本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种兽用青霉素V钾可溶性粉的制备及其应用。
背景技术：
：青霉素V钾是青霉素V的钾盐，为白色结晶粉末，化学命名为6-苯氧乙酰氨基青霉烷酸钾盐，分子式C16H17KN2O5S。青霉素V钾是世界上第一个供口服的天然抗生素，也是继青霉素G之后第二个天然产生的有临床价值的β-内酰胺类抗生素，自1953年上市以来得到极为广泛的应用。青霉素V钾是一种重要的原料药和医药前体，国内外广泛应用于口服制剂加工、半合成青霉素和头孢菌素的生产，是裂解生产6-APA和7-ADCA等半合成抗生素中间体的重要原料。青霉素V钾的抗菌谱和抗菌活性与青霉素G相似，能够破坏细菌细胞壁，具有杀菌作用，是治疗革兰阳性菌及部分阴性菌感染的首选药物。青霉素V钾与青霉素G钾/钠相比，其对酸稳定，不易被胃酸破坏，可以通过口服给药。口服吸收好，不良反应小，安全可靠，是值得推广应用的抗感染药物。另外，被酶的破坏比青霉素G钾/钠慢，故对耐药性金葡菌引起的感染比青霉素G钾/钠更有效。青霉素V钾可经口服吸收，但是由于自身结构的特点，在水中易产生降解反应，每小时降解1—5％，从而导致青霉素V钾的稳定性不好。青霉素V钾主要制成口服片剂和针剂，然而这2种剂型在动物上使用不方便，均受一定的限制，所以青霉素V钾从未在兽药领域使用。青霉素V钾在人药上作为非处方药，主要用于治疗青霉素敏感菌株所致的轻、中度感染。鸡球虫病是鸡被一种或多种球虫感染而引起的急性流行性寄生虫病。由于鸡球虫病主要侵害肠道，对肠道粘膜损伤较大，如不采取有效防治措施，会造成肠道内酸碱失衡，机体抵抗力下降，肠道内魏氏梭菌、产气荚膜梭菌等厌氧菌通过损伤的组织粘膜进入体内，往往会引发鸡坏死性肠炎。坏死性肠炎往往在发生小肠球虫病时并发，这也增加了鸡球虫病的治疗难度。作为严重危害养鸡业的全球性流行鸡病之一，鸡球虫病发病率极高，分布范围广，危害严重，其病死率可达40％～80％。全世界每年因鸡球虫病造成的直接经济损失可达20亿美元，而我国每年用于治疗或预防鸡球虫病的药物费用则高达6亿～18亿元人民币，这给禽类养殖业带来了严重的经济损失。目前治疗鸡球虫病的主要药物为地克珠利和妥曲珠利，但是由于这2种药物长时间的使用，导致大部分球虫已经对他们产生了耐药性，并且这2种药物价格昂贵，治疗成本较高。临床试验证实，青霉素V钾也可用于鸡小肠球虫病、坏死性肠炎等肠道病的防治。青霉素V钾价格低廉，是某些兽用抗生素药物价格的1/2～1/10，并且口服吸收效果好，如果能够在兽药领域大规模推广，将大大提高鸡小肠球虫病、坏死性肠炎等畜禽肠道病的治愈率，并且降低用药成本。本发明创新性地将青霉素V钾与酸化剂配合在一起，然后加入稳定剂以及载体，粉碎制得青霉素V钾可溶性粉。该青霉素V钾可溶性粉加入到水中时，青霉素V钾在酸化剂、稳定剂的作用下，不易发生降解反应，可以在水中保持2小时有效成分在98％以上，供畜禽自由饮水使用，也可做拌料使用。本发明制得的青霉素V钾可溶性粉，解决了青霉素V钾在水中的稳定性问题，使其在水中不易发生降解。而且本发明的青霉素V钾采用新剂型——粉剂，可拌料可自由饮水，给药方式简单方便自由，适合在兽药领域大规模推广。技术实现要素：本发明的目的是提供一种兽用青霉素V钾可溶性粉的制备及其应用，取青霉素V钾、酸化剂、稳定剂、载体，分别用粉碎机进行粉碎，过筛目数在80-150目之间；将粉碎后的青霉素V钾先和酸化剂进行预混，然后与粉碎后的稳定剂、载体进行总混，最终得到青霉素V钾可溶性粉，可以解决现有技术存在的青霉素V钾本身在水中的稳定性差的问题。为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究和探索，最终获得了如下一种兽用青霉素V钾可溶性粉的制备方法：本发明提出一种兽用青霉素V钾可溶性粉，所述青霉素V钾可溶性粉包括如下重量百分含量的组分组成：青霉素V钾10-70％、酸化剂20-40％、稳定剂1-5％以及载体10-80％。以下，针对上述一种兽用青霉素V钾可溶性粉的组分做如下说明：本发明青霉素V钾可溶性粉，其中所述的酸化剂包括柠檬酸、酒石酸、富马酸中的一种或几种，较佳的为柠檬酸。本发明青霉素V钾可溶性粉，其中所述的稳定剂包括丁二酸、丙二酸、枸橼酸、烟酰胺中的一种或几种，较佳的为丁二酸。本发明青霉素V钾可溶性粉，其中所述的载体包括葡萄糖、蔗糖、低聚糖、可溶性淀粉中的一种或几种，较佳的为葡萄糖。本发明所提供的上述青霉素V钾可溶性粉的制备方法，包括如下步骤：(1)粉碎，过筛：取青霉素V钾、酸化剂、稳定剂、载体，分别用粉碎机进行粉碎，过筛目数在80-150目之间；(2)混合：将粉碎后的青霉素V钾先和酸化剂进行预混，然后与粉碎后的稳定剂、载体进行总混，最终得到青霉素V钾可溶性粉。其中，本发明青霉素V钾可溶性粉在水中不易降解，稳定性好，其稳定性为青霉素V钾可溶性粉在水中2h有效含量保持在99％以上。上述的青霉素V钾可溶性粉可用于鸡小肠球虫病、坏死性肠炎等肠道病预防和治疗。与现有技术相比，本发明具有以下优点和积极效果：本发明所制备的青霉素V钾可溶性粉，显著增强了青霉素V钾在水中的稳定性。本发明的制备方法，工艺简单，适合大规模生产。而且本发明的青霉素V钾采用新剂型——粉剂，可拌料投药可饮水给药，给药方式简单方便自由，适合在兽药领域大规模推广。具体实施方法：结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。实施例1(1)粉碎，过筛：按重量百分含量的组分，取青霉素V钾10g、酒石酸20g、丁二酸1g、葡萄糖69g；分别用粉碎机进行粉碎，过筛目数为80目；(2)混合：先将粉碎后的青霉素V钾10g和酒石酸20g进行预混，再与粉碎后的丁二酸1g、葡萄糖69g进行总混，最终得到所述的青霉素V钾可溶性粉。实施例2(1)粉碎，过筛：按重量百分含量的组分，取青霉素V钾30g、富马酸30g、丙二酸2g、蔗糖38g；分别用粉碎机进行粉碎，过筛目数为100目；(2)混合：先将粉碎后青霉素V钾30g和富马酸30g进行预混，再与粉碎后的丙二酸2g、蔗糖38g进行总混，最终得到所述的青霉素V钾可溶性粉。实施例3(1)粉碎，过筛：按重量百分含量的组分，取青霉素V钾50g、柠檬酸30g、枸橼酸3g、低聚糖17g；分别用粉碎机进行粉碎，过筛目数为120目；(2)混合：先将粉碎后的青霉素V钾50g和柠檬酸30g进行预混，再与粉碎后的枸橼酸3g、低聚糖17g进行总混，最终得到所述的青霉素V钾可溶性粉。下面结合具体实验数据来进一步说明本发明的有益效果。实施例4青霉素V钾可溶性粉在水中稳定性试验试验方法：取青霉素V钾可溶性粉适量，精密称定，加流动相使溶解并稀释制成每1ml水中约含0.5mg(青霉素V钾计)的溶液，摇匀。分别在0m、20m、40m、60m、80m、100m、120m不同时间精密量取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；另取青霉素V钾对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算出青霉素V钾可溶性粉在不同时间段的的含量。检查用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液﹙用2mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(97.5：2.5)为流动相；检测波长为254nm。取青霉素V钾系统适用性对照品约25㎎，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取20ul注入液相色谱仪，记录色谱图；记录的色谱图应与标准图谱一致。试验结果：测出不同时间青霉素V钾可溶性粉中的青霉素V钾的有效含量，结果为0m(0.500mg)、20m(0.500mg)、40m(0.499mg)、60m(0.498mg)、80m(0.498mg)、100m(0.497mg)、2120m(0.497mg)。结果表明：本发明青霉素V钾可溶性粉在水中2h青霉素V钾的有效含量保持在99％以上，说明青霉素V钾可溶性粉在水中稳定好。实施例5青霉素V钾可溶性粉治疗鸡小肠球虫病的试验试验虫卵：球虫卵囊来自山东农业大学动物科技学院。试验动物：从山东烟台某大型孵化场购买1日龄雏鸡500只，饲喂不添加任何抗生素和抗球虫病药物的全价饲料，饲喂到10日龄，从中选取健康、体重较均匀的雏鸡300只，将鸡只随机分为A、B、C3组，每组100只，各组饲养方法和饲养环境相同；A组为实验组，先用注射器将0.5mL含有2.0×105个球虫卵囊悬液接种于鸡的嗉囊中，对A组试验鸡进行攻毒，然后于第二天用上述实施例1制备得到的青霉素V钾可溶性粉按每升水150mg(以青霉素V钾计)混饮，用药前对鸡只控水，药物2小时内饮完，每天一次，连用5天。B组为攻毒对照组，不给药，攻毒；C组为空白对照组，不给药，不攻毒。攻毒当天起，每天随机从各组抽取10只鸡，每天检测各组粪便中球虫卵囊量的平均值即OPG量，连续检测8天。试验结果：整个试验阶段A组死亡1只鸡，存活率为99％；B组死亡87只鸡，存活率为17％；C组未见死亡，存活率为100％。检测结果如表1：表1：各组试验鸡球虫卵囊排出结果OPG(×106)天数1d2d3d4d5d6d7d8dA组0.31.11.20.70.20.080.030B组0.31.02.44.56.78.18.88.9C组00000000结果表明：青霉素V钾可溶性粉可以杀死球虫卵囊，对鸡小肠球虫病有很好的治疗效果。实施例6青霉素V钾可溶性粉治疗肉鸡坏死性肠炎病的试验试验细菌：魏氏梭菌来自山东农业大学动物科技学院试验动物：从山东烟台某大型孵化场购买1日龄雏鸡500只，饲喂不添加任何抗生素和药物的全价饲料，饲喂到20日龄，从中选取健康、体重较均匀的雏鸡300只，将鸡只随机分为A、B、C3组，每组100只，各组饲养方法和饲养环境相同；A组为实验组，对A组每只鸡灌喂含有2.0×107个魏氏梭菌的菌悬液，对其进行攻毒。B组为攻毒对照组，不给药，攻毒；C组为空白对照组，不给药，不攻毒。攻毒当天起，每天观察各组鸡只的临床症状，记录死亡率。攻毒第三天开始A组、B组有鸡只死亡，解剖死亡鸡只，可闻到腹腔内有严重腐臭味，肠道后段有弥散性黏膜坏死，肠管充气肿胀变粗，肠壁充血变薄，肠道内溶物有泡沫，为血样或黑褐色，肠系膜充血、水肿，有出血点，黏膜坏死呈麸皮样坏死灶。由剖检症状可知A组、B组鸡群患坏死性肠炎。第四天开始，对A组鸡群用上述实施例2制备得到的青霉素V钾可溶性粉按每升水150mg(以青霉素V钾计)混饮，用药前对鸡只控水，药物2小时内饮完，每天一次，连用5天，5天后观察治疗效果，统计临床治愈只数、临床有效只数和无效只数。疗效判断标准治愈：连续用药5天后，各种临床症状均消失，各项生理指标恢复正常，精神好，食欲佳。有效：连续用药5天后，各种症状均缓解，各项生理指标基本恢复正常，精神转好，开始进食。无效：连续用药5天后，各种症状均无好转，有的甚至病情加重、死亡。实验结果：用药后，A组鸡群精神状况开始好转，死亡减少，进食增多，用药结束后，鸡群基本恢复正常。据统计，前后共死亡有6只鸡，94只鸡治愈有效，其中有93只鸡完全治愈，计算得青霉素V钾可溶性粉治疗鸡坏死性肠炎的有效率达到94％，治愈率可达到93％。B组鸡群死亡68只，并且死亡数还在升高。C组鸡群无死亡。结果表明：青霉素V钾可溶性粉对鸡坏死性肠炎有很好的治疗效果，可以作为在治疗鸡坏死性肠炎感染药物中应用。实施例7青霉素V钾可溶性粉在防治鸡小肠球虫病、坏死性肠炎混合感染中的应用某种鸡场有50，000只蛋鸡，近期产蛋率缓慢下降，开始时早晨发现10-20只鸡在笼中死亡，投喂大肠杆菌药物三天，但死亡情况没有停止，甚至每天死亡数量增加到30-60只。临床症状表现为病鸡精神萎靡、闭目缩颈、两翅下垂、经常扎堆挤在一起，排红褐色粪便，排出的粪便多呈竹节状，部分病鸡排白色蛋清样尿酸盐稀粪，严重的病例全身消瘦，两腿后伸趴地，发出惨烈尖叫声，夜间死亡较多。病理变化为病死鸡形体消瘦，鸡冠、肌肉发青，肝脏肿胀变硬；盲肠显著肿胀，有的比正常增粗了3～4倍，呈暗红色，剪开盲肠后外翻，肠粘膜增厚并布满出血点，内容物混有血液或黄白色干酪样物，十二指肠、小肠壁增厚，有散在的出血点。小肠粘膜肿胀有黄色液体，表面覆盖一层浓稠而粘性的渗出物；个别死雉鸡肠壁上有灰绿色伪膜，盲肠内容物呈现焦油样。通过临床观察和剖检变化，初步诊断为鸡小肠球虫病与坏死性肠炎混合感染。用上述实施例3制备得到的青霉素V钾可溶性粉按每升水150mg(以青霉素V钾计)混饮，2小时内饮完，每天一次，连用5天，观察治疗效果，统计临床死亡率。实验结果：从第3天开始，鸡群精神状况开始好转，死亡减少，进食增多，第6天停止死亡，第8天，鸡群产蛋率恢复正常。据统计，前后共死亡有318只，死亡率仅0.64％。结果表明：青霉素V钾可溶性粉对鸡小肠球虫病与坏死性肠炎混合感染有很好的治疗效果，可以作为在制备鸡小肠球虫病与坏死性肠炎混合感染药物中应用。当前第1页1 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