本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂，以及该复方制剂的制备方法。
背景技术：
奥美沙坦酯是一种选择性非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，在抗高血压市场上引起了广泛的关注。该药通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，不良反应较小，病人耐受性好，在轻中度高血压治疗中疗效良好。其化合物结构如下：
氢氯噻嗪是一种适用于轻、中度高血压、尤其适宜于老年人收缩期高血压及心力衰竭伴高血压的治疗的噻嗪类利尿剂，其化学名称为6-氯-3，4- 二氢-2H-1，2，4- 苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1- 二氧化物，具有如下的结构式：
奥美沙坦酯和氢氯噻嗪组合使用比各单剂显示出更优良的效果，在治疗高血压中显示出良好的协同治疗作用。
奥美沙坦酯的化学名为2,3- 二羟基-2- 丁烯基-4-(1- 羟基-1- 甲基乙基)-2- 丁基-1-[4-(2-1H- 四唑-5- 苯基) 苄基] 咪唑-5- 羧酸酯环-2,3- 碳酸酯，属于脂溶性化合物，不溶于水，当口服给药时，由于奥美沙坦酯不溶于水的性质，导致现有制剂中其在水中不易润湿和扩散，即采用常规的制剂技术制备的片剂在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，其生物利用度约26%，极大地影响了药物的吸收和利用。
另外氢氯噻嗪作为难溶性药物，具有一定的疏水性，当其同奥美沙坦酯联合制成片剂时，由于其疏水作用会进一步使得奥美沙坦酯溶出减慢。
CN200880017194.9公开了奥美沙坦酯的粉碎结晶以及其制备方法，使用该粉碎结晶制备药物便于控制溶出。但是，本发明人在实验过程中发现虽然使用微粉化的奥美沙坦酯制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂可以提高药物的溶解速率，但是微粉化的奥美沙坦酯在压片的过程中由于受压或摩擦易发生晶型紊乱，导致在制备、存储过程以及高温环境下活性物质的分解，造成药物含量的降低和杂质含量升高。
因此，目前急需一种溶出速率快、生物利用度高、稳定性好的奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂。
技术实现要素：
本发明提供了一种溶出速率快、生物利用度高、稳定性好的奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂，及其制备方法。
本发明首先提供了一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂，该复方制剂包括微粉化的奥美沙坦酯，氢氯噻嗪，稳定剂以及药学上可接受的其他辅料；其中，微粉化的奥美沙坦酯的粒径d0.9为75μm以下；稳定剂为牛磺酸。
上述稳定剂还包括泊洛沙姆188；其中，牛磺酸与泊洛沙姆188的重量比优选为1:0.5-2，最优选为1:1。
以重量百分比计算，上述稳定剂的含量为0.5%-10%。
上述药学上可接受的其他辅料，包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、矫味剂中的一种或几种。
以重量百分比计算，微粉化的奥美沙坦酯含量为5%-20%、氢氯噻嗪含量为1%-15%、填充剂含量为10%-90%、粘合剂含量为0%-20%、崩解剂含量为0%-20%、润滑剂含量为0%-5%。
上述填充剂包括但不限于微晶纤维素、甘露醇、乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖中的一种或几种。粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、淀粉浆中的一种或几种。崩解剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、富马酸钠中的一种或几种。润湿剂为醇的水溶液、水中的一种。
矫味剂包括但不限于糖、糖精钠、糖精钙、甜蜜素、甜菊糖苷、甘草甜、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、天冬酰胺、二氢查耳酮、醇糖、天冬甜精、三氯蔗糖、安塞蜜、阿斯巴甜等甜味剂；香橙香精、草莓香精等芳香剂中的一种或几种。
优选的填充剂为乳糖和微晶纤维素，粘合剂为羟丙基纤维素，崩解剂为低取代羟丙基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。
本发明人通过多次试验研究，发现在配方中加入牛磺酸或者牛磺酸和泊洛沙姆188的组合物作为稳定剂，可以使奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂在制备以及储存的过程中活性成分不易分解，杂质含量降低；经过实验发现采用牛磺酸和泊洛沙姆188的组合物比单独采用牛磺酸作为稳定剂抑制奥美沙坦酯分解的效果更好。另外牛磺酸和泊洛沙姆188都具有良好的水溶性，在生产过程中同奥美沙坦酯混合接触，增加奥美沙坦酯的亲水性，促进奥美沙坦酯的溶解，保证奥美沙坦酯氢氯噻嗪片良好的溶出度和溶出速率。
本发明还提供了上述奥美沙坦酯氢氯噻嗪片的制备方法，包括如下步骤：
a.将微粉化的奥美沙坦酯、氢氯噻嗪及部分药学上可接受的其他辅料充分混匀，制得混粉；
b.将牛磺酸的醇水溶液或水溶液，加入上述混粉中，制湿颗粒；
c.干燥，整粒；
d.取剩余药学上可接受的其他辅料与步骤c颗粒过筛，混匀并压片。
所述方法b步骤还可以为将牛磺酸和泊洛沙姆188的醇水溶液或水溶液，加入上述混粉中，制湿颗粒。
本发明提供的奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂采用微粉化的奥美沙坦酯作为活性成分，增加难溶性活性成分的表面积，使药物具有良好的溶出度和溶出速率；加入稳定剂改善微粉化的奥美沙坦酯在制备和储存中活性成分易分解的现象，减少药物杂质，使制得的药物具有良好的稳定性；牛磺酸和泊洛沙姆188都具有良好的水溶性，在生产过程中同奥美沙坦酯混合接触，增加奥美沙坦酯的亲水性，促进奥美沙坦酯的溶解，保证奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂良好的溶出度和溶出速率；采用常规的湿法制粒工艺制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪复方制剂，工艺简单，成本节约，更适合商业化生产。
具体实施方式
实施例1
奥美沙坦酯微粉化
设置气流粉碎机粉碎压缩空气压力为0.2-0.4Mpa，送料压缩空气压力为0.4-0.8Mpa。将奥美沙坦酯通过气流粉碎机进行超微粉碎，得微粉化奥美沙坦酯。
实施例2
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝10μm
制备工艺包括如下步骤：
a.将微粉化的奥美沙坦酯、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素充分混匀，制得混粉；
b. 将牛磺酸和泊洛沙姆188的水溶液，加入上述混粉中，制湿颗粒；
c.干燥，整理；
d.取硬脂酸镁与步骤c颗粒过筛，混匀并压片。
实施例3
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝20μm
制备方法同实施例2
实施例4
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝50μm
制备方法同实施例2
实施例5
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝70μm
制备方法同实施例2
实施例6
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝5μm
制备方法同实施例2
实施例7
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝10μm
制备方法同实施例2
实施例8
制备奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
奥美沙坦酯D0.9＝10μm
制备方法同实施例2
溶出度测定
根据溶出度测定方法( 中国药典2015版 第四部通则0931 第二法)，使用加有0.35％的吐温20 的900ml 的pH6.5 磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为75rpm，对实施例2-8的处方进行溶出度(%)测定。所得结果见表1。
表1
由上述数据可知，采用本发明方法制备的奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂，在30分钟内溶出基本达到稳定，并且最终的溶出度可以达到97%以上。
稳定性检测
将实施例2-8的片子同时在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天，6个月的奥美沙坦酯总杂质含量（%），所得结果见表2。
表2
从表2的数据中可以得知，加入稳定剂牛磺酸或牛磺酸和泊洛沙姆188的组合物后，片剂中总杂质的含量得到显著抑制。使用牛磺酸和泊洛沙姆188的混合物作为稳定剂的效果更佳。
实施例7
7.1稳定剂的选择
配方中其他辅料及用量同实施例2，制备方法同实施例2。
溶出度测定
根据溶出度测定方法( 中国药典2015 版第四部通则0931 第二法)，使用加有0.35％的吐温20 的900ml 的pH6.5 磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为75rpm，对以上7个处方进行溶出度（%）测定，与实施例2溶出数据对比，所得结果见表3。
表3
由表1和表3的数据可知，在稳定剂的选择方面，使用牛磺酸或者牛磺酸和泊洛沙姆188的组合物作为稳定剂制得的奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂具有更高的溶解度，溶出效果更好。
稳定性检测
将配方1-7的片子同时在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天、6个月的奥美啊啊沙坦酯总杂质含量（%），与实施例2的0天、6个月的奥美沙坦酯总杂质含量数据对比，所得结果见表4。
表4
由表4的数据可知，在不加入稳定剂的情况下微粉化的奥美沙坦酯在制备及储存的过程中极不稳定，很容易分解为其他杂质；加入稳定剂后奥美沙坦酯的稳定性有所改善，尤其是加入牛磺酸或牛磺酸和泊洛沙姆188的组合物效果更为明显，其中牛磺酸和泊洛沙姆188的组合物作为稳定剂效果最好。
实施例8
8.1 牛磺酸和泊洛沙姆配比的选择
对比实施例中其他辅料及用量同实施例2，制备方法同实施例2
8.2溶出度测定
根据溶出度测定方法( 中国药典2015版第四部通则0931 第二法)，使用加有0.35％的吐温20 的900ml 的pH6.5 磷酸盐缓冲液作为溶出介质，转速为75rpm，对以上2个处方进行溶出度（%）测定，与实施例2溶出度数据对比，所得结果见表5。
表5
8.3稳定性检测
将对比例1-2的片子同时在40±2℃，RH75%±5%的环境下连续放置6个月，采用高效液相法检测0天、6个月的奥美沙坦酯总杂质含量（%），与实施例2的0天、6个月的奥美沙坦酯总杂质含量数据对比，所得结果见表6。
表6
由表5和表6中的数据可知，当牛磺酸和泊洛沙姆188使用的比例不同时，对于奥美沙坦酯氢氯噻嗪片剂溶出的影响不大；但是当两者用量的质量比为1:1时，奥美沙坦酯的稳定性是最高的。