相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月26日提交的美国临时专利申请第62/138,573号、2015年11月17日提交的美国临时专利申请第62/203,109号、2015年12月31日提交的美国临时专利申请第62/273,503号的权益，这些申请的内容通过引用以其整体并入本文。
发明领域
本发明涉及膀胱内治疗领域。
背景
膀胱内治疗是一种允许药物直接传送到尿路膀胱(urinarybladder)(或简称“膀胱(bladder)”)中的方法。标准的膀胱内治疗包括将导尿管插入穿过尿道并进入膀胱中。沿着导管长度延伸的内腔(lumen)构成进入和离开膀胱的直接路线，从而允许排空膀胱并用药物溶液灌洗。与口服或直接注入到血液系统的非定位全身治疗(non-specificsystemictreatment)相对照，这种定点治疗(site-specifictreatment)可能具有将药物直接输送到膀胱中的优点。在膀胱癌治疗中，例如，膀胱内药物输送可以允许将细胞毒性的化学治疗药物直接输送至治疗部位，从而使在全身治疗时原本会受影响的健康组织免受伤害。膀胱内药物输送也用于治疗许多其它膀胱疾病，如膀胱炎、膀胱过动症和膀胱感染。
膀胱内治疗可能涉及一些挑战和限制。膀胱内表面覆盖有被称为膀胱上皮(urothelium)的过渡性上皮内层和在膀胱上皮上发现的糖胺聚糖(gag)单元。膀胱上皮和gag单元都可以用作尿液中发现的毒素和废物的重要屏障，给予膀胱壁低的渗透特性。然而，这种紧凑且紧密的屏障也可以在膀胱内治疗期间限制输送到膀胱中的治疗药物的有效穿透。一些治疗分子可能根本不能穿透膀胱屏障。例如，保妥适(botox)，其作为可以被输送到膀胱壁，用于治疗膀胱过动症的主要毒素，可能不会穿透膀胱屏障。因此，在标准的实践中，使用膀胱镜和针将保妥适注射到膀胱中。在这个过程中，膀胱镜和针穿过尿道插入膀胱，并将保妥适在20-30个不同部位注射到膀胱逼尿肌。这种过程是侵入性的，需要麻醉，并且涉及与针注射有关的一些风险。保妥适的输送分布也不均匀，向离散的注射部位的注射保妥适会导致膀胱中的某些区域存在过多的保妥适，而膀胱中的某些区域根本没有保妥适。
超声空化(ultrasoundcavitation)是超声用来增加组织渗透性的主要机制。根据理论，空化气泡在组织上以高能量坍缩并在组织中打开孔隙，这导致组织对治疗药物的渗透性增大。当涉及空化时，可能有两个挑战。第一个挑战是，可能需要在紧邻组织表面的溶液中形成空化，以便增加药物输送。第二个挑战是空化气泡通常靠近超声换能器表面或在该表面上形成，从而阻挡超声波(参见例如：teraharat.等人的dependenceoflow-frequencysonophoresisonultrasoundparameters；distanceofthehornandintensity，internationaljournalofpharmaceutics.，2002mar20；235(1-2):35-42)。
膀胱过动症是对生活质量有重大影响的普遍疾病。通常的治疗方法是行为学的和药理学的方法。一线药理学治疗通常使用抗胆碱能剂，其可能受其耐受性、功效和长期依从性(long-termcompliance)的限制。另外的治疗剂包括米拉贝隆(mirabegron)和肉毒杆菌毒素(botulinumtoxin)，其可以降低抗胆碱能药物的副作用。
相关技术的前述示例以及与其相关的限制旨在是说明性的，而非排他性的。通过阅读说明书和研究附图，对本领域的技术人员来说，相关技术的其它限制将变得明显。
概述
结合系统、工具和方法描述和图示了以下这些实施方案和这些实施方案的方面，这些系统、工具和方法意在是示例性和说明性的，在范围上是非限制性的。
根据实施方案，提供了一种套件，其包括：导尿管，其包括第一纵向内腔和第二纵向内腔；至少一个超声换能器，其设置在所述导尿管的远端部分附近；囊，其在所述远端部分处被安装在所述导尿管上并包围所述至少一个超声换能器；和储器，其容纳声耦合介质(acousticcouplingmedium)，其中：所述导尿管还包括在所述第一纵向内腔中的第一开口，所述第一开口设置在所述囊内，并且构造成用所述声耦合介质中的至少一些使所述囊膨胀，所述导尿管还包括在所述第二纵向内腔中的第二开口，所述第二开口设置在所述囊外，并且构造成将治疗流体输送到所述囊周围的尿路膀胱中，并且所述尿路膀胱中的所述至少一个超声换能器的激活致使在邻近所述尿路膀胱的内表面的所述治疗流体中形成空化气泡，并且在所述囊中的所述声耦合介质中形成很少的空化气泡或不形成空化气泡。
根据另一个实施方案，提供了一种用于将治疗流体输送到尿路膀胱的方法，所述方法包括：将导尿管的远端部分和设置在所述导尿管的远端部分附近的至少一个超声换能器插入到所述尿路膀胱中，其中所述至少一个超声换能器被囊包围，经由所述导尿管的第一纵向内腔和第一开口用声耦合介质使所述囊膨胀，其中所述第一开口设置在所述第一纵向内腔中且在所述囊内，经由所述导尿管的第二纵向内腔和第二开口在所述囊周围将治疗流体输送到所述尿路膀胱，其中所述第二开口设置在所述第二纵向内腔中且在所述囊外，以及激活所述至少一个超声换能器以朝向所述尿路膀胱的内表面传输超声波，以邻近所述内表面在所述治疗流体中形成空化气泡，并且在所述囊中的所述声耦合介质中形成很少的空化气泡或不形成空化气泡。
根据另一实施方案，提供一种装置，其包括：导尿管，其包括第一纵向内腔和第二纵向内腔；至少一个超声换能器，其设置在所述导尿管的远端部分附近；和囊，其在所述远端部分处安装所述导尿管上并包围所述至少一个超声换能器；其中：所述导尿管还包括在所述第一纵向内腔中的第一开口，所述第一开口设置在所述囊内，并且构造成用声耦合介质使所述囊膨胀，所述导尿管还包括在所述第二纵向内腔中的第二开口，所述第二开口设置在所述囊外，并且构造成将治疗流体输送到所述囊周围的尿路膀胱中，并且所述尿路膀胱中的所述至少一个超声换能器的激活致使在邻近所述尿路膀胱的内表面的所述治疗流体中形成空化气泡，并且在所述囊中的所述声耦合介质中形成很少的空化气泡或不形成空化气泡。
在一些实施方案中，套件还包括容纳所述治疗流体的储器。
在一些实施方案中，装置和/或套件还包括空化监控器，其中所述空化监控器获取声发射信号并传输数字信号。在一些实施方案中，空化监控器包括设置在所述囊内的换能器检测器。在一些实施方案中，换能器检测器安装在所述导尿管的远端部分上。
在一些实施方案中，所述治疗流体包括空化促进剂，空化促进剂选自包含超声造影剂、微米颗粒(micro-particle)、纳米颗粒(nano-particle)、脂质体和气体的组。
在一些实施方案中，所述治疗流体包括一种或更多种治疗剂，其选自包含药物、化学治疗剂、示踪剂、标志物(marker)、放射性化合物、小分子和基因(gene)的组。
在一些实施方案中，所述一种或更多种治疗剂选自包含抗毒蕈碱剂(antimuscarinicagent)、抗胆碱能剂、麻醉剂和肉毒杆菌毒素的组。
在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自包含卡介苗(bcg)疫苗、顺铂、多柔比星、戊柔比星、吉西他滨、分枝杆菌细胞壁dna复合物(mcc)、甲氨蝶呤、长春花碱、噻替派、丝裂霉素、氟尿嘧啶、亮丙瑞林、己烯雌酚、雌莫司汀、醋酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他胺、选择性雌激素受体调节剂(即serm，如他莫昔芬)、肉毒杆菌毒素和环磷酰胺的组。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器被构造成产生非聚焦的发散的声场。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器是围绕所述导尿管的一个区段的至少一个管状换能器。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器是扁平的矩形的换能器。
在一些实施方案中，所述导尿管还包括第三纵向内腔和设置在所述囊内的第三开口，以允许所述声耦合介质中的所述至少一些循环进入和离开所述囊，从而冷却所述声耦合介质中的所述至少一些。
在一些实施方案中，所述套件还包括旋转单元，该旋转单元构造成当所述至少一个超声换能器被激活时，至少旋转所述至少一个超声换能器。
在一些实施方案中，囊成形为类似于尿路膀胱的形状，并且在尺寸上小于尿路膀胱。
在一些实施方案中，装置和/或套件还包括设置在所述囊的外表面上的一个或更多个间隔件。
在一些实施方案中，装置和/或套件还包括围绕所述囊的网。
在一些实施方案中，囊包括粗糙的外表面。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器构造成以36千赫和550千赫之间的频率谐振。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器构造成以36千赫和100千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器构造成以50千赫和100千赫之间的频率谐振。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器构造成以36千赫和1兆赫之间的频率以及以高于1兆赫的频率谐振。
在一些实施方案中，所述至少一个超声换能器是布置在所述导尿管的一个区段周围的多于一个扁平的矩形的换能器。
在一些实施方案中，所述导尿管还包括第三纵向内腔和设置在所述囊内的第三开口，并且其中所述方法还包括经由所述第一纵向内腔和第三纵向内腔使所述声耦合介质中的所述至少一些循环进入和离开所述囊，以冷却所述声耦合介质中的所述至少一些。
在一些实施方案中，所述方法还包括当所述至少一个超声换能器被激活时，至少旋转所述至少一个超声换能器。
在一些实施方案中，所述方法还包括旋转所述导尿管。
在一些实施方案中，所述方法还包括重复地激活所述至少一个超声换能器，并且每次所述导尿管都被旋转。
除了上述描述的示例性的方面和实施方案之外，通过参考附图和研究下面的详细描述，另外的方面和实施方案将变得明显。
附图简述
在参考附图中图示了示例性实施方案。附图中示出的特征和部件的尺寸通常出于陈述的方便性和清晰性来选择，并且不一定按照比例绘制。在下面列出附图。
图1示出了根据实施方案的设置在尿路膀胱内的示例性装置的部分透明俯视图；
图2a示出了根据另一实施方案的包括扁平矩形超声换能器的示例性导尿管的远端部分的部分分解侧视图；
图2b是图2a的扁平矩形超声换能器的俯视图；
图3示出了根据另一实施方案的示例性装置的透视图；
图4示出了根据另一实施方案的设置在尿路膀胱内的示例性装置的部分透明俯视图；
图5a示出了根据另一实施方案的图1的装置的透视图；
图5b示出了根据实施方案的设置在尿路膀胱内的图5a的装置的部分透明俯视图；
图6示出了根据另外的实施方案的示例性装置的透视图；
图7示出了根据又一个实施方案的示例性装置的透视图；
图8示出了根据实施方案的包括设置在尿路膀胱内的装置的示例性系统的部分透明俯视图；
图9示出了根据另一实施方案的图8的系统的示例性实现方案的部分透明俯视图；
图10a是曲线图，其示出了作为声发射频率的函数的频谱(spectrum)的变化；
图10b是曲线图，其示出了在弱空化过程对强空化过程中的作为时间的函数的电压的变化；
图10c是曲线图，其示出了在弱空化过程和强空化过程中作为时间的函数的电压平方v2(t)的变化；
图11a示出了根据另一实施方案的图9的系统的示例性实现方案的部分透明俯视图；
图11b是示出根据实施方案的超声换能器的发射表面的示意图；
图12示出了根据另一实施方案的图9的系统的示例性实现方案的部分透明俯视图；
图13示出了根据另一实施方案的图9的系统的示例性实现方案的部分透明俯视图；
图14示出了根据所公开技术的实施方案来构造和操作的用于将治疗流体输送到尿路膀胱的方法的流程图；
图15a示出了根据图14的方法被插入到尿路膀胱中时的图1的装置；
图15b示出了根据图14的方法在膀胱内膨胀并且将治疗流体引入到尿路膀胱时的图1的装置；以及
图15c示出了根据图14的方法将超声波施加到尿路膀胱并形成治疗流体的空化时的图1的装置。
详细描述
所公开的装置、套件和方法可以增加尿路膀胱(或简称“膀胱”)组织和/或前列腺组织对治疗剂(例如药物)的渗透性。通过允许将例如较高药物浓度输送到膀胱内表面并进入膀胱壁的较深层中，可以实现改进标准的膀胱内膀胱治疗。技术人员将理解，与包括向膀胱壁多次注射药物的常见方法相比，利用本发明的装置输送药物(例如，保妥适)(例如输送到膀胱壁)的优点。所公开的装置、套件和方法基于将超声应用于膀胱组织和/或应用于与膀胱内表面相邻的治疗剂。超声可以通过热和/或空化机制来增加渗透性。所公开的装置、套件和方法可以利用一种或两种机制来改进治疗剂向膀胱组织中的输送。所公开的装置、套件和方法还输送治疗剂、药物、标记物、放射性分子、化学治疗化合物或其任何组合。所公开的装置、套件和方法还增强和/或促进治疗药物、药物、标记物、放射性分子、化学治疗化合物或其任何组合向靶组织中的原位输送(in-situdelivery)，所述靶组织是例如但不限于膀胱或尿道和/或前列腺。所公开的装置、套件和方法还提高靶组织的渗透性，从而增强治疗剂向靶组织和/或膀胱中的原位输送。
通常，在超声辐射膀胱时，空化气泡可以在被容纳在膀胱中的流体中的任何位置形成。此外，在超声换能器从膀胱内施加超声波的情况下，空化气泡可以形成在换能器本身上或换能器表面附近，这通常阻挡超声能量到达膀胱壁。即使在小膀胱体积的情况下，膀胱壁也可能距离膀胱中心最多达到四厘米。因此，可能不太可能利用从膀胱中的中央位置进行辐射的超声换能器仅在膀胱的内表面处或很靠近膀胱的内表面处(即，不靠近换能器的表面处)产生空化。
所公开的装置、套件和方法可以允许控制空化形成和位置。空化气泡可以形成在膀胱内表面附近，以便增加治疗剂的输送。此外，可以防止或大体上防止在超声换能器附近形成空化以及防止阻挡超声能量(也称为“屏蔽效应”)到达膀胱壁。空化气泡可以形成在膀胱内表面附近，而不需要将超声换能器(或简称为“换能器”)安装成非常靠近膀胱内表面(例如，在小于一厘米的距离内或甚至接触内表面)。因此，在所公开的装置、套件和方法的一些实施方案中，换能器可以与囊内表面相距一定距离。例如，换能器可以安装在距离膀胱内表面最多达到八厘米(cm)的位置，并且在一些实施方案中甚至更远。
可以通过用填充有不利于空化的声耦合介质(例如脱气溶液)的囊包围换能器来实现对空化形成和空化位置的控制。在这种解决方案中，可以不形成或大体上不形成空化。因此，可以将一个或更多个换能器(其可以例如设置在导尿管上和囊内)浸没在声耦合介质中，并且在换能器上或换能器附近可以不形成空化。因此，空化可以不阻挡引向膀胱的超声能量。
为了在膀胱内表面附近形成空化气泡，可以在与膀胱相互作用的治疗流体中形成空化。在一个非限制性示例中，治疗流体可以包括待输送至膀胱的治疗剂，并且被引入囊和膀胱内表面之间的空腔。在另一个示例中，可以在施加超声波辐射之后(例如，在超声换能器操作之后1-2小时)将治疗剂引入治疗流体。
此治疗流体可以允许在超声下形成空化，这可以增加膀胱的渗透性。可选地，超声波将治疗剂推入到膀胱壁中。为了促进治疗流体中的空化，可以增加治疗流体的气体含量。替代地，可以将空化促进剂(即，有利于空化的制剂)添加到治疗流体中。空化促进剂的非限制性示例包括超声造影剂，例如微气泡(例如，
可选地，当超声换能器是外部超声换能器时，囊可以填充有气体(例如空气、氩气等)，并且囊和膀胱内表面之间的空腔可以填充有具有降低的空化阈值的治疗流体(例如，补充有微气泡、微米颗粒、纳米颗粒和/或脂质体)。因此，当使用外部超声换能器时，声能反射并围绕囊的表面弯曲，而不是穿透囊。当使用外部超声换能器时，在治疗流体中的声压可以增大，并且在某种水平的声压下，会在囊表面和膀胱表面之间的层中引发空化。
在一些实施方案中，囊填充有流体。可选地，囊包括水溶液。可选地，囊包括凝胶或粘性液体。可选地，粘性液体在20℃下具有至少为1.0020mpa·s的粘度。可选地，粘性液体具有至少为1.1mpa·s、1.2mpa·s、1.3mpa·s、1.4mpa·s、1.5mpa·s、1.6mpa·s、1.7mpa·s、1.8mpa·s、1.9mpa·s、2mpa·s、2.2mpa·s、2.4mpa·s、2.6mpa·s、3mpa·s或3.5mpa·s的粘度。可选地，粘度是动态粘度。
囊可以由各种各样的材料制成，包括例如聚四氟乙烯
可选地，与治疗流体相互作用的囊的外表面可以构造成困住空化核(cavitationnuclei)(种子(seed))并增加治疗流体中的空化现象(例如粗糙的外表面)。如本文中所使用的，术语“粗糙的外表面”是指具有多面对称特征或非对称特征的表面，所述多面对称特征或非对称特征包含点、脊部以及多面的边缘和角。可以在轮廓(profile)(线)上来计算粗糙度值。例如，ra是偏离平均线的轮廓高度偏离值的绝对值的算术平均值，并且其值以微米(μm)表示。可选地，“粗糙外表面”可以具有10μm至100μm、100μm至200μm、200μm至300μm、300μm至400μm、400μm至500μm、500μm至600μm、600μm至700μm、700μm至800μm、800μm至900μm、900μm至1000μm的ra值。替代地，可以用困住空化种子并促进空化的网或网状物覆盖囊。
此外，所公开的装置、套件和方法可以允许朝向膀胱内表面推动治疗剂的分子。在标准的实践中，可以用治疗流体填充膀胱，并且治疗流体的分子(即，包括治疗剂的分子，如果包括治疗剂的话或当添加治疗剂时)漂浮于出现在整个膀胱空间中的流体中。因此，仅治疗剂分子总数的一小部分可能与膀胱内层接触。靠近膀胱内表面的超声空化现象，例如流动(streaming)和微流动，可将治疗剂推入到膀胱内表面中。因此，靠近膀胱壁形成空化可有效地增加与膀胱内层相互作用的治疗剂分子的比例。
本文中所涉及的术语“空化”可以涉及在经历由声源(例如，超声波)产生的快速压力波动的液体中的空腔(气泡)的形成和坍缩。通常涉及到两种类型的超声诱导空化，称为惯性空化和稳定空化。惯性空化的特征在于在数个激发周期内生长和剧烈内爆的气泡，使气泡坍缩会产生以最多达到15-20兆赫(mhz)的宽频声频谱为特征的冲击波。在空化活动期间，许多气泡内爆，因此，产生的声信号将会作为具有最多达到20mhz或更宽的宽频谱的随机噪声被观察到。稳定空化的特征在于持续并重复地振荡较长时间的气泡。声发射的特征在于高强度超声换能器(“hiut”)的操作频率(f0)的谐波和次谐波。最突出的频率是f0/2、2f0、3f0、3f0/2以及5f0/2，后两个频率被称为超谐波(ultraharmonic)。所有这些信号都可以由将声压转换成电信号的声电传感器来监控。这种传感器的最常见的类型是压电换能器。空化监控的方法在本领域是公知的，空化检测和测量的主要定量技术是被动空化检测(passivecavitationdetection)，被动空化检测利用由空化气泡产生的声发射。被动技术使用被称为被动空化检测器(pcd)的超声换能器，其可以具有不同的形状，通常是聚焦的(focused)或平面的，以获得由空化气泡引起的声发射信号。被动空化检测可以容易地被实现，并已被广泛应用于一系列应用。
本文中所涉及的术语“治疗剂”可以涉及任何治疗物质，例如药物(例如保妥适)、化学治疗剂、示踪剂、标志物、放射性化合物、小分子或基因。
本文中所涉及的术语“治疗流体”可涉及包含治疗剂或被指定成在施加超声波辐射后被添加治疗剂的流体。治疗流体可以是例如溶液，其中溶质是治疗剂，并且溶剂可以是例如盐水、乙醇、水或乙酸。因此，在一些实施方案中，治疗流体可以在开始时仅包括溶剂，并且然后可以被添加治疗剂。在一些实施方案中，“治疗流体”包括探测剂，其包缠、粘附或标记/识别特定组织或细胞类型，例如但不限于癌细胞。在一些实施方案中，探测剂是被标注的化合物。在一些实施方案中，探测剂使放射性化合物。在一些实施方案中，探测剂是被标注的化合物。在一些实施方案中，探测剂是被荧光标注的。
本文中关于尿路膀胱所涉及的术语“组织”和“壁”可以涉及形成尿路膀胱的组织，并且可以互换地使用。本文中关于膀胱所涉及的术语“内表面”可以涉及膀胱的这种壁或组织的内表面。这些术语可以根据其上下文而涉及整个膀胱和/或膀胱的一部分。
本文中所涉及的术语“声耦合介质”可以涉及允许超声能量的有效行进的介质。该介质的一个重要方面是它不利于空化现象，空化现象可能阻挡超声能量从换能器前进到膀胱内表面。这样的介质可以是脱气的(即，其气体被移除)，例如脱气的溶液，诸如经历过沸腾的盐水，或者其气体内容物被过滤掉的溶液。
在一些实施方案中，化学治疗剂是膀胱化学治疗剂。在一些实施方案中，药物是膀胱内药剂。在一些实施方案中，治疗剂是肉毒杆菌毒素或毒杆菌a(onabotulinumtoxina)(也称为保妥适)。在一些实施方案中，治疗剂是膀胱过动症药剂。在一些实施方案中，治疗剂是抗毒蕈碱剂、抗胆碱能剂或其组合。在一些实施方案中，治疗剂是麻醉剂。在一些实施方案中，膀胱过动症包括尿急、尿频和夜尿症以及失禁。
在一些实施方案中，治疗剂或药物是任何治疗剂、预防剂或诊断剂，例如可用于局部释放到前列腺、膀胱或输尿管的药物，以便进行局部或区域性治疗。本发明的套件、方法和装置与传统的输送方法(例如定位注射(sitespecificinjection)或全身输送(systemicdelivery))相比，增强和/或促进了治疗剂的原位输送。输送可以以更快和/或更均匀的方式进行。可选地，与传统的输送方法相比，可以输送更高浓度的治疗药物。可选地，与传统的输送方法相比，可以促进输送到膀胱壁的更深层。本发明的套件、方法和装置与传统的输送方法(例如定点注射或全身输送)相比，增强和/或促进了治疗剂向膀胱或尿道中的原位输送。在一些实施方案中，本发明的套件、方法和装置减少了由化合物和传统输送方法(例如定点注射或全身输送)产生的副作用。在一些实施方案中，“治疗剂”或“药物”包含一种或更多种药学上可接受的赋形剂。药物可以是生物制品。药物可以是代谢产物。如本文中所使用，关于本文中所描述的任何特定药物的术语“药物”包括其替代形式，例如盐形式、游离酸形式、游离碱形式、溶剂合物和水合物。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，并且可以包括润滑剂、粘度调节剂、表面活性剂、渗透剂、稀释剂和配制物(formulation)的旨在有助于药物的处理、稳定性、分散性、润湿性和/或释放动力学的其它非活性成分。
根据一些实施方案，本发明的套件、方法和装置用于治疗疼痛。在一些实施方案中，治疗剂或药物是镇痛剂。在一些实施方案中，治疗剂或药物是可卡因类似物。在一些实施方案中，治疗剂或药物是氨基酰胺(aminoamide)。在一些实施方案中，治疗剂或药物是氨基酯或酯类麻醉剂(aminoesterorester-classanesthetic)。在一些实施方案中，治疗剂或药物是利多卡因(lontocaine)。在一些实施方案中，治疗剂或药物是奥昔布宁或丙哌维林。
在一些实施方案中，治疗剂或药物是阿片样物质(opioid)或阿片样物质激动剂，例如但不限于：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪，乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、它们的药学上可接受的盐、以及它们的混合物。在一些实施方案中，治疗剂或药物是μ、κ、δ或伤害性感受阿片受体激动剂。
在一些实施方案中，治疗剂或药物是镇痛剂，例如但不限于：对乙酰氨基酚、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二氢可待因、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、尼可吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、丙氧芬、马洛芬(非那吡啶)、蒂巴因、曲马多、水杨醇(alicylalcohol)、盐酸氮苯吡啶、乙酰水杨酸、氟苯沙酸、布洛芬、吲哚洛芬、吲哚美辛、萘普生或其任何组合。
在一些实施方案中，所述装置、套件和方法用于治疗炎性症状或炎症。在一些实施方案中，装置、套件和方法用于治疗放射性膀胱炎、前列腺炎、尿道炎、手术后疼痛或肾结石。在一些实施方案中，治疗剂或药物是：利多卡因、糖胺聚糖(例如，硫酸软骨素、舒洛地特)、戊聚糖多硫酸钠(pps)、二甲基亚砜(dmso)、奥昔布宁、丝裂霉素c、肝素、黄酮哌酯、酮咯酸或其组合。在一些实施方案中，治疗剂或药物是他尼珠(tanezumab)或通道α-2-δ调节剂(例如pd-299685或加巴喷丁)。
在一些实施方案中，装置、套件和方法用于输尿管支架的放置，例如用于治疗由输尿管支架放置引起的疼痛、尿急或尿频。用于这种治疗的具体药物的非限制性示例包括抗毒蕈碱药、α-阻断剂、麻醉剂和非那吡啶等。
在一些实施方案中，装置、套件和方法用于治疗尿失禁、尿频或尿急，包括急迫性尿失禁和神经性尿失禁以及膀胱三角炎。可以使用的药物包括抗胆碱能剂、止痉挛剂、抗毒蕈碱剂、β-2激动剂、α肾上腺素能药、抗惊厥剂、去甲肾上腺素摄取抑制剂、5-羟色胺摄取抑制剂、钙通道阻断剂、钾通道开放剂和肌肉松弛剂。用于治疗失禁的合适药物的代表性示例包括奥昔布宁、s-氧丁啶、苯丁乙甲胺、维拉帕米、丙咪嗪、黄酮哌酯、阿托品、丙胺太林、托特罗定、罗西维林、克伦特罗、达非那新、特罗地林、曲司氯胺、天仙子胺、丙哌维林、去氨加压素、伐米胺、克利溴铵、盐酸双环胺、格隆溴铵氨基醇酯、异丙托溴铵、溴美喷酯、甲苯磺酸溴化物、甲溴东莨菪碱、东莨菪碱氢溴酸盐、异丙托溴铵、富马酸非索罗定、ym-46303(日本的yamanouchi公司)、兰吡立松(日本的nipponkayaku公司)、ns-21(日本/意大利的nipponshinyakuorion、formenti)、nc-1800(日本的nipponchemiphar公司)、zd-6169(应该的zeneca公司)和司洛碘铵。
在一些实施方案中，所述装置、套件和方法用于治疗尿路癌，例如膀胱癌和前列腺癌。可以使用的药物包括抗恶性细胞增生剂、细胞毒素剂、化学治疗剂或其组合。可能适用于治疗尿路癌症的药物的代表性示例包括卡介苗(bcg)疫苗、顺铂、多柔比星、戊柔比星、吉西他滨、分枝杆菌细胞壁dna复合物(mcc)、甲氨蝶呤、长春花碱、噻替派、丝裂霉素、氟尿嘧啶、亮丙瑞林、己烯雌酚、雌莫司汀、醋酸甲地孕酮、环丙孕酮、氟他胺、选择性雌激素受体调节剂(即serm，如他莫昔芬)、肉毒杆菌毒素和环磷酰胺。药物可以是生物制品，并且其可以包含单克隆抗体、tnf抑制剂、抗白细胞杀菌素等。药物还可以是免疫调节剂，诸如tlr激动剂，包括咪喹莫特或另一种tlr7激动剂。药物还可以是激酶抑制剂，诸如成纤维细胞生长因子受体-3(fgfr3)选择性酪氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)抑制剂、或丝裂原激活的蛋白激酶(mapk)抑制剂等或其组合。其它示例包括塞来昔布、厄洛替尼、吉非替尼、紫杉醇、茶多酚e、戊柔比星、新制癌菌素、apaziquone、贝利司他、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、urocidin(mcc)、普罗昔铵(proxinium，vb4845)、bc819(biocancelltherapeutics)、钥孔血蓝蛋白、lor2040(lorustherapeutics)、尿刊酸、ogx427(oncogenex)和sch721015(schering-plough)。其它膀胱癌治疗剂包括：小分子，例如apaziquone、阿霉素、ad-32、多柔比星、多西他赛、表柔比星、吉西他滨、hti-286(hemiasterlin类似物)、伊达比星、γ-亚麻酸、米托蒽醌、葡甲胺和噻替派；大分子，例如活化的巨噬细胞、活化的t细胞、egf-右旋糖酐、hpc-多柔比星、il-12、ifn-α2b、ifn-γ、α-乳清蛋白、p53腺病毒载体、tnfα；组合，例如表柔比星+bcg、ifn+表阿霉素、多柔比星+5-fu(口服)、bcg+ifn和百日咳毒素+膀胱切除术；活化细胞，如巨噬细胞和t细胞；膀胱内输注如il-2和多柔比星；化学增敏剂，如bcg+抗纤维蛋白溶解剂(antifirinolytics)(对甲基苯甲酸或氨基己酸)和多柔比星+verapimil；诊断/显像剂，如己基氨基乙酰丙酸盐、5-氨基乙酰丙酸、碘代脱氧尿苷、hmfg1mab+tc99m；和用于处理局部毒性的药剂，如福尔马林(出血性膀胱炎)。
在一些实施方案中，装置、套件和方法用于治疗涉及膀胱、前列腺和尿道的感染。在一些实施方案中，药物是抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂(antiprotozoal)、防腐剂、抗病毒剂或任何其它抗感染剂。
在一些实施方案中，治疗剂或药物是丝裂霉素、环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲胺、呋喃妥因、氨苄青霉素、阿莫西林、萘夫西林、甲氧苄氨嘧啶、磺酰胺类、复方新诺明(trimethoprimsulfamethoxazole)、红霉素、强力霉素、甲硝唑、四环素、卡那霉素、青霉素、头孢菌素或氨基糖苷。
在一些实施方案中，该装置、套件和方法用于治疗泌尿生殖器部位(例如但不限于膀胱或子宫)的纤维化。在一些实施方案中，该装置、套件和方法用于治疗神经性膀胱功能障碍。在一些实施方案中，治疗剂或药物是己酮可可碱(pentoxphylline)(黄嘌呤类似物)、抗tnf剂、抗tgf剂、gnrh类似物、外源性孕激素、抗孕激素、选择性雌激素受体调节剂、达那唑、nsaid、或其任何组合。在一些实施方案中，治疗剂或药物是用于治疗因神经性逼尿肌过度活动和/或低依从性逼尿肌引起的失禁的已知药物。这些类型的药物的示例包括：膀胱松弛药物，例如，奥昔布宁(具有明显的肌肉松弛剂活性和局部麻醉活性的抗毒蕈碱剂)、丙哌维林、impratroprium、噻托溴铵、曲司氯胺、特罗地林、托特罗定、丙胺太林、羟苄利明、黄酮哌酯和三环抗抑郁药；用于阻断支配膀胱和尿道的神经的药物(例如、香草精(辣椒素、树脂毒素)、肉毒杆菌毒素a)；或调节逼尿肌收缩强度、排尿反射、逼尿肌括约肌协同失调的药物(例如、gabab激动剂(巴氯芬)、苯二氮杂卓类)。在另一个实施方案中，所述药物选自已知用于治疗由于神经性括约肌缺陷引起的失禁的那些药物。这些药物的示例包括α肾上腺素能激动剂、雌激素、β-肾上腺素能激动剂、三环抗抑郁药(丙咪嗪、阿米替林)。在另一个实施方案中，药物选自用于促进膀胱排空的那些药物(例如，α肾上腺素能拮抗剂(酚妥拉明)或胆碱能药)。在另一个实施方案中，药物选自抗胆碱能药物(例如，双环胺)、钙通道阻断剂(例如维拉帕米)莨菪烷生物碱(例如阿托品、东莨菪碱)、痛敏肽/孤啡肽fq和氨甲酰甲胆碱(例如，m3毒蕈碱激动剂、胆碱酯)。
在一些实施方案中，治疗剂或药物是奥昔布宁。在一些实施方案中，治疗剂或药物是β-3肾上腺素能受体(β3-ar)激动剂。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是奥昔布宁。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是酒石酸托特罗定。在另一个实施方案中，所述治疗剂或药物是富马酸非索罗定。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是索非那新。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是曲司氯胺。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是达非那新。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是丙哌维林。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是三环抗抑郁药。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是去氨加压素。在另一个实施方案中，治疗剂或药物是雌激素治疗剂。
在一些实施方案中，本文中所描述的药物或试剂在“治疗流体”内。在一些实施方案中，“治疗流体”是药用组合物。在一些实施方案中，“治疗流体”是液体药用组合物。在一些实施方案中，“治疗流体”是含水药用组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于待输送至膀胱组织中的化合物的优异的体内输送系统。在一些实施方案中，本发明提供了待输送至膀胱组织中的化合物的增强的分散。在一些实施方案中，本发明提供了待输送至膀胱组织中的化合物的增强的和更深的组织穿透。在一些实施方案中，本发明提供了更快的体内输送系统，其能够输送待输送到膀胱组织中的化合物。在一些实施方案中，本文中所描述的套件和/或系统增加和/或增大了存在于治疗流体体内的化合物的曲线下面积(auc)测量值。在一些实施方案中，本文中所描述的套件和/或系统减少了存在于治疗流体内的化合物的半衰期(halftime)(t1/2)测量值。在一些实施方案中，本文中所描述的套件和/或系统增加和/或增大了存在于治疗流体内的化合物的cmax测量值。在一些实施方案中，本文中所描述的套件和/或系统增加和/或增大了存在于治疗流体内的化合物的vmax测量值。
在一些实施方案中，由于使用本文中所描述系统和套件来输送治疗流体，本发明降低了(a)组织渗透性长期增加和/或(b)膀胱内的组织完整性长期降低的风险。在一些实施方案中，在进行诸如本文中所描述的过程之后的数天、数周或数月，组织渗透性增加和组织完整性降低的风险是明显的。在一些实施方案中，本发明提供了用于将治疗剂渗透并输送到膀胱中而不对膀胱组织造成较长和/或极其严重损伤的有效设备(套件和系统)。在一些实施方案中，本发明提供了用于减少治疗剂向膀胱组织中的非定位输送的有效设备(套件和系统)。
在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少30％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少40％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少50％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少60％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少70％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少80％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少85％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。在一些实施方案中，本发明提供了，系统和/或套件内的至少90％的治疗化合物/药物或治疗流体渗透到膀胱组织内和/或在膀胱组织内被吸收。
在一些实施方案中，本发明提供用于将药物直接地局部地输送到膀胱中的有效设备(套件和系统)。在一些实施方案中，本发明提供使输送的治疗剂或药物的全身生物利用度最小化的套件和系统。在一些实施方案中，本发明提供了确保最小的不利毒性的套件和系统。
在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统连续地释放治疗流体。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统在持久的时间内将治疗流体释放到膀胱中的尿道中。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统在持久的时间内脉冲式地释放固定剂量的治疗流体。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统包括预定的释放孔。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统包括治疗流体储器部分或腔室。
在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统提供了，使治疗剂维持在靶组织/膀胱内至少1小时。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统提供了，使治疗剂维持在靶组织/膀胱内至少2小时。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统提供了，使治疗剂维持在靶组织/膀胱内至少2.5小时。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统使治疗剂能够在靶组织/膀胱内保持至少3小时。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统提供了，将治疗剂/药物较长时间地暴露在膀胱上皮内。在一个实施方案中，本文中所描述的装置、套件和/或系统使治疗剂/药物能够、在第一次第二次和/或第三次排尿后暴露在膀胱上皮内。
在一些实施方案中，“治疗流体”包括液体溶液、乳液、悬浮液等。在一些实施方案中，适用于制备这种组合物(治疗流体)的药学上可接受的载体是本领域公知的。在一些实施方案中，治疗流体包含约0.012％至约0.933％的所需的化合物药物或化合物/药物，或在另一个实施方案中为，包含约0.033％至约0.7％的所需的化合物药物或化合物/药物。
在一些实施方案中，在本发明的方法、套件和装置中使用的治疗流体包含溶液或乳液，在一些实施方案中，所述溶液或乳液是包含安全有效量的本发明化合物和可选的其它化合物的水溶液或乳液。在一些实施方案中，组合物包含约0.01％至约10.0％w/v的对象化合物或约0.1％至约2.0的w/v的对象化合物。
在一些实施方案中，治疗流体包括具有或不具有药用载体的溶液、悬浮液、分散体、乳剂、油等。在一个实施方案中，治疗流体包括相容的缓冲液，例如汉克氏溶液(hank'ssolution)、林格氏溶液或生理盐缓冲液。在一些实施方案中，治疗流体包括渗透剂。
在一些实施方案中，治疗流体是单位剂量形式，例如位于安瓶中或位于多剂量容器中，并且可选地具有添加的防腐剂。在一些实施方案中，治疗流体是在油性或水性载体(vehicle)中的悬浮液、溶液或乳液，并且包含配制剂(formulatoryagent)，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
在一些实施方案中，治疗流体包括亲脂性溶剂或载体，例如但不限于：脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体)。在一些实施方案中，治疗流体可以包含增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或右旋糖酐。在一些实施方案中，治疗流体包含合适的稳定剂或增加活性成分(药物和/或试剂)的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。
在一些实施方案中，活性成分或药物为粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如无菌、无热原的水基溶液)结合。在一些实施方案中，短语“逼尿肌过于活跃”与短语“膀胱过动症”同义。在一些实施方案中，膀胱过动症是特发性和/或神经性的膀胱过动症。在一些实施方案中，膀胱过动症是小儿膀胱过动症。在一些实施方案中，治疗剂是在逼尿肌上的突触后毒蕈碱受体(post-synapticmuscarinicreceptor)的阻断剂。在一个实施方案中，治疗剂是米拉贝隆(mirabegron)。
现在参考图1，图1示出了根据实施方案的设置在尿路膀胱190内的示例性装置100的部分透明俯视图。装置100可以构造成使得其可以被引入尿路膀胱190(或简称为“膀胱190”)内。装置100可以包括导尿管110(或简称为“导管110”)、超声换能器120和囊130。导尿管110可以包括第一纵向内腔(未示出)、第二纵向内腔140、第一开口(未示出)和第二开口150。装置100还可以包括电线180。装置100可以经由电线180与控制台195可操作地联接。控制台195可以包括电源和泵(未示出)。电线180可以使换能器120与控制台195的电源可操作地联接。
导管110可以包括相对于导管110的操作者(例如医师)处于远端和近端的远端部分和近端部分。至少远端部分可构造成插入到膀胱190中。至少近端部分的端部区段可以留在患者身体的外部并且可以与控制台195可操作地联接。第一纵向内腔可以从近端部分的端部区段延伸到导管110的远端部分，并且可以构造成接纳声耦合介质(未示出)。第一开口可以在导管110的远端部分中设置在第一纵向内腔中。第一开口可以设置在囊130内。第一开口可以构造成用声耦合介质中的至少一些使囊130膨胀。第二纵向内腔140可以从导管110的近端部分的端部区段延伸到导管110的远端部分，并且可以构造成接纳可包括治疗剂145(其被示出为分子)的治疗流体(未示出)。第二开口150可以在导管110的远端部分中设置在第二纵向内腔140中。第二开口150可以设置在囊130外。第二开口150可以构造成将治疗流体(即，治疗剂145)输送到围绕囊130的膀胱190中。
导尿管110可以包括主通道170。导管110还可以包括进入通道160和离开通道165。进入通道160或165中的一个可以是第一纵向内腔，并且可以包括第一开口，而另一个可以是第三纵向内腔，并且可以包括设置在囊130内的第三开口(未示出)。进入通道160可以构造成将声耦合介质引入到囊130。离开通道165可以构造成从囊130排出声耦合介质。主通道170可以包括数个单独的通道(未示出)。主通道170可以包括药物灌洗通道，药物灌洗通道可以是第二纵向内腔140。主通道170还可以包括电线180可以沿着其行进的通道(未示出)。电线可以使超声换能器120与控制台195的电源可操作地耦合。
在一些实施方案中，导尿管110可以包括三个通道。在一些实施方案中，导尿管110可以包括：第一主通道，其构造成对膀胱进行排放并将药物输送到膀胱；第二通道，其构造成允许电线通过；以及第三通道，其构造成允许囊膨胀和变瘪。在一些实施方案中，导尿管110可以包括：第一主通道，其构造成对膀胱进行排放并将药物输送到膀胱并允许电线通过；第二和第三通道，该第二和第三通道构造成允许冷却的声耦合介质循环穿过囊。在一些实施方案中，导尿管110可以包括：第一和第二通道，该第一和第二通道构造成使膀胱中的治疗流体循环；以及第三通道，其构造成使囊膨胀和变瘪。在一些实施方案中，导尿管110可以包括四个通道。这样的实施方案可以包括上文描述的三个通道实施方案的三个通道，以及被构造成并专用于允许电线通过的第四通道。
在一些实施方案中，导管110可以是已知的导管，例如标准的foley导管。替代地，导管110的直径和长度可以与标准foley导管的直径和长度相似。可选地，导管110的长度可以在5毫米至50毫米的范围内。在一些实施方案中，导管110的直径可沿其长度变化，以便适应超声换能器120的安装。
在将导管110插入到膀胱190中后，导管110的远端部分的末端可以因重力而向下弯曲。为了实现膀胱190的内表面的均匀的超声波覆盖，导管110的远端部分(特别是设置换能器120的位置)在膀胱190中居中可能是重要的。因此，在一些实施方案中，导管110可以是硬的，这可以允许在一定程度上抵抗重力。在一些其它实施方案中，导管110的远端部分可以包括插入其中(例如，插入主通道170的远端部分中)的硬化的管，该硬化的管用于在导管110定位在膀胱内时，使导管110的远端部分在膀胱190中居中。
换能器120可以构造成产生超声波。装置100可以包括至少一个换能器120。在图1的示例性实施方案中，装置100包括三个换能器120。在一些实施方案中，装置100可包括5至15个换能器120。
换能器120可以构造成以36千赫和1兆赫之间的频率谐振。可选地，换能器120可以构造成以550千赫和1兆赫之间的频率谐振。替代地，换能器120可以构造成以36千赫和550千赫之间的频率谐振。此外，换能器120还可以构造成以高于1兆赫的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以1兆赫的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以40千赫和100千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以40千赫和300千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以300千赫和550千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以400千赫和550千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以40千赫和150千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以50千赫和200千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以150千赫和200千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以170千赫和190千赫之间的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以构造成以约180千赫的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以以上面列出的频率范围中的一个频率谐振，并且可以额外地构造成以高于1兆赫的频率谐振。在一些实施方案中，换能器120可以额外地构造成以1兆赫和5兆赫之间的频率谐振。这样的换能器可以用于改善经由非热空化机制(non-thermalcavitationmechanism)(其通常由低频引起)和热机制(其通常由高频引起)进行的治疗剂输送，热机制会引起膀胱组织高热。膀胱的这种高热可以具有治疗效果，仅仅是因为对膀胱壁的加热。协作的热作用和空化作用可以改善膀胱的治疗处理。
在空化促进剂被输送到囊和膀胱内表面之间的介质中的一些实施方案中，换能器120可构造成以高于1兆赫的频率谐振。由于空化促进剂的添加，这种频率水平可以实现空化和高热。因此，可以通过引起空化促进剂的同步空化和对囊的加热来实现协作效应。这可以改善膀胱的治疗处理。在一些实施方案中，可以在以低于1兆赫的频率操作换能器120的同时，使用空化促进剂。
超声能量可以期望地辐射膀胱190的整个内表面，以便实现治疗剂145均匀地转移到膀胱190中(即完全地)。为了实现这一点，可以利用不同构造和形状的换能器120。
换能器120可以设置在导管110的远端部分附近。例如，换能器120中的一个或更多个可以设置在导管110的远端部分的外表面上，或者换能器120中的一个或更多个可以设置在导管110的远端部分内。换能器120可以设置在导管110的远端部分中，并且在换能器120之间具有间隙。换能器120可以设置在囊130内，如图1中所示。
换能器120可以以各种形式成形，诸如径向形式，例如管(即，管状换能器)，或扁平形式，例如扁平的矩形或圆盘。可以将不同形状的换能器120安装在导管110上或设置在导管110内。
在一些实施方案中，换能器120可以被由例如硅树脂、聚氨酯、环氧树脂和聚对二甲苯制成的层覆盖，以便保护换能器120，将换能器附接到导管110，和/或允许换能器容易地通过尿道。层厚度可以在0.009mm至0.7mm之间。在将换能器120安装在标准硅树脂foley导管上的一些实施方案中，可以施加例如由硅树脂制成的连续的覆盖物，以覆盖导管和超声换能器120。可以使用由硅树脂材料制成的覆盖物，其可以使硅树脂胶(siliconeglue)牢固地粘附到硅树脂导管上。此外，硅树脂覆盖物可以是相对弹性的，因此允许换能器120更容易和更安全地通过尿道。最后，硅树脂覆盖物可以保护换能器120免受可能由空化引起的损坏。
换能器120可以是压电元件(即压电换能器)。在一些实施方案中，换能器120可以构造成产生非-聚焦的发散声场，例如通过使用管状压电元件。管状换能器可以围绕导管的一个区段。参考图1，示出了这样的管状压电元件的一种构造。因此，换能器120围绕导管110的远端部分的一个区段。因此，换能器120可以在径向方向上向外辐射超声波125，从而允许同步地治疗膀胱190的至少整个内表面。在这种构造中，可以使用至少一个压电管(即，换能器120)来治疗膀胱190。为了保持导管的柔性，可以使用多个压电管元件，多个压电管元件可以具有将它们间隔开的间隙。
管状换能器的长度可以在0.9毫米(mm)和30毫米之间的范围内。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在1mm至50mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在50mm至110mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在0.9mm至30mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在1mm至30mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在3mm至30mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在10mm至30mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在20mm至30mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以在15mm至25mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器元件的长度可以在80mm至100mm之间。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以为约20mm。在一些实施方案中，每个管状换能器的长度可以为约30mm。
管状换能器的外径可以在2.7mm至11mm之间，并且内径可在1.8mm至10mm之间。在一些实施方案中，管状换能器的外径可以在5.4mm至7.7mm之间，并且内径可在3.6mm至6.6mm之间。在一些实施方案中，管状换能器的外径可以在5mm至8mm之间，并且内径可在3mm至6mm之间。在一些实施方案中，管状换能器的外径可以在5mm至7mm之间，并内径可在3mm至5mm之间。在一些实施方案中，管状换能器的外径可以在6mm至8mm之间，并且内径可在4mm至6mm之间。
换能器120之间的间隙长度可以在0.9mm至22mm之间。不同长度和/或外径的换能器120可安装在导管110上或安装在导管110内。此外，换能器120之间的间隙可以具有不同的长度。
在一些实施方案中，可以使用扁平的(例如，呈扁平矩形形式或盘形式的)的换能器120。这样的扁平换能器可产生非聚焦的超声波辐射。在这种构造中，至少一个扁平换能器可以安装在导管中或者设置在导管内。盘-形的换能器可以围绕导管的一个区段。在使用扁平换能器时，可以避免在使用管状(即径向)换能器时可能引起的随距离增加而产生的能量下降，从而允许更高强度下的膀胱壁治疗。然而，扁平换能器可能不能提供由管状或径向换能器提供的多方向覆盖。因此，在一些实施方案中，数个扁平换能器可以安装在导管上或设置在导管内，同时每个换能器可定位成辐射膀胱壁的不同区段。在一个可选构造中，扁平换能器可以围绕导管的一个区段布置以形成各种三维形状，诸如三维三角形或立方体。这种形式可以通过相应地使用例如三个或四个扁平矩形换能器来实现。
在一些实施方案中，扁平换能器的长度可以在2.7mm至16.5mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的长度可以在6mm至13.5mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的长度可以在2.7mm至10.5mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的长度可以在9mm至16.5mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的长度可以在2.7mm至6mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的长度可以在13mm至16.5mm之间。
在一些实施方案中，扁平换能器的宽度可以在1.8mm至11mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的宽度可以在1.8mm至6.5mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的宽度可以在6.5mm至11mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的宽度可以在4mm至9mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的宽度可以在1.8mm至5mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的宽度可以在8mm至11mm之间。
在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在2微米至4毫米之间。在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在0.2mm至4mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在0.2mm至1mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在1mm至4mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在1mm至2mm之间。在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在200微米至500微米之间。在一些实施方案中，扁平换能器的厚度可以在3.5mm至4mm之间。
在一些实施方案中，换能器120可以间歇地以较低的频率和较高的频率操作，使得较低的频率产生空化并且较高的频率加热膀胱190。这可以通过分别以换能器的相对低的谐波和换能器的相对高的谐波操作换能器120来实现。替代地，这可以通过换能器120中的不同换能器来实现，所述换能器在其第一谐波处具有不同的谐振频率。
现在参考图2a和图2b。图2a示出了根据另一实施方案的示例性导尿管200的远端部分的部分分解侧视图，导尿管200包括扁平矩形超声换能器210(或简称为“换能器210”)。图2b示出了图2a的扁平矩形超声换能器200的俯视图。换能器210形成为扁平的矩形。可以通过移除导管200的远端部分的外部区段并用换能器210代替该外部区段来将换能器210与导管200集成在一起。导管200和换能器210的这种集成可以允许装置更容易地插入穿过尿道。
由于根据实施方案的装置的换能器可能距膀胱内表面数厘米的距离，所以可以将高电功率输送到换能器，以便靠近膀胱壁的内表面接收高声输出。因此，在一些实施方案中，换能器可以以单独的方式进行连线(即，每个换能器单独地与电源联接)，以便允许单独地激励换能器中的每一个。换能器的单独激励可允许使用较少的电能。
现在参考图1，囊130可包围换能器120，除其它之外还为了使换能器120与由于其操作而可能形成的任何空化作用相距一定距离。在一些实施方案中，可以通过将换能器120设置在囊130内部来将换能器120包围在囊130内部。可选地，换能器120可以设置在导管110的被囊130包围的部分上。
在一些实施方案中，囊130可以具有高于0cm且至多11cm的最大直径。在一些实施方案中，囊130可以具有高于0cm且至多5.5cm的直径。在一些实施方案中，囊130可以具有在5.5cm和11cm之间的最大直径。在一些实施方案中，囊130可以具有在2.5cm和8cm之间的最大直径。在一些实施方案中，囊130可以具有高于0cm且至多3cm的最大直径。在一些实施方案中，囊130可以具有在8cm和11cm之间的最大直径。
在一些实施方案中，囊130可以具有在1cm和10cm之间的长度。在一些实施方案中，囊130可以具有在3cm和7.5cm之间的长度。在一些实施方案中，囊130可以具有在1cm和4cm之间的长度。在一些实施方案中，囊130可以具有在7cm和10cm之间的长度。在一些实施方案中，囊130可以具有在1cm和5.5cm之间的长度。在一些实施方案中，囊130可以具有在5.5cm和10cm之间的长度。
类似于标准的foley导管囊，一旦插入膀胱190中，囊130就可将导管110的远端部分固定在膀胱190中。在一些实施方案中，装置100可以包括额外的囊(即，除囊130外)，其构造成将导管110的远端部分固定在膀胱190中。
囊130可以包括(即，当换能器120设置在囊130内时)和/或覆盖换能器120。因此，在变瘪的状态下，在插入穿过尿道期间，囊130可以保护尿道通路并且可以允许装置100的更平滑和容易的插入。
如上面所描述的，为了增加对膀胱组织进行的治疗，超声空化气泡应当形成靠近膀胱内表面的流体中。因此，囊130可构造成填充有声耦合介质(未示出)，在声耦合介质中，空化气泡形成的可能性较低。这可以确保邻近换能器120不会发生气泡形成，从而不会阻挡被引导到膀胱190的内表面的超声能量。另一方面，囊130和膀胱190之间的空间可以填充有可包括治疗剂145的治疗流体。在治疗流体中，可以形成空化气泡185，因为治疗流体含有溶解的气体。囊中的声耦合介质与填充在囊和膀胱之间的空间中的流体之间的空化阈值的差异可以使空化现象与换能器相距一定距离。这可以允许空化气泡效应更接近膀胱190的内表面并促进治疗剂145的超声输送。
在一些实施方案中，治疗流体可以包括可以促进空化的空化促进剂，例如造影剂，诸如微气泡、微米颗粒、纳米颗粒、脂质体，或气体，诸如高浓度气体(例如，氧气和氩气)。这可以增大在囊130和膀胱190的内表面之间的空间中形成空化的可能性，从而改善治疗剂145向膀胱190中的转移。在使用微气泡的情况下，可以以0.7兆赫至10兆赫之间的频率来激活换能器120。在一些实施方案中，可以以0.9兆赫至2.5兆赫之间的频率来激活换能器120。
在换能器120设置在囊130内的一些实施方案中，为了冷却换能器120，可以使用冷的声耦合介质(例如，温度在5摄氏度到20摄氏度之间的声耦合介质)。当将高电功率输送到换能器120(这可能导致高的热量积聚)时，膀胱190和/或换能器120可能处于被损坏的风险中(例如通过引起高热)。因此，可能需要冷却换能器120。在一些实施方案中，冷的声耦合介质可额外地经由进入通道160和离开通道165在囊130内循环。在一些实施方案中，装置100可包括构造成监控换能器120的温度并确保换能器120的温度不超过预定的阈值温度的温度传感器。温度的阈值可以是例如在90摄氏度和250摄氏度之间。
现有技术的膀胱内治疗中使用的标准囊的厚度可以在2·10-2mm和10·10-2mm之间。由于所公开的超声波治疗剂输送利用空化效应，并且在一些情况下，利用显著的空化效应，因此可能需要较厚的囊以便防止囊中的损伤或孔。因此，在一些实施方案中，囊130的厚度可以在2×10-2mm和2×10-1mm之间。在一些实施方案中，囊130的厚度可以在2×10-2mm和10×10-2mm之间。在一些实施方案中，囊130的厚度可以高于10·10-2mm且至多2·10-1mm。在一些实施方案中，囊130的厚度可以高于10·10-2mm并且至多1.5×10-1mm。在一些实施方案中，囊130的厚度可以在1.5×10-1mm和2×10-1mm之间。在一些实施方案中，囊130的厚度可以在1.8×10-1mm和2×10-1mm之间。
控制台195的电源可以经由电线180向换能器120供应电力。控制台195的泵可将声耦合介质从囊130泵出。在一些实施方案中，泵可以用于循环声耦合介质，例如经由进入通道160和离开通道165，以便冷却换能器120。
根据所公开的实施方案中的一些实施方案的装置还可以包括旋转单元，旋转单元构造成当装置放置在尿路膀胱内时，旋转安装在超声导管上或设置在超声导管内的一个或更多个超声换能器。例如，当使用可能未超声地辐射膀胱的足够多的部分或期望的部分的单个或几个超声换能器时，可能需要这种旋转单元。
当装置100被引入到膀胱190中时，囊130可以被填充有声耦合介质，并且换能器120可以被激活以朝向膀胱190的内表面引导超声波125。可以在邻近膀胱190的内表面的输送的治疗流体中形成空化气泡185，该治疗流体可以包括治疗剂145。靠近换能器120可能形成很少的空化气泡或没有空化气泡形成。从而，增加了膀胱190的渗透性并促进治疗剂145输送到膀胱190。
囊和膀胱内表面之间的距离可能是重要的。这是因为在其间的流体中可能形成空化气泡185。囊和膀胱内表面之间的距离太大可能降低空化气泡邻近膀胱内表面形成并因而与膀胱内表面相互作用的可能性。囊和膀胱内表面之间的较小距离可能增加邻近膀胱形成空化气泡的机会，并增加对膀胱的治疗剂输送。另一方面，如果囊接触到囊内表面，则这可能防止在接触区域处产生空化气泡，因为在这些区域可能没有可在其中形成空化的流体。囊和膀胱之间的小的距离(例如，囊和膀胱之间的一薄层流体)将会最大化与膀胱壁相互作用的空化气泡的形成。
在一些实施方案中，囊可以被设计成使得其膨胀的构型允许改变特定区域中与膀胱内表面的距离。可以利用该设计以便实现不同程度的空化和/或消除这些特定区域的空化。
在一些实施方案中，膨胀的囊130的直径可以沿囊130的纵向轴线变化。更具体地，在一些实施方案中，囊130可以具有可以膨胀到不同尺寸(即，具有不同直径)的一些区段。例如，囊130可以具有远端部分，该远端部分可以膨胀到比囊的中间部分的直径大的直径，并且囊的中间部分可以膨胀到比其近端部分直径大的直径。在这种构造中，囊130的形状可以成形为类似于膀胱的形状，但尺寸较小，有利地在囊不接触膀胱内表面的情况下尽可能小。其它可选形状可以是球体、长形的圆柱体、具有在直径上大于中间部分的两个外侧的长形的圆柱体、倒置的角锥体、圆锥形囊等。在一些实施方案中，囊可具有非对称的形状。在一些实施方案中，囊可以不接触膀胱的内表面。在一些实施方案中，囊可以接触膀胱的内表面。在一些实施方案中，囊形状可以设计成使得其在某一区域接触膀胱壁，使得不向膀胱中的该区域输送药物。例如，具有长形圆柱体(具有在直径上大于中间部分的两个外侧)的形状的囊可以通过其两个外侧部分接触膀胱内表面，并且治疗流体可以在其间，在囊的中间部分和膀胱内表面之间形成的空间中流动或驻留。再例如，为了将保妥适输送到膀胱并避免其输送到膀胱的三角区，囊可被设计成接触三角区(长形圆柱体被设计成从而不向三角区输送药物)。
在一些实施方案中，可以使用各种形状的多于一个囊130。在这样的实施方案中，多于一个囊130中的每一个可以包围换能器120中的一个或更多个。
现在参考图3，其示出了根据另一实施方案的装置300。装置300大体上类似于图1的装置100，但是还包括间隔件332。可选地，对应于图1的囊130的囊330配备有间隔件332(例如，隆起物)，其被构造成使囊330与膀胱壁(未示出)相距一定距离，以允许治疗流体驻留在囊330和膀胱壁之间。可选地，间隔件332中的至少一些的高度可以在0.01毫米(mm)-20毫米(mm)之间。可选地，间隔件332可以具有相同的高度。替代地，间隔件332可以在高度上不同。可选地，间隔件332可以设置在囊330上并且随囊330一起膨胀。替代地，间隔件332可以是囊330的一部分，即，当囊膨胀时，膨胀以形成隆起物的囊部分。可选地，为了防止膀胱壁在间隔件332之间坍缩，每个间隔件(例如，隆起物)与其最近的相邻间隔件之间的距离不应超过1厘米。可选地，相邻间隔件332之间的距离小于1.5厘米、1厘米或0.5厘米。替代地，间隔件可以由环绕囊的脊部制成，但是脊部是其整体的一部分。
现在参考图4，图4示出了根据另一实施方案的设置在膀胱490内的示例性装置400的部分透明俯视图。装置400大体上类似于图1的装置100，其显著的区别在于装置400还包括围绕囊430(对应于图1的囊130)放置的结构434。可选地，结构434可以在囊430的扩张时扩张。结构434可以困住空化核(种子)并增加治疗流体中的空化现象。结构434可以呈由线(wire)436构成的网或网状物的形式。合适的材料的示例包括：塑料、镍钛诺、不锈钢、尼龙、hdpe、聚乙烯、钴基合金、peek等。可选地，结构434可以困住空气泡，因此当使用者开始治疗时，这些空气泡可以用作空化核，并从而可以显著地减小空化阈值并增加空化强度。可选地，结构434可以用于使囊430与膀胱壁490相距一定距离。这可以有助于使囊430和膀胱壁498之间的距离减小到由线436的厚度限制的最小值。在这种情况下，空化可能仅发生在膀胱壁附近，并其功效将最大。由于网的使用可以减小空化阈值，因此这可以允许较低的声输出，从而减小不利影响的风险。在一些实施方案中，线436的厚度可以在0.1mm至1mm之间、0.1mm至0.8mm之间、0.1mm至0.7mm之间、0.1mm至0.6mm之间、0.1mm至0.5mm之间、0.2mm至0.6mm之间、0.3mm至0.8mm之间、0.3mm至0.6mm之间、或0.4mm至0.6mm之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。在一些实施方案中，线的厚度可以在网的不同区域之间不同。
可选地，网或网状物中的开口438足够大以允许流体穿过这些开口。可选地，开口438足够小以防止膀胱壁坍缩进入开口438中。在一些实施方案中，开口438的直径可以在50微米至2毫米之间、50微米至1.5毫米之间、50微米至1毫米之间、100微米至2毫米之间、100微米至1.5毫米之间或100微米至1毫米之间。每种可能性代表本发明的单独的实施方案。可选地，开口438的直径可以状物在网或网的不同部分/区域之间不同。以非限制性示例为例，网或网状物的特定区域可以包括网或网状物中的开口438，开口438允许膀胱壁的一部分坍缩到开口中并接触囊的表面，从而防止空化气泡在膀胱壁的这些部分中形成。
现在参考图5，其示出了根据另一实施方案的装置500。装置500大体上类似于图4的装置400，其中显著的区别在于装置500还包括对应于图3的间隔件332的间隔件532。
现在参考图5b，其示出了根据实施方案的设置在尿路膀胱590内的图5a的装置500的部分透明俯视图。
现在参考图6和图7。图6示出了根据另外的实施方案的示例性装置600的透视图。图7示出了根据另一个实施方案的示例性装置700透视图。
装置600可以包括导尿管610、囊640和超声换能器630。装置600可以与图1的装置100类似，并且具有所需要的改变。导尿管610可以类似于导管110，并且可以包括主通道650、进入通道660、离开通道670和电线680。囊640可以包括凹部620，超声换能器630安装在凹部620上。示例性装置600的超声换能器630形成为扁平的矩形。
装置700可以包括导尿管710、囊730和多于一个超声换能器720。装置700可以与图1的装置100类似，并且具有所需要的改变。导尿管710可以类似于导管110，并且可以包括主通道740、进入通道750、离开通道760和电线770。超声换能器720在尺寸上可以相对小(即，以允许许多这样的换能器)，并且可以分布在囊730的表面上。例如，超声换能器720可以交织在线上，所述线可以环绕囊730的至少一部分。
如所示，在装置600和装置700中，换能器630和换能器730相应地安装在囊640和囊720上。因此，囊640和囊720可用于使换能器630和换能器730相应地定位成更靠近膀胱内表面。在这种构造中，与将换能器安装在导管上或设置在导管内的构造相比，可以以更低的频率来激活换能器。
现在参考图8，其示出了根据另一实施方案的系统800。系统800大体上类似于图1中描述的装置100，其显著的区别在于一个或更多个超声换能器820(其对应于上面图1的超声换能器120)定位在尿路膀胱890外，而不是如图1中所示地设置在对应于囊130的囊830内。可选地，一个或更多个超声换能器820紧邻膀胱890定位身体的皮肤表面892上。类似于换能器120，一个或更多个换能器820可以构造成朝向膀胱890的内表面发射超声波825。
系统800还可以包括对应于图1的导尿管810的导尿管810(或简称为“导管110”)。可选地，囊830可以安装在导管810的远端部分上。系统800还可以包括对应于图1的电线180的电线880。系统800可以经由电线880与控制台895可操作地联接。可选地，控制台895可以包括电源。电线880可以使一个或更多个换能器820与控制台895的电源可操作地联接。可选地，控制台895还可以包括一个或更多个泵(未示出)。控制台895的一个或更多个泵可将声耦合介质从囊830泵出。
在将系统800引入膀胱890之后，囊830可以被填充有声耦合介质，并且位于膀胱890外的换能器820可以被激活以朝向膀胱590的内表面引导超声波825。可选地，包括治疗剂845的治疗流体可以经由定位在导管810的远端部分处的开口850引入尿路膀胱890。可以在邻近膀胱590的内表面的输送的治疗流体中形成空化气泡885，该治疗流体可以包括治疗剂845。靠近换能器820可能形成很少的空化气泡或没有空化气泡形成。因此，系统800可以增加膀胱890的渗透性，并且可以进一步促进治疗剂845向膀胱890的输送。
在另一个实施方案中，提供了大体上类似于装置100的系统(未示出)，其显著的区别在于，除了装置100的换能器120外，该系统还可以包括系统800的一个或更多个换能器820。
还公开了一种套件，其包括导尿管、至少一个超声换能器和本文中公开的囊(例如，图1的装置100的导管110、换能器120和囊130)以及容纳声耦合介质的储器。声耦合介质可以与导尿管一起使用以便使囊膨胀。声耦合介质可以是本文中例如关于图1的装置100公开的冷声耦合介质。在一些实施方案中，套件还可以包括包含治疗流体的储器，治疗流体可以包括也可以不包括本文中例如关于图1的装置100公开的治疗剂。在一些实施方案中，治疗流体可以包括本文中例如关于图1的装置100公开的空化促进剂。
现在参考图9，其示出了根据另一实施方案的系统900。系统900大体上类似于图8中描述的系统800，其显著的区别在于，提供空化监控器991以与和上面图5的超声换能器820相对应的超声换能器920通信。
可选地，空化监控器991可以包括安装在导管910(其对应于上面图8的导管810)的远端部分上的检测器换能器993(例如，举几个例子来说，被动空化检测器(pcd)、水听器)。可选地，检测器换能器993可以设置在与上述图5的囊830相对应的囊930内。
可选地，检测器换能器993可以包括安装在导管610的远端部分处的管状压电元件(未示出)。由于压电元件的轴向对称性，检测器换能器993可以沿其长度接收来自所有方向的声信号。它在垂直于其轴线的平面中具有360°的宽模式方向性(patterndirectivity)，但其轴向方向上的灵敏度低。替代地或额外地，为了实现轴向方向上的改进的方向性，检测器换能器993可以包括两个扁平压电元件，该两个扁平压电元件拥有沿轴向方向具有最大值的模式方向性。替代地，检测器换能器993可以包括沿导管910的轴向方向布置的多个扁平压电元件。每个压电元件的模式方向性的最大值位于垂直于压电元件表面的平面中，并且相应的交叉部分沿其纵向方向放置。每个元件可以连接到多路复用器(未示出)的输入端中的一个。多路复用器的输出端连接到前置放大器的输入端。多路复用器还连接到计算机系统，计算机系统控制多路复用器的工作。因此，通过在元件之间进行切换，我们可以分析空化是否均匀地分布在膀胱的体积/界面上，或者是否具有不存在空化的区域。
检测器换能器993可以获取由超声换能器920所施加的声发射信号。可选地，检测器换能器993接收到的信号可以使用前置放大器994来放大，并且可以被模拟数字转换器(adc)996进一步转换成数字信号。
可选地，控制单元997利用计算机程序产品，该计算机程序产品包括非暂时性计算机可读存储介质，该存储介质具有包含在其上的程序代码，所述程序代码可由至少一个硬件处理器执行，以便：从模拟数字转换器996接收数字信号；根据数字信号计算控制信号；应用控制信号来控制系统900部件中的任何部件。以非限制性示例为例，控制信号可以通过控制对应于图5的控制台895的控制台995的电源来控制空化的形成。通过这些方式，控制信号控制由超声换能器920产生的声能，所产生的声能依赖于供应给超声换能器920的电能。
可选地，可以通过将所接收的数字信号与参考值进行比较来计算控制信号，其中每个参考值表示空化活动的具体程度。控制单元997接收到的数字信号的大小可以取决于用于特定系统900的检测器换能器993和前置放大器994的具体类型。可选地，参考值可以在针对每个治疗设置(setup)在治疗之前实验地确定，并存储在计算机系统存储器中(例如，作为查找表)。以非限制性示例为例，当发现所接收的数字信号等于或略高于参考值时，计算出用于以恒定水平向超声换能器920供应电功率的控制信号，从而保持空化水平。以非限制性示例为例，当发现所接收的数字信号与参考值不同时，计算机计算控制信号以改变供应给超声换能器920的电功率，以便增加/减少空化水平从而达到参考水平。
可选地，控制单元997可以接收数字信号，并使用任何标准的有线和/或无线通信协议(诸如usb、蓝牙或wifi)将所得到的控制信号传输到相应的部件。可选地，控制单元997还可以测量其它参数，例如系统900的操作时间。
可选地，可以提供用户界面(未示出)，以允许用户确定参数。例如，用户可以预先确定系统的最大操作时间。
可选地，控制单元997还可以控制系统600的操作持续时间。可选地，通过停止向超声换能器920供应电功率来停止系统900的操作的控制信号可以根据预定的一个或更多个参数来计算，举几个例子来说，所述参数是诸如系统900的总操作时间、在特定的空化水平下的治疗时间。可选地，用于停止系统900的操作的控制信号可以被计算为v2的积分这一特定值，该特定值可以在低强度空化和较长治疗时间的情况下或者在高强度空化和较短治疗时间的情况下达到。可选地，可以根据具体患者的膀胱参数来确定具体参数。
通常，由空化活动产生的声发射的特征在于图10a中示意性地示出的宽频谱。在开始时，当液体中的声压小于空化阈值时，没有空化，并且连接到pcd的前置放大器的输出端处的噪声水平最小。如图10b中示意性地示出的，声压增加，直到检测到噪声水平急剧增加(在t0处)，这表示惯性空化开始。声压的进一步增加导致空化噪声水平增加。空化气泡强烈地衰减并且散射由超声换能器发射的高强度声信号。通过使气泡坍缩而产生的冲击波也被空化云(cavitationcloud)中的气泡被散射和衰减，因此空化噪声水平的增加与换能器所发射的声能的增加不成线性比例。可以通过测量由pcd产生的均方根(root-square-mean)电压vrms或由pcd产生的作为时间的函数的电压的平方(v2)的积分来实现空化强度的替代性估计。积分与通过使气泡向内爆破而产生的总声能成比例(尽管是非线性地成比例)，并且也可以表征空化强度。图10c是强空化和弱空化情况各自的积分结果的示意图。
以另一个非限制性示例为例，在系统900的操作期间，尿路膀胱990首先经由定位在导管910的远端部分的开口950(对应于图8的开口850)而被填充有治疗流体945(对应于图8的治疗流体845)。控制单元可以构造成在治疗期间监控噪声水平，并且如果所述噪声水平值小于与空化的开始相关的指定参考值，则逐渐增加提供给超声换能器920的电功率。可选地，当检测到次谐波频率、高次谐波(highharmonic)频率和超谐波频率时，控制单元997计算控制信号，以将声能维持在恒定水平并继续治疗一段时间。替代地，控制单元997计算控制信号，以继续增加声能，直到次谐波或高次谐波的大小或它们的比值达到预定值。当达到预定值时，控制单元997计算控制信号以将声压维持在恒定水平并继续治疗一段时间。替代地，控制单元997计算控制信号以继续增加声能，直到其将检测到作为惯性空化开始的指示的宽频噪声的出现。
参考附图，图11a示出了根据实施方案的设置在尿路膀胱1190内的系统1100。系统1100大体上类似于系统900，其显著区别在于，对应于图9的囊930的囊1130填充有气体而不是声耦合介质。对应于图9的检测器换能器993的检测器换能器1193定位在尿路膀胱1190外，而不是设置在囊1130内。可选地，检测器换能器1193可以是单独的超声换能器或超声换能器1120(对应于图9的超声换能器920)的一部分，其施加空化。现在参考图11b，其示出了超声换能器1120(例如，hiut)的发射表面的示意图，超声换能器1120包括检测器换能器1193(例如，pcd)。
现在参考图12，图12示出了根据实施方案的设置在尿路膀胱1290内的系统1200。系统1200大体上类似于图9的系统900，其显著的区别在于超声换能器1220(对应于图9的超声换能器920)和检测器换能器1293(对应于图9的检测器换能器993)与图9的系统900中不同地被布置。超声换能器1220安装在导管1210的远端部分处，并且检测器换能器1293放置在腹部外。可选地，对应于图9的囊930的囊1230填充有脱气液体。
现在参考图13，图13示出了设置在尿路膀胱1390内的系统1300。系统1300大体上类似于图9的系统900，其显著的区别在于，超声换能器1320(对应于图9的超声换能器920)和检测器换能器1393(对应于图9的检测器换能器993)放置在导管1210(对应于图9的导管910)的导管的远端部分上。可选地，对应于图9的囊930的囊1330填充有脱气液体。
现在参考图12和图13a-13c。图12示出了根据所公开技术的实施方案来构造和操作的用于将治疗流体输送到尿路膀胱的方法的流程图。图13a示出了根据图12的方法插入到尿路膀胱中时的图1的装置。图13b示出了根据图12的方法在尿路膀胱内膨胀并且治疗流体被输送到尿路膀胱时的图1的装置。图13c示出了根据图12的方法将超声波施加到尿路膀胱并形成治疗流体的空化时的图1的装置。
在步骤1400中，将导尿管的远端部分和设置在该远端部分附近的至少一个超声换能器插入到尿路膀胱中。该至少一个超声换能器可以被囊包围。导尿管、换能器和囊可以是根据本文中公开的导尿管、换能器和囊，例如图1的装置100的导管110、换能器120和囊130。参考图15a，包括导尿管1505(或简称为“导管1505”)、由囊1520包围的超声换能器1510(或简称为“换能器1510”)的装置1500插入到尿路膀胱1590(或简称为“膀胱1590”)。装置1500的远端部分和导管1305放置在膀胱1590中，并且使得换能器1510和囊1520定位在膀胱1590中。在这个阶段，囊1520完全地或大部分地是变瘪的。
在步骤1410中，可以经由导尿管的第一开口和第一纵向内腔用声耦合介质使囊膨胀。第一开口设置在第一纵向内腔和所述囊内。声耦合介质可以是冷的声耦合介质。替代地，声耦合介质可以在另外的可选步骤中被冷却。参考图15a，声耦合介质可以经由导管1505的第一纵向内腔(未示出)和第一纵向内腔中的第一开口(未示出)插入囊1520中。第一开口可以设置在囊1520内。在另外的可选步骤中，可以经由进入通道1550和离开通道1560连续地或间歇地循环声耦合介质。进入通道1550和离开通道1560中的一个可以是第一纵向内腔，并且可以包括第一开口，而另一个可以是第三纵向内腔(未示出)，并且可以包括导管1505的设置在第三纵向内腔和囊1520内的第三开口(未示出)。
在步骤1420中，治疗流体可以围绕囊并且经由导尿管的第二纵向内腔和第二开口输送到尿路膀胱。第二开口可以设置在第二纵向内腔中并且在囊外。治疗流体可以包括也可以不包括待输送到尿路膀胱的组织的治疗剂。参考图15b，在膀胱1590内用声耦合介质使囊1520膨胀。将治疗流体(未示出)插入到膀胱1590(即，插入到在囊1520与膀胱1590的内表面1595之间形成的空腔)。治疗流体可以经由导管1505的主通道1540，穿过导管1505的第二纵向内腔1530被插入并且经由第二纵向内腔1530中的第二开口1535进入到膀胱1590中。第二开口1535设置在导管1505的远端部分中并且在囊1520外。治疗流体包括治疗剂1580，治疗剂1580因此可以散布在膀胱1590中。可选地，治疗剂不包括在治疗流体中。
在可选的步骤中，可以将促进空化的物质添加到治疗流体中。这样的物质可以是例如造影剂，诸如微气泡(例如，
在步骤1430中，可激活至少一个超声换能器以朝向尿路膀胱内表面传输超声波，从而在邻近内表面的治疗流体中形成空化气泡。在位于囊中的声耦合介质中可能形成很少的空化气泡或没有空化气泡形成。由此，可以增加尿路膀胱的渗透性，并且可以有助于治疗剂输送到尿路膀胱的组织。可以连续地或间歇地激活超声换能器。参考图15c，换能器1510可以被激活以产生超声波1515。空化气泡1585可以在治疗流体中形成，该治疗流体填充囊1520与膀胱内表面1595之间的空间，从而使空化效应更接近膀胱内表面1595。由于囊1520包围换能器1510，并且由于囊1520填充有声耦合介质，所以很少或没有空化气泡可以在囊1520中并且邻近超声换能器1510形成。可选地，可以在形成空化气泡1585后将治疗剂添加到治疗流体中。可以在激活至少一个超声换能器之后0.01秒至12小时内添加治疗剂。可选地，可以在激活至少一个超声换能器之后0.1秒至10分钟、1秒至10分钟、1秒至30分钟、1分钟至30分钟、1分钟至60分钟、30分钟至60分钟、1小时至2小时、1小时至3小时或1小时至6小时添加治疗剂。可选地，可以同时执行步骤1420和步骤1430。可选地，可以依次执行步骤1420。可选地，步骤1420可以在步骤1430之后。替代地，步骤1430可以在步骤1420之后，因此可以在激活至少一个超声换能器之后添加治疗剂。
可以以0.0009瓦每平方厘米和16.5瓦每平方厘米之间的强度激活超声换能器，以便促进治疗溶液的输送。在一些实施方案中，可以以0.01瓦每平方厘米和7.5瓦每平方厘米之间的强度激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以7.5瓦每平方厘米和15瓦每平方厘米之间的强度激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以5瓦每平方厘米和10瓦每平方厘米之间的强度激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以12瓦每平方厘米和15瓦每平方厘米之间的强度激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以0.01瓦每平方厘米和4瓦每平方厘米之间的强度激活超声换能器。
可以以0.018兆赫和11兆赫之间的频率激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以0.02兆赫和5兆赫之间的频率激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以5兆赫和10兆赫之间的频率激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以3兆赫和7兆赫之间的频率激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以0.02兆赫和3兆赫之间的频率激活超声换能器。在一些实施方案中，可以以8兆赫和10兆赫之间的频率激活超声换能器。
在可选的步骤中，可以以预定角度大小旋转导管，并且使得导管的远端部分的不同外周部分和/或包围导管的远端部分的囊的不同外周部分可以面向膀胱内表面的不同部分。然后可以再次激活换能器(即，在换能器不是被连续激活的情况下)。可以重复地执行此步骤，例如使得导管的特定外周部分和/或囊的特定外周部分每次可以面向膀胱的内表面的不同部分。例如当使用非对称囊和/或当囊的一部分接触膀胱的内表面时，该步骤可以是适用的。因此，可以应用数个治疗周期，例如，以便治疗整个膀胱。当导管被多次旋转时，其可以每次以固定的预定角度或以不同的预定角度旋转。
在可选的步骤1440中，治疗剂可以输送到尿路膀胱。在治疗溶液不包括治疗剂的情况下，可以采用此步骤，其中该治疗溶液根据步骤1420输送到尿路膀胱。由于增加组织渗透性的超声效果在超声治疗后持续许多小时，所以可以首先用超声波来超声地辐射膀胱，以在所输送的治疗溶液中形成空化效应并且仅在此时用治疗剂来冲洗。
可以根据图14的方法来操作所公开的装置和套件。
当在本文中将数值限定为两个数字之间的范围时，该数值可以等于这两个数字之间的任何数字或这两个数字中的每一个数字。
控制单元997可以包括用于执行本文中所描述的控制、计算、接收和/或传输功能中的任何功能的一个或更多个软件模块。
本发明可以是系统、方法和/或计算机程序产品。计算机程序产品可以包括在其上具有计算机可读程序指令的一个或多于一个计算机可读存储介质，以用于使处理器执行本发明的各个方面。
计算机可读存储介质可以是有形装置，其可以保留和存储供指令运行装置使用的指令。计算机可读存储介质可以是，例如但不限于，电子存储装置、磁存储装置、光存储装置、电磁存储装置、半导体存储装置、或上述存储装置的任何合适的组合。计算机可读存储介质的更具体的示例的非详尽的列表包括以下：便携式计算机软盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可编程只读取存储器(eprom或闪存)、静态随机存取存储器(sram)、便携式光盘只读存储器(cd-rom)、数字通用盘(dvd)、记忆棒、软磁盘、在其上记录有指令的机械编码装置(诸如穿孔卡或凹槽中的凸起结构)、以及上述装置的任何合适的组合。如本文中所使用的，计算机可读存储介质不应被解释为暂时性信号本身，例如无线电波或其它自由传播的电磁波、通过波导或其它传输介质传播的电磁波(例如，穿过光纤电缆的光脉冲)或通过电线传输的电信号。
本文中所描述的计算机可读程序指令可以经由网络(例如，互联网、局域网、广域网和/或无线网络)从计算机可读存储介质下载到相应的计算/处理装置或下载到外部计算机或外部存储装置。网络可以包括铜传输电缆、传输光纤、无线传输、路由器、防火墙、交换机、网关计算机和/或边缘服务器。每个计算/处理装置中的网络适配器卡或网络接口从网络接收计算机可读程序指令，并转发计算机可读程序指令以用于存储在相应的计算/处理装置内的计算机可读存储介质中。
用于执行本发明的操作的计算机可读程序指令可以是汇编指令、指令集架构(isa)指令、机器指令、机器相关指令(machinedependentinstruction)、微代码、固件指令、状态设置数据或用一种或更多种编程语言的任何组合编写的源代码或目标代码，该一种或多种语言包括诸如smalltalk、c++等的面向对象的编程语言，以及诸如“c”编程语言或类似的编程语言之类的常规程序性编程语言。所述计算机可读编程指令可以完全在用户的计算机上执行，作为独立的软件包部分地在用户的计算机上执行，部分地在用户的计算机上执行且部分地在远程计算机上执行，或完全地在远程计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远程计算机可以通过任何类型的网络(包括局域网(lan)或广域网(wan))连接到用户的计算机，或者可以连接到外部计算机(例如，通过使用互联网服务提供商的互联网)。在一些实施方案中，包括例如可编程逻辑电路、现场可编程门阵列(fpga)或可编程逻辑阵列(pla)的电子电路可以通过利用计算机可读程序指令的状态信息来执行利用计算机可读程序指令，以使电子电路个性化，以便执行本发明的多个方面。
本文参照根据本发明实施方案的方法的流程图和/或框图、设备(系统)、和计算机程序产品描述了本发明的多个方面。应当理解，流程图和/或框图的每个框以及流程图和/或框图中的框的组合可以由计算机可读程序指令实现。
这些计算机可读程序指令可以提供给通用计算机的、专用计算机的或其它可编程数据处理设备的处理器，以生产机制(machine)，使得由计算机或其它可编程数据处理设备的处理器执行的指令创建用于实现流程图和/或框图的一个或更多个方框中指定的功能/动作的方式。这些计算机可读程序指令还可以存储在计算机可读介质中，该计算机可读介质可以指示计算机、可编程数据处理设备或其它设备以特定方式工作，使得其中存储有指令的计算机可读存储介质包括一件制造品，该制造品包括指令，所述指令实现流程图和/或框图的一个或更多个框中指定的功能/动作的多个方面。
计算机程序指令还可以加载到计算机、其它可编程数据处理设备或其它装置上，以使得在计算机、其它可编程设备或其它装置上执行一系列操作步骤，从而产生由计算机实现的过程，使得在计算机或其它可编程设备或其它装置上执行的指令提供用于实现流程图和/或框图的一个或更多个方框中指定的功能/动作。
附图中的流程图和框图示出了根据本发明各种实施方案的系统、方法和计算机程序产品的可能实现的架构、功能和操作。在这点上，流程图或框图中的每个框可以表示指令的模块、段或部分，其包括用于实现指定的逻辑功能的一个或更多个可执行指令。在一些替代的实施方式中，特定块中标记的功能可以不按照图中标记的顺序发生。例如，实际上，根据所涉及的功能，被示出为连续的两个块可以大体上同时执行，或者块有时可以以相反的顺序执行。还应当注意的是，框图和/或流程图中的每个块，以及框图和/或流程图中的块的组合，可以由专用的基于硬件的系统来实现，所述系统执行指定的功能或动作或执行专用的硬件和计算机指令的组合。
为了说明起见，已经呈现了对本发明的各种实施方案的描述，但所述描述并不旨在是穷举的或局限于公开的实施方案。在不脱离所描述的实施方案的范围和精神的情况下，许多修改和变化对于本领域的普通技术人员将变得明显。本文所使用的术语被挑选成最好的解释实施方案的原理、实际应用或对市场上发现的技术的技术改进，或者使本领域的其他普通技术人员理解本文公开的实施方案。