用于治疗膀胱癌的药物递送系统和方法
【专利说明】用于治疗膀胱癌的药物递送系统和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年8月31日提交的美国临时专利申请号61/696, 027的优先权， 所述专利申请以引用方式并入本文。
[0003] 背景
[0004] 本公开总体涉及用于治疗膀胱的药物试剂领域，并且更具体地，涉及用于靶向治 疗尿膀胱癌的药物递送系统、方法和药物制剂。
[0005] 将治疗剂递送到尿膀胱是困难的。当前实践需要使用导致大量接触健康组织并且 在膀胱内接触程度相对较低的剂量来全身施用。通常，全身接触导致不希望的或有害的副 作用，这限制了试剂在治疗膀胱疾病方面的有用性。
[0006] 为了避免全身作用，可将药物局部地递送到靶组织处或靶组织附近的组织上。然 而，这种局部施用可能未被递送部位处的组织良好耐受和/或可能未充分滲透正被递送的 特定药物。因此，需要提供这样ー种治疗剂：当以有效实现靶组织内足够的治疗（即，细胞 毒性）浓度的浓度来施用所述治疗剂时，所述治疗剂被膀胱良好耐受。
[0007] 因此，仍然需要改进用于治疗膀胱如用于治疗膀胱癌的药物递送方法和系统，不 管是作为新辅助治疗、辅助治疗还是姑息性治疗。
[0008] 概述
[0009] 一方面，提供ー种包含奥沙利铂的药剂，所述药剂用于通过以下方式来治疗膀胱 癌：将奥沙利铂局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产 生奥沙利铂的治疗浓度的持续奥沙利铂浓度。局部施用到患者的膀胱中可为连续的或间歇 的。在一个实施方案中，将奥沙利铂从插入膀胱中的膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，并 且所述装置在持续时期内将奥沙利铂连续地释放到膀胱中的尿液中。在替代实施方案中， 将奥沙利铂从施加到膀胱的涂层物质递送到膀胱中，所述涂层物质在持续时期内将奥沙利 铂连续地释放到膀胱中的尿液中。涂层物质可包括粘膜粘着制剂。在另ー个替代实施方案 中，通过插入膀胱中的尿道导管将液体形式的奥沙利铂泵送到膀胱中。在各种实施方案中， 在至少2小时的时期内，如1天到14天，将奥沙利铂连续地释放到患者的膀胱中。在实施 方案中，以每天Img到约IOOmg奥沙利铂的中值平均量将奥沙利铂释放到患者的膀胱中持 续1天到14天。在实施方案中，以每天Img到约IOOmg奥沙利铂的中值平均量将奥沙利铂 释放到患者的膀胱中持续长达7天。
[0010] 另ー方面，提供一种用于膀胱内施用奥沙利铂的医疗装置。在实施方案中，所述装 置包括被配置成用于膀胱内插入的壳体和包含奥沙利铂的剂型，其中所述壳体保持所述剂 型并且被配置成使奥沙利铂以对于治疗前列腺癌在治疗上有效的量可控地释放到膀胱中。 在实施方案中，所述装置可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形状被配置成 使所述装置保持在患者膀胱中，所述部署形状用于使所述装置穿过患者尿道。在实施方案 中，所述装置被配置成释放Img/天到IOOmg/天的奥沙利铂持续长达7天。
[0011] 又一方面，提供一种用于向需要治疗膀胱癌的患者施用奥沙利铂的方法。所述方 法包括将奥沙利铂局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中 产生奥沙利铂的治疗浓度的持续奥沙利铂浓度。所述方法还可包括向患者施用至少第二 治疗剂。第二治疗剂的非限制性实例包括：吉西他滨或另一种细胞毒性试剂；镇痛剂；消炎 剂；或其组合。第二治疗剂可在膀胱内和/或通过其它施用途径来施用。
[0012] 附图简述
[0013] 图1A-1B示出可用于如本文所述施用奥沙利铂的膀胱内药物递送装置的ー个实 施方案。
[0014] 图2A-2B示出可用于如本文所述施用奥沙利铂的膀胱内药物递送装置的另ー个 实施方案。
[0015] 图3A-3C示出可用于如本文所述如本施用奥沙利铂的膀胱内药物递送装置的又 一个实施方案。
[0016] 图4A-4B示出将膀胱内药物递送装置插入患者的膀胱中以用于如本文所述局部 施用奥沙利铂的方法。
[0017] 图5A示出如本文所述局部施用奥沙利铂如本文所述局部施用奥沙利铂的材料。
[0018] 图5B示出将涂层材料施加到膀胱壁的内表面上以用于如本文所述局部施用奥沙 利铂的方法。
[0019] 图6是从在大鼠中通过静脉内推注或膀胱内灌注来施用药物的研究中得到的顺 钼血液特征（bloodprofile)的图。
[0020] 图7A-7C是从大鼠研究中得到的血液、尿液和组织样本中的顺铂最终浓度的图。
[0021] 图8是从通过大鼠静脉内推注或膀胱内灌注施用药物的研究中得到的卡铂血液 特征的图。
[0022] 图9是从大鼠研究中得到的血液、尿液和组织样本中的卡铂最终浓度的图。
[0023] 图10是示出在大鼠研究中在72小时膀胱灌注后的顺铂、卡铂和奥沙利铂血液水 平的图。
[0024] 图11是示出在大鼠研究中在72小时膀胱灌注后的组织中的奥沙利铂最终浓度的 图。
[0025] 图12A-12B是示出在大鼠研究中在72小时膀胱灌注后的顺铂、卡铂和奥沙利铂膀 胱渗透率的图。
[0026] 详述
[0027] 已发现，膀胱内施用奥沙利铂可用于在需要时在组织中获得治疗有效量的药物并 且被膀胱组织良好耐受。也就是说，出乎意料地，奥沙利铂在被施用到膀胱中时，被证明满 足组织渗透性标准和尿道上皮耐受性标准两者。其它几种测试药物未能达到这两种标准。 此外，通过局部膀胱内施用奥沙利铂，有利地使全身接触药物最小化。
[0028] 因此，本发明的用于治疗膀胱癌的方法和装置包括将奥沙利铂局部施用到患者的 膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生奥沙利铂的治疗浓度的持续奥沙 利铂浓度。
[0029] 如本文所使用，术语"膀胱组织"是指膀胱壁或其ー个或多个层（例如，粘膜、肌 肉、和黏膜下层）。
[0030] 如本文所使用，术语"患者"是指需要进行治疗的人或其它哺乳动物，如在兽医或 牲畜应用中。在特定实施方案中，患者是成年人。
[0031] 奥沙利铂是基于铂的抗肿瘤剂。已知的是，奥沙利铂用于化学治疗中，例如用于 治疗结肠直肠癌，其中奥沙利钼被配制用于静脉内施用，例如Eloxatin?(Sanofi-Aventis 公司）。在本发明中，奥沙利铂被配制用于进行局部递送。奥沙利铂可以固体或半固体 形式或以液体形式提供，这取决于所使用的递送机构，如本文所描述。奥沙利铂及其制造 方法在以下专利中进行描述：例如，美国专利5, 338,874 ;美国专利5,420,319 ;美国专利 5, 716,988 ;以及美国专利 5,290,961。
[0032] 多种方法可用于获得奥沙利铂的所需尿液（以及因此，组织）浓度。在一个实施方 案中，可通过将简单溶液直接滴注到膀胱中来提供奥沙利铂。例如，在治疗期间，可通过尿 道或耻骨上导管将奥沙利铂溶液以连续或脉动方式泵送到膀胱中。在另ー个实施方案中， 将奥沙利铂从部署在膀胱中的装置或组合物中释放，其中所述装置或组合物在指定治疗期 间以有效产生尿液中所需药物浓度的速率来释放奥沙利铂（连续地或间歇地）。在治疗期 结束时，可从膀胱中取回所述装置，或可通过使再吸收、溶解、排泄或其组合而除去所述装 置。
[0033] 在优选实施方案中，使奥沙利铂从膀胱内装置施用到膀胱。用于将这些装 置部署到膀胱中的膀胱内药物递送装置和方法的优选实施方案在以下美国专利申 请公开中进行描述：US 2〇12/〇2〇32〇3 (Lee等人）；US 2〇12/0〇89122 (Lee等人）；US 2〇l2/0〇89l2l(Lee等人）；US2〇ll/〇2l8488(Boyko等人）；US 2〇ll/〇2〇2〇36(Boyko等人）； US2〇ll/0152839 (Cima等人）；US 2〇11/0〇6〇3〇9 (Lee等人）；US2OKVO33I77O (Lee等人）； US 2010/0330149 (Daniel等人）；US2010/0003297 (Tobias等人）；US 2009/0149833 (Cima 等人）；以及US2〇〇7/〇2〇2l5l (Lee等人）。
[0034] 在从膀胱内药物递送装置递送奥沙利铂的实施方案中，奥沙利铂可以不同形式封 装在所述装置中，这可取决于所述装置将奥沙利铂可控地释放到膀胱中的流体（例如，尿 液）中所使用的具体机构。在一些实施方案中，以固体、半固体或其它非液体形式提供奥沙 利铂，这可有利地促进在使用所述装置之前药物的稳定储存，并且可有利地使得能够以比