青霉素v钾中有关物质及聚合物的控制方法
【专利摘要】本发明提供了一种青霉素V钾胶囊生产工艺，以及该青霉素V钾胶囊生产工艺中有关物质及聚合物的控制方法。本发明的青霉素V钾胶囊制造工艺及有关物质及聚合物的控制方法简便、成本低廉，成品质量稳定，利于工业化生产。
【专利说明】青霉素 V钾中有关物质及聚合物的控制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及一种青霉素类药物制备过程中的质量控制方法，具体 地，涉及青霉素 V钾中有关物质及聚合物的控制方法。
【背景技术】
[0002] 青霉素 V(penicillin V)是青霉素 G的苯氧甲基衍生物，青霉素 V钾（penicillin V potassium，phenoxymethylpenici 11 in potassium)是青霉素 V 的钾盐，化学名称 为（2S, 5R, 6R) _3, 3_二甲基_7_氧代_6_ (2_苯氧基乙醜氛基）_4_硫杂-1-氣杂双环 [3. 2. 0]-庚烷-2-甲酸钾盐，其分子式为C16H17KN205S，分子量为388. 5。青霉素 V钾是世界上 第一个供口服的天然抗生素，也是继青霉素 G之后第二个天然产生的有临床价值的β -内 酰胺类抗生素，自1953年上市以来得到极为广泛的应用。
[0003] 青霉素 V是一种生物合成的、酸稳定的、非青霉素酶稳定的抗生素，它能阻遏增殖 及敏感的病原体细胞壁的生物合成。青霉素 V的抗菌谱包括：需氧及厌氧的革兰氏阳性 细菌（如棒状杆菌、李司忒氏菌属、梭状芽苞杆菌属、炭疽杆菌、放线菌，肠球菌及生成青霉 素酶的葡萄球菌除外），需氧及厌氧的革兰氏阴性球菌（脑膜炎球菌、口腔类杆菌属种、梭 菌属尤其是核粒梭菌、韦永氏球菌属及发酵球菌）。本品耐酸，口服后不被破坏，约60%在 十二指肠吸收。口服〇. 5g后约1小时达到血药峰浓度，为3?5mg/L。食物可减少本品的 吸收，蛋白结合率为80%。给药量的20%?35%以原形经尿排出。本品的血浆消除半衰期 约为1小时。
[0004] 青霉素 V钾适用于青霉素敏感菌株所致的轻、中度感染，包括链球菌所致的扁桃 体炎、咽喉炎、猩红热、丹毒等；肺炎球菌所致的支气管炎、肺炎、中耳炎、鼻窦炎以及敏感葡 萄球菌所致的皮肤软组织感染等。青霉素 V钾也作为风湿热复发和感染性心内膜炎的预防 用药，亦可用于螺旋体感染。
[0005] 青霉素 V钾原药是白色或类白色颗粒或粉末，有一种比较强烈的气味，不容易被 患者接受。专利文献CN101002767A公开了一种青霉素 V钾分散片及其制备方法，该发明中 通过将青霉素 V钾原粉与辅料淀粉与乙醇溶液混匀制成软材，然后再制成颗粒，压片制成。 服用时，分散片在水中崩解形成混悬液，可以吞服、咀嚼、含吮。在该专利文献中主要是通过 添加甜菊糖作为矫味剂。
[0006] 目前青霉素 V钾普通片剂的处方相对比较复杂，而且主要采用湿法制粒的方法进 行生产，而在高湿、高温、氧化的条件下，青霉素类产品易产生降解反应，从而导致青霉素 V 钾片的稳定性不好，产品有效期短，同时湿法制粒的工艺流程复杂且工艺流程长、生产成本 商。
[0007] 专利文献CN103893150A公开了一种青霉素 V钾微囊及其制备方法。微囊是使用 天然的或合成的高分子材料将微小颗粒包裹在囊膜内的技术，其颗粒半径一般在微米范围 内。微囊内的物质由于被囊材所阻隔，所以外界环境对囊芯的影响较小，从而保持稳定。并 且具有掩盖药物不良气味、提高药物稳定性、减弱药物对胃肠道的刺激性等特点。同时，在 适当条件下，囊芯药物又可以从囊材释放出来，通过适当手段，可以达到控释效果。但是微 囊的制备需要特殊的技术与仪器，成本较高。
[0008] 要开发一种成分简单的青霉素 V钾口服剂型，就需要一种适用于大批量工业化生 产的青霉素 V钾中其它物质及青霉素 V聚合物的控制方法。
【发明内容】
[0009] 本发明的第一方面提供了一种青霉素 V钾胶囊剂型。
[0010] 本发明的青霉素 V钾胶囊包括置于明胶胶囊中的青霉素 V钾原药0. 236g (40万单 位）和原药重量1 %的辅料硬脂酸镁，以及外覆的聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝 箔。
[0011] 本发明的第二方面提供了上述青霉素 V钾胶囊的制造工艺，该制造工艺主要包括 以下步骤：
[0012] (1)原辅料准备；
[0013] ⑵称量；
[0014] ⑶总混；
[0015] (4)充填；
[0016] (5)铝塑包装；
[0017] (6)外包。
[0018] 优选地，按照图1所示流程进行制造。
[0019] 在一个特定的实施方案中，上述步骤（1)的具体操作步骤包括：根据批生产指令 从仓库领取本批所需要原辅材料，脱去外包装后用饮用水润湿的毛巾将内袋擦拭干净，再 用75%酒精喷洒消毒，贴上物料状态标识后放入车间备料室指定区域暂存。
[0020] 在一个特定的实施方案中，上述步骤（2)中按照批生产指令对各物料进行称量、 标记。每批150万粒需要青霉素 V钾原药404. 57kg(青霉素 V钾湿含量按87. 5%计）、硬 脂酸镁4. 05kg。
[0021] 在一个特定的实施方案中，上述步骤（3)的具体操作步骤包括：将称量好的原、辅 料依次通过真空上料加入HDA-1000型多向运动混合机内，混合5分钟，作为一个生产批。混 合后的药粉盛装在内衬塑料袋的桶中，称量后进行物料的状态标记，交中间站保存。混合后 的药粉的储存条件为遮光、密闭、干燥，储存时间不超过15天。
[0022] 在一个特定的实施方案中，上述步骤（4)中使用NJP-2000型全自动胶囊充填机进 行充填，工艺参数如下：粉盘厚度14?16mm，充填速度1500?2000粒/分，真空度0. 02? 0.06MPa。充填后的胶囊保存于中间站并做好料状态标记。充填后的胶囊的储存条件为遮 光、密封、干燥，储存时间不超过18天。
[0023] 在一个特定的实施方案中，上述步骤（5)中使用泡罩包装机对胶囊进行热合成 型，工艺参数如下：压缩空气0. 4?0. 7MPa，上板温度130?150°C，下板温度130?150°C， 热封温度200?230°C，压印温度190?210°C。铝塑包装的胶囊储存条件为遮光、密封、干 燥，储存时间不超过12天。
[0024] 在一个特定的实施方案中，上述步骤￠)中按照批包装指令进行装袋、装盒、热收 缩、装箱工作。
[0025] 本发明的第三方面提供了上述青霉素 V钾胶囊制造工艺中有关物质及聚合物的 控制方法。
[0026] 在上述青霉素 V钾胶囊制造工艺中，成品监控标准如下：外观应整洁，不得有黏 结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭；内容物为白色或类白色颗粒或粉末；各杂质 和彡3.0 % (w/w);溶出度限度为90 %;青霉素 V聚合物彡0.3 % (w/w);干燥失重彡1.0 % (w/w);装量差异限度为±8% (w/w);含青霉素 V钾按C16H18N205S计算，应为标示量的 93. 0% (w/w)?107. 0% (w/w)。
[0027] 在上述青霉素 V钾胶囊制造工艺中，步骤（2)?（5)的环境要求为温度18?26°C， 相对湿度彡65%，洁净级别为D级；步骤（6)的环境要求为温度18?26°C。
[0028] 在上述步骤（4)中对充填过程中的工序质量和胶囊中间品质量进行监控。其中， 工序质量监控项目及标准如下：每30分钟检测装量控制范围，上限为标准装量X 107. 0%, 下限为标准装量X93. 0%;每批三次检测重量差异限度，标准为平均粒重±8%;每30分钟 检测胶囊中间品外观，应无开裂、短体、套环、瘪壳、锁合不良、双帽、气泡、皱壁、黑头、污斑。 每批检测一次胶囊中间品的外观、性状、装量差异、溶出度，标准如下：应整洁，不得有黏结、 变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭；内容物为白色或类白色颗粒或粉末；装量差异不 超过±8% ;溶出度限度为90%。
[0029] 在上述步骤（5)中对铝塑包装过程中的生产质量和工序质量进行监控。其中，生 产质量监控项目及标准如下：每批一次检查内包材的品名、批号、数量、规格、外观；每批不 少于五次检查药板的批号、有效期至、外观、密封性。工序质量监控项目及标准如下：每批五 次检测药品密封度，应在真空度为80±13Kpa的条件下保持30秒无液体渗入泡罩内；每天 每台泡罩包装机不得少于五次检测药板外观，铝塑复合处应严密，网纹清晰，不得起皱，不 允许网纹压穿，边角处铝塑分离；泡罩应完整光洁挺阔；不允许有缺粒、污粒、脆粒的现象 存在；批号清晰准确无误。
[0030] 本发明的青霉素 V钾胶囊制造工艺及有关物质及聚合物的控制方法简便、成本低 廉，成品质量稳定，利于工业化生产。
【专利附图】
【附图说明】
[0031] 图1青霉素 V钾胶囊制造工艺流程图及区域划分。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未 注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。以下未特别 指明的百分数均为质量百分数。
[0033] 所用原辅料名称及数量见表1。
[0034] 表 1
【权利要求】
1. 一种制造青霉素 V钾胶囊的方法，其特征在于包括以下步骤： (1) 原辅料准备； (2) 称量； (3) 总混； (4) 充填； (5) 铝塑包装； ￠)外包。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于按照图1所示流程进行操作。
3. -种权利要求1或2所述的方法中有关物质及聚合物的控制方法，其特征在于步骤 (2)?（5)的环境要求为温度18?26°C，相对湿度彡65%，洁净级别为D级；步骤（6)的 环境要求为温度18?26°C。
4. 根据权利要求3所述的控制方法，其中，成品监控标准如下：外观应整洁，不得有黏 结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭；内容物为白色或类白色颗粒或粉末；各杂质 和彡3.0 % (w/w);溶出度限度为90 %;青霉素 V聚合物彡0.3 % (w/w);干燥失重彡1.0 % (w/w);装量差异限度为±8% (w/w);含青霉素 V钾按C16H18N205S计算，应为标示量的 93. 0% (w/w)?107. 0% (w/w)。
5. 根据权利要求3所述的控制方法，其中，在所述步骤（4)中对充填过程中的工序质量 和胶囊中间品质量进行监控： 工序质量监控项目及标准如下：每30分钟检测装量控制范围，上限为标准装 量X107.0%，下限为标准装量X93.0% ;每批三次检测重量差异限度，标准为平均粒重 ±8% ;每30分钟检测胶囊中间品外观，应无开裂、短体、套环、瘪壳、锁合不良、双帽、气泡、 皱壁、黑头、污斑； 每批检测一次胶囊中间品的外观、性状、装量差异、溶出度，标准如下：应整洁，不得有 黏结、变形、渗漏或囊壳破裂现象，并应无异臭；内容物为白色或类白色颗粒或粉末；装量 差异不超过±8% ;溶出度限度为90%。
6. 根据权利要求3所述的控制方法，其中，在所述步骤（5)中对铝塑包装过程中的生产 质量和工序质量进行监控： 生产质量监控项目及标准如下：每批一次检查内包材的品名、批号、数量、规格、外观； 每批不少于五次检查药板的批号、有效期至、外观、密封性； 工序质量监控项目及标准如下：每批五次检测药品密封度，应在真空度为80± 13Kpa 的条件下保持30秒无液体渗入泡罩内；每天每台泡罩包装机不得少于五次检测药板外观， 铝塑复合处应严密、网纹清晰、不得起皱，不允许网纹压穿、边角处铝塑分离，泡罩应完整光 洁挺阔，不允许有缺粒、污粒、脆粒的现象存在，批号清晰准确无误。
【文档编号】A61P31/04GK104146986SQ201410399764
【公开日】2014年11月19日 申请日期:2014年8月13日 优先权日:2014年8月13日
【发明者】周璇 申请人:四川制药制剂有限公司