抗ERBB3抗体及其用途的制作方法

本发明的领域涉及分子生物学、免疫学以及肿瘤学。更具体地，该领域是结合人类ErbB3/HER3的人源化抗体及其用途。

背景技术：

HER3/c-ErbB3(在此称作ErbB3)是表皮生长因子(EGFR)家族的一个成员。ErbB3结合神经调节蛋白/heregulin(NRG/HRG)。EGFR家族中的受体是具有细胞内酪氨酸激酶结构域的单跨膜受体。虽然其他EGFR家族成员(即，EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2以及HER4/ErbB4)每个都具有酪氨酸激酶活性，但是ErbB3具有极少或者没有酪氨酸激酶活性，并且因此是“无活性激酶”。

EGFR家族的胞外域(ECD)包含四个结构域。结构域1和3(也称作结构域L1和L2)负责配体结合。半胱氨酸富集结构域2和4(也称作结构域C1和C2)涉及与受体伙伴的二聚体化。在配体结合时，该ECD就经历构象变化。结构域2和4的相互作用(该作用维持该受体的拘束构象(无活性))解除，并且延展构象(活性的)得以采取。该延展构象有利于与其他受体伙伴的二聚体化。HER2/ErbB2是这一普遍规则的唯一例外，即，Her2-ECD是结构性地处于这一延展构象。迄今为止还没有鉴定出用于HER2的配体。

因为ErbB3缺乏内在激酶活性，所以它必须与要被酪氨酸磷酸化激活的另一活性酪氨酸激酶受体二聚体化。二聚体化可以发生在两种不同的受体之间(异二聚体化)，例如ErbB3和EGFR/HER1/ErbB1、HER2/ErbB2或HER4/ErbB4。最近，还显示出ErbB3与MET二聚体化。在与另一酪氨酸激酶受体相结合时，则ErbB3就通过ErbB3胞内结构域中的至少九个酪氨酸残基的磷酸化而被激活，并且然后迅速地与受体或下游信号分子相关联。ErbB3磷酸化的酪氨酸残基中的六个直接与磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3)的p85亚基相关联，这导致受PI3K/Akt控制的细胞存活途径的激活。由ErbB3的不受调节的二聚体化和/或不受调节的磷酸化而引起的ErbB3的组成型活化可以导致某些癌症。

ErbB3的过表达与多种癌(例如，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌、食管癌以及头颈部癌)的预后不良相关联。ErbB3的过表达还与肺癌、胃癌、以及结直肠癌的局部到远端转移以及前列腺癌的骨侵袭相关联(Sithanandam等，2008，CANCER GENE THERAPY)15：413)。已经将ErbB3的过表达与若干癌症治疗的抗性联系起来，包括非小细胞性肺癌(NSCLC)与头颈部癌中利用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗、乳腺癌中利用Her2抑制剂的治疗以及胰腺癌中利用放射疗法的治疗。而且，NRG(ErbB3的一种配体)的过表达也与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的抗性有关。Chen等人描述了抑制NRG功能的抗ErbB3单克隆抗体的用途并且显示了针对乳腺癌与卵巢癌的抑制活性中的生长(Chen等，1996，J.BIOL.CHEM.271：7620)。此外，Chen等的研究表明ErbB3的过度表达与食管癌的临床分期、恶性程度、肿瘤浸润深度以及是否有淋巴结转移有关(Chen等，2007，Journal of Clinical Medicine in Practice，Issue11，Vol.6：85-86)。

对于改进可以用作治疗剂的抗ErbB3抗体存在需要。

发明简述

本发明基于一个特异性结合人类ErbB3的抗体家族的发现。这些抗体包含基于特异性结合人类ErbB3的多个CDR的ErbB3结合位点。当用作治疗剂时，这些抗体是经工程化的(例如，人源化的)以降低或消除施药于人类患者时的免疫反应。

在此披露的这些抗体阻止或抑制人类ErbB3的激活。在一些实施方案中，这些抗体阻止ErbB3结合至一种配体(例如，NRG/HRG)，从而中和ErbB3的生物活性。在其他实施方案中，这些抗ErbB3抗体抑制ErbB3二聚体化，从而中和ErbB3的生物活性。在此披露的这些抗体可以用以体外地或体内地抑制肿瘤细胞的增殖。当施药于人类癌症患者(或动物模型，比如小鼠模型)时，这些抗体抑制或降低人类患者(或动物模型)中的肿瘤生长。

本发明的这些以及其他方面以及优势通过以下的图、详细描述以及权利要求来进行说明。如在此使用的，“包括”不表示限制，并且引用的实例是非限制性的。

附图说明

参考以下附图可以更完全地理解本发明。

图1(现有技术)是一种典型抗体的图示。

图2是一个示意图，显示了抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02、以及24C05的完整免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列。每一抗体的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示互补决定序列(CDR)(Kabat定义)CDR1、CDR2以及CDR3。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。

图3是一个示意图，显示了图2中每一免疫球蛋白重链可变区的CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。

图4是一个示意图，显示了抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02、以及24C05的完整免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列。每一抗体的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。

图5是一个示意图，显示了图4中每一免疫球蛋白轻链可变区的CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。

图6A与6B是一个图表，总结了测量阴性对照(鼠IgG(△))以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01(■)、12A07(○)、18H02(◇)、22A02(●)以及24C05(□))对于抑制NRG1-β1结合至hErbB3上的中和活性的实验结果(图6A)以及测量通过抗ErbB3mAb09D03(▲)与11G01(*)，NRG1-β1增强地结合至rhErbB3的实验结果(图6B)。

图7是一个图表，总结了测量阴性对照(鼠IgG)以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对于抑制NRG1-β1结合至hErbB3上的中和活性的实验结果。

图8是一个图表，总结了测量在CHO细胞表面表达的嵌合蛋白Her2/3d2的抗ErbB3单克隆抗体的细胞表面识别的实验结果。

图9是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下，在表达Her2与ErbB3的BaF/3细胞中，测量阴性对照IgG(鼠IgG(△))以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01(■)、09D0311G01(◆)、12A07(○)、18H02(◇)、22A02(●)以及24C05(□))的抗增殖活性的实验结果。

图10是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下。在MCF7细胞中测量抗ErbB3单克隆抗体04D01(■)、09D0311G01(◆)、12A07(○)、18H02(◇)、22A02(●)以及24C05(□)的抗增殖活性的实验结果。

图11是一个图表，总结了在血清存在下、在用5g/ml的抗体进行处理的SKBR-3细胞中，测量阴性对照(鼠IgG)以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)的抗增殖活性的实验结果。

图12是一个图表，总结了在SKBR-3细胞中，测量阴性对照IgG以及抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对于由NRG引起的ErbB3磷酸化的抑制活性的实验结果。还显示了无抗体/无配体对照以及无抗体对照。

图13A与13B是图表，表示了如通过ELISA确定的那样，在MCF7细胞中(图13A)以及DU145细胞中(图13B)测量抗ErbB3单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)在响应NRG1-β1时，对Akt磷酸化的抑制活性的实验结果。还显示了无抗体/无配体对照以及无抗体对照。

图14是一个图表，总结了以20mg/kg的剂量、在CB17 SCID小鼠(空白对照，PBS(◆))BxPC3胰腺肿瘤异种移植模型中，测量抗ErbB3单克隆抗体(04D01(△)、09D03(*)、11G01(□)、12A07(▲)、18H02(●)、22A02(■)、24C05(○))以及人类IgG对照(--■--)的肿瘤抑制活性的实验结果。

图15是一个示意图，显示了24C05的完整重链可变区以及Sh24C05Hv3-7、Sh24C05Hv3-11、Sh24C05Hv3-11N62S、Sh24C05Hv3-21、Sh24C05 Hv3-23、Sh24C05 Hv3-30以及Hu24C05 HvA的完整人源化重链可变区的氨基酸序列。每一重链可变区的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示互补决定序列(CDR)(Kabat定义)CDR1、CDR2以及CDR3。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。

图16是一个示意图，显示了24C05的完整氢链可变区以及Sh24C05 Kv1-9、Sh24C05 Kv1-16、Sh24C05 Kv1-17、Sh24C05Kv1-33、Sh24C05 Kv1-39以及Hu24C05 KvA的完整人源化轻链可变区的氨基酸序列。每一氢链可变区的氨基酸序列彼此对齐，并且在方框中表示CDR1、CDR2以及CDR3序列(Kabat定义)。不加方框的序列表示骨架(FR)序列。

图17是Biacore传感图，表示了测量抗ErbB3单克隆抗体Sh24C05-31 N62S-IgG1、Ab#6、U1-53以及U1-59的动力学值的实验结果。

图18A是一个图表，总结了测量阴性对照(人类IgG(□))以及抗ErbB3单克隆抗体(Sh24C05-25 N62S-IgG1(▲)、Sh24C05-25N62S-IgG2(△)、Sh24C05-31 N62S-IgG1(●)以及Sh24C05-31N62S-IgG2(○))的中和活性的实验结果。图18B是一个图表，总结了测量人类IgG(□)以及抗ErbB3单克隆抗体Ab#6IgG2 U1-53(◇)与U1-59(■)的中和活性的实验结果。

图19A是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下、在表达Her2和ErbB3的BaF/3细胞中，测量阴性对照(人类IgG(□))以及抗ErbB3单克隆抗体(Sh24C05-25 N62S-IgG1(▲)、Sh24C05-25 N62S-IgG2(△)、Sh24C05-31 N62S-IgG1(●)以及Sh24C05-31 N62S-IgG2(○))的抑制活性的实验结果。图19B是一个图表，总结了在NRG1-β1存在下，在表达Her2和ErbB3的BaF/3细胞中，测量人类IgG(□)以及抗ErbB3单克隆抗体(Sh24C05-31N62S-IgG1(●)、Ab#6IgG2 U1-53(◇)以及U1-59(■))的抑制活性的实验结果。

图20是一个图表，总结了在食管癌异种移植模型中，测量盐水(△)、hIgG(□)以及Sh24C05-31 N62S IgG1抗体(○：20mg/kg或●：60mg/kg)的肿瘤抑制活性的实验结果。

发明详述

在此披露的这些ErbB3抗体是基于某些单克隆抗体的抗原结合位点，这些单克隆抗体由于它们中和人类ErbB3多肽的生物活性的活性而被选择。这些抗体包含免疫球蛋白可变区CDR序列，这些序列限定一种针对ErbB3的结合位点。在一些实施方案中，这些抗体阻止ErbB3结合至一种配体(例如，NRG/HRG)，从而中和ErbB3的生物活性。在其他实施方案中，这些抗ErbB3抗体抑制ErbB3二聚体化，从而中和ErbB3的生物活性。仍在其他实施方案中，这些抗ErbB3抗体抑制ErbB3的磷酸化和下游信号。

由于这些抗体的中和活性，它们对于抑制某些癌症细胞以及肿瘤的生长和/或增殖是有用的。这些抗体可以工程化以最小化或消除当施药于人类患者时的免疫反应。在一些实施方案中，这些抗体被融合或接合至其他部分，比如可检测的标记或效应分子(比如小分子毒素)。

I.接合ErbB3的抗体

在一些实施方案中，该抗体包括：(a)一种包括CDR_H1-CDR_H2-CDR_H3结构的免疫球蛋白重链可变区以及(b)免疫球蛋白轻链可变区，其中该重链可变区和该轻链可变区一起限定一种用于结合人类ErbB3的单结合位点。CDR_H1包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：5(04D01)、SEQ ID NO：15(09D03)、SEQ ID NO：25(11G01)、SEQ ID NO：34(12A07)、SEQ ID NO：41(18H02)、SEQ ID NO：51(22A02)、SEQ ID NO：57(24C05)以及SEQ ID NO：75(24C05)；CDR_H2包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：6(04D01)、SEQ ID NO：16(09D03)、SEQ ID NO：26(11G01)、SEQ ID NO：35(12A07)、SEQ ID NO：42(18H02)、SEQ ID NO：52(22A02)、SEQ ID NO：58(24C05)以及SEQ ID NO：148(Sh24C05Hv3-11N62S)；并且CDR_H3包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：7(04D01)、SEQ ID NO：17(09D03)、SEQ ID NO：27(11G01)、SEQ ID NO：36(12A07、22A02)、SEQ ID NO：43(18H02)以及SEQ ID NO：59(24C05)。在说明书中，一个具体的SEQ ID NO后跟的括号里是那一序列起源的抗体。例如，“SEQ ID NO：5(04D01)”意为SEQ ID NO：5来自抗体04D01。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：5(04D01)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：6(04D01)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：7(04D01)的氨基酸序列的CDR_H3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：15(09D03)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：16(09D03)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：17(09D03)的氨基酸序列的CDR_H3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包含SEQ ID NO：25(11G01)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包含SEQ ID NO：26(11G01)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包含SEQ ID NO：27(11G01)的氨基酸序列的CDR_H3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：34(12A07)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：35(12A07)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：36(12A07，22A02)的氨基酸序列的CDR_H3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：41(18H02)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：42(18H02)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：43(18H02)的氨基酸序列的CDR_H3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：51(22A02)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：52(22A02)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：36(12A07，22A02)的氨基酸序列的CDR_H3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：57(24C05)或SEQ ID NO：75(24C05)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：58(24C05)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDR_H3。

在某些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：57(24C05)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：58(24C05)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDR_H3。

在其他实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：75(24C05)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：58(24C05)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDR_H3。

在某些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种包括SEQ ID NO：57(24C05)或SEQ ID NO：75(24C05)的氨基酸序列的CDR_H1，一种包括SEQ ID NO：148(Sh24C05 Hv3-11 N62S)的氨基酸序列的CDR_H2，以及一种包括SEQ ID NO：59(24C05)的氨基酸序列的CDR_H3。

优选地，这些CDR_H1、CDR_H2以及CDR_H3序列插入在多个人类或人源化免疫球蛋白FR之间。该抗体可以是一种完整的抗体或一种抗原结合抗体片段。

在一些实施方案中，该抗体包括(a)一种包括CDR_L1-CDR_L2-CDR_L3结构的免疫球蛋白轻链可变区以及(b)一种免疫球蛋白重链可变区，其中该IgG轻链可变区和该IgG重链可变区一起限定一种用于结合人类ErbB3的单结合位点。CDR_L1包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：8(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：18(09D03)、SEQ ID NO：28(11G01)、SEQ ID NO：44(18H02)以及SEQ ID NO：60(24C05)；CDR_L2包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：19(09D03)、SEQ ID NO：45(18H02)以及SEQ ID NO：61(24C05)；并且CDR_L3包括一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：10(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：20(09D03)、SEQ ID NO：29(11G01)、SEQ ID NO：46(18H02)以及SEQ ID NO：62(24C05)。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：8(04D01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDR_L1，一种包括SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDR_L2，一种包含SEQ ID NO：10(04D01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDR_L3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：18(09D03)的氨基酸序列的CDR_L1，一种包括SEQ ID NO：19(09D03)的氨基酸序列的CDR_L2，以及一种包括SEQ ID括：20(09D03)的氨基酸序列的CDR_L3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包含SEQ ID NO：28(11G01)的氨基酸序列的CDR_L1，一种包括SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)的氨基酸序列的CDR_L2，以及一种包括SEQ ID NO：29(11G01)的氨基酸序列的CDR_L3。

在一些实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：44(18H02)的氨基酸序列的CDR_L1，一种包括SEQ ID NO：45(18H02)的氨基酸序列的CDR_L2，以及一种包含SEQ ID NO：46(18H02)的氨基酸序列的CDR_L3。

在一个实施方案中，该抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包括：一种包括SEQ ID NO：60(24C05)的氨基酸序列的CDR_L1，一种包括SEQ ID NO：61(24C05)的氨基酸序列的CDR_L2，以及一种包含SEQ ID NO：62(24C05)的氨基酸序列的CDR_L3。

优选地，这些CDR_L1、CDR_L2以及CDR_L3序列是插入在多个人类或人源化免疫球蛋白FR之间。该抗体可以是一种完整的抗体或一种抗原结合抗体片段。

在一些实施方案中，该抗体包括：(a)一种包括CDR_H1-CDR_H2-CDR_H3结构的IgG重链可变区以及(b)一种包括CDR_L1-CDR_L2-CDR_L3结构的IgG轻链可变区，其中该重链可变区和该轻链可变区一起限定一种结合人类ErbB3的单结合位点。该CDR_H1是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：5(04D01)、SEQ ID NO：15(09D03)、SEQ ID NO：25(11G01)、SEQ ID NO：34(12A07)、SEQ ID NO：41(18H02)、SEQ ID NO：51(22A02)、SEQ ID NO：57(24C05)以及SEQ ID NO：75(24C05)；该CDR_H2是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：6(04D01)、SEQ ID NO：16(09D03)、SEQ ID NO：26(11G01)、SEQ ID NO：35(12A07)、SEQ ID NO：42(18H02)、SEQ ID NO：52(22A02)、SEQ ID NO：58(24C05)以及SEQ ID NO：148(Sh24C05Hv3-11N62S)；并且该CDR_H3是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：7(04D01)、SEQ ID NO：17(09D03)、SEQ ID NO：27(11G01)、SEQ ID NO：36(12A07、22A02)、SEQ ID NO：43(18H02)以及SEQ ID NO：59(24C05)。该CDR_L1是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：8(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：18(09D03)、SEQ ID NO：28(11G01)、SEQ ID NO：44(18H02)以及SEQ ID NO：60(24C05)；该CDR_L2是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：9(04D01，11G01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：19(09D03)、SEQ ID NO：45(18H02)以及SEQ ID NO：61(24C05)；并且该CDR_L3是一种选自以下的氨基酸序列：SEQ ID NO：10(04D01，12A07，22A02)、SEQ ID NO：20(09D03)、SEQ ID NO：29(11G01)、SEQ ID NO：46(18H02)以及SEQ ID NO：62(24C05)。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种选自以下的免疫球蛋白重链可变区：SEQ ID NO：2(04D01)、SEQ ID NO：12(09D03)、SEQ ID NO：22(11G01)、SEQ ID NO：31(12A07)、SEQ ID NO：38(18H02)、SEQ ID NO：48(22A02)、SEQ ID NO：54(24C05)以及SEQ ID NO：154(Sh24C05 Hv3-11 N62S)；以及一种选自以下的免疫球蛋白轻链可变区：SEQ ID NO：4(04D01)、SEQ ID NO：14(09D03)、SEQ ID NO：24(11G01)、SEQ ID NO：33(12A07)、SEQ ID NO：40(18H02)、SEQ ID NO：50(22A02)、SEQ ID NO：56(24C05)、SEQ ID NO：166(Sh24C05 Kv1-16)以及SEQ ID NO：168(Sh24C05 Kv1-17)。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：2(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：4(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：12(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：14(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：22(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：24(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：31(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：33(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：38(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：40(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：48(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：50(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：54(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：56(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：154(Sh24C05 Hv3-11N62S)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：166(Sh24C05 Kv1-16)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：154(Sh24C05 Hv3-11N62S)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区，以及一种包括SEQ ID NO：168(Sh24C05 Kv1-17)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区。

在其他实施方案中，该抗体包括(i)一种选自以下的免疫球蛋白重链：SEQ ID NO：109(04D01)、SEQ ID NO：113(09D03)、SEQ ID NO：117(11G01)、SEQ ID NO：121(12A07)、SEQ ID NO：125(18H02)、SEQ ID NO：129(22A07)、SEQ ID NO：133(24C05)、SEQ ID NO：190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)以及SEQ ID NO：192(Sh24C05 Hv3-11N62S IgG2)，以及(ii)一种选自以下的免疫球蛋白轻链：SEQ ID NO：111(04D01)、SEQ ID NO：115(09D03)、SEQ ID NO：119(11G01)、SEQ ID NO：123(12A07)、SEQ ID NO：127(18H02)、SEQ ID NO：131(22A07)、SEQ ID NO：135(24C05)、SEQ ID NO：204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)以及SEQ ID NO：206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：109(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：111(04D01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：113(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：115(09D03)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：117(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：119(11G01)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：121(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：123(12A07)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：125(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：127(18H02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：129(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：131(22A02)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：133(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：135(24C05)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包含SEQ ID NO：192(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG2)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包含SEQ ID NO：204(Sh24C05 Kv1-16 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：190(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG1)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

在另一个实施方案中，该抗体包括一种包括SEQ ID NO：192(Sh24C05 Hv3-11 N62S IgG2)的氨基酸序列的免疫球蛋白重链，以及一种包括SEQ ID NO：206(Sh24C05 Kv1-17 kappa)的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链。

如在此使用的，除非另有指明，术语“抗体”意为一种完整的抗体(例如：一种完整的单克隆抗体)或一种抗体的抗原结合片段(例如，一种单克隆抗体的抗原结合片段)，包括已经过修饰、工程化或化学接合的完整抗体或抗原结合片段。已经过修饰或工程化的抗体的实例包括嵌合抗体、人源化抗体以及多特异性抗体(例如双特异性抗体)。抗原结合片段的实例包括Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、单链抗体(例如，scFv)、微型抗体以及双体抗体。化学接合抗体的实例是一种结合至毒素部分的抗体。

图1显示了一种包含四条多肽链的完整单克隆抗体的图示。多肽链的其中两条称作免疫球蛋白重链(H链)，并且多肽链的其中两条称作免疫球蛋白轻链(L链)。这些免疫球蛋白重或轻链是通过一种链间二硫键而被连接的。这些免疫球蛋白重链是通过链间二硫键而被连接的。轻链由一个可变区(图1中的V_L)以及一个恒定区(图1中的C_L)构成。重链由一个可变区(图1中的V_H)以及至少三个恒定区(图1中的CH₁、CH₂以及CH₃)构成。这些可变区决定该抗体的特异性。

每一可变区包含三个高可变区，这些高可变区已知为决定区(CDR)，两侧有四个已知为骨架区(FR)的相对保守区域。这三个CDR(称作CDR₁、CDR₂以及CDR₃)构成抗体结合特异性。

在某些实施方案中，一种结合人类ErbB3的分离的抗体包括一种免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种与SEQ ID NO：2(04D01)、SEQ ID NO：12(09D03)、SEQ ID NO：22(11G01)、SEQ ID NO：31(12A07)、SEQ ID NO：38(18H02)、SEQ ID NO：48(22A02)、SEQ ID NO：54(24C05)以及SEQ ID NO：154(Sh24C05Hv3-11N62S)的整个可变区或骨架区具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％一致性的氨基酸序列。

在某些实施方案中，一种结合人类ErbB3的分离的抗体包括一种免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包括一种与SEQ ID NO：4(04D01)、SEQ ID NO：14(09D03)、SEQ ID NO：24(11G01)、SEQ ID NO：33(12A07)、SEQ ID NO：40(18H02)、SEQ ID NO：50(22A02)、SEQ ID NO：166(Sh24C05 Kv1-16)以及SEQ ID NO：168(Sh24C05Kv1-17)的整个可变区或骨架区具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、或99％一致性的氨基酸序列。

在每一前述实施方案中，在此考虑到，一起结合人类ErbB3的免疫球蛋白重链可变区序列和/或轻链可变区序列在该重和/或轻链可变区的骨架区中可以包含氨基酸改变(例如，至少1、2、3、4、5、或10个氨基酸置换、缺失或添加)。

在一些实施方案中，一种分离的抗体以350pM、300pM、250pM、200pM、150pM、100pM、75pM、50pM、20pM、10pM或更低的K_D结合hErbB3。除非另外说明，否则K_D值由表面等离子体共振方法来确定。这些表面等离子体共振方法可以按照例如实例3与12(其中这些测量分别是在25℃与37℃下进行)中的条件来进行。

在一些实施方案中，这些抗体抑制hErbB3结合至NRG1-β1。例如，当使用实例4与13所述的方案来测定时，这些抗体可以具有大约5nM、2nM或更低的IC₅₀(最大抑制的50％时的浓度)。

II.抗体的产生

在此披露的生产抗体的方法是本领域内已知的。例如，编码轻链可变区与重链可变区的DNA分子可以使用在此提供的序列信息进行化学合成。合成的DNA分子可以连接至其他适当的核苷酸序列(包括，例如恒定区编码序列以及表达控制序列)，以产生编码所希望的抗体的常规的基因表达构建体。所定义的基因构建体的产生是在本领域内的惯常技术之内。可替代地，在此提供的序列可以使用合成核酸探针，通过常规杂交技术或聚合酶链式反应(PCR)技术来从杂种瘤中进行克隆，这些合成核酸探针的序列是基于在此提供的序列信息，或有关编码杂交瘤细胞中的鼠抗体的重和轻链的基因的现有技术序列信息。

编码在此披露的抗体的核酸可以合并(连接)进入表达载体，这些表达载体可以通过常规转染或转化技术引入宿主细胞。示例性宿主细胞是大肠杆菌(E.coli)细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、海拉(HeLa)细胞、幼仑鼠肾(BHK)细胞、猴肾(COS)细胞、人肝癌细胞细胞(例如，Hep G2)以及不另外地产生IgG蛋白的骨髓瘤细胞。经转化的宿主细胞可以在准许这些宿主细胞表达编码这些免疫球蛋白轻和/或重链可变区的基因的条件下进行生长。

具体的表达与纯化条件将取决于所采用的表达系统而变化。例如，如果一种基因有待于在大肠杆菌中表达，则首先通过将该工程化的基因定位于一种合适的细菌启动子(例如，Trp或Tac)以及一种原核生物信号序列的下游而将它克隆进入一种表达载体。该表达的分泌蛋白以折射体或包涵体而积累，并且可以在利用弗氏细胞压碎器或声处理的破裂之后进行收集。然后将这些折射体溶解，蛋白并且通过本领域内已知的方法将这些蛋白重折叠并且切割。

如果一种编码在此披露的抗体的DNA构建体有待于在真核生物宿主细胞(例如，CHO细胞)中表达，则首先将它插入一种包含合适的真核生物启动子、分泌信号、IgG增强子以及不同内含子的表达载体之中。这该表达载体可任选地包含编码一种恒定区的所有或部分的序列，使一种重和/或轻链的全部或一部分能够得以表达。在一些实施方案中，一种单表达载体包含有待表达的重和轻链可变区这二者。

该基因构建体可以使用常规技术引入真核生物宿主细胞。这些宿主细胞表达V_L或V_H片段、V_L-V_H异二聚体、V_H-V_L或V_L-V_H单链多肽、完整的重或轻免疫球蛋白链、或其部分，它们中的每一个都可以被附接至一种具有另外的功能(例如，细胞毒性)的部分。在一些实施方案中，用表达一种多肽的单载体转染宿主细胞，该多肽表达一种重链(例如一种重链可变区)或一种轻链(例如一种轻链可变区)的全部或部分。在其他实施方案中，用编码(a)包括一个重链可变区的多肽和包括一个轻链可变区的多肽，或(b)一个整个的免疫球蛋白重链和一个整个免疫球蛋白轻链的单载体转染宿主细胞。仍在其他实施方案中，用多于一种的表达载体(例如，一种表达包括一种重链或重链可变区的全部或部分的一种多肽的表达载体，以及另一表达包括一种轻链或轻链可变区的全部或部分的一种多肽的表达载体)共转染宿主细胞。

产生包括一种免疫球蛋白重链可变区的一种多肽或包含一种免疫球蛋白轻链可变区的一种多肽的方法可以包括在准许包含该免疫球蛋白重链可变区的该多肽或包含该免疫球蛋白轻链可变区的该多肽表达的条件下，生长用表达载体转染的宿主细胞。然后可以使用本领域内熟知技术(例如，亲和标签，比如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签与组氨酸标签)纯化包括一种重链可变区的多肽或包括轻链可变区的多肽。

生产结合人类ErbB3的一种单克隆抗体或该抗体的一种抗原结合片段的方法，可以包括生长经以下项转染的宿主细胞：(a)一种编码完整或部分免疫球蛋白重链的表达载体，以及一种编码完整或部分免疫球蛋白轻链的分开的表达载体；或(b)一种编码两种链(例如，完整或部分的链)的单一的表达载体，在允许两种链表达的条件下。可以收集该完整抗体(或抗原结合片段)，并且使用本领域内已熟知技术(例如，蛋白A、蛋白G、亲和标签比如谷胱甘肽-S-转移酶(GST)标签与组氨酸标签)进行纯化。从一种单一的表达载体或从两种分开的表达载体表达该重链与该轻链是在本领域内的普通技术之内。

III.对抗体的修饰

用于降低或消除抗体与抗体片段的抗原性的方法在本领域内是已知的。当这些抗体是有待施药于人类时，这些抗体优选地是“人源化的”以降低或消除在人类中的抗原性。

优选地，一种人源化抗体具有与其衍生自的非人源化小鼠抗体相同的或实质上相同的抗原亲和力。

在一个人源化方法中，产生嵌合蛋白，其中用人类免疫球蛋白恒定区替代小鼠免疫球蛋白恒定区。参见例如Morrison等，1984，PROC.NAT.ACAD.SCI.81：6851-6855；Neuberger等，1984，NATURE312：604-608；美国专利号6,893,625、5,500,362以及4,816,567。

在一种已知为CDR移植的方法中，这些轻或重链可变区的CDR是移植进入来自另外物种的骨架序列之中。例如，可以移植鼠CDR进入人FR。在一些实施方案中，抗ErbB3抗体的轻和重链可变区的CDR可以被移植到人类FR或保守的人类FR上。为了产生共有人类FR，将从若干人类重链或轻链氨基酸序列而来的FR进行对齐以鉴定共有氨基酸序列。CDR移植描述于美国专利号7,022,500；6,982,321；6,180,370；6,054,297；5,693,762；5,859,205；5,693,761；5,565,332；5,585,089；5,530,101；Jones等1986)NATURE 321：522-525；Riechmann等(1988)NATURE 332：323-327；Verhoeyen等(1988)SCIENCE 239：1534-1536；以及Winter(1998)FEBS LETT 430：92-94。

在一种称作“SUPERHUMANIZATION^TM”的方法中，人CDR序列是基于这些人CDR与那些有待于人源化的小鼠抗体的结构相似性，从人生殖细胞基因中选择。参见例如美国专利申请号6,881,557；以及Tan等，2002，J.IMMUNOL 169：1119-1125。

降低免疫原性的其他方法包括“重塑”、“超嵌合”以及“镶面/表面重修”。参见例如Vaswami等，1998，ANNALS OF ALLERGY，ASTHMA，&IMMUNOL.81：105；Roguska等，1996，PROT.ENGINEER 9：895-904；以及美国专利号6,072,035(。在该镶面/表面重修方法中，该鼠抗体中的易接近表面的氨基酸残基被在人类抗体中的相同位置更常发现的氨基酸残基替代。这种类型的抗体表面重修描述于例如美国专利号5,639,641中。

用于将小鼠抗体转化成一种适合人类医学用途的形式的另一方法已知为ACTIVMAB^TM技术(Vaccinex，Inc.，Rochester，NY)，该技术涉及一种牛痘病毒基载体，用来在哺乳动物细胞中表达抗体。据说要产生IgG重和轻链的高水平的组合多样性。参见例如美国专利号6,706,477；6,800,442；以及6,872,518。

用于将小鼠抗体转化成一种适合在人类中使用的形式的另一方法是由KaloBios Pharmaceuticals，Inc.(Palo Alto，CA)商业化运作的技术。这种技术涉及使用一种专利性的人类“受体”文库来产生一种用于抗体选择的“表位聚焦的表位表位”文库。

用于将小鼠抗体修饰成一种适合人类医学用途的形式的另一方法是由HUMAN ENGINEERING^TM技术，该技术由XOMA(US)LLC商业化运作。参见，例如，PCT公开号WO93/11794以及美国专利号5,766,886；5,770,196；5,821,123；以及5,869,619。

任何适合的方法(包括任何以上的方法)可以用以降低或消除在此披露的抗体的人免疫原性。

制造多特异性抗体的方法在本领域内是已知的。多特异性抗体包括双特异性抗体。双特异性抗体是具有针对至少两种不同表位表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体结合至感兴趣的抗原的两种不同表位表位。双特异性抗体是具有针对至少两个不同表位的结合特异性的抗体。示例性双特异性抗体结合至感兴趣的抗原的两个不同表位。双特异性抗体可以制备为全长抗体或抗体片段(例如F(ab′)2双特异性抗体与双体)，如描述于例如Milstein等，NATURE 305：537-539(1983)；WO 93/08829；Traunecker等，EMBO J.，10：3655-3659(1991)；WO 94/04690；Suresh等，METHODS IN ENZYMOLOGY，121：210(1986)；WO96/27011；Brennan等，SCIENCE，229：81(1985)；Shalaby等，J.EXP.MED.，175：217-225(1992)；Kostelny等，J.IMMUNOL.，148(5)：1547-1553(1992)；Hollinger等，PNAS，90：6444-6448；Gruber等，J.IMMUNOL.，152：5368(1994)；Wu等，NAT.BIOTECHNOL.，25(11)：1290-1297；美国专利申请号2007/0071675；以及Bostrom等，SCIENCE 323：1640-1644(2009)中的。

在一些实施方案中，使用标准的体外共轭化学剂将该抗体共轭至一种效应物剂(比如一种小分子毒素或一种放射性核素)。如果该效应物剂是一种多肽，则该抗体可以化学共轭至该效应物或连接至该效应物作为一种融合蛋白。融合蛋白的构建在本领域普通技术内。

此外，对抗体的修饰还包括对本发明所述的抗体的氨基酸序列的翻译后修饰，其包括但不限于：乙酰化、甲基化、生物素化、脱氨化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化、硫酸化、脱酰胺化、C末端赖氨酸截断、N末端焦谷氨酸化等。对蛋白进行翻译后修饰的方法是本领域技术人员熟知的。此外，选择适合进行翻译后修饰的氨基酸位点并检测该修饰是否影响抗体功能的方法也是本领域技术人员公知的。

IV.抗体的用途

在此披露的抗体可以用以治疗不同形式的癌症，尤其是食管癌，例如鳞状食管癌、腺状食管癌或未分化食管癌。其中鳞状食管癌最多见，在中国的食管癌患者中约占80％左右。腺状食管癌较少见，其又可进一步分为单纯腺癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌和腺样囊性癌。未分化食管癌最为少见，但其恶性程度高。将癌细胞暴露于一个治疗有效量的该抗体，以抑制或降低该癌细胞的增殖。在一些实施方案中，这些抗体抑制癌细胞增殖至少40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、98％、99％、或100％。

在一些实施方案中，该抗体通过抑制人ErbB3结合至ErbB3配体(例如，神经调节蛋白/heregulin，尤其是NRGβ1/NRG1-β1/NRGβ1/HRGβ1以及NRGα1/NRG1-α1/NRGα1/HRGα1)来抑制或降低肿瘤细胞的增殖。该抗体可以在一种抑制人类患者中的肿瘤生长的方法中使用。该方法包括将一个治疗有效量的该抗体给药于该患者。

如在此所使用的，“治疗”意为对哺乳动物(例如人类)的疾病的治疗。这包括：(a)抑制该疾病，即，遏制其发展；以及(b)缓解该疾病，即，使该疾病状态退行；以及(c)治愈该疾病。

一般地，一个治疗有效量的活性组分是在0.1mg/kg至100mg/kg的范围内，例如，1mg/kg至100mg/kg，1mg/kg至10mg/kg。给药量将取决于各种变量，比如疾病的类型与程度或有待治疗的征候、该患者的总体健康、该抗体的体内效能、药物配方以及给药途径。可以增加初始计量超出以上的水平以快速达到所希望的血液水平或组织水平。可替代地，该初始剂量可以比该最适宜的更低，并且可以在治疗过程中渐进地增加每日剂量。在例如设计以从0.5mg/kg至20mg/kg进行的常规性阶段I剂量逐步提高研究中，人类剂量可以被最优化。取决于各种因素(比如给药途径、剂量以及在治疗的疾病)，给药频率可以变化。示例性的给药频率是每天一次，每周一次或每两周一次。优选的给药途径是肠胃外给药，例如静脉输注。基于单克隆抗体的药物的配制品在本领域内普通技术内。在一些实施方案中，该单克隆抗体被低压冻干并且在给药时，在缓冲盐水中复原。

对于治疗用途，抗体优选结合一种药学上可接受的载体。如在此所用的，“药学上可接受的载体”意为适合用于和人类以及动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的缓冲液、载体以及赋形剂，与合理的获益/风险比相称。在与该配制品的其他成分相容的意义上，这一种或多种载体应该是“可接受的”，并且不会对它的接受者有害。药学上可接受的载体包括与药学给药相容的缓冲液、溶剂、分散介质、涂层、等渗剂和吸收延迟剂、以及类似物。针对药学活性物质的此类介质与试剂的用途在本领域是已知的。

包含在此披露的抗体的药物组合物可以按剂量单位形式存在，并且可以通过任何合适的方法来制备。药物组合物应该配制以与其预期的给药途径相容。给药途径的实例是静脉(IV)、皮内、吸入、经皮、局部、经粘膜以及直肠给药。单克隆抗体的优选给药途径是IV输注。有用的配制品可以通过制药领域内熟知的方法来制备。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.(Mack Publishing Company，1990)。适合用于肠胃外给药的配制品组分包括无菌稀释液，例如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如EDTA；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于张力调整的用剂，比如氯化钠或右旋糖。

对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。该载体应该在制造和储存的条件下是稳定的，并且应该抗微生物保存。该载体可以是一种溶剂或分散介质，它包含例如：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、以及液体聚乙二醇)，以及它们的适合的混合物。

药物配制品优选是无菌的。灭菌可以例如通过经由无菌滤膜的过滤来完成。在该组合物被低压冻干的情况下，过滤灭菌可以在低压冻干与复原之前或之后进行。

具体实施方式

以下实例仅是说明性的，并且不意在以任何方式限制本发明的范围或内容。

实例1-抗hErbB3单克隆抗体的产生

在缅因州生物技术服务公司(Maine Biotechnology Services Inc.)进行免疫、融合以及初筛选，接着是多位点重复免疫(RIMMS)方案。用重组人类ErbB3/Fc(R&D Systems公司，Cat.No.348-RB)免疫三只AJ小鼠以及三只Balb/c小鼠。用切割的rhErbB3(免疫A)亦或用与其配体重组人类NRG1-1/HRG1-1-EGF结构域(R&D Systems公司，Cat.No.396-RB)交联的切割的rhErbB3(免疫B)进行两组免疫。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)，每一免疫中，选择具有显示高抗ErbB3活性的血清的两只AJ小鼠用于随后的融合。收集来自适当小鼠的脾脏与淋巴结。然后收集B细胞，并将其与一种骨髓瘤细胞系融合。将融合产物连续地稀释到40个96孔平板上，以接近克隆性。使用ELISA，筛选了来自生成的融合的总共5280份上清液，用于结合至重组rhErbB3/Fc。还筛选了相同的上清液，用于使它们结合至在CHO细胞中过表达的人类ErbB3(利用中尺度电化学发光测定)。如以下讨论的，通过体外生物化学测定和基于细胞的测定，对鉴定为包含针对ErbB3的抗体的三百份上清液进行进一步的特征化。选择一组杂交瘤，并亚克隆并且扩增这些杂交瘤。将杂交瘤细胞系转移至BioXCell(原来的Bio-Express公司)，用于抗体表达，以及通过标准条件下的蛋白G树脂上的亲和色谱进行纯化。

抗hErbB3单克隆抗体04D01产生自上述免疫A。抗hErbB3单克隆抗体09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05产生自上述免疫B。

实例2-抗hErbB3单克隆抗体的序列分析

根据制造商的说明书(Roche Applied Science)，使用IsoStrip^TM小鼠单克隆抗体同种型试剂盒，对实例1中每一单克隆抗体的轻链同种型与重链同种型进行确定。所有的抗体都被确定为Kappa轻链以及IgG1或IgG2b IgG重链。

使用5’RACE(cDNA末端快速扩增)对这些小鼠单克隆抗体的重链与轻链可变区进行测序。根据提供商的说明书(Qiagen)，使用小量制备试剂盒从每一单克隆杂交瘤细胞系提取总RNA。根据制造商的说明书，使用5’RACE随机引物，使用GeneRacer^TM试剂盒(Invitrogen公司)亦或SMARTer^TM RACE cDNA扩增试剂盒(Clontech)，产生包含5’末端的全长第一链cDNA。

根据制造商的说明书，使用KOD热启动聚合酶(Novagen)或高级2聚合酶混合物(Clontech)，通过PCR扩增该Kappa以及重(IgG1或IgG2b)IgG链的可变区。为了结合GeneRacerTM试剂盒，扩增5’cDNA末端，使用GeneRacerTM 5’引物5’cgactggagcacgaggacactga3’(SEQ ID NO：136)(Invitrogen公司)作为5’引物。为了结合SMARTerTM RACE cDNA扩增试剂盒，扩增5’cDNA末端，使用通用引物混合物A引物(Clontech)(5’CTAATACGACTCACTATAGGGCAAGCAGTGGTATCAACGCAGAGT3’(SEQ ID NO：137)和5’CTAATACGACTCACTATAGGGC 3’(SEQ ID NO：138)的混合物)作为5’引物。使用以上5’引物和3’IgG1恒定区特异引物(5’TATGCAAGGCTTACAACCACA 3’(SEQ ID NO：139)亦或5’GCCAGTGGATAGACAGATGGGGGTGTCG 3’(SEQ ID NO：140))扩增重链可变区。用5’AGGACAGGGGTTGATTGTTGA 3’(SEQ ID NO：141)、5’GGCCAGTGGATAGACTGATGGGGGTGTTGT3’(SEQ ID NO：142)亦或5’GGAGGAACCAGTTGTATCTCCACACCCA 3’(SEQ ID NO：143)扩增IgG2b序列。用以上5’引物和3’Kappa恒定区特异引物(5’CTCATTCCTGTTGAAGCTCTTGACAAT3’(SEQ ID NO：144)亦或5’CGACTGAGGCACCTCCAGATGTT 3’(SEQ ID NO：145))扩增Kappa链可变区。

通过琼脂糖凝胶电泳来分离单个PCR产物，并且使用凝胶纯化试剂盒(Qiagen)，根据制造商的说明书进行纯化。使用Zero PCR克隆试剂盒，根据制造商(Invitrogen公司)的说明书，将这些PCR产物相继地克隆进入4Blunt质粒，并且通过标准的分子生物学技术转化进入DH5-α细菌(Invitrogen公司)。由BeckmanGenomics公司，使用M13正向(5’GTAAAACGACGGCCAGT 3’)(SEQ ID NO：146)和M13反向(5’CAGGAAACAGCTATGACC 3’)(SEQ ID NO：147)引物，使用标准的双脱氧DNA测序方法对从转化细菌克隆中分离而来的质粒DNA进行测序，以鉴定这些可变区序列的序列。使用Vector NTI软件(Invitrogen公司)以及IMGT/V-Quest软件对这些序列进行分析，以鉴定并且确定可变区序列。

编码这些鼠单克隆抗体的可变区的核酸序列与定义这些鼠单克隆抗体的可变区的蛋白序列总结于下(氨基末端信号肽序列未展示)。CDR序列(Kabat定义)以这些氨基酸序列中的粗体/下划线来展示。

编码04D01抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：1)

定义04D01抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：2)

编码04D01抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：3)

定义04D01抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：4)

编码09D03抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：11)

定义09D03抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：12)

编码09D03抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：13)

定义09D03抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：14)

编码11G01抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：21)

定义11G01抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：22)

编码11G01抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：23)

定义11G01抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：24)

编码12A07抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：30)

定义12A07抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：31)

编码12A07抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：32)

定义12A07抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：33)

编码18H02抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：37)

定义18H02抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：38)

编码18H02抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：39)

定义18H02抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：40)

编码22A02抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：47)

定义22A02抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：48)

编码22A02抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：49)

定义22A02抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：50)

编码24C05抗体的重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：53)

定义24C05抗体的重链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：54)

编码24C05抗体的Kappa链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：55)

定义24C05抗体的Kappa链可变区的蛋白序列(SEQ ID NO：56)

定义实例1中产生的这些抗体的免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列在图2中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框表示CDR1、CDR2以及CDR3(Kabat定义)。图3展示了每一抗体的分开的CDR1、CDR2以及CDR3序列的比对。

定义实例1中的这些抗体的免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列在图4中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框表示CDR1、CDR2以及CDR3。图5展示了每一抗体的分开的CDR1、CDR2以及CDR3序列的比对。

表1是一个索引表，展示了在这一实例中所讨论的每一序列的SEQ ID NO。

表1

小鼠单克隆抗体重链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表2中。

表2

小鼠单克隆抗体轻链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表3中。

表3

在表2与3中，该免疫球蛋白重链与轻链的最长CDR序列以粗体表示。

为了产生最完整的重链或kappa链抗体序列，以上的每一可变序列都结合其对应的恒定区。例如，完整的重链包括一种随后是鼠IgG1或IgG2b重链恒定区序列的重可变序列，并且完整的kappa链包括一种随后是鼠kappa轻链恒定区序列的kappa可变序列。

编码鼠IgG1重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：102)

定义鼠IgG1重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：103)

编码鼠IgG2b重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：104)

定义鼠IgG2b重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：105)

编码鼠Kappa轻链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：106)

定义鼠Kappa轻链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：107)

以下序列表示在这一实例中描述的每一抗体的实际的或互补的全长重链或轻链序列(即，包含可变区与恒定区序列这二者)。用于这些抗体适当分泌的信号序列还被包括在这些DNA序列5’末端或这些蛋白序列的氨基末端。这些可变区序列可以连接至其他恒定区序列，以产生活性的全长IgG重链与轻链。

编码04D01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：108)

定义04D01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：109)

编码04D01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：110)

定义04D01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：111)

编码09D03的全长重链序列(重链可变区和IgG2b恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：112)

定义09D03的全长重链序列(重链可变区和IgG2b恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：113)

编码09D03的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：114)

定义09D03的全长轻链序列(Kappa链可变区知恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：115)

编码11G01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：116)

定义11G01的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：117)

编码11G01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：118)

定义11G01的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：119)

编码12A07的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：120)

定义12A07的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：121)

编码12A07的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：122)

定义12A07的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：123)

编码18H02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：124)

定义18H02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：125)

编码18H02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：126)

定义18H02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：127)

编码22A02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：128)

定义22A02的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：129)

编码22A02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：130)

定义22A02的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：131)

编码24C05的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：132)

定义24C05的全长重链序列(重链可变区和IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：133)

编码24C05的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：134)

定义24C05的全长轻链序列(Kappa链可变区和恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：135)

为了方便，表4提供了一个索引表，展示了在具有序列表中呈现的那些的实例中，所讨论的抗体的全长序列之间的对应性。

表4

实例3-结合亲和性

使用 T100(Biacore)仪器，通过表面等离子体共振对单克隆抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05结合至重组人类ErbB3/Fc融合蛋白(rhErbB3-Fc)的结合亲和性与动力学进行测量。

根据提供商的说明，使用一种标准的偶联方案，通过胺偶合法(BIAcore，Cat.No.BR-1000-50)，将兔抗小鼠IgG(Biacore，Cat.No.BR-1008-38)固定在羧甲基化葡聚糖CM4传感芯片(Biacore，Cat.No.BR-1005-34)上。使用包含0.05％表面活性剂P20(Biacore，Cat.No.BR-1000-54)的PBS(Invitrogen公司，Cat.No.14040-133)作为运行缓冲液，在25℃下进行这些分析。

在10μl/分钟的流速下，在单个流动细胞中捕获这些抗体。每一抗体的注射时间不一，以产生一种30与60RU之间的Rmax。以60μl/分钟持续300秒，将缓冲液或稀释在运行缓冲液中的rhErbB3-Fc连续地注射至参考表面(无捕获的抗体)以及活性表面(有待测试的抗体)。持续监测该解离相3600秒。然后在60μl/分钟的流速下，用pH 1.7(从甘氨酸pH 1.5制作(Biacore，Cat.No.BR-1003-54))和pH 2.0(Biacore，Cat.No.BR-1003-55)的10mM甘氨酸-HCl的两个60秒的注射来再生该表面。该rhErbB3-Fc的测试浓度范围是0.125nM至20nM。

使用减去两倍参考的BLAevaluation软件(Biacore)的动力学函数确定多个动力学参数。确定每一抗体的动力学参数(k_a(结合速率常数)，k_d(解离速率常数)以及K_D(平衡解离常数)))。表5总结了这些单克隆抗体在25℃下对rhErbB3-Fc的动力学值。

表5

表5中的数据证明，这些抗体以大约350pM或更低、250pM或更低、200pM或更低、150pM或更低、100pM或更低、50pM或更低、或10pM或更低的KD结合rhErbB3。

实例4-中和活性

在该实例中，对实例1中产生的抗体抑制rhErbB3结合至NRG1-B1与NRG1-α1的能力进行测试。通过电化学发光(ECL)测定测试这些抗体对hErbB3结合至NRG1-β1的抑制。将MA2400 96孔标准结合平板(Meso Scale Discovery，Cat.No.L15XA-6)涂上50μl在PBS(Invitrogen，Cat.No.14040-133)中的0.5μg/mL rhErbB3/Fc(R&D Systems，Cat.No.348-RB)，无搅动地在4℃下过夜。然后用PBS+0.1％Tween20(Sigma P5927)洗涤这些平板3次，并且用200μl含有5％BSA(Sera Care Life Sciences，Cat.No.AP-4510-80)的PBS在室温下封闭1.5小时。用PBS洗涤这些平板3次后，将25μl的抗体稀释物添加至这些平板，在室温下再搅动1小时。将配体NRG1-β1(R&D Systems，Cat.No.377-HB，26kDa)添加至这些孔，终浓度为0.25μg/ml。用PBS洗涤这些平板三次，并且用25μl 1μg/mL的抗人类NRG1-1(R&D systems，Cat.No.BAF377)的与SULTO-TAG链亲和素(Meso Scale Discovery，Cat.No.R32AD-5)预孵育一小时的生物素化抗体进行孵育，在室温下搅动一小时。然后用PBS洗涤这些平板3次，并且在 Imager 2400仪器(Meso Scale Discovery公司)上对这些平板进行分析之前，将150μl的1X读取缓冲液(Meso Scale Discovery，Cat.No.R92TC-1)添加至每一孔。

NRG1-β1与ErbB3的相互作用受到抗体04D01、12A07、18H02、22A02以及24C05的抑制(图6A)。NRG1-β1与rhErbB3的相互作用被抗体09D03增强，但是不同于抗体11G01(图6B)。

对于这些抗体而言(即，04D01、12A07、18H02、22A02以及24C05)，针对NRG1-β1结合至rhErbB3的中和的鼠抗人ErbB3抗体IC50值被计算并总结于表6中。

表6

这些结果展示抗体04D01、12A07、18H02、22A02以及24C05有效地对NRG1-β1结合至rhErbB3进行了中和。抗体09D03以及11G01增强了hNRG1-β1结合至hErbB3。

就抑制hErbB3结合至ErbB3第二配体NRG1-α1而言，通过ECL测定对这些抗体进行了测试。为了测定对NRG1-α1结合至rhErbB3的抑制，使用了对于NRG1-β1而言的相同方法，除了以下变化：平板化的rhErbB3/Fc((R&D 4518-RB)以及配体NRG1-α1(Thermo Scientific，RP-317-P1AX)的浓度分别是1μg/ml以及1.5μg/ml。

NRG1-α1与rhErbB3的相互作用受到抗体11G01、12A07、18H02、22A02、以及24C05IgG1的抑制，并且受到抗体09D03的增强(图7)。

实例5-结合至ErbB3结构域II

在该实例中，就结合至hErbB3-ECD的二聚体化结构域(结构域2)而言，对实例1中产生的抗体进行了测试。将hErbB3的结构域2(位点210-327，118个氨基酸)代替Her2的结构域2(位点AA220-338，119个氨基酸)，克隆进入全长Her2受体。将杂交构建体Her2/3d2克隆进入pLenti6.3，并且通过使用ViraPowerTM Lentiviral Support试剂盒(Invitrogen，Cat.No.K497000)瞬时转染293T细胞而被包装到一种慢病毒中。用该表达Her2/3d2杂交蛋白的慢病毒感染CHO细胞。通过ECL，使用硫标签抗小鼠抗体，在这些工程化的CHO细胞上测试抗ErbB3杂交瘤上清液结合至Her2/3d2。有关这些杂交瘤上清液结合至表达在CHO细胞表面的嵌合蛋白Her2/3d2的数据总结于图8中。这些结果显示，抗体09D03以及11G01结合至ErbB3结构域II，AA210-327。

实例6-抗增殖活性

该实例针对其抑制NRG1-β1依赖的细胞增殖的能力，对在实例1中产生的抗体的特征化进行了描述。在经工程化以表达人类Her2和ErbB3的BaF/3细胞系统中，以及在人类MCF7乳腺癌细胞(自然地表达Her2和ErbB3这二者并且响应NRG1-β1刺激而生长)中对抗体进行了测试。

用经工程化以表达人类Her2或人类ErbB3的两种慢病毒感染BaF/3细胞。用杀稻瘟菌素(15μg/ml；Invitrogen，Cat.No.R21001)对受感染的细胞进行选择，并且分离单个克隆，并且针对两种受体的表达进行了测试。在杀稻瘟菌素选择下，用[80％RPMI1640 RPMI Medium 1640(GIBCO，Cat.No.11875-093)，10％胎牛血清(GIBCO，Cat.No.10438-026)以及10％WEHI细胞条件培养基{90％ ISCOVE’s Modified Dulbecco’s Medium(GIBCO，Cat.No.12440053)，10％胎牛血清(GIBCO，Cat.No.10438-026)+2mM L-谷氨酰胺(GIBCO，Cat.No.25030-081)+0.0025mM巯基乙醇(Invitrogen，Cat.No.21985-023)}]将表达Her2/ErbB3的克隆保持培养。为了筛选拮抗的ErbB3抗体，用PBS清洗细胞，并且将其在不存在杀稻瘟菌素以及WEHI条件培养基下进行生长。在96孔平板(5,000细胞/孔)中，在NRG1-β1(100ng/ml)以及不同抗体浓度(0.018-5000ng/ml，终体积100μl)的存在下进行测定。在NRG1-β1刺激3-4天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)测定。

鼠抗人ErbB3抗体对Her2/ErbB3-BaF/3的依赖NRG1-β1的细胞增殖的剂量依赖性抑制的实例展示在图9中。单克隆抗体(即，04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对依赖NRG1-β1的Her2/ErbB3-BaF/3细胞系增殖的抑制数据总结于表7中。

表7

表7中的结果显示，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05强烈抑制NRG1-β1诱导的、表达Her2/ErbB3的BaF/3细胞的增殖。

MCF7细胞(ATCC，Cat.No.HTB-22)按ATCC推荐的进行保藏。在96孔平板中，将细胞按5,000细胞/孔进行接种。在无血清下将细胞饥饿过夜。次日，将NRG1-β1(40ng/ml)以及不同浓度的抗体(12.8pg/ml-20μg/ml，终体积100μl)添加至这些细胞。在NRG1-β1刺激三天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)测定。

鼠抗人ErbB3抗体对依赖NRG1-β1的MCF7细胞增殖的剂量依赖性抑制的实例展示在图10中。单克隆抗体(04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05)对依赖NRG1-β1的MCF7细胞增殖的抑制数据总结于表8中。

表8

表8中的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05强烈抑制NRG1-β1诱导的MCF7细胞的增殖。

还对实例1中产生的抗体进行了测试，针对它们抑制表达ErbB3的人类癌细胞增殖的能力。乳腺癌细胞过表达Her2并且对Her2特异性抑制抗体敏感。

SKBR-3细胞(ATCC，Cat.No.HTB-30)按ATCC推荐的进行保藏。在5μg/ml抗体存在但无外源性NRG1-β1下，在96孔平板中，将细胞按5,000细胞/孔进行接种。在培养三天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑输溴化物)测定。

鼠抗人ErbB3抗体对SKBR-3细胞增殖的抑制的实例展示在图11中。表11中的结果显示，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制SKBR-3细胞的增殖。

实例7-下游信号的抑制

这一实例描述了在实例1中产生的抗体的特征化，针对它们抑制ErbB3以及下游激酶Akt的NRG1-β1依赖性磷酸化的能力(按PI3K激活读数)。还在指数生长的细胞中，测试了这些抗体，针对它们抑制ErbB3与Akt的稳态磷酸化的能力。

乳腺癌细胞SKBR-3以及MCF7细胞以及前列腺癌细胞DU145按ATCC推荐的进行保藏。在0％FBS中将细胞饥饿过夜，用5μg/ml抗体处理一小时，接着用NRG1-β1刺激。用Phospho-ErbB3试剂盒(R&D Systems，Cat.No.DYC1769)亦或用Phospho-Akt ELISA试剂盒(Cell Signaling，Cat.No.7143)通过ELISA对溶解产物进行分析。

鼠抗人ErbB3抗体对SKBR-3细胞中NRG1-β1诱导的ErbB3磷酸化的抑制的实例展示在图12中。图12中的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制了SKBR-3细胞中受NRG1-β1诱导的ErbB3磷酸化的至少50％。

鼠抗人ErbB3抗体对MCF7细胞和DU145细胞中NRG1-β1诱导的Akt磷酸化的抑制的实例分别展示在图13A与图13B中。图13A与图13B中的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制了MCF7细胞和DU145这两种细胞中响应NRG1-β1的Akt磷酸化的至少80％。

通过在5μg/ml抗体存在下，通过处理这些指数生长的细胞一小时，而对这些抗ErbB3抗体在乳腺癌细胞系SKBR-3和胰腺癌细胞系BxPC3中抑制ErbB3与Akt的稳态磷酸化状态的能力进行了测试。

这些实验的蛋白印迹分析证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05抑制了SKBR-3细胞与BxPC3细胞这二者中的Akt与ErbB3的稳态磷酸化水平。

实例8-NRG1-β1诱导的EGFR磷酸化的抑制

在该实例中，在卵巢癌细胞系NCI/ADR-RES中，测试了实例1中产生的抗体，针对它们抑制NRG1-β1依赖的EGFR磷酸化的能力。在0％FBS中将NCI/ADR-RES细胞(DTP/DCTD NCI肿瘤库)饥饿过夜，用抗体(5μg/ml)预处理一小时，接着用NRG1-β1(20ng/ml)刺激15分钟。用蛋白蛋白印迹来分析EGFR的酪氨酸1068上的磷酸化。这些实验的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05在NCI/ADR-RES细胞中，抑制了响应该NRG1-β1的EGFR磷酸化。

实例9-EGF诱导的ErbB3磷酸化的抑制

在该实例中，在过表达EGFR的表皮样癌细胞系A431中，测试了实例1中产生的抗体，针对它们抑制EGF依赖的ErbB3磷酸化的能力。在0％FBS中将A431细胞(ATCC，Cat.No.CRL-1555)饥饿过夜，用抗体(5μg/ml)预处理一小时，接着用EGF(R&D Systems，Cat.No.236-EG)(50ng/ml)刺激15分钟。用蛋白蛋白印迹来分析ErbB3的磷酸化。这些实验的结果证明，抗体04D01、09D03、12A07、18H02、22A02以及24C05在不同程度上抑制了A431细胞中响应该EGF的ErbB3磷酸化。

实例10-NRG1-β1诱导的Her2/ErbB3异源二聚体形成的抑制

该实例描述了对实例1中产生的抗体的特征化，针对它们在SKBR-3中抑制响应NRG1-1的Her2/ErbB3二聚体的形成的能力。在0％FBS中将乳腺癌细胞SKBR-3饥饿过夜，用5μg/ml抗体处理一小时，接着用NRG1-β1刺激(30ng/ml，30min)。将溶解产物用抗Her2抗体(R&D Systems，Cat.No.BAF1129)进行免疫沉淀，并且用多克隆抗ErbB3抗体(Santa Cruz公司，Cat.No.SC285)通过蛋白蛋白印迹进行分析。

这些实验的结果证明，抗体04D01、09D03、11G01、12A07、18H02、22A02以及24C05在SKBR-3细胞中抑制了NRG1-β1诱导的Her2/ErbB3二聚体的形成。

实例11-BxPC3肿瘤异种移植生长的抑制

在胰脏BxPC3异种移植模型中，对实例1中产生的鼠单克隆抗体抑制肿瘤生长的能力进行了测试。使用含有10％胎牛血清的RMPI培养基，在含有5％CO2的气氛下，在37℃下于培养物中生长人类胰脏BxPC3细胞。将BxPC3细胞皮下接种进入8周龄的雌性CB.17SCID小鼠(Taconic实验室)肋部的肋部，每只小鼠接种10×106细胞(在50％基质胶中(BD Biosciences，Cat No.356237))。每周两次使用游标卡尺进行对肿瘤测量。使用下式对肿瘤体积进行计算：宽×宽×长/2当肿瘤达到大约200mm³时，将这些小鼠随机分为9组，每组10只小鼠。一组接受PBS并且另一组接受人类IgG对照(huIgG)。该其他八组的每一组接受以下抗体之一：04D01、09D03、18H02、11G01、24C05、22A02、或12A07。所有抗体以20mg/kg体重为剂量，每周两次，通过腹膜内注射6周。记录肿瘤体积以及小鼠体重，每周两次。将肿瘤生长抑制使用ANOVA进行分析，并且表示为与该PBS对照相比的抑制百分比。

图14中的结果显示，在该模型中，抗体24C05抑制肿瘤生长76％(p＜0.001)。在该模型中，抗体04D01、18H02以及11G01还分别抑制肿瘤生长64％、71％以及72％(p＜0.001)。在该模型中，抗体12A07与22A02显示出最低的活性，即，接近40％的肿瘤生长抑制，而抗体09D03给出60％的肿瘤生长抑制。

实例12-抗ErbB3抗体的人源化

A.人源化的和嵌合的抗ErbB3抗体的构建

该实例描述了指定为24C05的鼠抗体的人源化，以及生成的人源化抗体的特征化。这些人源化抗ErbB3抗体是使用SUPERHUMANIZATIONTM方法(Arana Therapeutics Ltd.以及Hwang，W.Y.等(2005)METHODS 36：35-42)，或使用具有回复突变的CDR移植方法(一些人类骨架残基被改变为鼠残基)(参见例如，美国专利号5,530,101；5,693,761；5,693,762；5,585,089；6,180,370；7,022,500)来进行设计的。除重链CDR1之外，这些Kabat CDR定义被用于移植到人类骨架序列上的CDR。Kabat与Chothia定义的组合被用于移植重CDR1。将设计的氨基酸序列转换成密码子最佳化的DNA序列，并且由DNA2.0，Inc.公司进行合成以包括(以如下次序)：5’HindIII限制性酶切位点、Kozak共有序列、氨基末端信号序列、人源化可变区、人类IgG1或Kappa恒定区、终止密码子以及3’EcoRI限制性酶切位点。额外地，使用重叠延伸PCR对一条人源化重链Sh24C05 Hv3-11重链IgG1进行突变以增强人源化，生成Sh24C05 Hv3-11 N62S重链IgG1。还构建了Sh24C05 Hv3-11 N62S重链的人类IgG2版本。

如在此描述的，这些根据SUPERHUMANIZATION^TM方法人源化的抗ErbB3抗体链在该抗体链名称前用字首“Sh”来表示。如在此描述的，这些通过具有回复突变的CDR移植方法人源化的抗ErbB3抗体链在该抗体链名称前用字首“Hu”来表示。

还构建了嵌合的(鼠可变区和人恒定区)24C05重链(人类IgG1)与轻链(人类Kappa)。使用重叠延伸PCR将这些鼠可变区融合至人恒定区，包括(以如下次序)：5’HindIII限制性酶切位点、Kozak共有序列、氨基末端信号序列、鼠可变区、人类IgG1或Kappa恒定区、终止密码子以及3’EcoRI限制性酶切位点。

使用In-FusionTM PCR克隆(Clontech)，经由HindIII以及EcoRI限制性酶切位点将这些人源化的和嵌合的重链亚克隆进入pEE6.4(Lonza Biologics)。使用In-FusionTM PCR克隆，经由HindIII以及EcoRI限制性酶切位点，将这些人源化的和嵌合的Kappa轻链亚克隆进入pEE14.4(Lonza Biologics)。

将人源化抗体链或嵌合抗体链瞬时转染进入293T细胞以产生抗体。将抗体进行纯化亦或用在细胞培养基上清液中用于随后的体外分析。嵌合的和人源化的抗体对人类ErbB3的结合如以下描述的进行测量。这些结果总结于表15中。

额外地，使用GS System^TM(Lonza Biologics)将一些人源化抗体重链和轻链组合稳定地表达在CHOK1 SV细胞中，以产生大量纯化的人源化抗体。通过将基于pEE6.4与pEE14.4的载体组合来构建一种单一表达载体。首先，用NotI和SalI对包含全长人源化重链cDNA的pEE6.4进行消化，以分离hCMV-MIE启动子+全长人源化重链cDNA+SV40polyA片段。经由NotI/SalI限制性酶切位点将这一片段插入已经包含全长人源化轻链cDNA的pEE14.4载体中，由此产生一种同时表达重链和轻链的表达载体。将结合的重链和轻链载体线性化并且转染进入CHOK1SV细胞中。在蛋氨酸亚砜亚胺的存在下选择稳定的克隆。

这些人源化免疫球蛋白重链与免疫球蛋白轻链可变区的每一可能组合列于下表9中。

表9

编码这些人源化24C05抗体的可变区的核酸序列与定义这些人源化24C05抗体的可变区的蛋白序列总结于下(氨基末端信号肽序列未显示)。这些氨基酸序列中的CDR序列(Kabat定义)以粗体显示并且下划线。

编码Sh24C05 Hv3-7重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：149)

定义Sh24C05Hv3-7重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：150)

编码Sh24C05Hv3-11重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：151)

定义Sh24C05Hv3-11重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：152)

编码Sh24C05Hv3-11N62S重链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：153)

定义Sh24C05Hv3-11N62S重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：154)

编码Sh24C05Hv3-21重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：155)

定义Sh24C05Hv3-21重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：156)

编码Sh24C05Hv3-23重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：157)

定义Sh24C05Hv3-23重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：158)

编码Sh24C05Hv3-30重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：159)

定义Sh24C05Hv3-30重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：160)

编码Hu24C05HvA重链可变区的核酸序列(SEQ ID NO：161)

定义Hu24C05HvA重链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：162)

编码Sh24C05 Kv1-9Kappa链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：163)

定义Sh24C05Kv1-9 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：164)

编码Sh24C05 Kv1-16 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：165)

定义Sh24C05Kv1-16Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：166)

编码Sh24C05 Kv1-17 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：167)

定义Sh24C05 Kv1-17 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：168)

编码Sh24C05 Kv1-33 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：169)

定义Sh24C05 Kv1-33 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：170)

编码Sh24C05 Kv1-39 Kappa链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：171)

定义Sh24C05 Kv1-39 Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：172)

编码Hu24C05 KvA Kappa链可变区的核酸序列(SEQ IDNO：173)

定义Hu24C05KvA Kappa链可变区的蛋白蛋白序列(SEQ IDNO：174)

定义实例12中产生的这些抗体的免疫球蛋白重链可变区的氨基酸序列在图15中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框显示CDR1、CDR2以及CDR3(Kabat定义)。

定义实例12中的这些抗体的免疫球蛋白轻链可变区的氨基酸序列在图16中进行了比对。氨基末端信号肽序列(用于适当的表达/分泌)没有显示。方框显示CDR1、CDR2以及CDR3。

表10是一个索引表，展示了在该实例中所讨论的每一序列的SEQ ID NO。

表10

人源化单克隆抗体重链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表11中。

表11

人源化单克隆抗体Kappa轻链CDR序列(Kabat、Chothia以及IMGT定义)展示在表12中。

表12

在表11与12中，该免疫球蛋白重链与轻链的最长CDR序列以粗体显示。

为了产生完整的嵌合和人源化的重链或kappa链抗体序列，以上每一可变序列都与其对应的人类恒定区相结合。例如，完整的重链包括一种后随人IgG1重链恒定序列或人IgG2重链恒定序列的重可变序列。完整的kappa链包括一种随后是人kappa轻链恒定序列的kappa可变序列。

编码人IgG1重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：175)

定义人IgG1重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：176)

编码人IgG2重链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：177)

定义人IgG2重链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：178)

编码人Kappa轻链恒定区的核酸序列(SEQ ID NO：179)

定义人Kappa轻链恒定区的蛋白序列(SEQ ID NO：180)

以下序列表示在该实例中描述的每一抗体的实际的或互补的全长重链或轻链序列(即，包含可变区与恒定区序列这二者)。用于这些抗体适当分泌的信号序列还被包括在这些DNA序列5’末端或这些蛋白序列的氨基末端。在此还考虑到，这些可变区序列可以连接至其他恒定区序列，以产生活性的全长IgG重链与轻链。

编码全长嵌合24C05重链(小鼠重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：181)

定义全长嵌合24C05重链(小鼠重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：182)

编码全长嵌合24C05轻链(小鼠Kappa链可变区和人Kappa恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：183)

定义全长嵌合24C05轻链(小鼠Kappa链可变区和人Kappa恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：184)

编码全长人源化sh24C05Hv3-7重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：185)

定义全长人源化sh24C05Hv3-7重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：186)

编码全长人源化sh24C05Hv3-11重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：187)

定义全长人源化sh24C05Hv3-11重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：188)

编码全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG1重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：189)

定义全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG1重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：190)

编码全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG2重链(人源化重链可变区和人IgG2恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：191)

定义全长人源化Sh24C05Hv3-11N62S IgG2重链(人源化重链可变区和人IgG2恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：192)

编码全长人源化Sh24C05Hv3-21重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：193)

定义全长人源化24C05Hv3-21重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：194)

编码全长人源化Sh24C05Hv3-23重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：195)

定义全长人源化Sh24C05Hv3-23重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：196)

编码全长人源化Sh24C05Hv3-30重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：197)

定义全长人源化Sh24C05Hv3-30重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：198)

编码全长人源化Hu24C05HvA重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：199)

定义全长人源化Hu24C05HvA重链(人源化重链可变区和人IgG1恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：200)

编码全长人源化Sh24C05 Kv1-9轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：201)

定义全长人源化Sh24C05 Kv1-9轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：202)

编码全长人源化Sh24C05 Kv1-16轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：203)

定义全长人源化Sh24C05 Kv1-16轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：204)

编码全长人源化Sh24C05 Kv1-17轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：205)

定义全长人源化Sh24C05 Kv1-17轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：206)

编码全长人源化Sh24C05 Kv1-33轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：207)

定义全长人源化Sh24C05 Kv1-33轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：208)

编码全长人源化Sh24C05 Kv1-39轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：209)

定义全长人源化Sh24C05 Kv1-39轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：210)

编码全长人源化Hu24C05 KvA轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的核酸序列(SEQ ID NO：211)

定义全长人源化Hu24C05 KvA轻链(人源化Kappa链可变区和人恒定区)的蛋白序列(SEQ ID NO：212)

为了方便，表13提供了一个索引表，展示了在这一实例中所讨论的每一序列的SEQ ID NO。

表13

表13(续)

下表14展示了多种抗体，这些抗体包含嵌合免疫球蛋白重链和轻链以及全长人源化免疫球蛋白重链和轻链的每一种可能组合。

表14

包含这些全长嵌合重链和轻链的抗体构建体指定于下：

嵌合24C05＝全长嵌合24C05重链(小鼠可变区和人IgG1恒定区)(SEQ ID NO：182)加上全长嵌合24C05轻链(小鼠可变区和人Kappa恒定区)(SEQ ID NO：184)

包含这些包含人源化可变区的全长免疫球蛋白重链和轻链的四种可能的抗体构建体指定于下：

Sh24C05-25 N62S IgG1＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG1恒定区(SEQ ID NO：190)加上Sh24C05 Kv1-16轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：204)

Sh24C05-25 N62S IgG2＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG2恒定区(SEQ ID NO：192)加上Sh24C05 Kv1-16轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：204)

Sh24C05-31 N62S IgG1＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG1恒定区(SEQ ID NO：190)加上Sh24C05 Kv1-17轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：206)

Sh24C05-31 N62S IgG2＝人源化Sh24C05 Hv3-11 N62S重链可变区和人IgG2恒定区(SEQ ID NO：192)加上Sh24C05 Kv1-17轻链可变区和人Kappa恒定区(SEQ ID NO：206)。

B.人源化的和嵌合的抗ErbB3单克隆抗体的结合素和性

使用 T100(Biacore)仪器，通过表面等离子体共振对实例12中产生的单克隆抗体与重组人类ErbB3单体蛋白(经切割的rhErbB3)的相互作用的结合亲和性与动力学进行测量。通过蛋白酶切割rhErbB3-Fc(R&D Systems，Cat.No.348-RB)而获得单体蛋白ErbB。

根据提供商的说明，使用一种标准的偶联方案，通过胺偶合法(Biacore，目录编号BR-1000-50)，将山羊抗人鼠IgG Fc(Jackson ImmunoResearch，目录编号109-005-098)固定在羧甲基化葡聚糖CM4传感芯片(Biacore，目录编号BR-1005-34)上。使用包含0.05％表面活性剂P20(Biacore，目录编号BR-1000-54)的PBS(Invitrogen，目录编号14040-133)作为运行缓冲液，在37℃下进行这些分析。

在60μl/分钟的流速下，在单个流动细胞中捕获这些抗体。每一抗体的注射时间不一，以产生一种30与60RU之间的R_max。以60μl/分钟持续300秒，将缓冲液或稀释在运行缓冲液中的经切割的rhErbB3连续地注射至参考表面(无捕获的抗体)以及活性表面(有待检测试的抗体)。持续监测该解离相1200秒。然后在60μl/分钟下，用pH 2.25(从甘氨酸pH 2.0制作(Biacore，Cat.No.BR-1003-55))和pH 2.5(Biacore，Cat.No.BR-1003-56)的甘氨酸的两个60秒的注射来再生该表面。为了初步筛选，仅测试了一种或两种浓度的经切割的rhErbB3，典型的是5.0以及1.25nM(结果总结与表15中)。

使用减去两倍参考的BIAevaluation软件(Biacore)的动力学函数确定多个动力学参数。确定每一抗体的动力学参数(k_a(结合速率常数)，k_d(解离速率常数)以及K_D(平衡解离常数)))。使用包含分泌抗体的细胞培养基上清液。对这些初始单克隆抗体进行筛选，并且这些单克隆抗体在37℃下对经切割的rhErbB3的动力学值总结于表15中。

表15

表15中的结果证明，这些嵌合的以及每一人源化的24C05抗体具有快速的结合速率(k_a)、非常低的解离速率(k_d)以及非常高的亲和性(K_D)。具体地，这些抗体具有范围从约87pM至约1nM的亲和力。

还确定了某些纯化的单克隆抗体的结合亲和性与动力学。为了进一步地特征化某些抗体，使用0.3125nM与5.0nM(2倍连续稀释)之间的浓度的经切割的rhErbB3进行了上述表面等离子体共振实验。

某些纯化的单克隆抗体(即，Sh24C05-1、Sh24C05-25、Sh24C05-25N62S IgG1、Sh24C05-25 N62S IgG2、Sh24C05-31、Sh24C05-31 N62S IgG1、以及Sh24C05-31 N62S IgG2)对经切割的rhErbB3在37℃下的动力学值总结于表16中。

表16

表16中的结果证明，当在37℃下进行测试时，这些纯化的抗体具有范围从约63pM至约160nM的亲和力。

C.其他抗ErbB3抗体的比较

构建了三种抑制人类ErbB3功能的人类抗体并且使用已公布的信息将其进行表达。基于Schoeberl等，US 2009/0291085(Merrimack Pharmaceuticals，Inc.)的披露，将一种抗体(称作Ab#6)构建为一种人类IgG2/λ抗体。基于Rothe等，US2008/0124345(U3Pharma AG and Amgen，Inc.)的披露，将两种额外的抗体(称作U1-53和U1-59)构建为人类IgG1/Kappa抗体。

如上所述，使用经切割的rhErbB3(单体)在37℃下通过Biacore来确定Ab#6、U1-53以及U1-59抗体的动力学参数(参见部分B.，人源化的和嵌合的抗ErbB3单克隆抗体的结合亲和性)。针对每一抗体展示了Biacore传感图(图17)以及动力学值(表17)这二者。

表17

表17中的结果证明，Sh24C05-31 N62S IgG1(76pM)的总体平衡解离常数(K_D)比Ab#6和U1-59抗体的K_D(分别是230pM(p＜0.01)以及530pM(p＜0.0005))更小。由于差的曲线拟合，因此不能确定U1-53的平衡解离常数(K_D)(参见图17，展示了U1-53的快速K_。ff速率)。还可以通过比较表16与17，来将Ab#6、U1-53以及U1-59抗体的K_D与其他人源化24C05变体进行比较。

因此，如在此披露的，Sh24C05-31N62S IgG1的亲和性显著高于Ab#6和U1-59的亲和性。

实例13-人源化抗ErbB3抗体的中和活性

在该实例中，通过ECL测定，对实例12中产生的人源化抗体进行了测试，针对它们抑制rhErbB3结合至NRG1-β1的能力。将多阵列96孔标准结合平板(Meso ScaleDiscovery，Cat.No.L15XA-3)涂上50μl在PBS(Invitrogen，Cat.No.14040-133)中的0.5μg/mL rhErbB3/Fc(R&D Systems，Cat.No.348-RB)，无搅动地在室温下保持一小时。然后用PBS+0.1％Tween20(Sigma P5927)洗涤这些平板三次，并且用200μl的100％马血清(热灭活的，GIBCO，Cat.No.26050-088)在室温下封闭1.5小时。用PBS+0.1％Tween洗涤这些平板三次后，搅动下，在室温下另用一小时将25μl这些抗体稀释物添加至这些平板。将配体NRG1-β1(R&D Systems，Cat.No.377-HB，26kDa)添加至这些孔，终浓度为0.25μg/ml。用PBS+0.1％Tween洗涤这些平板三次，并且在室温下用25μl 1μg/mL的、对人类NRG1-β1(R&D systems，Cat.No.BAF377)的、与SULTO-TAG链亲和素(Meso Scale Discovery，Cat.No.R32AD-5)预孵育一小时的生物素化抗体搅动下孵育一小时。然后用PBS+0.1％Tween洗涤这些平板三次，并且在用 Imager 2400仪器(Meso Scale Discovery)对这些平板进行分析之前，将150μl的1X读取缓冲液(Meso Scale Discovery，Cat.No.R92TC-1)添加至每一孔。

NRG1-β1与rhErbB3的相互作用受到抗体Sh24C05-25N62S-IgG1、Sh24C05-25 N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2抑制(图18A)。还测试了如描述在Schoeberl等人(同上)中的Ab#6IgG2抗体以及如描述在Rothe等人(同上)中的U1-53和U1-59抗体，针对它们抑制ErbB3结合至NRG1-β1的能力。如在图18B中所展示，Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体中的每一个都抑制ErbB3结合至NRG1-β1。

计算了人源化24C05抗体(即，Sh24C05-25N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31N62S-IgG2)对NRG1-β1结合至hErbB3的中和的IC₅₀值并且总结于表18中。抗ErbB3人类抗体Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59的NRG1-β1中和活性的IC50值也展示在表18中。

表18

表18中的结果证明，抗体Sh24C05-25N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2有效地对NRG1-β1结合至rhErbB3进行了中和(图18A)。而这些抗ErbB3人类抗体Ab#6IgG2、U1-53和U1-59也显示出中和活性，这些人源化Sh24C05抗体(即，Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2)具有比U1-59或Ab#6IgG2更优秀的中和能力。

实例14-抗增殖活性

在该实例中，在工程化而表达人类Her2和ErbB3的BaF/3细胞系统中，对实例12中产生的人源化抗体进行了测试，针对它们抑制NRG1-β1依赖的细胞增殖的能力。

在WEHI条件培养基不存在但NRG1-β1(100ng/ml)存在下，用抗ErbB3抗体处理如在实例6中描述的表达Her2和ErbB3受体的BaF/3细胞。在96孔平板(5,000细胞/孔)中，在NRG1-β1(100ng/ml)和不同抗体浓度(0.018-5000ng/ml，终体积100μl)的存在下进行测定。在NRG1-β1刺激3-4天之后，进行MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)测定。

这些结果证明，Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25 N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2以剂量依赖方式对NRG诱导的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖进行抑制。

计算了人源化24C05抗体(即，Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25 N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31N62S-IgG2)对NRG1-β1依赖的Her2/ErbB3-BaF/3细胞系增殖的抑制的IC₅₀值并且总结于表19中。

表19

表19中的结果证明，抗体Sh24C05-25 N62S-IgG1、Sh24C05-25N62S-IgG2、Sh24C05-31 N62S-IgG1以及Sh24C05-31 N62S-IgG2强烈抑制表达Her2/ErbB3的BaF/3细胞受NRG1-β1诱导的增殖。

在NRG1-β1依赖的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖测定中，还测试了抗ErbB3的Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体的抑制活性。如在图19B中所展示，这些结果证明，Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体以剂量依赖方式抑制NRG诱导的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖。用抗体Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59对依赖NRG1-β1的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖的抑制数据总结于表19中。表19中的结果证明，抗体Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抑制了Her2/ErbB3-BaF/3细胞的受NRG1-β1诱导的增殖。对在该NRG1-β1依赖的Her2/ErbB3-BaF/3细胞增殖测定中经测试的抗ErbB3抗体的抑制活性的比较表明，人源化Sh24C05抗体的抑制活性优于Ab#6IgG2、U1-53以及U1-59抗体的抑制活性(例如，Sh24C05-31N62S-IgG1的IC₅₀是0.1245nM，与U1-53的0.8128nM相比)。

实例15-肿瘤异种移植生长的抑制

在食管癌异种移植模型中，对Sh24C05-31 N62S IgG1抗体抑制肿瘤生长的能力进行了测试。

将从鳞状食管癌患者手术后取得的新鲜肿瘤组织分成小的肿瘤块，接种于免疫缺陷小鼠(BALB/c裸鼠)皮下，定期观察肿瘤生长状态。待肿瘤达到一定体积后，以人道主义方式处死小鼠，并将肿瘤接种至新的BALB/c裸鼠皮下。根据肿瘤生长状态绘制生长曲线，同时收集肿瘤样品、冻存并观察肿瘤组织、然后在需要用于下一代接种时将其复苏。经过数代优化后，成功建立食管癌异种移植模型。将该模型通过皮下接种至9-11周龄的雌性BALB/c裸鼠的右侧，接种模型的直径为2-3mm。

每周两次使用游标卡尺对肿瘤进行测量。用下式对肿瘤体积进行计算：宽x宽x长/2。当肿瘤达到大约158mm³时，将这些小鼠随机分为4组，每组8只小鼠。一组接受生理盐水，另一组接受hIgG对照(20mg/kg体重)。其余两组均接受Sh24C05-31 N62S IgG1抗体，给药剂量分别为20mg/kg和60mg/kg体重，每三天给药一次，通过腹膜内注射3周。记录肿瘤体积以及小鼠体重，每周两次。将肿瘤生长抑制使用ANOVA进行分析，并且表达为与该生理盐水对照相比的抑制百分比。

在处理后的第20天，肿瘤生长抑制数据展示于表20中。

表20

这些使用食管癌异种移植模型的结果证明，Sh24C05-31 N62S IgG1抗体在体内是具有活性的。在该研究中，Sh24C05-31 N62S IgG1抗体在给药后第7天即显示出肿瘤抑制活性，到第20天，实现超过100％的肿瘤生长抑制(p＜0.001)(参见图20)。因此，这些结果表明两个剂量(20mg/kg、60mg/kg)的Sh24C05-31 N62S IgG1抗体均显著抑制食管癌异种移植模型中的肿瘤生长。

此外，在该研究中，第1组小鼠和第2组小鼠的中值存活时间分别为14.42天和19.86天，而直到该研究结束，第3组和第4组的小鼠仍全部存活。第3组和第4组的小鼠的存活时间与第1组小鼠相比显著延长(p＜0.01，数据未显示)。该结果表明Sh24C05-31 N62S IgG1抗体能显著延长小鼠的存活时间。

通过引用进行结合

出于所有的目的，在此所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的完整披露内容均通过引用结合在此。

等效物

可以用其他的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此，上述的实施方案必须被认为在所有方面是用作说明的而不是对在此所说明的本发明进行限制。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过上述的说明来指明的，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围之内的所有变化均旨在涵盖于其中。

序列表

<110> 北海康成（北京）医药科技有限公司

<120> 抗ERBB3抗体及其用途

<130> CAN-001

<160> 212

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 1

caggtccaac tgcagcagcc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg 60

tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc agccactggt tgcactgggt gaagcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gatcggagtg cttgatcctt ctgattttta tagtaactac 180

aatcaaaact tcaagggcaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc acgaggccta 300

ctatccgggg actatgctat ggactactgg ggtcaaggaa cctcagtcac cgtctcctca 360

<210> 2

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 2

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His

20 25 30

Trp Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Asn Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 3

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 3

gatgttttga tgacccaaat tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120

tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag tccctgatct acaaagtttc taaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattactgct ttcaaggttc atatgttccg 300

tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336

<210> 4

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 4

Asp Val Leu Met Thr Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 5

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 5

Ser His Trp Leu His

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<210> 6

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

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<400> 6

Val Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser Asn Tyr Asn Gln Asn Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 7

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 7

Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 8

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 8

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 10 15

<210> 9

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 9

Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

1 5

<210> 10

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 10

Phe Gln Gly Ser Tyr Val Pro Trp Thr

1 5

<210> 11

<211> 360

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<400> 11

caggttactc taaaagagtc tggccctggg atattgcggc cctcccagac cctcagtctg 60

acttgttctt tctctgggtt ttcactgagc acttttggtt tgagtgtagg ctggattcgt 120

cagccttcag ggaagggtct ggagtggctg gcacacattt ggtgggatga tgataagtac 180

tataacccag cccttaagag tcggctcaca atctccaagg atacctccaa aaaccaggta 240

ttcctcaaga tcgccaatgt ggacactgca gatactgcca catactactg tgctcgaata 300

ggggcggacg cccttccttt tgactactgg ggccaaggca ccactctcac agtctcctca 360

<210> 12

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 12

Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Arg Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe

20 25 30

Gly Leu Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65 70 75 80

Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 13

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 13

gatattgtgt tgactcagac tgcaccctct gtacctgtca ctcctggaga gtcagtatcc 60

atctcctgca ggtctagtaa gagtctcctg catagtaatg gcaacactta cttgtattgg 120

ttcctgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180

tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240

agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaacatct agaatatcct 300

ttcacgttcg gctcggggac aaagttggaa ataaaa 336

<210> 14

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 14

Asp Ile Val Leu Thr Gln Thr Ala Pro Ser Val Pro Val Thr Pro Gly

1 5 10 15

Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser

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Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser

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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 15

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 15

Thr Phe Gly Leu Ser Val Gly

1 5

<210> 16

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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<400> 16

His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser

1 5 10 15

<210> 17

<211> 10

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 17

Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 18

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 18

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 19

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 20

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

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Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Phe Thr

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<400> 21

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tattatgcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351

<210> 22

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 22

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His

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Ile Ile His Trp Met Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

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Met Gln Val Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

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<210> 23

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

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<213> 人工序列

<220>

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<400> 24

Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

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Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

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Ser His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

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<210> 25

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<213> 人工序列

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<400> 25

Asp His Ile Ile His

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<210> 26

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<213> 人工序列

<220>

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<400> 26

Tyr Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys

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Gly

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<400> 27

Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

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<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 28

Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Asn Thr Tyr Leu Glu

1 5 10 15

<210> 29

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 29

Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr

1 5

<210> 30

<211> 345

<212> DNA

<213> 人工序列

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<400> 30

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tcctgcaaga cttctggcta caccttctcc agctactgga tgcactgggt aaagcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gatcggaatg attgatcctt ctgatgttta tactaactac 180

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<211> 115

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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<400> 31

Gln Val Gln Leu Leu Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

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Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

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Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Val Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe

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Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

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Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

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Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr

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Val Ser Ser

115

<210> 32

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

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<221> 来源

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<400> 32

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atctcttgta gatctagtca gagcattgtc catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120

tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

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<210> 33

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

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<400> 33

Asp Val Leu Met Thr Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

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100 105 110

<210> 34

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 34

Ser Tyr Trp Met His

1 5

<210> 35

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 35

Met Ile Asp Pro Ser Asp Val Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 36

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 36

Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr

1 5

<210> 37

<211> 363

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 37

cagatccagt tggtacagtc tggacctgaa ctgaagaagc ctggagaggc agtcaagatc 60

tcctgcaagt cttctgggta taccttcaca acctatggaa tgagctgggt gaaacaggct 120

ccaggaaggg ctttaaagtg gatgggctgg ataaacacct actctggagt gccaacatat 180

gctgatgact tcaagggacg gtttgccttc tctttggaat cctctgccag cactgcctat 240

ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagggagg 300

gatggttacc aagtggcctg gtttgcttac tggggccaag ggacgctggt cactgtctct 360

gca 363

<210> 38

<211> 121

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 38

Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ala Val Lys Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Arg Ala Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala

115 120

<210> 39

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 39

gaaacaactg tgacccagtc tccagcatcc ctgtccatgg ctataggaga taaagtcacc 60

atcagatgca taaccagcac tgatattgat gatgatatga actggttcca gcagaagcca 120

ggggaacctc ctaagctcct tatttcagaa ggcaatactc ttcgtcctgg agtcccatcc 180

cgattctccg gcagtggcta tggtacagat tttattttta caattgaaaa catgctctct 240

gaagatgttg cagattacta ctgtttgcaa agtgataact tgccgtacac gttcggaggg 300

gggaccaagc tggaaataaa a 321

<210> 40

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 40

Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Met Ala Ile Gly

1 5 10 15

Asp Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp

20 25 30

Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Glu Asn Met Leu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 41

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 41

Thr Tyr Gly Met Ser

1 5

<210> 42

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 42

Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 43

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 43

Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 44

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 44

Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp Met Asn

1 5 10

<210> 45

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 45

Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro

1 5

<210> 46

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 46

Leu Gln Ser Asp Asn Leu Pro Tyr Thr

1 5

<210> 47

<211> 345

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 47

caggtccaac tgcagcagcc tggggctgag ctggtgaggc ctgggacttc agtgaagttg 60

tcctgcaagg cttctggcta caccttcacc aactactgga tgcactgggt aaagcagagg 120

cctggacaag gccttgagtg gatcggaatg attgatcctt ctgatagtta tactaactac 180

aatccaaagt tcaagggtaa ggccacattg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct attactgtgc aagaaactac 300

tctggggact actggggcca aggcaccact ctcacagtct cctca 345

<210> 48

<211> 115

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 48

Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr

100 105 110

Val Ser Ser

115

<210> 49

<211> 336

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 49

gatgttttga tgacccaaac tccactctcc ctgcctgtca gtcttggaga tcaagcctcc 60

atctcttgca gatctagtca gagcattgta catagtaatg gaaacaccta tttagaatgg 120

tacctgcaga aaccaggcca gtctccaaag ctcctgatct acaaagtttc caaccgattt 180

tctggggtcc cagacaggtt cagtggcagt ggatcaggga cagatttcac actcaagatc 240

agcagagtgg aggctgagga tctgggagtt tattattgct ttcaaggttc atatgttccg 300

tggacgttcg gtggaggcac caagctggaa atcaaa 336

<210> 50

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 50

Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly

85 90 95

Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 51

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 51

Asn Tyr Trp Met His

1 5

<210> 52

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 52

Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Lys Phe Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 53

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 53

gaggtgcagc tggtggaatc tgggggaggc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gactatgcca tgtcttgggt tcgccagact 120

ccggaaaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtgatg gtggtactta cacctactat 180

ccagacaatg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caacctgtac 240

ctgcaaatga gccatctgaa gtctgaggac acagccatgt attactgtgc aagagaatgg 300

ggtgattacg acggatttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcg 357

<210> 54

<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 54

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Asn Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser His Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser

115

<210> 55

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 55

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ttatctgcct ctctgggaga aagagtcagt 60

ctcacttgtc gggcaagtca ggaaattagt ggttacttaa gctggcttca gcagaaacca 120

gatggaacta ttaaacgcct gatctacgcc gcatccactt tagattctgg tgtcccaaaa 180

aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagat tattctctca ccatcggcag ccttgagtct 240

gaagatcttg cagactatta ctgtctacaa tatgatagtt atccgtacac gttcggaggg 300

gggaccaagc tggaaataaa a 321

<210> 56

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 56

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Ile Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Lys Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Ser Leu Glu Ser

65 70 75 80

Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 57

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 57

Asp Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 58

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 58

Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Asn Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 59

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 59

Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 60

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 60

Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser

1 5 10

<210> 61

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 61

Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 62

Leu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 63

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 63

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His

1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 64

Asp Pro Ser Asp Phe Tyr

1 5

<210> 65

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 65

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Leu

1 5

<210> 66

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 66

Trp Trp Asp Asp Asp

1 5

<210> 67

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 67

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His

1 5

<210> 68

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 68

Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr

1 5

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<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 69

Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

1 5

<210> 70

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 70

Asp Pro Ser Asp Val Tyr

1 5

<210> 71

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 71

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

1 5

<210> 72

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 72

Asn Thr Tyr Ser Gly Val

1 5

<210> 73

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 73

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

1 5

<210> 74

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 74

Asp Pro Ser Asp Ser Tyr

1 5

<210> 75

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 75

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

1 5

<210> 76

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 76

Ser Asp Gly Gly Thr Tyr

1 5

<210> 77

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 77

Gly Tyr Thr Phe Thr Ser His Trp

1 5

<210> 78

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 78

Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser

1 5

<210> 79

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 79

Ala Arg Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 80

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 80

Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Leu Ser

1 5 10

<210> 81

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 81

Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys

1 5

<210> 82

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 82

Ala Arg Ile Gly Ala Asp Ala Leu Pro Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 83

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 83

Gly Tyr Thr Phe Thr Asp His Ile

1 5

<210> 84

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 84

Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Tyr Ile

1 5

<210> 85

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 85

Ala Arg Gly Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr

1 5 10

<210> 86

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 86

Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp

1 5

<210> 87

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 87

Ile Asp Pro Ser Asp Val Tyr Thr

1 5

<210> 88

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 88

Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr

1 5

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<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 89

Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr Gly

1 5

<210> 90

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 90

Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro

1 5

<210> 91

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 91

Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala Tyr

1 5 10

<210> 92

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 92

Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Trp

1 5

<210> 93

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 93

Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr

1 5

<210> 94

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 94

Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr Ala

1 5

<210> 95

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 95

Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr

1 5

<210> 96

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 96

Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 97

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 97

Gln Ser Ile Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 98

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 98

Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 99

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 99

Gln Ser Ile Val His Ser Ile Gly Asn Thr Tyr

1 5 10

<210> 100

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 100

Thr Asp Ile Asp Asp Asp

1 5

<210> 101

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成肽"

<400> 101

Gln Glu Ile Ser Gly Tyr

1 5

<210> 102

<211> 972

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 102

gccaaaacga cacccccatc tgtctatcca ctggcccctg gatctgctgc ccaaactaac 60

tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc 120

tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 180

ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag ccagaccgtc 240

acctgcaacg ttgcccaccc ggccagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgtgcccagg 300

gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 360

cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 420

gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 480

gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 540

agtgaacttc ccatcatgca ccaggactgg ctcaatggca aggagttcaa atgcagggtc 600

aacagtgcag ctttccctgc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa aggcagaccg 660

aaggctccac aggtgtacac cattccacct cccaaggagc agatggccaa ggataaagtc 720

agtctgacct gcatgataac agacttcttc cctgaagaca ttactgtgga gtggcagtgg 780

aatgggcagc cagcggagaa ctacaagaac actcagccca tcatggacac agatggctct 840

tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 900

acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 960

tctcctggta aa 972

<210> 103

<211> 324

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 103

Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala

1 5 10 15

Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu

50 55 60

Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val

65 70 75 80

Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys

85 90 95

Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro

100 105 110

Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu

115 120 125

Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser

130 135 140

Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu

145 150 155 160

Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

165 170 175

Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn

180 185 190

Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro

195 200 205

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln

210 215 220

Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val

225 230 235 240

Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val

245 250 255

Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln

260 265 270

Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn

275 280 285

Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val

290 295 300

Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His

305 310 315 320

Ser Pro Gly Lys

<210> 104

<211> 1008

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 104

gccaaaacaa cacccccatc agtctatcca ctggcccctg ggtgtggaga tacaactggt 60

tcctctgtga ctctgggatg cctggtcaag ggctacttcc ctgagtcagt gactgtgact 120

tggaactctg gatccctgtc cagcagtgtg cacaccttcc cagctctcct gcagtctgga 180

ctctacacta tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggccaag tcagaccgtc 240

acctgcagcg ttgctcaccc agccagcagc accacggtgg acaaaaaact tgagcccagc 300

gggcccattt caacaatcaa cccctgtcct ccatgcaagg agtgtcacaa atgcccagct 360

cctaacctcg agggtggacc atccgtcttc atcttccctc caaatatcaa ggatgtactc 420

atgatctccc tgacacccaa ggtcacgtgt gtggtggtgg atgtgagcga ggatgaccca 480

gacgtccaga tcagctggtt tgtgaacaac gtggaagtac acacagctca gacacaaacc 540

catagagagg attacaacag tactatccgg gtggtcagca ccctccccat ccagcaccag 600

gactggatga gtggcaagga gttcaaatgc aaggtcaaca acaaagacct cccatcaccc 660

atcgagagaa ccatctcaaa aattaaaggg ctagtcagag ctccacaagt atacatcttg 720

ccgccaccag cagagcagtt gtccaggaaa gatgtcagtc tcacttgcct ggtcgtgggc 780

ttcaaccctg gagacatcag tgtggagtgg accagcaatg ggcatacaga ggagaactac 840

aaggacaccg caccagtcct agactctgac ggttcttact tcatatatag caagctcaat 900

atgaaaacaa gcaagtggga gaaaacagat tccttctcat gcaacgtgag acacgagggt 960

ctgaaaaatt actacctgaa gaagaccatc tcccggtctc cgggtaaa 1008

<210> 105

<211> 336

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 105

Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Cys Gly

1 5 10 15

Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Ser Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser

35 40 45

Ser Val His Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln Ser Gly Leu Tyr Thr Met

50 55 60

Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val

65 70 75 80

Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Thr Val Asp Lys Lys

85 90 95

Leu Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile Asn Pro Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Lys Glu Cys His Lys Cys Pro Ala Pro Asn Leu Glu Gly Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu

130 135 140

Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro

145 150 155 160

Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala

165 170 175

Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Ile Arg Val Val

180 185 190

Ser Thr Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe

195 200 205

Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro Ser Pro Ile Glu Arg Thr

210 215 220

Ile Ser Lys Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Ile Leu

225 230 235 240

Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys Asp Val Ser Leu Thr Cys

245 250 255

Leu Val Val Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile Ser Val Glu Trp Thr Ser

260 265 270

Asn Gly His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp Thr Ala Pro Val Leu Asp

275 280 285

Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys Leu Asn Met Lys Thr Ser

290 295 300

Lys Trp Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys Asn Val Arg His Glu Gly

305 310 315 320

Leu Lys Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile Ser Arg Ser Pro Gly Lys

325 330 335

<210> 106

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 106

cgggctgatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct 60

ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccagagacat caatgtcaag 120

tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggtgtcctga acagttggac tgatcaggac 180

agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacat tgaccaagga cgagtatgaa 240

cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag 300

agcttcaaca ggaatgagtg t 321

<210> 107

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 107

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu

1 5 10 15

Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg

35 40 45

Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu

65 70 75 80

Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser

85 90 95

Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

100 105

<210> 108

<211> 1389

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 108

atgggatgga gctgtatcat tgtcctcttg gtatcaacag ctacaggtgt ccactcccag 60

gtccaactgc agcagcctgg ggctgaactg gtgaggcctg ggacttcagt gaagttgtcc 120

tgcaaggctt ctggctacac cttcaccagc cactggttgc actgggtgaa gcagaggcct 180

ggacaaggcc ttgagtggat cggagtgctt gatccttctg atttttatag taactacaat 240

caaaacttca agggcaaggc cacattgact gtagacacat cctccagcac agcctacatg 300

cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcacg aggcctacta 360

tccggggact atgctatgga ctactggggt caaggaacct cagtcaccgt ctcctcagcc 420

aaaacgacac ccccatctgt ctatccactg gcccctggat ctgctgccca aactaactcc 480

atggtgaccc tgggatgcct ggtcaagggc tatttccctg agccagtgac agtgacctgg 540

aactctggat ccctgtccag cggtgtgcac accttcccag ctgtcctgca gtctgacctc 600

tacactctga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggcccagcca gaccgtcacc 660

tgcaacgttg cccacccggc cagcagcacc aaggtggaca agaaaattgt gcccagggat 720

tgtggttgta agccttgcat atgtacagtc ccagaagtat catctgtctt catcttcccc 780

ccaaagccca aggatgtgct caccattact ctgactccta aggtcacgtg tgttgtggta 840

gacatcagca aggatgatcc cgaggtccag ttcagctggt ttgtagatga tgtggaggtg 900

cacacagctc agacgcaacc ccgggaggag cagttcaaca gcactttccg ctcagtcagt 960

gaacttccca tcatgcacca ggactggctc aatggcaagg agttcaaatg cagggtcaac 1020

agtgcagctt tccctgcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg cagaccgaag 1080

gctccacagg tgtacaccat tccacctccc aaggagcaga tggccaagga taaagtcagt 1140

ctgacctgca tgataacaga cttcttccct gaagacatta ctgtggagtg gcagtggaat 1200

gggcagccag cggagaacta caagaacact cagcccatca tggacacaga tggctcttac 1260

ttcgtctaca gcaagctcaa tgtgcagaag agcaactggg aggcaggaaa tactttcacc 1320

tgctctgtgt tacatgaggg cctgcacaac caccatactg agaagagcct ctcccactct 1380

cctggtaaa 1389

<210> 109

<211> 463

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 109

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Val Leu Leu Val Ser Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg

20 25 30

Pro Gly Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45

Thr Ser His Trp Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu

50 55 60

Glu Trp Ile Gly Val Leu Asp Pro Ser Asp Phe Tyr Ser Asn Tyr Asn

65 70 75 80

Gln Asn Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser

85 90 95

Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val

100 105 110

Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Leu Leu Ser Gly Asp Tyr Ala Met Asp Tyr

115 120 125

Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro

130 135 140

Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser

145 150 155 160

Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val

165 170 175

Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe

180 185 190

Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr

195 200 205

Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala

210 215 220

His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp

225 230 235 240

Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val

245 250 255

Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr

260 265 270

Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu

275 280 285

Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln

290 295 300

Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser

305 310 315 320

Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys

325 330 335

Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

340 345 350

Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro

355 360 365

Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met

370 375 380

Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn

385 390 395 400

Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr

405 410 415

Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn

420 425 430

Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu

435 440 445

His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys

450 455 460

<210> 110

<211> 714

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 110

atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60

gttttgatga cccaaattcc actctccctg cctgtcagtc ttggagatca agcctccatc 120

tcttgcagat ctagtcagag cattgtacat agtaatggaa acacctattt agaatggtac 180

ctgcagaaac caggccagtc tccaaagtcc ctgatctaca aagtttctaa ccgattttct 240

ggggtcccag acaggttcag tggcagtgga tcagggacag atttcacact caagatcagc 300

agagtggagg ctgaggatct gggagtttat tactgctttc aaggttcata tgttccgtgg 360

acgttcggtg gaggcaccaa gctggaaatc aaacgggctg atgctgcacc aactgtatcc 420

atcttcccac catccagtga gcagttaaca tctggaggtg cctcagtcgt gtgcttcttg 480

aacaacttct accccagaga catcaatgtc aagtggaaga ttgatggcag tgaacgacaa 540

aatggtgtcc tgaacagttg gactgatcag gacagcaaag acagcaccta cagcatgagc 600

agcaccctca cattgaccaa ggacgagtat gaacgacata acagctatac ctgtgaggcc 660

actcacaaga catcaacttc acccattgtc aagagcttca acaggaatga gtgt 714

<210> 111

<211> 238

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 111

Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala

1 5 10 15

Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Ile Pro Leu Ser Leu Pro Val

20 25 30

Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile

35 40 45

Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro

50 55 60

Gly Gln Ser Pro Lys Ser Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser

65 70 75 80

Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

85 90 95

Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys

100 105 110

Phe Gln Gly Ser Tyr Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu

115 120 125

Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro

130 135 140

Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu

145 150 155 160

Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly

165 170 175

Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser

180 185 190

Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp

195 200 205

Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr

210 215 220

Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

225 230 235

<210> 112

<211> 1425

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 112

atgggcaggc ttacttcttc attcctgtta ctgattgtcc ctgcatatgt cctgtcccag 60

gttactctaa aagagtctgg ccctgggata ttgcggccct cccagaccct cagtctgact 120

tgttctttct ctgggttttc actgagcact tttggtttga gtgtaggctg gattcgtcag 180

ccttcaggga agggtctgga gtggctggca cacatttggt gggatgatga taagtactat 240

aacccagccc ttaagagtcg gctcacaatc tccaaggata cctccaaaaa ccaggtattc 300

ctcaagatcg ccaatgtgga cactgcagat actgccacat actactgtgc tcgaataggg 360

gcggacgccc ttccttttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcagcc 420

aaaacaacac ccccatcagt ctatccactg gcccctgggt gtggagatac aactggttcc 480

tccgtgacct ctgggtgcct ggtcaagggg tacttccctg agccagtgac tgtgacttgg 540

aactctggat ccctgtccag cagtgtgcac accttcccag ctctcctgca gtctggactc 600

tacactatga gcagctcagt gactgtcccc tccagcacct ggccaagtca gaccgtcacc 660

tgcagcgttg ctcacccagc cagcagcacc acggtggaca aaaaacttga gcccagcggg 720

cccatttcaa caatcaaccc ctgtcctcca tgcaaggagt gtcacaaatg cccagctcct 780

aacctcgagg gtggaccatc cgtcttcatc ttccctccaa atatcaagga tgtactcatg 840

atctccctga cacccaaggt cacgtgtgtg gtggtggatg tgagcgagga tgacccagac 900

gtccagatca gctggtttgt gaacaacgtg gaagtacaca cagctcagac acaaacccat 960

agagaggatt acaacagtac tatccgggtg gtcagcaccc tccccatcca gcaccaggac 1020

tggatgagtg gcaaggagtt caaatgcaag gtgaacaaca aagacctccc atcacccatc 1080

gagagaacca tctcaaaaat taaagggcta gtcagagctc cacaagtata cactttgccg 1140

ccaccagcag agcagttgtc caggaaagat gtcagtctca cttgcctggt cgtgggcttc 1200

aaccctggag acatcagtgt ggagtggacc agcaatgggc atacagagga gaactacaag 1260

gacaccgcac cagttcttga ctctgacggt tcttacttca tatatagcaa gctcaatatg 1320

aaaacaagca agtgggagaa aacagattcc ttctcatgca acgtgagaca cgagggtctg 1380

aaaaattact acctgaagaa gaccatctcc cggtctccgg gtaaa 1425

<210> 113

<211> 475

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 113

Met Gly Arg Leu Thr Ser Ser Phe Leu Leu Leu Ile Val Pro Ala Tyr

1 5 10 15

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Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu

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Ser Thr Phe Gly Leu Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys

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Asn Gln Val Phe Leu Lys Ile Ala Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 114

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 116

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

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Met Glu Trp Ser Trp Val Ser Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly

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Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Asp Ala Glu Leu Val Lys

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<212> DNA

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<220>

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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

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<212> DNA

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<220>

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<220>

<221> 来源

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<211> 238

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<220>

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Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala

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Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

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<210> 124

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 124

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atccagttgg tacagtctgg acctgaactg aagaagcctg gagaggcagt caagatctcc 120

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tccatggtga ccctgggatg cctggtcaag ggctatttcc ctgagccagt gacagtgacc 540

tggaactctg gatccctgtc cagcggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 600

ctctacactc tgagcagctc agtgactgtc ccctccagca cctggcccag ccagaccgtc 660

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gattgtggtt gtaagccttg catatgtaca gtcccagaag tatcatctgt cttcatcttc 780

cccccaaagc ccaaggatgt gctcaccatt actctgactc ctaaggtcac gtgtgttgtg 840

gtagacatca gcaaggatga tcccgaggtc cagttcagct ggtttgtaga tgatgtggag 900

gtgcacacag ctcagacgca accccgggag gagcagttca acagcacttt ccgctcagtc 960

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tacttcgtct acagcaagct caatgtgcag aagagcaact gggaggcagg aaatactttc 1320

acctgctctg tgttacatga gggcctgcac aaccaccata ctgagaagag cctctcccac 1380

tctcctggta aatga 1395

<210> 125

<211> 464

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 125

Met Gly Trp Leu Trp Asn Leu Leu Phe Leu Met Ala Ala Ala Gln Ser

1 5 10 15

Ala Gln Ala Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys

20 25 30

Pro Gly Glu Ala Val Lys Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gly Tyr Thr Phe

35 40 45

Thr Thr Tyr Gly Met Ser Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Arg Ala Leu

50 55 60

Lys Trp Met Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala

65 70 75 80

Asp Asp Phe Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Ser Ser Ala Ser

85 90 95

Thr Ala Tyr Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr

100 105 110

Tyr Phe Cys Ala Arg Gly Arg Asp Gly Tyr Gln Val Ala Trp Phe Ala

115 120 125

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr

130 135 140

Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn

145 150 155 160

Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro

165 170 175

Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr

180 185 190

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val

195 200 205

Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val

210 215 220

Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg

225 230 235 240

Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser

245 250 255

Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu

260 265 270

Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro

275 280 285

Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala

290 295 300

Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val

305 310 315 320

Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe

325 330 335

Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

340 345 350

Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile

355 360 365

Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys

370 375 380

Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp

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Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp

405 410 415

Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser

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Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly

435 440 445

Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 126

atgttctcac tagctcttct cctcagtctt cttctcctct gtgtctctga ttctagggca 60

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<212> PRT

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<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 127

Met Phe Ser Leu Ala Leu Leu Leu Ser Leu Leu Leu Leu Cys Val Ser

1 5 10 15

Asp Ser Arg Ala Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser

20 25 30

Met Ala Ile Gly Asp Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp

35 40 45

Ile Asp Asp Asp Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro

50 55 60

Lys Leu Leu Ile Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser

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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Glu

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Asn Met Leu Ser Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp

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Asn Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg

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Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr

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Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln

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Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

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Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg

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His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro

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Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

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<210> 128

<211> 1374

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 128

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tccagcggtg tgcacacctt cccagctgtc ctgcagtctg acctctacac tctgagcagc 600

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tgcatatgta cagtcccaga agtatcatct gtcttcatct tccccccaaa gcccaaggat 780

gtgctcacca ttactctgac tcctaaggtc acgtgtgttg tggtagacat cagcaaggat 840

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 129

Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Val Leu Leu Val Ser Thr Ala Thr Gly

1 5 10 15

Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg

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Glu Trp Ile Gly Met Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn

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Pro Lys Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser

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Tyr Tyr Cys Ala Arg Asn Tyr Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

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130 135 140

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Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn

165 170 175

Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

180 185 190

Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr

195 200 205

Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser

210 215 220

Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro

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Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro

245 250 255

Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys

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Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp

275 280 285

Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu

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Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met

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His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser

325 330 335

Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

340 345 350

Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln

355 360 365

Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe

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Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu

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Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe

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Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn

420 425 430

Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr

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Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 130

<211> 714

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 130

atgaagttgc ctgttaggct gttggtgctg atgttctgga ttcctgcttc cagcagtgat 60

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<211> 238

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 131

Met Lys Leu Pro Val Arg Leu Leu Val Leu Met Phe Trp Ile Pro Ala

1 5 10 15

Ser Ser Ser Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val

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Ser Leu Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile

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Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro

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Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr

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Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys

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Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro

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Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu

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Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly

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Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr

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<210> 132

<211> 1386

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 132

atgaacttcg ggctcagctt gatgttcctt gtccttgtct taaaaggtgt ccagtgtgag 60

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tgtgcagcct ctggattcac tttcagtgac tatgccatgt cttgggttcg ccagactccg 180

gaaaagaggc tggagtgggt cgcaaccatt agtgatggtg gtacttacac ctactatcca 240

gacaatgtaa agggccgatt caccatctcc agagacaatg ccaagaacaa cctgtacctg 300

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gattacgacg gatttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctcggccaaa 420

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gtgaccctgg gatgcctggt caagggctat ttccctgagc cagtgacagt gacctggaac 540

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actctgagca gctcagtgac tgtcccctcc agcacctggc ccagccagac cgtcacctgc 660

aacgttgccc acccggccag cagcaccaag gtggacaaga aaattgtgcc cagggattgt 720

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aagcccaagg atgtgctcac cattactctg actcctaagg tcacgtgtgt tgtggtagac 840

atcagcaagg atgatcccga ggtccagttc agctggtttg tagatgatgt ggaggtgcac 900

acagctcaga cgcaaccccg ggaggagcag ttcaacagca ctttccgctc agtcagtgaa 960

cttcccatca tgcaccagga ctggctcaat ggcaaggagt tcaaatgcag ggtcaacagt 1020

gcagctttcc ctgcccccat cgagaaaacc atctccaaaa ccaaaggcag accgaaggct 1080

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acctgcatga taacagactt cttccctgaa gacattactg tggagtggca gtggaatggg 1200

cagccagcgg agaactacaa gaacactcag cccatcatgg acacagatgg ctcttacttc 1260

gtctacagca agctcaatgt gcagaagagc aactgggagg caggaaatac tttcacctgc 1320

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ggtaaa 1386

<210> 133

<211> 462

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 133

Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Met Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys

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Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

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Ser Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu

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Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn

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Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp

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Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro

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Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met

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Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

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Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro

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Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val

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Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His

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Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys

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Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro

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Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val

275 280 285

Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr

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Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu

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Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys

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Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

340 345 350

Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro

355 360 365

Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile

370 375 380

Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly

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Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr Asp

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Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp

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<210> 134

<211> 708

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 134

atggacatga gggttcctgc tcacgttttt ggcttcttgt tgctctggtt tccaggtacc 60

agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccttat ctgcctctct gggagaaaga 120

gtcagtctca cttgtcgggc aagtcaggaa attagtggtt acttaagctg gcttcagcag 180

aaaccagatg gaactattaa acgcctgatc tacgccgcat ccactttaga ttctggtgtc 240

ccaaaaaggt tcagtggcag taggtctggg tcagattatt ctctcaccat cggcagcctt 300

gagtctgaag atcttgcaga ctattactgt ctacaatatg atagttatcc gtacacgttc 360

ggagggggga ccaagctgga aataaaacgg gctgatgctg caccaactgt atccatcttc 420

ccaccatcca gtgagcagtt aacatctgga ggtgcctcag tcgtgtgctt cttgaacaac 480

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gtcctgaaca gttggactga tcaggacagc aaagacagca cctacagcat gagcagcacc 600

ctcacattga ccaaggacga gtatgaacga cataacagct atacctgtga ggccactcac 660

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<210> 135

<211> 236

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 135

Met Asp Met Arg Val Pro Ala His Val Phe Gly Phe Leu Leu Leu Trp

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Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

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Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser

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Thr Ile Lys Arg Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val

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Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr

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Ile Gly Ser Leu Glu Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln

100 105 110

Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile

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Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser

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Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn

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Phe Tyr Pro Arg Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu

165 170 175

Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr

195 200 205

Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr

210 215 220

Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

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<211> 23

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"

<400> 136

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<211> 45

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"

<400> 137

ctaatacgac tcactatagg gcaagcagtg gtatcaacgc agagt 45

<210> 138

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"

<400> 138

ctaatacgac tcactatagg gc 22

<210> 139

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"

<400> 139

tatgcaaggc ttacaaccac a 21

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成引物"

<400> 140

gccagtggat agacagatgg gggtgtcg 28

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<211> 21

<212> DNA

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<220>

<221> 来源

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引物"

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<220>

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引物"

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<220>

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ctcattcctg ttgaagctct tgacaat 27

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

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<212> DNA

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<220>

<221> 来源

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<400> 146

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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caggaaacag ctatgacc 18

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<211> 17

<212> PRT

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Gly

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<212> DNA

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<220>

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agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatgggt gcgccaagca 120

cccgggaaag gactggagtg ggttgccact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac 180

cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac 240

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

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100 105 110

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115

<210> 151

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 151

caagttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg 60

agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatggat caggcaagca 120

cccgggaaag gactggagtg ggttagcact atcagcgatg gcggaacgta tacctattac 180

cctgacaatg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac 240

cttcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg 300

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<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

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100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 153

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 153

caagttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg 60

agttgtgccg cttcagggtt cacattctcc gactatgcga tgtcatggat caggcaagca 120

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cctgactccg tgaagggtcg gttcaccatt tccagggata acgcaaagaa cagtctctac 240

cttcagatga acagcctgag ggctgaggac accgccgtct actactgcgc ccgagaatgg 300

ggagattatg atgggtttga ctattggggc cagggcactt tggtgacagt cagttct 357

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<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 154

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

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115

<210> 155

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

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gaggttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg 60

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<211> 119

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 156

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 157

<211> 357

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 157

gaggttcagc ttctggaatc tggcggtggg cttgtacagc caggaggctc cctcagactg 60

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<220>

<221> 来源

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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

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<220>

<221> 来源

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<220>

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gaggttcagc tggtggaatc tggcggtggg cttgtaaagc caggaggctc cctcagactg 60

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<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 162

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

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<220>

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<221> 来源

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gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc 60

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<212> PRT

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<220>

<221> 来源

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<220>

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<220>

<221> 来源

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<211> 321

<212> DNA

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<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 169

gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc 60

ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtacca acagaagccc 120

ggaaaggccc ccaagctgtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt 180

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gaggacatcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag 300

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<211> 107

<212> PRT

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<220>

<221> 来源

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<220>

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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 171

gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc 60

ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggtatca acagaagccc 120

ggaaaagccc ctaagctgtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt 180

cgattctccg gttctggctc cggaactgac ttcactctga caatttctag ccttcagcca 240

gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag 300

ggcactaaac tggagatcaa a 321

<210> 172

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 172

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 173

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 173

gatattcaga tgacccaatc acctagcagt ctctcagctt ccgtgggcga cagagttacc 60

ataacctgtc gggcaagcca ggagatttct gggtacctgt cctggctgca acagaagccc 120

ggaggcgcca tcaagaggtt gatctatgct gcgtcaacct tggatagcgg tgtcccgagt 180

cgattctccg gttctggctc cggaagtgac tacactctga caatttctag ccttcagcca 240

gaagatttcg ccacgtacta ttgcctccag tacgacagct atccctatac atttgggcag 300

ggcactaaac tggagatcaa a 321

<210> 174

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 174

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Tyr

20 25 30

Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Gly Gly Ala Ile Lys Arg Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Asp Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 175

<211> 990

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 175

gcctcaacaa aaggaccaag tgtgttccca ctcgccccta gcagcaagag tacatccggg 60

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aagagctgcg acaagactca cacttgtccc ccatgccctg cccctgaact tctgggcggt 360

cccagcgtct ttttgttccc accaaagcct aaagatactc tgatgataag tagaacaccc 420

gaggtgacat gtgttgttgt agacgtttcc cacgaggacc cagaggttaa gttcaactgg 480

tacgttgatg gagtcgaagt acataatgct aagaccaagc ctagagagga gcagtataat 540

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gaatacaaat gcaaagtgtc caacaaagca ctcccagccc ctatcgagaa gactattagt 660

aaggcaaagg ggcagcctcg tgaaccacag gtgtacactc tgccacccag tagagaggaa 720

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<210> 176

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 176

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 177

<211> 978

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 177

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

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ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

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<210> 178

<211> 326

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 178

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

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Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

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Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

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Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

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Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

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Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

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Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

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Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<210> 179

<211> 321

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 179

cgcacagttg ctgcccccag cgtgttcatt ttcccaccta gcgatgagca gctgaaaagc 60

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<210> 180

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 180

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

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Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

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Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

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Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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<210> 181

<211> 1404

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 181

atgaacttcg ggctcagctt gatgttcctt gtccttgtct taaaaggtgt ccagtgtgag 60

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caaatgagcc atctgaagtc tgaggacaca gccatgtatt actgtgcaag agaatggggt 360

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<210> 182

<211> 468

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 182

Met Asn Phe Gly Leu Ser Leu Met Phe Leu Val Leu Val Leu Lys Gly

1 5 10 15

Val Gln Cys Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys

20 25 30

Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe

35 40 45

Ser Asp Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu

50 55 60

Glu Trp Val Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Thr Tyr Tyr Pro

65 70 75 80

Asp Asn Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn

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Asn Leu Tyr Leu Gln Met Ser His Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met

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Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Trp Gly Asp Tyr Asp Gly Phe Asp Tyr Trp

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Gly Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

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Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

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Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

165 170 175

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

180 185 190

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

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His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

260 265 270

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

275 280 285

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Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

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Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

325 330 335

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

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Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

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Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

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465

<210> 183

<211> 708

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 183

atggacatga gggttcctgc tcacgttttt ggcttcttgt tgctctggtt tccaggtacc 60

agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccttat ctgcctctct gggagaaaga 120

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ggagggggga ccaagctgga aataaaacgc acagtcgccg ctccctccgt gttcatcttt 420

ccaccaagtg atgagcaact gaagtctggt actgcttcag tcgtgtgtct gctgaacaat 480

ttctaccctc gagaagccaa agtccaatgg aaggtagaca acgcactgca gtccggcaat 540

agccaagaat cagttaccga acaggattca aaggacagta catattccct gagcagcact 600

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<210> 184

<211> 236

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 184

Met Asp Met Arg Val Pro Ala His Val Phe Gly Phe Leu Leu Leu Trp

1 5 10 15

Phe Pro Gly Thr Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser

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Leu Ser Ala Ser Leu Gly Glu Arg Val Ser Leu Thr Cys Arg Ala Ser

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Gln Glu Ile Ser Gly Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Lys Pro Asp Gly

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Pro Lys Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr

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Ile Gly Ser Leu Glu Ser Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln

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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

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Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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<210> 185

<211> 1413

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 185

atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct 60

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aaagaataca aatgcaaagt gtccaacaaa gcactcccag cccctatcga gaagactatt 1080

agtaaggcaa aggggcagcc tcgtgaacca caggtgtaca ctctgccacc cagtagagag 1140

gaaatgacaa agaaccaagt ctcattgacc tgcctggtga aaggcttcta ccccagcgac 1200

atcgccgttg agtgggagag taacggtcag cctgagaaca attacaagac aaccccccca 1260

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<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 186

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<211> 1413

<212> DNA

<213> 人工序列

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<400> 189

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Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

180 185 190

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

210 215 220

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

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Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

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Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

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Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

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Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

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Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

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<210> 195

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 195

atggacatga gagttcctgc tcagctgctc gggttgctgt tgctttggct ccggggtgct 60

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ggtcccagcg tctttttgtt cccaccaaag cctaaagata ctctgatgat aagtagaaca 840

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<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 196

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Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

180 185 190

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

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Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

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<211> 1413

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 197

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<211> 471

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

<400> 198

Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp

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<210> 199

<211> 1413

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

<400> 199

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acccagaagt cactgagcct gagcccaggg aag 1413

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<211> 471

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

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<220>

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<220>

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<211> 708

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

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<220>

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<223> /备注="人工序列的描述: 合成多肽"

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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

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<210> 205

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<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<221> 来源

<223> /备注="人工序列的描述: 合成多核苷酸"

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atggacatga gggtgcccgc tcaactgctg gggctgctgc tgctgtggct gagaggagct 60

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<221> 来源

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Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

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<213> 人工序列

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<221> 来源

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<220>

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