用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置及其生产方法与流程

本发明涉及用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置，该装置包括至少一个功能部分，该功能部分配有用于富集标靶结构的受体。本发明还涉及用于制造所述装置的方法。

通用类型的装置从wo2010/145824a1可知。

本发明基于改进已知装置的目的，以便提高样品液体中标靶结构的富集。

为了实现该目的，本发明提供了一种用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置，该装置包括至少一个功能部分，该至少一个功能部分具有用于富集标靶结构的受体，其中，该功能部分具有螺旋形状，该螺旋形状通过绕扭转轴线扭转对称的起始横截面产生。将该装置引入层流，例如引入血液系统，并且在血液系统中产生横向流动，该横向流动导致样品液体和其中包含的标靶结构在功能部分的、配有受体的表面的区域中的湍流。因此，以这种方式，可在功能部分的受体上显着改善标靶结构的富集。

如果起始横截面具有以下特征中的至少一个，则可有利：

-起始横截面为镜面对称，优选为多重镜像对称。

-起始横截面相对于旋转轴线旋转对称，优选为多重旋转对称，优选为至少2重、3重、4重或5重旋转对称。旋转对称(或径向对称)是一种对称形式，其中起始横截面绕旋转轴线旋转一定角度使得该起始横截面再次与其自身重合。该旋转轴线优选穿过起始横截面的面积中心。当起始横截面通过旋转360°/n而映射到自身上时，即给出n重径向对称或旋转对称。例如，等边三角形(参见第一起始示例)的旋转对称为3重，并且具有垂直于三角形平面的对称轴线，当旋转120°和240°时，等边三角形会映射到自身上。

-起始横截面是多边形，或者基于多边形，优选地是等边和/或等角多边形，优选地是三角形(trigon)、4边形(tetragon)、5边形(pentagon)、6边形(六角形)、7边形(七边形)、8边形(八角形)、9边形(nonagon、enneagon)、10边形(decagon)、11边形(hendecagon)或12边形(dodecagon)。这种横截面形状特别对称，并且增强流动系统中的流动。

-起始横截面的至少一侧具有凸曲率或凹曲率。因此，可增加湍流，并且可进一步扩大功能部分的表面积。

-起始横截面分别是凸的(所有内角均小于180°)或凹的或非凸的(至少一个内角大于180°)，优选为数重凹(至少两个内角大于180°)，优选为3重、4重、5重、6重凹(3、4、5或6个内角大于180°)。

-起始横截面为三角形、矩形或星形。在实验中已证明三角形起始横截面特别有利。

-起始横截面的至少一个角部进行圆化。这用于防止损坏样品液体的容器或材料中的潜在弱点。

-起始横截面变得更小或更大，而沿着扭转轴线的横截面形状保持相同。

-起始横截面包括至少一个臂状部，该至少一个臂状部优选地在从旋转轴线开始时沿着线延伸，其中，臂状部优选地包括至少一个增厚部和/或至少一个锥形部，其中线具体优选地相对于旋转轴线径向延伸或相对于旋转轴线的径向弯曲。这种臂状部形成延伸部，该延伸部产生相对大的表面，同时在绕扭转轴线扭转时具有相对小的横截面面积。臂状部优选在自由端进行圆化，以避免损坏样品液体的容器。

-起始横截面是由螺旋形状与几何体的后续相交而生成，几何体具体为相对于扭转轴线旋转对称的体部，例如锥体。例如，如果螺旋形状随后用同轴的圆锥形外壳进行切割，以便去除位于锥形外壳外部的螺旋形状的所有部分，则可获得空间复杂的形状，其中功能部分朝向一端例如变小或更大，而内部的螺旋形状保持不变。这种结构可导致由功能部分分离的样品液体的流动部分在大部分没有干扰的情况下在功能部分的下游再次联合。

如果螺旋形状具有以下特征中的至少一个，则同样有利：

-扭转轴线同时是旋转轴。因此，旋转对称的起始横截面绕其自身扭转。该实施方式促进在样品液体的流动系统中形成层流横流。

-扭转轴线位于起始横截面内，其中扭转轴线优选穿过起始横截面的面积中心，或在起始横截面的面积中心外侧延伸。扭转轴线穿过起始横截面的面积中心的第一优选变型生成相对紧凑的扭曲结构。扭转轴线在起始横截面的中心区域外侧延伸的第二个优选变型生成具有较大表面积的大体积结构。

-扭转轴线位于起始横截面外。在该变型中，可生成螺旋扭转结构，该螺旋扭转结构沿着扭转轴线保持中心流动横截面清晰。

-导程最大为20毫米，最好为最大5毫米。因此，匝数优选为每毫米0.2圈。通过这种导程或匝数，可在具有通常流动条件的血流系统中产生理想的流动条件。

-螺旋形状具有恒定导程。该实施方式促进在流动系统中形成层流横流，并有利于该装置的生产。

-螺旋形状具有恒定螺距。该实施方式同样有助于装置的生产，并且可进一步改善流动系统中的流动条件。

-螺旋形状具有恒定半径。该实施方式同样有助于生产，并且可在流动系统中提供最佳的流动条件。

如果功能部分至少具有以下特征之一，则可证明其实用：

-功能部分最大直径为3毫米。最小直径由制造技术和相应的材料性质限制。这种尺寸针对血管进行优化，并且可通过例如外周静脉导管引入血流。

-功能部分的长度为10毫米至200毫米。该长度范围具体适用于形成配有受体的功能表面。

-功能部分位于装置的前端或自由端(远端)和/或分别形成装置的前端或自由端(远端)。优选地，仅将功能部分引入患者的血液中，以便与血液直接接触，以使得标靶结构可在受体处进行富集。

-功能部分由生物兼容且容易处理的材料制成，例如金属、光学聚合物或其它聚合物，其中金属优选为医用不锈钢，光学聚合物或其它聚合物例如为高分子材料(甲基丙烯酸甲酯)(pmma)或陶瓷材料。这些材料的材料性质适合于根据本发明的装置的生产和应用。该功能部分是柔性和/或弹性的，优选地是弹性柔性的。为了能够通过外周静脉导管系统将功能部分引入患者的血液流中，具体期待这种材料特性。由于灵活性和/或弹性，功能部分可遵循血管的形状，从而降低对患者的伤害风险并促进装置的处理。

-功能部分包括遵循功能部分轮廓的涂层。该涂层优选薄至使得功能部分的螺旋形状不被涂层显着改变。因此，涂覆的功能部分优选地同样具有与未涂覆的功能部分相同的螺旋形状。

-功能部分的涂层是生物相容的和/或抗血的。除了期望的标靶结构之外，这种涂层还导致不会有血液成分保留在涂层上。

-功能部分的涂层是聚合物，优选为水凝胶，优选为交联的水凝胶。水凝胶具有分支表面结构，该分支表面结构可显著改善所需受体的结合以及将期望的标靶结构结合至结合的受体。

本发明的另一方面涉及根据前述权利要求中任一项所述的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的用法，该用法包括以下步骤：

-将功能部分引入具有层流的样品液体中，优选地引入血流，以使得扭转轴线沿着或基本上沿着样品液体的流动方向延伸。功能部分优选通过外周静脉导管进入患者的血液流中，以便与患者的血液直接接触。然后，功能部分沿着血管延伸，并且患者的血液绕功能部分流动。功能部分的螺旋结构充当静态混合器，并引起湍流，该湍流混合样品液体中的标靶结构，并显著增加与固定在功能部分上的受体的随机接触的可能性。

-在功能部分受体处富集样品液体中的标靶结构。由于所提及的流动效应，所以标靶结构在功能部分的受体处的这种富集通过人类血液流动系统中的功能部分的螺旋轮廓而显著增加。

-从样品液体中去除功能部分。从样品液体中去除功能部分优选在患者血液中停留约30分钟的时间后进行。对受体处富集的标靶结构的分析优选在样品液体外部进行。

本发明的另一方面涉及一种用于制造根据前述权利要求中任一项所述的装置的方法，该方法包括以下步骤：

-提供长型起始材料，该长型起始材料在其长度的至少一部分上具有对称的起始横截面，其中长型起始材料优选为异型线。具有具体轮廓的线(例如，扁平线或三角形轮廓)可在挤出过程中从金属廉价生产。这种异型线可用作后续加工的起始材料。然而，也可使用由塑性材料或其他合适材料制成的异型线。

-通过绕扭转轴线扭转具有对称起始横截面的长型起始材料的至少一部分来生成功能部分。为此，优选地，线的一端被夹紧，并且线的另一端进行扭转。扭转轴线优选分别与线的起始横截面的面积中心或线的纵轴重合。替代地，可绕圆柱形或锥形元件卷绕线，以使得线呈现由圆柱形或圆锥形元件的圆周表面限定的螺旋形状。在这种情况下，扭转轴线位于起始横截面外。

-将涂层施加至功能部分上。可通过功能部分的涂层来选择性地调节与样品液体和样品液体中所含的标靶结构的相互作用。涂层可具有少于一层。涂层优选为多层系统，例如，如wo2010/145824a1中所述。

-将用于富集标靶结构的受体结合至涂覆的功能部分。受体优选为抗体，该抗体优选与涂层共价结合，具体为水凝胶。将这些受体结合至涂层也在wo2010/145824a1中进行了详细描述。

制造方法可包括至少一个另外的方法步骤，该方法步骤导致生产根据上述实施方式的一个的装置的至少一个当前特征。

附图说明

图1(a)示出了根据本发明的第一实施方式的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中螺旋功能部分具有通过沿着扭转轴线扭转如图1(b)中所示等边三角形形式的起始横截面而获得的形状。

图2(a)示出了根据本发明的第二实施方案的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中螺旋功能部分具有通过沿着扭转轴线扭转如图2(b)中所示镜面对称且3重旋转对称的起始横截面而获得的形状。

图3(a)示出了根据本发明的第三实施方案的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中螺旋功能部分具有通过沿着扭转轴线扭转如图3(b)中所示两倍镜面对称和2重旋转对称的起始横截面而获得的形状。

图4(a)示出了根据本发明的第四实施方式的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中螺旋功能部分具有通过沿着扭转轴线扭转如图4(b)中所示起始横截面而获得的形状，其中该起始横截面具有三个臂状部，且为三重旋转对称，但不镜面对称。

图5(在不是本发明的部分的槽形支承件上)示出了根据第五实施方式的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中功能部分具有圆柱形螺旋形状，该圆柱形螺旋形状通过沿偏心扭转轴线扭转圆形起始横截面而获得，其中螺旋具有恒定的螺距和导程。

图6(在不是本发明的部分的槽形支承件上)示出了根据第六实施方式的、用于样品液体中标靶结构体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中功能部分具有锥形螺旋形状，该锥形螺旋形状通过沿偏心扭转轴线扭转圆形起始横截面而获得，其中螺旋具有恒定导程，而半径朝向圆柱形的尖端减小，以及螺距朝向圆柱形的尖端增大。

图7(在不是本发明的一部分的槽形支承件上)示出了根据第七实施方式的、用于样品液体中标靶结构的体内和/或体外富集的装置的功能部分的立体图，其中功能部分具有圆柱形螺旋形状，该圆柱形螺旋形状通过沿偏心扭转轴线扭转圆形起始横截面而获得，其中与第五实施方式相比较，该圆柱形螺旋的导程较大，并且半径较小。

具体实施方式

以下参照附图来描述本发明的优选实施方式：

本发明描述了一种基于例如导管、支架、导丝等的装置，用于人体内的体内应用，用于从体液富集标靶结构，其中，体液具体为血液。当然，该装置也可在人体外使用(体外)。这是本发明的进一步发展，在国际专利申请wo2010/145824中有描述。wo2010/145824a1的内容通过引用整体并入本文。

在本发明的范围内，wo2010/145824a1中描述的检测装置由不同结构的功能部分进行补充。保持wo2010/145824a1中描述的检测装置的基础结构。

根据本发明，功能部分为螺旋缠绕元件，其可绕其自身(扭转)或绕轴线在限定的周界中缠绕。已发现的是，无论检测受体如何，绕自身扭转和绕轴线扭转的结构均提高了标靶结构的检测率。已发现，由于上述扭曲：

1.当在血管中使用时，三维结构产生层流紊乱，由此靶向颗粒进入由相对表面限定的结构的内部空间，从而增大了来自血液的结构与功能元件接触的可能性。

2.相对表面之间的结构化功能部分形成“内部空间”，其优选地由尽可能大的凹形区域组成，由于结构原因，流速降低，其中，由标靶结构与功能部分的接触引起的剪切应力减小，从而增大附着的可能性。通过限定形成的螺旋内部空间增大了进入内部区域的标靶结构与功能部分之间接触的可能性，因为主流动方向平行于静脉壁，所以这些标靶结构很可能撞击螺旋结构。另外，通过限定形成的内部空间提供了结合的标靶结构，从而当从身体去除检测装置时防止磨损。

3.功能元件的表面积增加。

相对于例如圆柱形结构，优点在于层流中存在血液混合。这是由wo2010/145824a1中已描述的螺旋结构引起的，并且表现“静态混合器”的原理。静态混合器的形状使得流过的血液混合，从而增大了标靶结构与功能部分碰撞的可能性。通过螺旋形扩大的、功能部分的表面积也增大了接触标靶结构的可能性。

通过扭转产生的、功能部分的可能实施方式具有例如三角形或矩形的起始横截面。功能部分可配置为三角形条或扁平条，优选地具有铣边，并且可进行扭曲。多边形横截面在纵向侧上可具有中空形状。

功能部分可由金属、塑料或陶瓷材料制成，优选地由医用不锈钢或光学聚合物制成。

该功能部分可配有如wo2010/145824a1中已描述的功能性防血涂层，检测受体可结合至该功能性防血涂层。该涂层可由合成或天然聚合物或共聚物制成，其优选包括羧基作为官能基。聚合物优选是交联的，并且可通过粘合剂结合到功能元件的表面。两种聚合物的组合，例如天然或合成来源的聚电解质也是可能的，其形成一个层(单层)或多个层(多层)。

在本发明的上下文中，检测装置简称为装置。

装置1基于长度为100毫米至200毫米的线。位于线远端的是所述功能部分2，功能部分2的表面由用于标靶结构的受体功能化。功能部分2的直径最大可达3毫米，最小直径由技术可能性和材料特性确定，应尽可能小。功能部分的长度为10毫米至200毫米。功能部分2优选由金属、陶瓷材料或光学聚合物或其它聚合物制成，其中金属优选为医疗不锈钢，光学聚合物或其它聚合物优选为pmma，以及可配有用于联接受体的防血层，该防血层可是水凝胶或功能性聚合物或共聚物。

第一实施方式(图1(a)和图1(b))

在根据图1的第一实施方式中，装置1基于三角形线。功能部分2具有螺旋形状，该螺旋形状通过沿线性扭转轴线4扭转具有等边三角形的起始横截面3而生成。等边三角形是三重旋转对称的起始横截面3的示例，其通过绕与扭转轴线4重合的旋转轴线5旋转大约120°和240°来映射自身。起始横截面3的角部可另外圆化，以便减少受伤的风险。

第二实施方式(图2(a)和图2(b))

在根据图2的第二实施方式中，与根据图1的第一示例性实施方式不同的是，线在三角形的侧部上具有附加凹部，并且在角部处圆化。每个凹部均为标靶结构提供更大的内部空间。从图2(b)可看出，起始横截面3包括总共三个臂状部6和锥形部8，其中，每个臂状部6均沿径向从旋转轴线5延伸，旋转轴线5与扭转轴线4重合；锥形部8布置在增厚部7与旋转轴线5之间。起始横截面3相对于旋转轴线5镜面对称且旋转对称。

第三实施方式(图3(a)和图3(b))

根据图3的第三实施方式基于扭转扁平线，该扁平线基本上具有骨头形的起始横截面3。可通过压制圆线来生成圆化扁平线，从而生成所谓的铣边。扁平线可是平面的，或者在中间还具有凹部。通过附加的凹部生成用于结合标靶结构的较大内部空间。起始横截面3相对于旋转轴线5为2倍镜像对称且2重旋转对称。臂状部的曲率优选在扭转方向上。

第四实施方式(图4(a)和图4(b))

根据图4的第四实施方式基本上基于三臂式起始横截面3，三臂式起始横截面3的三个臂状部6初始从旋转轴线4径向延伸，并且在自由端处相对于旋转轴线5弯曲，其中旋转轴线4与扭转轴线5重合。通过该形状，功能表面的内部空间扩大，以及更加明显地形成液体导通通道。由于臂状部6的单侧曲率，所以该起始横截面3相对于旋转轴线5为3重旋转对称，而不是镜像对称。

第五实施方式、第六实施方式和第七实施方式(图5至图7)

在根据图5至图7的第五实施方式、第六实施方式和第七实施方式中，功能部分2形成为螺旋形、到末端为直线或锥形，并且具有不同螺距。装置1分别示出在不是本发明的部分的槽形支承件上。

虽然该装置的设计和尺寸主要用于人体血液(体内)中标靶结构的富集，但是应理解的是，该装置也可在人体外部(体外)使用。

附图标记的说明

1:装置

2:功能部分

3：起始横截面

4：扭转轴线

5：旋转轴线

6：臂状部

7：增厚部

8：锥形部