专利名称：高纯度和/或高含量青霉素钠盐固体粉末及其制备方法
技术领域：
本发明涉及高纯度和/或高含量的青霉素钠盐固体粉末，含它们的药物组合物及其制备方法。其中所述青霉素钠盐举例讲有替卡西林和羧苄青霉素的钠盐。
背景技术：
替卡西林和羧苄青霉素为广谱半合成青霉素类抗生素，属羧基青霉素，如式I所示，其中Ar为噻吩-3-基(替卡西林)或苯基(羧苄青霉素)。在临床上主要将其二钠盐(式II，Ar为噻吩-3-基或苯基)与β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸钾，制成复方制剂，用于多种细菌感染的治疗。
式II 式I目前式II化合物的固体粉末的制备是将式I化合物在水溶液中转化成式II化合物后再采用冻干的方法制得(US Patent 4,066,664)，主要因为式II化合物水溶性很大，对热比较敏感，容易分解，难以用常规的制备β-内酰胺类抗生素钠盐固体的溶剂法制备。采用冻干方法通常会因为在转化时水溶液中杂质难以被除去，冷冻干燥后所有的杂质连同产品一起被析出，造成了冻干粉中杂质多、纯度比较低，影响产品的质量。目前市场上采用冻干法生产的替卡西林二钠盐冻干粉的含量一般在90％，纯度93％左右。
发明内容
本发明的目的获得高纯度和/或高含量的式II化合物固体(粉末)，从而为药品的安全使用提供更好的保证。本发明人经努力现已完成本发明。
本发明第一方面涉及含量至少97％的式II化合物固体粉末， 式II其中Ar为噻吩-3-基或苯基。
本发明再一方面涉及纯度至少98％的式II化合物固体粉末， 式II其中Ar为噻吩-3-基或苯基。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括含量至少97％和/或纯度至少98％的式II化合物固体粉末，及药用载体或赋形剂。
本发明进一步涉及含量至少97％和/或纯度至少98％的式II化合物固体粉末的制备方法，其包括a)将式II化合物的水溶液滴加到如醇类有机溶剂或酮类有机溶剂中，使析出固体，过滤并真空干燥即得到式II化合物的固体；或b)在式I化合物的脂溶性有机溶剂如酯或醚的溶液中，加入少量的水、醇或酮类有机溶剂和含钠的盐或氢氧化物，使式I化合物转化成式II化合物钠盐并析出，通过过滤和真空干燥得到式II化合物固体。该方法的优点是溶剂用量少，工艺操作比较简便。
本发明还涉及含量至少97％和/或纯度至少98％的式II化合物固体单独或与β-内酰胺酶抑制剂一起在制备抗生素药物中用途。
根据本发明，本发明制备方法a)中所用的有机溶剂为可与水混溶的醇类溶剂和酮类溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮等，优选异丙醇和丙酮，更优选异丙醇；b)中所用醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇，酮类溶剂包括丙酮、丁酮与酯类溶剂或醚类溶剂的混合，脂溶性有机溶剂举例讲如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯，乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等。b)溶剂中的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇；酯类优选乙酸乙酯；醚类优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。
根据本发明，本发明制备方法中所用的含钠的盐包括含钠的无机盐或有机盐，举例讲如，碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠等；所用的含钠的氢氧化物举例讲，如氢氧化钠。优选碳酸氢钠和碳酸钠。
根据本发明，本发明式II化合物在式II化合物固体粉末中含量至少为97％(重量％)，例如97.1％，97.5％，97.2％，98.1％，98.2％，98.5％，98.8％，99.0％。
根据本发明，本发明式II化合物在式II化合物固体粉末中纯度至少为98％(重量％)，例如98.03％，98.80％，98.96％，99.21％，99.25％，99.57％，99.68％，99.82％。
本发明中所用式I化合物可用本领域已知方法制备，如US4,066,664中的。
根据本发明，本发明药物组合物中还可含有β-内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸钾，以用于治疗各种感染疾病的治疗。或者将本发明高含量和/或高纯度式II化合物固体粉末与β-内酰胺抑制剂联用。
具体实施方案下面的实施例仅用于进一步说明本发明，但不意味对本发明的任何限制。
实施例1 含量98.7％且纯度99.68％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林(式I，Ar为噻吩-3-基)0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸氢钠调pH至6.5，分出水层。将水层缓慢滴加到100mL异丙醇中，抽滤，少量异丙醇洗滤饼，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体7.9g，收率93％。纯度99.68％(HPLC)，含量98.7％。
实施例2 含量98.5％且纯度99.25％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸钠调pH至6.5，分出水层。将水层缓慢滴加到100mL叔丁醇中，抽滤，少量叔丁醇洗滤饼，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体，纯度99.25％，含量98.5％。
实施例3 含量99.0％且纯度99.82％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙醚溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸氢钠调pH至6.5，分出水层。将水层缓慢滴加到500mL丙酮中，抽滤，少量丙酮洗滤饼，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体，纯度99.82％，含量99.0％。
实施例4 含量98.8％且纯度99.22％的羧苄西林二钠固体粉末的制备在含有羧苄西林(式I，Ar为苯基)0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入2mL水，5-10℃加碳酸氢钠调pH至6.5，分出水层。将水层缓慢滴加到100mL异丙醇中，抽滤，少量异丙醇洗滤饼，真空干燥得羧苄西林二钠白色粉末状固体8.1g，收率95％。纯度99.22％(HPLC)，含量98.8％。
实施例5 含量98.2％且纯度99.54％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.5mL水，5mL异丙醇，5-10℃加入计算量的碳酸氢钠，搅拌至析出大量固体，加入50mL异丙醇。抽滤，少量异丙醇洗滤饼，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体7.7g，收率90％。纯度99.54％，含量98.2％。
实施例6 含量97.5％且纯度99.57％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.5mL水，5mL无水乙醇，5-10℃加入计算量的碳酸氢钠，搅拌至析出大量固体，加入40mL无水乙醇，抽滤，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体7.1g，收率83％。纯度99.57％，含量97.5％。
实施例7 含量98.1％且纯度98.80％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的乙酸乙酯溶液中加入0.2mL水，5mL甲醇，5-10℃加入计算量的碳酸钠，搅拌至析出大量固体，加入40mL无水乙醇。抽滤，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体，纯度98.80％，含量98.1％。
实施例8 含量97.2％且纯度98.96％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的甲基叔丁基醚溶液中加入0.5mL水，5mL丙酮，5-10℃加入计算量的异辛酸钠，搅拌至析出大量固体，加入50mL丙酮。抽滤，少量丙酮洗滤饼，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体纯度98.96％，含量97.2％。
实施例9含量97.3％且纯度98.35％的替卡西林二钠固体粉末的制备在含有替卡西林0.02mol的四氢呋喃溶液中加入0.5mL水，5mL乙醇，5-10℃加入计算量的2-乙基己酸钠，搅拌至析出大量固体。抽滤，少量异丙醇洗滤饼，真空干燥得替卡西林二钠白色粉末状固体。纯度98.35％，含量97.3％。
实施例10 含量97.1％且纯度98.03％的替苄西林二钠固体粉末的制备将0.1mol替卡西林溶于200ml异丙醇中，搅拌后加入计算量的2-乙基己酸钠，继续搅拌出大量固体，以异丙醇洗滤饼，真空干燥得替苄西林二钠固体粉末，收率96％，纯度98.03％，含量97.1％。
实施例11药物组合物的配方替卡西林钠300g(以替卡西林计)克拉维酸钾20g(以克拉维酸计)实施例12本发明实施例1化合物与市售替卡西林二钠盐在含量及纯度上的比较。
采用欧洲药典第五版的方法，对本发明实施例1化合物与市售替卡西林二钠盐在含量及纯度上的比较，结果见表1表1 市售替卡西林二钠盐和本发明实施例1化合物*1纯度和含量对比*2
*1式II化合物中的Ar为噻酚-3-基*2采用欧洲药典第五版方法
权利要求
1.在式II化合物固体粉末中含量至少为97％和/或纯度至少为98％的式II化合物， 式II其中Ar为噻吩-3-基或苯基。
2.权利要求1的式II化合物，其中式II化合物含量为97.1％，97.5％，97.2％，98.1％，98.2％，98.5％，98.8％，99.0％，和/或式II化合物纯度为98.03％，98.8％，98.9％，99.2％，99.25％，99.5％，99.68％，99.82％。
3.一种药物组合物，其包括权利要求1或2任一要求的式II化合物固体粉末及药用载体或赋形剂。
4.权利要求3的药物组合物，其还包括β-内酰胺酶抑制剂。
5.制备式II化合物固体的方法， 式II其中Ar代表噻吩-3-基或苯基，其包括a)将式II化合物的水溶液滴加到醇类有机溶剂或酮类有机溶剂中，使式II化合物析出固体，过滤并真空干燥即得到式II化合物固体，或b)在含式I化合物的酯或醚的溶液中，加入少量的水、醇或酮类有机溶剂和含钠的盐或碱，使式I化合物生成钠盐并析出沉淀，通过过滤和真空干燥得到式II化合物固体。 式I
6.根据权利要求5的方法，a)中有机溶剂为与水混溶的醇类溶剂和酮类溶剂，例如乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、丁酮等，优选异丙醇和丙酮，更优选异丙醇；b)中醇类溶剂，包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇，酮类溶剂包括丙酮或丁酮，酯类溶剂或醚类溶剂如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等，醇优选甲醇、乙醇、异丙醇；酮类优选丙酮和丁酮，酯类优选乙酸乙酯，醚类优选甲基叔丁基醚和四氢呋喃。
7.根据权利要求5的方法，所用的含钠的盐包括含钠的无机盐或有机盐如碳酸钠、碳酸氢钠、异辛酸钠等；所用的氢氧化物是氢氧化钠，优选碳酸氢钠和碳酸钠。
8.权利要求1或2的式II化合物固体粉末单独或与β-内酰胺酶抑制剂一起在制备抗生素药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及高纯度和/或高含量的青霉素钠盐固体粉末，含它们的药物组合物及其制备方法。其中所述青霉素钠盐举例讲有替卡西林和羧苄青霉素的钠盐。
文档编号A61K31/43GK101070326SQ20061007650
公开日2007年11月14日 申请日期2006年5月8日 优先权日2006年5月8日
发明者马启明 申请人:马启明