一种治疗胃炎的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：一种治疗胃炎的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种治疗胃炎的药物组合物，具体地，是以郁金、甘草为原料制备而成的药物组合物。属中药领域。
背景技术：
：慢性胃炎(chronicgastritis)是指胃粘膜上皮遭到各种致病因子的经常反复侵袭所发生的特定性慢性炎症性病变，是一种常见的以上腹部不适或疼痛为主要症状的胃粘膜的慢性炎症或萎縮性病变，属中医"胃脘痛"、"腹胀"、"嘈杂"、"痞满"、"痞证"等范畴。由于粘膜区再生改造，最后致固有的腺体萎縮，并可伴有肠上皮化生及异型增生的非典型性增生的癌前组织学病变。慢性胃炎是一种常见病、多发病，其发病率居胃病之首，约占门诊接受胃镜检查病人的80%90。/。，且男性多于女性。1982年我国慢性胃炎学术会议将其分为慢性浅表性胃炎和慢性萎縮性胃炎两类，慢性浅表性胃炎约20%可转为萎缩性胃炎，萎縮性胃炎癌变率约910%。北京大学第三医院消化科自1980—1991年上半年胃镜检查37428人次，统计得知单纯慢性浅表性胃炎占51.94%，而其他报道有慢性浅表性胃炎占51.7—85.45%。综上，慢性浅表性胃炎发病率高，在临床上十分常见。慢性浅表性胃炎发病男性多于女性，以青壮年居多。其临床表现为上腹部疼痛(约占85%)，或胀痛，或刺痛，或隐痛，或灼痛，多在进食后疼痛加重，空腹时反觉舒服。胃脘部常有胀满感，甚至可延及两胁，嗳气、泛酸、恶心、呕吐、食欲减退，甚者厌食、短气、乏力、便溏等，给患者带来较大痛苦，从而影响生活质量及工作、学习、生活。目前，治疗方法大抵有以下几种口服药物治疗；针灸疗法；推拿；埋线、刮痧、熨敷疗法；腹透热疗法等。临床治疗本病采用行气疏肝结合补脾药治疗浅表性胃炎的报道甚多，如以香附、木香、陈皮、厚朴、九香虫、党参、苍术等为主。针灸疗法主要从两方面着手1、调整胃肠动力如中脘、足三里；2、调整胃酸分泌如中脘、内关、足三里、公孙、梁丘。推拿主以中脘穴作环形、节律适中、轻重适度的抹法。穴位埋线主选中脘透上脘，脾俞透胃俞。刮痧疗法适于胃脘疼痛的实证和热症，在上、中、下脘部和胸骨柄及脊椎两侧，用75%酒精消毒后，用汤匙或钱币由上往下刮动，至皮肤出现紫红皮下出血点为度。熨敷疗法适于胃寒作痛者，用盐适量炒热，敷熨胃病部位。但此类方法易受条件及技术限制，且适应证局限，故多数慢性浅表性胃炎患者仍需用药物治疗。《圣济总录》巻六十九有呕血篇、唾血篇、吐血后虚热胸中痞口燥篇、舌上出血篇、汗血篇。其中郁金散属呕血篇中的一个方剂(属性论曰愁忧思虑则伤心，恚怒气逆，上而不下则伤肝。盖心主血，肝藏血，二藏俱伤，则血不循经，随气上逆，故因呕而血出也。郁金散(郁金甘草各一两，为散，每服两钱匕。治疗呕血，取其"行气解郁，缓肝和胃"功效)和《痘疹仁端录》巻十三"一匕金"(郁金一钱半，甘草一钱，煎汤，治疗痘疮起壮后，灌脓时，红紫毒重者，取其清心凉血解郁功效)由郁金、甘草组成。上述公开的郁金散"行气解郁，缓肝和胃"功效，属于中医辨证范畴，涉及比较宽泛的适应症，中医理论认为，"证"与"症"应该严格区分，"症"是一个一个的症状，而"证"是证候，是辨证所得到的结果。清代医家徐灵胎说"病之总者为之病，而一病总有数证"。也就是说，病可以概括证。因此，同一辨证可涉及不同的疾病，包括疾病的原因、部位、性质。仅仅公开了其功用，不能简单推知其对临床具体的病症有效。目前尚无单独将郁金、甘草配伍用于治疗胃炎的相关报道。
发明内容本发明的技术方案是提供了一种治疗胃炎的药物组合物。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明提供了下述重量配比的原料药制备的药物组合物在制备治疗胃炎的药物中的用途。郁金19份、甘草91份。其中，所述的药物是治疗慢性浅表性胃炎的药物。其中，所述的药物是治疗糜烂性胃炎的药物。其中进一步优选地，所述的药物是由下述重量配比的原料制备而成的制剂郁金25份、甘草1份。进一步优选地，所述的的药物是由下述重量配比的原料制备而成的药剂:郁金2份、甘草l份。本发明提供了一种治疗胃炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂郁金19份、甘草91份。进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂郁金25份、甘草1份。更进一步优选地，它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂郁金2份、甘草l份。本发明药物是由郁金、甘草的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。其中，所述的药剂为胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂。其中，所述的胶囊剂中每粒含姜黄素(C21H8。06)应不少于0.34mg。本发明还提供了制备该药物组合物的方法，它包括如下步骤a、取药材郁金、甘草；b、郁金加入6095%乙醇提取、甘草加水煎煮，合同两种提取物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。其中，b步骤所述的乙醇浓度为70%乙醇，提取方法为乙醇渗滤法。本发明药物以郁金为君药，其性辛、苦，辛能行气，苦能泄闭，归肝、胆、心经。功能行气解郁，活血止痛。《本草备要》曰郁金"宣，行气解郁；泻，泄血破瘀。辛苦气寒。纯阳之品，其性轻扬上行"；"散肝郁，下气破血，行滞气亦不损正气。"《本草经疏》谓其"辛能散，苦能泄，故善降逆气"；"其性轻扬，能开郁滞，故为调逆气，行瘀血之要药"。甘草为臣药，其性甘平，归心、脾、胃经。功能补脾益气，缓急止痛。《名医别录》称其"主下气，烦满"。《汤液本草》述"甘草性缓，善解诸急"。《本草汇言》谓其"治胸胃膈痛，两胁胀满，肚腹酸疼，饮食不思等症。"本发明药物主要针对肝气犯胃型的胃脘痛，因为忧思恼怒，情志不畅，则肝气郁结，肝木失于疏泄条达则克木犯胃致使胃的气机阻滞成胃痛。郁金可行气解郁，使肝木条达，正常疏泄，不致木旺乘土，调肠胃之气机。甘草可安胃和中，缓急止痛，扶助胃土。综上所述，两药相配，可使肝之条达胃得安和，行气而不耗气，和胃而不致中满，共奏疏肝理气、安胃和中之功，从而达到木旺土疏之功。本发明药物郁金为血中之气药，具有行气解郁、引血下行之妙，故以为君。佐以甘草者，缓肝胃之急，不使肝气犯胃也。功能行气解郁，和胃止痛。用于慢性浅表性胃炎、糜烂性胃炎引起的上腹隐痛、饱胀、反酸、恶心、呕吐、纳减、心口嘈杂、消化不良等症。本发明药物由郁金和甘草组成，具有行气解郁，和胃止痛，用于肝胃不和型的慢性浅表性胃炎的功能，配伍使用，发挥协同增效作用，且携带、使用方便；每日服药量小，药材来源广泛。综上，本发明药物原料组方合理、配伍严谨、疗效显著、使用量小、主治证候明确、所用药物易得。具体实施方式实施例1本发明药物的制备郁金2000g甘草1000g以上二味原料药材共制成胶囊1000粒。以上二味，郁金粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下渗滤法(中国药典2005年版一部附录I0)用70%乙醇作溶剂，浸润半小时后进行渗滤，俟滤液达到12000ml，停止渗滤，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.351.38(60°C)的清膏；甘草切成粗段，加水煎煮三次，每次加5倍量，提取l小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.361.38(8(TC热测)的清膏。合并两种浸膏，混匀，6(TC减压干燥。干膏中加入药用氢氧化铝，粉碎，过60目筛，填装胶囊，制成1000粒，即得。通过试验比较了不同提取方法对郁金提取效率的影响，结果郁金渗滤法提取效果优于回流法，所以郁金以乙醇为提取溶媒渗滤提取。试验表明，甘草水、醇提取甘草酸转移率相似。相对于乙醇提取物粘性过重，水提物质地疏松，更便于制剂成型，所以甘草选择水煎提取。临床用于急性湿疹和急性皮炎，每日口服1次2粒(0.36g内容物/粒，或者相当于3.0g原生药/粒)，每日3次，服用46周，为人用安全剂量和疗程。实施例2本发明药物的制备郁金9000g甘草1000g以上二味原料药材共制成胶囊1000粒。以上二味，郁金粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下渗滤法(中国药典2005年版一部附录I0)用60%乙醇作溶剂，浸润半小时后进行渗滤，俟滤液达到12000ml，停止渗滤，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.351.38(60°C)的清膏；甘草切成粗段，加水煎煮三次，每次加5倍量，提取l小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.361.38(8(TC热测)的清膏。合并两种浸膏，混匀，6(TC减压干燥。干膏中加入药用氢氧化铝，粉碎，过60目筛，填装胶囊，制成1000粒，即得。实施例3本发明药物的制备以上二味原料药材共制成片剂1000片。以上二味，郁金粉碎成粗粉，照流浸膏与浸膏剂项下渗滤法(中国药典2005年版一部附录I0)用95°/。乙醇作溶剂，浸润半小时后进行渗滤，俟滤液达到12000ml，停止渗滤，滤液减压回收乙醇，浓縮至相对密度为1.35-1.38(60°C)的清膏；甘草切成粗段，加水煎煮三次，每次加5倍量，提取l小时，合并煎液，滤过，浓縮至相对密度为1.361.38(8(TC热领0的清膏。合并两种浸膏，混匀，6(TC减压干燥。干膏中粉碎，过60目筛，加入硬脂酸镁，压片，制成1000片。实施例4本发明药物的制备郁金1000g甘草9000g按实施例1方法制备成胶囊剂。实施例5本发明药物的制备郁金5000g甘草1000g按实施例3的方法制备成片剂。实施例6本发明药物的质量控制方法。姜黄素照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；异丙醇水冰醋酸(20:27:48:5)为流动相；检测波长为420nm。理论塔板数以姜黄素峰计算应不低于2000。对照品溶液的制备精密称取在6(TC减压干燥4小时的姜黄素对照品适量，加甲醇制成每lml含15yg的溶液，即得。供试品溶液的制备精密称取本品内容物100mg，置10ml容量瓶中，精密加入甲醇10ml，摇匀，超声(功率不低于100W，频率不小于40kHz)处理30分钟，离心(转速每分钟3000转)，小清液取为供试品溶液。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10Pl，注入液相色谱仪，测定，即得。本品每粒含姜黄素(C21H8。06)应不少于0.34mg。以下通过药效学试验证明本发明有益效果。1、受试药物与阳性药物奥美拉唑胶囊滇卫药准字(1996)第003568号。规格20mgX60粒。云南善美制药有限公司生产，批号20010401。胃必治胶囊黑卫药准字(1992)第100380号。规格1135mgX50片。黑龙江制药有限公司生产，批号021228。四环素(纸片法)北京天坛药物生物技术公司销售，批号20030515氨苄青霉素规格lg/瓶，华北制药股份有限公司生产，批号F02122。罗通定100片/瓶，30mg/片，川卫药准字(1992)第006383号。成都市前江制药厂产品，批号021101。扑炎痛片(贝诺酯片)川卫药准字(1981)第000144号。规格0.5gX100片，成都药业有限公司生产，批号020926。2、动物与菌株KM(昆明种)小鼠，一级合格，川实动质第2002—33号，由四川省中药研究所实验动物中心提供。SD大鼠，一级合格，川实动质第2002—32号，由四川省中药研究所实验动物中心提供。幽门螺杆菌由重庆医科大学附属医院临床分离，经形态、染色性、尿素分解、氧化酶、硝酸盐还原等实验鉴定为幽门螺杆菌(HelicobarterPoliri，HP)菌种4株，以分离时间编号为2003402、2003403、2003415、2003417。纯培养后作为实验菌株。3、仪器与试剂3.l仪器日本岛津EB-3200D精密电子天平(精密度0.01g)、重庆试验设备厂CS213电热培养箱、深圳国华恒温水浴震荡箱、华西医科大学仪器厂pHs-25型酸度计、日本岛津EB-3200D精密电子天平(精密度0.01g)、北京LD—5A医用离心机厂离心机、碱式滴定管、小动物手术台、微量注射器、刻度离心管、玻璃毛细管、北京304医院825型厌氧培养缸、产气袋、打孔器、秒表、大鼠足容积测定仪等。3.2试剂乙酰水杨酸100g/瓶，分析纯，成都科龙化工试剂厂出品，批号20021216。乙醚500ml/瓶，分析纯，天津博迪化学化工有限公司出品，批号20020408。氢氧化钠500g/瓶，分析纯，成都化学试剂厂出品，批号2000415。实验时用蒸馏水配成0.01mol/L氢氧化钠溶液供实验用。浓盐酸(3638%):500ml/瓶，分析纯，成都化学试剂厂出品，批号20010605。实验时用蒸馏水配成0.04mol/L盐酸溶液(调节pH为2.3)供实验用。对二甲基偶氮苯胺(二甲基黄)，天津化学试剂一厂产品，批号20021110。酚酞，上海试剂三厂产品，批号20011118。95%乙醇，分析纯，成都化学试剂厂产品，批号010815。游离盐酸指示剂(Topfer指示剂)0.5%对二甲基偶氮苯胺乙醇(95%)溶液。总酸指示剂(酚酞指示剂)0.5%酚酞乙醇(95%)溶液。几江牌江津白酒，60度，产品标准DB50/T15-2001,500ml/瓶，重庆市江津酒厂生产，生产日期20030310。去氧胆酸钠，生化试剂，25g/瓶，北京奥博星生物技术责任有限公司提供，批号020701。浓氨水500ml/瓶，CP，成都化学试剂厂出品，批号20021221。幽门螺杆菌培养基将含7%羊血的牛心脑琼脂(重庆医科大学微生物教研室制备)制成琼脂平板(简称HP琼脂平板)。冰乙酸，500ml/瓶，分析纯，成都长联化工试剂厂出品，批号20020614。角叉菜胶规格10g/瓶，沈阳药学院提供，批号020901。于试验前一天用蒸馏水配制成1%溶液，置4。C冰箱保存备用。二甲苯500ml/瓶，分析纯，成都化学试剂厂出品，批号20021120。0.9%氯化钠注射液:500ml/瓶，川卫药准字(1996)第012141号，四川科伦大药厂，批号021020—14。试验例1本发明药物原料的不同配伍比例组合对水浸束缚致小鼠应激性胃溃疡的影响昆明种小鼠90只，雌雄各半，体重1822g，按体重随机分成9组，每组10只。设模型对照组和阳性对照组(奥美拉唑胶囊)，三至九组为本发明药物不同配伍比例组合，按实施例1所述的方法制备，给药剂量6g(原生药)/kg。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(模型对照组给0.05。/。氢氧化铝混悬剂)，灌胃容积为0.1ml/10g体重。造型方法小鼠禁食24hr，自由饮水。用棉线将小鼠四肢束缚仰卧固定于不锈钢丝网板，然后直立式浸入恒温2CTC的水槽中，水面与剑突齐平，16hr即可造成。每天灌胃给药1次，连续3天后，禁食不禁水。第4天给药30min后将小鼠仰卧固定于铁丝网板，浸于2CTC水槽内，水面齐剑突。16hr后用颈椎移位法处死动物，剖腹，结扎幽门，向胃内注入1^甲醛固定液1.6ml，然后结扎喷门，取出胃部置于1%甲醛液固定30min，取出鼠胃在光线充足处读取溃疡点数目，并按照下式计算溃疡抑制率。结果用定量指标用t检验进行组间比较，检验水准a二o.05。对照组平均溃疡数目一药物组平均溃疡数目溃疡抑制率(％):-X100%对照组平均溃疡数目由下表可见，本发明药物不同配伍比例组合(郁金甘草=9:1~1:9)均对水浸束缚小鼠应激性溃疡有抑制作用(p<0.050.01)或者抑制作用趋势(p>0.05)，抑制率在17.14~56.19%之间。其中，郁金甘草为(25):1时效果较优，尤其以郁金甘草为2:1组时，抑制作用最强，具有显著抑制小鼠水浸应激性胃溃疡的形成作用，为最佳配伍比例组。表l本发明药物不同配伍比例组合对水浸束缚小鼠应激性溃疡的影响(3T±S)动物数溃疡数目溃疡抑制率(只)(g/kgxd)(个)(％)与模型组比较*p>0.05**p<0.05;***p<0.01.以下进一步对本发明药物原料最佳配伍制备的制剂进行药效试验。试验例2本发明药物对阿司匹林-幽门结扎致大鼠急性胃炎的影响1、目的阿司匹林致急性胃炎的发生机制与消炎痛性胃溃疡相似，而且模型组10—10.5±3.8奥美拉唑103.33mg/kgx45.1±1.4***51.42郁金9:甘草1106.0x47.7±6.2*26.66郁金5:甘草1106.0x45.4±3.1**48.57106.0x44.6±2.7*"56.191106.0x47.1±4.2*32.38106.0x47.6±5."27.62,106.0x46.7±2.8**36.19i106.0"8.7±6.2*17.14草草草草草4H甘4H甘■Hnijn4R4trj由于阿司匹林的脂溶性高，可大量聚集在细胞内直接损伤粘膜细胞，从而导致溃疡。本实验在给予阿司匹林前先结扎幽门，形成阿司匹林-幽门结扎性溃疡，可在观察溃疡的同时进行胃液分析，综合评价本发明药物胶囊对阿司匹林性致急性胃炎以及大鼠胃液量、胃液酸度和胃蛋白酶的影响。2、方法(1)分组与给药以下试验所述的本发明药物胶囊规格0.36g(内容物)/粒。由实施例1制备。能行气解郁，和胃止痛。用于慢性浅表性胃炎、糜烂性胃炎引起的上腹隐痛、饱胀、反酸、恶心、呕吐、纳减、心口嘈杂、消化不良等症。推荐临床成人口服剂量，l次2粒，l日3次。其内容物为棕黄色粉末，lg内容物相当于原生药8.33g，由四川省中药研究所提供，批号030520。SD大鼠72只，体重170210g，雄雄各半，按体重和性别随机分成6组，每组12只。设空白对照组、模型对照组(辅料)和阳性对照组(奥美拉唑胶囊)，受试药物3个剂量组(1.2、2.4、4.8g原生药/kg，分别相当于临床每日口服剂量的4、8、16倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(空白对照组给蒸馏水，模型对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物本发明药物胶囊3个浓度均分别为12、24、48g(原生药)/dl，奥美拉唑浓度为2.6mg/dl，给药容积为lml/100g体重，每天灌胃给药l次，连续3天。(2)手术与胃液收集末次灌胃给药后，大鼠单笼饲养，禁食24小时。用乙醚浅麻醉动物，减去腹毛，常规碘酒酒精消毒皮肤，在剑突下沿腹白线剪开长约2.5cm切口，提起鼠胃，在幽门与十二指肠结合部用缝线结扎(小心避开血管)。再立即向十二指肠腔内注入受试药物1次(空白对照组给蒸馏水，模型对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，给药容积均为lml/100g体重。缝合创口，禁食禁水，待大鼠清醒后，灌胃lX阿司匹林2ml/只。6小时后颈椎移位处死动物，打开腹腔，结扎喷门后取出鼠胃。将游离胃放入1%甲醛溶液中，固定510分钟，沿胃大弯剪开胃壁，收集胃液于10ml刻度离心管，1500rpm离心10min，取上清液准确称量胃液量。(3)溃疡面积测定沿胃大弯剪开胃，将其平铺在玻璃板上，在解剖显微镜下记录每鼠溃疡的直径(通过溃疡中心量最大纵径dl和最大横径d2)，并按下式算出溃疡面积和溃疡愈合率。结果用t检验进行组间比较。溃疡面积(s)二山Xd2Xji/4对照组溃疡面积-药物组溃疡面积溃疡愈合率(％)=-X100对照组溃疡面积(4)游离盐酸及总酸度测定量取lml清亮胃液置于三角烧瓶中，加入游离盐酸指示剂及总酸指示剂各2滴即显樱红色，表示含有游离盐酸。用碱式滴定管滴加0.Olmol/L的NaOH，边加边摇动烧瓶，至红色消失、开始出现桔黄色为止，即为游离盐酸终点，记录用去NaOH溶液的ml数。然后继续滴加0.01mol/L的Na0H至红色不再变深为止，即为总酸度的终点，记录两次滴定用去Na0H溶液的总量。计算-游离酸(mmol/L)二游离酸滴定终点消耗O.lmol/LNa0H毫升数总酸(腿01/0二两次滴定消耗O.lmol/LNa0H毫升数游离酸排出量(Umol/6hr)二胃液量(ml)x游离酸度(mraol/L)总酸排出量Umol/6hr)-胃液量(ml)x总酸度(ramol/L)(5)胃蛋白酶活性测定采用Mett氏毛细管法，将长10cm、内径l腿粗细均匀的毛细玻管洗净烘干。取适量鸡蛋清充分打匀后纱布过滤，将上述毛细玻管利用虹吸现象灌满蛋清(应无气泡)，置于85'C热水中使蛋白凝固。待冷却后用石蜡将蛋白管两端封固，4'C储存待用。实验时取胃液lml放入50ml的三角烧瓶内，加0.04N盐酸溶液4ml摇匀，放进长约2cm蛋白管两根，塞好瓶口，置于37。C恒温箱中孵育24hr。测量蛋白管两端透明部分的长度(mm)以四端之值求其平均值。计算胃蛋白酶活性单位(IU/ml)=平均值^16。胃蛋白酶排出总量(IU)二胃蛋白酶活性单位(lU/ml)X胃液量(ml)3、结果正常对照组肉眼未见明显病变。模型对照组溃疡主要发生在腺胃部，呈点片状或条索状。由表2表4可见，本发明药物胶囊对阿司匹林-幽门结扎致急性胃炎大鼠的溃疡形成具有明显抑制作用，并提高胃液蛋白酶活性作用和增加胃蛋白酶排出总量，但对胃液量、游离酸、游离酸排出量、总酸、总酸排出量无明显影响。表2本发明药物胶囊对阿司匹林-幽门结扎性溃疡大鼠面积的影响(3T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注t检验。与模型对照组比较，承表示P〉0.05，林表示P〈0.05,*林表示P<0.01。表3本发明药物胶囊对阿司匹林-幽门结扎性溃疡大鼠胃液量、胃酸分泌的影响(3T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注t检验。与模型对照组比较，*表示卩〉0.05，林表示P〈0.05，*林表示P〈0.01。表4本发明药物胶囊对阿司匹林-幽门结扎性溃疡大鼠胃蛋白酶活性的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注t检验。与模型对照组比较，求表示P〉0.05，林表示P〈0.05，***表示P〈0.01。试验例3本发明药物对水浸束缚致小鼠应激性胃溃疡的影响1、目的水浸束缚应激可引起急性胃溃疡，胃溃疡发生在腺胃部。其发生与胃粘膜血流量减少、胃运动亢进、胃酸分泌过多等因素有关。本实验可以观察本发明药物胶囊对水浸束缚应激致急性胃溃疡的影响。2、方法(1)实验分组昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重1822g，按体重随机分成5组，每组12只。设阴性对照组(辅料)和阳性对照组(奥美拉唑胶囊)，受试药物3个剂量组(1.5、3.0、6.0g原生药/kg，分别相当于临床每曰推荐剂量的5、10、20倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(阴性对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物3个浓度分别为15、30、60g原生药/dl，奥美拉唑浓度为3.33mg/dl，灌胃容积为O.lml/10g体重。(2)造型方法小鼠禁食24hr，自由饮水。用棉线将小鼠四肢束缚仰卧固定于不锈钢丝网板，然后直立式浸入恒温2(TC的水槽中，水面与剑突齐平，16hr即可造成。(3)给药方法与疗效评价每天灌胃给药l次，连续3天后，禁食不禁水。第4天给药30min后将小鼠仰卧固定于铁丝网板，浸于20。C水槽内，水面齐剑突。16hr后用颈椎移位法处死动物，剖腹，结扎幽门，向胃内注入lX甲醛固定液1.6ml，然后结扎喷门，取出胃部置于1X甲醛液固定30min，取出鼠胃在光线充足处读取溃疡点数目，并按照下式计算溃疡抑制率。结果用定量指标用t检验进行组间比较，检验水准ci=0.05。对照组平均溃疡数目一药物组平均溃疡数目溃疡抑制率(％)=-X100%对照组平均溃疡数目3、结果由表5可见，本发明药物胶囊所试3个剂量组胃溃疡数目均少于对照组，统计差异非常显著(P〈0.01)，故可认为本发明药物胶囊具有显著抑制小鼠水浸应激性胃溃疡的形成。表5本发明药物胶囊对水浸束缚小鼠应激性溃疡的影响(3T±S)组别动物数剂量溃疡数目溃疡抑制率(只)(g/kgxd)(个)(%)阴性对照12一10.50±3.85一本发明药物胶囊121.5X44.67±1.72***55.52本发明药物胶囊123.0X45,50±3.68***47.62本发明药物胶囊126.0X45.33±2.61***49.24奥美拉唑123.33mg/kgx45.75±3.22***45.24注t检验。与模型对照组比较，沐表示P〉0.05，林表示P〈0.05，***表示P<0.01。试验例4本发明药物对去氧胆酸钠和乙醇联合致大鼠慢性胃炎的影响1、目的长期经口给予乙醇及去氧胆酸钠可诱发大鼠实验性慢性胃炎模型，观察本发明药物胶囊对其的治疗作用。2、方法(1)造型方法SD大鼠80只，雌雄各半，体重140160g。从中随机抽取10只，雌雄各5只，作为正常对照组，其余大鼠为造模组。造模组大鼠在第190天实验期间，每周按照一定规律交替经口给予8,6%去氧胆酸钠溶液和60度江津白酒每周星期二、三、五、六，灌胃给予8.6%去氧胆酸钠溶液lml/只；每周星期一、四，灌胃给予60度江津白酒2ml/只；星期天不造型。自由饮水。(2)实验分组与给药方法造模第61天开始，造模组根据体重和性别随机选择雌雄各半共50只大鼠，按性别体重分层随机分为5组，每组10只，包括原有的正常对照组共6组。即正常对照组、模型对照组(辅料)、阳性对照组(胃必治胶囊)，受试药物3个剂量组(1.2、2.4、4.8g原生药/kg，分别相当于临床每日口服剂量的4、8、16倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(正常对照组给蒸馏水，模型对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物本发明药物胶囊3个浓度均分别为12、24、48g(原生药)/dl，胃必治浓度为9.08g/dl，给药容积为1ml/100g体重，每天灌胃给药l次，从实验第61天开始至90天结束，连续30天。每周称一次体重，按变化后的体重调整给药容积。(3)胃粘膜炎症程度评价末次给药后次日，禁食约16小时之后依次逐只断头处死大鼠，立即剖腹，结扎贲门幽门，剪取全胃，用蒸馏水洗去表面血污，滤低吸干水分。置直径约5cm的培养皿内，沿胃小弯剖开胃腔，浸洗后的全胃用10%甲醛溶液固定，沿每只大鼠胃大弯自前胃至幽门取一宽约0.5cm的全层胃壁，常规脱水，石蜡包埋切片，HE染色，光镜下用半定量法测定胃粘膜炎症程度，炎症程度分级参考中华医学会消化病分会全国慢性胃炎研讨会共识意见(慢性胃炎的病理学诊断标准和分类)制定，详见表6。结果用秩和检验比较各组间差异的显著性。表6大鼠实验性慢性胃粘膜炎症程度分级标准<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>(4)胃粘膜AB/PAS阳性层厚度上述胃组织同时作AB/PAS染色，用测微尺测量AB/PAS阳性层厚度(um)，计算各组的均数与标准差，用t检验比较各组间差异的显著性。3、结果由表7、8可见，去氧胆酸钠和乙醇致慢性胃炎大鼠主要表现为胃粘膜的变性、坏死、萎縮及炎细胞浸润等慢性炎症改变，粘膜上皮AB/PAS阳性层厚度降低，屏障系统受到损害。本发明药物胶囊连续灌胃给药30天，可以明显减轻去氧胆酸钠和乙醇致慢性胃炎大鼠胃窦胃及胃体粘膜的炎症程度，同时给药组大鼠胃窦及胃体胃粘膜AB/PAS阳性层厚度也较模型组明显增加，表明本发明药物胶囊对去氧胆酸钠和乙醇联合致慢性胃炎大鼠的胃粘膜炎症与胃粘膜萎縮病变有明显的抑制作用。表7本发明药物胶囊对去氧胆酸钠和乙醇致慢性胃炎大鼠胃粘膜炎症程度的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注与模型对照组比较(非参法-秩和检验)，*表示？>0.05，**表示P<0.05，林碌示P〈0.01。表8本发明药物胶囊对去氧胆酸钠和乙醇致慢性胃炎大鼠胃粘膜AB/PAS阳性层厚度的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注与模型对照组比较(t检验)，伞表示P〉0.05，林表示P〈0.05，***表示P<0.01。试验例5本发明药物抑制氨对胃粘膜的损害作用的试验1、目的幽门螺杆菌(HelicobarterPoliri，HP)具有较强的尿素酶活性，可以分解来自食物及血液中的尿素产生氨，氨可通过抑制胃粘膜上皮细胞的能量代谢以及减少前列腺素而对胃粘膜造成损害。长期经口给予氨水可诱发大鼠实验性慢性胃炎模型，可以观察本发明药物胶囊是否具有抑制氨对胃粘膜的损害作用，从而阻断HP损伤胃粘膜的一个环节。2、方法(1)造型方法大鼠一批，雌雄各半，体重140160g。从中随机抽取10只，雌雄各5只，作为正常对照组，其余大鼠为造模组。造模组大鼠自由饮用含O.1%氨水的饮水。(2)实验分组与给药方法造模第61天开始，造模组根据体重和性别随机选择雌雄各半共50只大鼠，按性别体重分层随机分为5组，每组10只，包括原有的正常对照组共6组。即正常对照组、模型对照组(辅料)、阳性对照组(胃必治胶囊)，受试药物3个剂量组(1.2、2.4、4.8g原生药/kg，分别相当于临床每日口服剂量的4、8、16倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(正常对照组给蒸馏水，模型对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物本发明药物胶囊3个浓度均分别为12、24、48g(原生药)/dl，胃必治浓度为9.08g/dl，给药容积为lml/100g体重，每天灌胃给药l次，从实验第61天开始至90天结束，连续30天。每周称一次体重，按变化后的体重调整给药容积。(3)胃粘膜炎症程度评价末次给药后次日，禁食约16小时之后依次逐只断头处死大鼠，立即剖腹，结扎贲门幽门，剪取全胃，用蒸馏水洗去表面血污，滤低吸干水分。置直径约5cm的培养皿内，沿胃小弯剖开胃腔，浸洗后的全胃用10%甲醛溶液固定，沿每只大鼠胃大弯自前胃至幽门取一宽约0.5cm的全层胃壁，常规脱水，石蜡包埋切片，服染色，光镜下用半定量法测定胃粘膜炎症程度。结果用秩和检验比较各组间差异的显著性。(4)胃粘膜AB/PAS阳性层厚度上述胃组织同时作AB/PAS染色，用测微尺测量AB/PAS阳性层厚度(tim)，计算各组的均数与标准差，用t检验比较各组间差异的显著性。3、结果表9本发明药物胶囊对氨水致实验性慢性胃炎大鼠胃粘膜炎症程度的影响组另lj动物数(只)剂量(g/kgxd)炎症程度(记分值)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注与模型对照组比较(秩和检验)，*表示？>0.05，林表示P〈0.05，***表示P〈0.01。表10本发明药物胶囊对氨水致实验性慢性胃炎大鼠胃粘膜AB/PAS阳性层厚度的影响组另IJ动物数(只)剂量(g/kgxd)胃粘膜AB/PAS阳性层厚度(um)胃窦胃体<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注与模型对照组比较(t检验)，伞表示P〉0.05，林表示P〈0.05，***表示P〈0.Q1。由表9、IO可见，长期饮用氨水致慢性胃炎大鼠主要表现为胃粘膜的变性、坏死、萎縮及炎细胞浸润等慢性炎症改变，粘膜上皮AB/PAS阳性层厚度降低，屏障系统受到损害。本发明药物胶囊连续灌胃给药30天，可以明显减轻氨水致慢性胃炎大鼠胃窦胃及胃体粘膜的炎症程度，同时给药组大鼠胃窦及胃体胃粘膜AB/PAS阳性层厚度也较模型组明显增加，表明本发明药物胶囊对氨水致慢性胃炎大鼠的胃粘膜炎症与胃粘膜萎縮病变有明显的抑制作用。试验例6本发明药物对幽门螺杆菌的抑制作用1、目的本发明药物胶囊对幽门螺杆菌的抑制作用。2、方法(1)受试药物配制本发明药物胶囊内容物混悬液，浓度为1.25g原生药/ml，沸水浴煮沸10分钟杀死杂菌。用灭菌蒸馏水分别稀释为1:2、1:4、1:8、1:16供试验用。阳性药物氨苄青霉素用生理盐水稀释为0.0391.25ug/ml。空白对照液用0，05%氢氧化铝混悬液以1:IO稀释。(2)定性试验(打孔法)用接种环取培养3天后的2株(2003402、2003403)HP菌，用绵签洗下，比浊法配成105cfu/ml浓度菌液，均匀涂抹于HP琼脂平板。用直径7mm的打孔器在琼脂平板上打孔，孔内容积约为0.058ml。在每孔中加40u1上述各稀释药液和空白对照液，同时放上对照药物四环素滤纸片。每株菌作两套平板，接种后的HP琼脂平板置厌氧培养缸中，产气袋法37'C微需氧培养37天，并用直接涂片革兰氏染色形态观察证实琼脂平板上生长的细菌为纯的HP。(3)固体培养基连续稀释法(平板法)将上述各稀释药液和空白对照液均以l:IO稀释后分别加入HP琼脂，制成含不同浓度、不同药物和空白对照液的HP琼脂药物平板。用接种环分别取4株HP菌培养3天后的菌落510个，连续划线接种于HP琼脂药物平板，每种平板接种2个。同时接种无药物HP琼脂平板2个。接种后的平板置厌氧培养缸中，产气袋法37'C微需氧培养37天，并用直接涂片革兰氏染色形态观察证实琼脂平板上生长的细菌为纯的HP。3、结果由表11表12可见，无论是定性试验(打孔法)，还是固体培养基连续稀释法(平板法)试验，二者一致显示本发明药物胶囊对幽门螺杆菌生长有一定抑制作用，其MIC为供试原液的1/10，即O.125g原生药/ml。表ll本发明药物胶囊幽门螺杆菌抑制试验结果(打孔法)抑菌圈(d-tnm)实验菌株平板本发明药物胶囊四环素空白原液(1.25g原生药/ml〉1:241:816对照液200340211211108无64无21312108无63无200341511211108无64无21311107.5无64无17表12本发明药物胶囊幽门螺杆菌抑制试验固体培养基连续稀释法(平板法)结果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>试验例7本发明药物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响(1)目的给小鼠耳壳涂抹一定浓度的二甲苯可引起诱发小鼠耳壳急性炎性水肿。该模型可观察本发明药物胶囊对炎症早期的对抗作用。(2)方法昆明种小鼠50只，雄性，体重1721g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照组(辅料)和阳性对照组(扑炎痛片)，受试药物3个剂量组(1.5、3.0、6.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(阴性对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物3个浓度分别为15、30、60g原生药/dl，扑炎痛浓度为7.5g/dl，灌胃容积为0.1ml/10g体重。每日l次，连续3天。末次给药后40min，将二甲苯0.03ml/只均匀涂抹于小鼠右耳正反两面致炎(阴性对照组除外)，20分钟后处死动物，沿耳廓基线剪下两耳，以两耳片重量之差作为肿胀度(mg)，并计算各组肿胀抑制率(％)。结果用t检验比较各组间肿胀度差异显著性，检验水准a:0.05。(3)结果由表13可见，本发明药物胶囊所试剂量范围内对二甲苯致小鼠急性耳肿胀有显著抑制作用，且有一定量效差异趋势，表明本发明药物胶囊对二甲苯引起的急性炎症有对抗作用。表13本发明药物胶囊对二甲苯诱发小鼠急性耳肿胀的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>注t检验。与阴性对照组比较，水表示P〉0.05，林表示P〈0.05，*林表示P〈0.01。试验例8本发明药物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响(1)目的选择在注入后24小时肿胀达峰值的中效致炎剂角叉菜胶局部注射诱发大鼠足爪肿胀，该模型的特点是致炎局部PG合成增加，并与血管活性物质和激肽类一起诱发水肿。通过测量致炎前后大鼠足肿胀容积的变化来观察本发明药物胶囊的抗炎作用。(2)方法SD大鼠50只，雄性，体重100140g，按体重随机分成5组，每组10只。设阴性对照组、模型对照组(辅料)和阳性对照组(扑炎痛片)，受试药物3个剂量组(1.2、2.4、4.8g原生药/kg，分别相当于临床每日口服剂量的4、8、16倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(阴性对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物本发明药物胶囊3个浓度均分别为12、24、48g(原生药)/dl，奥美拉唑浓度为2.6mg/dl，给药容积为lml/100g体重，每天灌胃给药l次，连续3天。末次给药后40min给大鼠右后足跖腱膜下注射P/。角叉菜胶0.05ml致炎。采用大鼠足爪容积测定仪测定致炎前和致炎后不同时间(间隔12小时一次，连续5次)大鼠足爪容积变化，按下式计算大鼠足肿胀率。计算各组肿胀率(％)，并作t检验，比较各组间差异显著性，检验水准ci二O.05。致炎后足容积(ml)—致炎前足容积(ml)肿胀率(％)=-X100%致炎前足容积(ml)(3)结果由表14可见，本发明药物胶囊所试1.2、2.4g(原生药)/kg剂量组的肿胀率在给药后lhr、4hr低于对照组，本发明药物胶囊所试4.8g(原生药)/kg剂量组的肿胀率在给药后lhr、2hr、4hr、6hr和8hr均低于对照组，经统计学处理具有差异显著性(P<0.050.01)，有一定量效差异趋势，主要作用于角叉菜胶局部注射后1小时足爪肿胀形成期以及注射后4-6小时肿胀消退期，表明本发明药物胶囊对角叉菜胶局部注射诱发大鼠足爪肿胀具有明显抑制作用。表14本发明药物胶囊对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀的抑制作用组别动物数(只):剂量致炎前(g/kgxd)足体积(ml)致炎后足肿胀率(7±S，%)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注t检验。与阴性对照组比较*P>0.05;**P<0.05;***P<0.01。试验例9本发明药物对乙酸致小鼠扭体反应的影响(1)目的给小鼠腹腔注射一定浓度的醋酸可引起诱发小鼠腹腔深部大面积而较持久的疼痛，致使小鼠产生扭体反应。该模型可观察本发明药物胶囊的非特异性镇痛作用。(2)方法昆明种小鼠60只，雄雄各半，体重1821g，按体重随机分成5组，每组12只。即阴性对照组(辅料)和阳性对照组(罗通定片)，受试药物3个剂量组(1.5、3.0、6.0g原生药/kg，分别相当于临床每日推荐剂量的5、10、20倍)。采用等容积不等浓度药液灌胃给药(阴性对照组给0.05%氢氧化铝混悬剂)，受试药物3个浓度分别为15、30、60g原生药/dl，罗通定浓度为4g/dl，灌胃容积为0.lml/10g体重。每日1次，连续3天。末次给药后1小时腹腔注射0.6%乙酸0.2ml/10g，观察注射醋酸后520min内各动物的扭体反应次数。结果用t检验比较各组间差异显著性，检验水准a=0.05。(3)结果由表15可见，本发明药物胶囊3.0、6.0g(原生药)/kg组对乙酸致小鼠扭体反应次数有一定减少作用(P<0.01)，本发明药物胶囊1.50g(原生药)/kg组有一定作用趋势(P〉0.05)，且有一定量效差异趋势，表明本发明药物胶囊对乙酸腹腔注射引起的大面积深部疼痛有对抗作用。表15本发明药物胶囊对醋酸诱发小鼠扭体反应的影响(3T±S)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>注t检验。与阴性对照组比较*P〉0.05;**P<0.05;***P<0.01.试验结论1、本发明药物胶囊对阿司匹林-幽门结扎致急性胃炎大鼠溃疡以及水浸应激性小鼠胃溃疡的形成均具有明显抑制作用，可以增加阿司匹林-幽门结扎致急性胃炎大鼠胃液蛋白酶活性作用和胃蛋白酶排出总量，但对胃液量、总酸、总酸排出量、游离酸、游离酸排出量无明显影响。2、本发明药物胶囊连续灌胃给药30天，可以明显减轻去氧胆酸钠和乙醇致慢性胃炎以及长期饮用氨水致慢性胃炎大鼠的胃窦及胃体粘膜的炎症程度，同时给药组大鼠胃窦及胃体胃粘膜AB/PAS阳性层厚度也较模型组明显增加，表明本发明药物胶囊对去氧胆酸钠和乙醇联合致慢性胃炎大鼠以及长期饮用氨水致慢性胃炎大鼠的胃粘膜炎症与胃粘膜萎縮病变有明显的抑制作用。3、本发明药物胶囊对在定性试验(打孔法)和固体培养基连续稀释法(平板法)试验，均显示对幽门螺杆菌生长有一定抑制作用，其MIC为供试原液的1/10，即O.125g原生药/ml。4、本发明药物胶囊灌胃给药对二甲苯致小鼠急性耳肿胀、角叉菜胶局部注射诱发大鼠足爪肿胀均显著对抗作用，具有明显抗炎作用。本发明药物胶囊对乙酸腹腔注射引起的大面积深部疼痛有对抗作用。以上结果表明，本发明药物胶囊具有抗胃粘膜损伤、抗实验性慢性胃炎、对幽门螺杆菌的抑制作用以及抗炎、镇痛等多方面与慢性胃炎治疗有关的药理作用，本发明药物针对治疗胃炎具有显著的药效。权利要求1、下述重量配比的原料药制备的药物组合物在制备治疗胃炎的药物中的用途。郁金1～9份、甘草9～1份。2、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗慢性浅表性胃炎的药物。3、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗糜烂性胃炎的药物。4、根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物是治疗胃溃疡的药物。5、一种治疗胃炎的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂郁金19份、甘草91份。6、根据权利要求5所述的治疗胃炎的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂郁金25份、甘草1份。7、根据权利要求6所述的治疗胃炎的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制备而成的药剂郁金2份、甘草1份。8、根据权利要求7所述的治疗胃炎的药物组合物，其特征在于所述的药剂为胶囊剂、片剂、丸剂或颗粒剂。9、根据权利要求8所述的治疗胃炎的药物组合物，其特征在于所述的胶囊剂中每粒含姜黄素(C21H8Q06)应不少于0.34mg。10、一种制备权利要求5-9任一项所述的治疗胃炎的药物组合物的方法，它包括如下步骤a、取药材郁金、甘草；b、郁金加入6095%乙醇提取，甘草加水煎煮，合同两种提取物，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的药剂。全文摘要本发明提供了一种治疗胃炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成的制剂郁金1～9份、甘草9～1份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明药物具有行气解郁，和胃止痛的功能，药效针对性强，尤其对临床发病率较高的肝气犯胃型，肝胃不和型的慢性浅表性胃炎效果较好，此外，本发明药物原料组成精当，且药材来源广泛。文档编号A61K36/9066GK101244243SQ200810101388公开日2008年8月20日申请日期2008年3月5日优先权日2008年3月5日发明者杨安东,赵军宁申请人:四川省中医药科学院