专利名称：：一种含青霉素v钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗口腔溃疡的药物及其制备方法，尤其是涉及一种含青霉素v钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片及其制备方法。
背景技术：
：复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病。患病率居口腔粘膜病的首位，约占普通人口的20%左右；1976年，Ax6ll调査的30118人中，患病率为17.7%;口腔医院(1981)调查9463人中患病率为18.3%;性别方面，多数报道女性患病稍高于男性，亦有报道男女患病比例相等。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤产的、圆形或椭圆形的溃疡，或称之为复发性阿弗它溃疡、复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为复发性轻型口腔溃疡，复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。因为病因不清，现在该病仍无根治的方法，现在对该病的治疗主要集中在免疫方面，在确定为复发性口腔溃疡前提下，进行如下治疗1、中成药——口炎清冲剂行全身的调理；2、免疫增强剂治疗，胸腺肽510mg，肌肉注射，隔日l次或每周2次，23个月为一疗程；多抗甲素10mg，口服，一天三次；3、局部消炎、止痛，使用溃疡膏(膜、散)等；4、避免精神紧张、减轻疲劳。该综合治疗对于大多数患者是有效的，可使溃疡发生时间间隔延长，病情减轻，但仅有少部分患者(约10%-20%)可以痊愈，即存在不能使大部分患者痊愈的问题。青霉素于1929年由Fleming发现，1940年florey与chain分离提纯成功，广泛应用于临床已半个多世纪了，其主要对革兰氏阳性菌引起的全身或局部感染有很好的杀菌作用。特别是在高浓度下，其杀菌作用更好。国外特别是欧美一直将青霉素V钾口服制剂作为临床使用的基本药物。关于口服青霉素V钾片可用于治疗口腔溃疡的研究报道已发表很多，但口服青霉素V钾(临床用量为250-500mg/次)片由于经胃肠道破坏及血、脑脊液清除后，其到达唾液中的浓度极低，存在不足以抑制口腔中细菌的繁殖和生长的问题。目前，已经有技术将青霉素V钾和多价金属化合物结合起来作为主料制成药锭直接作用于病灶部位，使其在口腔中达到足够的抑菌浓度，从而使患者痊愈。其中多价金属化合物的作用在于在溃疡表面形成一层保护膜，如果多价化合物的使用量多，保护膜会更持久，但同时也带来了口腔内患处的灼烧感增强的矛盾。
发明内容本发明要解决的技术问题是提供一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，该口含片较现有技术提高了多价化合物的比重，但口腔内无明显灼烧感，符合口含片的要求。本发明要解决的另一技术问题是提供一种含青霉素v钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片的制备方法。为解决上述第一个问题，本发明一种含青霉素v钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，它是由下述重量份数的原料制成青霉素V钾5060份；甘露醇1525份；蔗糖46份；乳糖46份；硬脂酸镁34份；无水乙醇适量；食用香精微量。为解决上述第二个技术问题，本发明一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片的制备方法如下将上述原料中的固体原料分别粉碎、过筛，与其它原料混合均匀，然后用无水乙醇作为润湿剂，其量以制成适宜模压的软湿料为准，用浅鼓冲模具压片，干燥，制得产品。研究表明，50mg的青霉素V钾溶解在唾液中，1小时后，其在口腔中的浓度仍可达0.75mg/ml，足以抑制口腔中致病菌的繁殖和生长，这一浓度是经胃肠道吸收、肌肉或静脉注射大剂量青霉素V钾所不能达到的。试验l:甘露醇、乳糖和蔗糖的处方量对产品效果的影响表l:甘露醇、乳糖和蔗糖的处方量的筛选<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>将上面各处方中的固体原料，分别粉碎、过筛，与其它原料混合均匀，用无水乙醇作为润湿剂，制成适宜软材，干燥，用浅鼓冲模具压片。将上面制备的三种片剂分别置相对湿度(RH)92.5%的干燥器中24小时考查吸湿情况，并用崩解仪测定溶化崩解时间，结果见表2。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>可见，处方1虽然溶化崩解时间与处方3相近但吸湿性太强，处方2的吸湿性与处方3相近但溶化崩解时间太快，所以最终以处方3为较佳处方，压出的片剂较好，无论是吸湿性还是溶化崩解时间及口感都能满足口含片的要求。试验2:青霉素V钾口含片对豚鼠口腔溃疡的治疗作用(一)、细菌感染性溃疡按"李仪奎等冰硼散的药效研究中药药理与临床1995;11(1):8-10"所述的方法略加修改。取豚鼠30只，于其口腔粘膜下注射表皮葡萄球菌O.lml，次日再于同一部位以原量强化注射一次。于第一次注射后48小时，注射部位起脓疱并溃破形成溃疡。测量给药前溃疡面积(长X宽)。取己形成溃疡的豚鼠24只，体重为285土31g。按溃疡面积随机分为4组，每组6只，分别为赋形剂对照组(3次/天)、青霉素V钾口含片治疗组(1次/天、3次/天)和阿莫西林阳性对照组(3次/天)。每组每次均给20mg，直接将药粉涂满于溃疡表面，使其作用2分钟。每天测量溃疡面积，观测记录溃疡完全愈合时间。试验结果见下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果在表皮葡萄球菌口腔溃疡模型，青霉素V钾口含片3次/天，于给药2天后，即有溃疡愈合，完全愈合时间为80±19小时，较赋形剂对照组(120土15小时)明显缩短(P<0.01，组间t检验)；阳性对照药阿莫西林3次/天，于给药3天后，溃疡开始愈合，完全愈合时间为96士21小时，亦明显较赋形剂对照组为短(P<0.05)。(二)、石炭酸烧灼溃疡按"王晓阳、汪洋'复方熊胆痔疮较囊的药效学研究'。中药药理与临床。1993;9(4):33-35。"所述的方法略加修改。取豚鼠30只，体重300-400g，将一打直径2.5mm圆孔铁片压在口唇内侧，用浸有石炭酸的棉签通过圆孔与拈膜接触30秒。24小时后，烧灼部位形成程度不一的溃疡，根据溃疡大小和深浅程度记分。0分无溃疡；l分轻度粘膜损害，粘膜发白，无溃疡形成；2分粘膜损害，溃疡浅，表面有白色腐烂粘膜；3分粘膜损害明显，溃疡深度超过lmm;4分溃疡面大，溃疡深度超过l腿，并有腐肉覆盖。淘汰<2分的动物，将2、3、4分动物按溃疡轻重随机分为4组，每组6-7只，分别为赋形剂对照组(3次/天)，青霉素V钾口含片治疗组(1次/天、3次/天)，以上各组每次均给20mg，直接将药粉涂满于溃疡表面，使其作用2分钟。另设0.3%利凡诺阳性对照组，每次以浸有药液的棉签轻压溃疡表面2分钟，每天3次。每天观察溃疡变化。以等级序值法比较各用药结果与对照组间溃<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>赋形剂720X32.9±0.72.9±0.72.9±0.72.3±0.81.3±0.80.4±0.50.4±0.5青霉素V620X12.8±0.82.5±1.02.0±0.61.5±0.50.8±1.00.3±0.50钾口含片720X33.0±0.82.6±1.12.0±0.81.0±0.80.7±1.0O.l士O.l0利凡诺60.3%X32.8±0.82.7±0.52.2±0.81.2±0.81.2±0.80.3±0.50结果在石炭酸烧灼口腔溃疡模型中，青霉素V钾口含片3次/天，于烧灼后第4天，溃疡程度明显轻于赋形剂对照组(P<0.05，等级序值法)。结论青霉素V钾口含片每天3次，每次20mg，对表皮葡萄球菌所致豚鼠口腔溃疡和石炭酸烧灼性豚鼠口腔溃疡均有显著治疗作用。试验3:青霉素V钾口含片局部治疗复发性阿弗他溃疡疗效和安全性的多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照临床试验研究目的评价青霉素V钾口含片局部治疗复发性阿弗他溃疡的疗效及安全性。研究方法采用多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的研究方法，将青霉素V钾口含片和赋形剂片进行比较。试验药品青霉素V钾口含片(50mg/片)。对照药品安慰剂为不含青霉素V钾的赋形剂片。用药方法将青霉素V钾口含片或赋形剂片置于口腔溃疡处含化，每天3次，每次1片。用药疗程5天。样本大小经伦理委员会批准，患者签署知情同意书，共纳入病例120对，每个分中心40对，其中，试验组和对照组各40例；完成病例226例，试验组ll5例，对照组lll例。检查复诊初诊时，首次用药后第3天，首次用药后第6天。疗效指标渍疡大小、溃疡疼痛程度、有效率。安全性指标常规实验室指标、细菌培养、不良反应。统计方法采用PP和ITT分析方法，所有分析均采用SAS8.01统计软件。(一)有效性结果1)两组用药第3天，疗后与疗前溃疡面积差值的比较没有统计学意义(ITT分析，P=0.395;PP分析，P=0.300)，但两组用药第6天，疗后与疗前溃疡面积差值的比较有统计学意义(ITT分析，P二0.016;PP分析，P二0.008)，差值的绝对值试验组大于对照组。2)两组用药第3天，疗后与疗前VAS量度差值的比较有统计学意义(ITT分析，P=0.003;PP分析P^.002)，两组用药第6天，疗后与疗前VAS量度差值的比较有统计学意义(ITT分析，P=0.000;PP分析P^.000)，用药第3天、第6天差值的绝对值试验组大于对照组。3)试验组有效率为86.7Q/。(ITT分析)、89.6y。(PP分析)，对照组有效率为72.5呢(ITT分析)，78.4。/。(PP分析)，两组有效率的差别有统计学意义，(ITT分析，P=0.006;PP分析，考虑中心效应，P=0.019;PP分析，不考虑中心效应，P二0.022)，可认为试验组的有效率大于对照组。(二)安全性结果在临床试验中，两组病例均未出现严重的不良反应和不良事件，试验组发生不良反应12例，对照组发生不良反应5例，表现为轻度恶心、头晕、局部烧灼感或刺激痛、味苦、口干等，程度轻微，继续用药后消失。在治疗前后，两组出现的常规实验室指标异常均无临床意义。治疗前后两组内、治疗后两组间唾液细菌、真菌的检出量及检出率，除试验组治疗后葡萄球菌、拟杆菌较治疗前减少外，其他均无统计学差异，表明用药并未引起口腔正常菌群失调。结论青霉素V钾口含片安全性好、无毒副作用，少数病例出现轻微不良反应，对复发性阿弗他溃疡患者有促进溃疡愈合、减轻溃疡疼痛的效果。对口腔黏膜感染的常见病原菌一葡萄球菌和黏膜厌氧菌感染的条件致病菌一拟杆菌有明显的抗菌作用，未引起口腔正常菌群失调。本发明产品将青霉素v钾制成口含片，可使青霉素直接到达病灶部位，可在溃疡表面把抗生素水平增加到"高超治疗"的水平。如此造成极大的浓度梯度，有利于水溶性的抗生素分子穿过覆盖溃疡的膜，进入深层炎症组织，并达到比常规胃肠吸收或非肠道注射后血液中所能达到的浓度高得多的浓度，起到抑制口腔溃疡面细菌繁殖和生长的作用，使溃疡面处于相对无菌状态，促进溃疡面愈合的进程。本发明具有以下的明显优点1)该口含片较现有技术提高了多价化合物的比重，使得保护膜的持续时间，较现有技术提高12倍；2)本发明含有比重较大的甘露醇，甘露醇有溶解吸热作用，从而弥补了因增大多价化合物含量而导致的灼烧感增强，使口腔内无明显灼烧感，符合口含片的要求。3)所使用的甘露醇辅剂较现有技术采用的辅剂，在辅剂成本上降低了近46倍。具体实施方式实施例l一种含青霉素v钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，它是由下述重量份数的原料制成青霉素V钾50份；甘露醇15份；3份；无水乙醇适量；食用香精微量。本发明的制备方法如下将上述原料中的固体原料分别粉碎、过筛，与其它原料混合均匀，然后用无水乙醇作为润湿剂，其量以制成适宜模压的软湿料为准，用浅鼓冲模具压片，千燥，制得产品。实施例2一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，它是由下述重量份数的原料制成-青霉素V钾硬脂酸镁60份;6份；4份；乳糖无水乙醇25份;6份；食用香精微量。本发明的制备方法如下将原料中的固体原料分别粉碎、过筛，与其它原料混合均匀，然后用无水乙醇作为润湿剂，其量以制成适宜模压的软湿料为准，用浅鼓冲模具压片，干燥，制得产品。实施例3一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，它是由下述重量份数的原料制成-青霉素v钾食用香精55份;5份；4份；微量。甘露醇20份;乳糖5份；无水乙醇适量;本发明的制备方法如下将原料中的固体原料分别粉碎、过筛，与其它原料混合均匀，然后用无水乙醇作为润湿剂，其量以制成适宜模压的软湿料为准，用浅鼓冲模具压片，干燥，制得产品。显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。权利要求1、一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，其特征在于，它是由下述重量份数的原料制成青霉素V钾50～60份；甘露醇15～25份；蔗糖4～6份；乳糖4～6份；硬脂酸镁3～4份；无水乙醇适量；食用香精微量。2、一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤将原料中的固体原料分别粉碎、过筛，与其它原料混合均匀，然后用无水乙醇作为润湿剂，其量以制成适宜模压的软湿料为准，用浅鼓冲模具压片，干燥，制得产品。全文摘要一种含青霉素V钾的对口腔溃疡有治疗作用的口含片，它是由下述重量份数的原料制成青霉素V钾50～60份；甘露醇15～25份；蔗糖4～6份；乳糖4～6份；硬脂酸镁3～4份；适量的无水乙醇；微量的食用香精。本发明具有以下的明显优点1)该口含片较现有技术提高了多价化合物的比重，使得保护膜的持续时间，较现有技术提高1～2倍；2)本发明含有比重较大的甘露醇，甘露醇有溶解吸热作用，从而弥补了因增大多价化合物含量而导致的灼烧感增强，使口腔内无明显灼烧感，符合口含片的要求。3)所使用的甘露醇辅剂较现有技术采用的辅剂，在辅剂成本上降低了近4～6倍。文档编号A61P1/00GK101234093SQ20081010136公开日2008年8月6日申请日期2008年3月5日优先权日2008年3月5日发明者崔文柱,朱继武,郑建华申请人:张家口圣大药业有限公司;郑建华;崔文柱;朱继武