的装置。所述部署器械可为腔内装置，如导管、尿道导管或膀胱 镜。部署器械402可为市售装置或特别适用于本发明的药物递送装置的装置。图4B示出 装置400插入到膀胱中，其中通过举例示出成年男性解剖结构。使部署器械402通过尿道 插入至膀胱，并且可使装置400经过/穿过部署器械402、由管心针或润滑剂流或其组合驱 动直到装置400离开进入膀胱中，并且如图所示处于保持形状。
[0047] 在各种实施方案中，奥沙利铂可通过扩散穿过药物壳体壁、通过扩散穿过药物壳 体壁中的ー个或多个限定孔、通过穿过药物壳体中的孔的渗透压力、通过与膀胱中尿液接 触的药物制剂的腐蚀或通过其组合来从膀胱内药物递送装置释放。
[0048] 在所述装置包括呈固体形式的药物的一些实施方案中，在所述装置内的药物溶解 后发生药物从装置洗脱。体液进入所述装置、接触药物并使药物溶解，并且此后溶解的药物 在渗透压力下或通过扩散从所述装置中扩散出来或从所述装置中流出。例如，在所述装置 被植入在膀胱中的情况下，药物可在接触尿液时溶解。
[0049] 在各种实施方案中，膀胱内装置可连续地或间歇地释放奥沙利铂，以便在持续时 期内（例如1小时到1个月、例如2小时到2周、6小时到1周、24小时到72小时等）在膀 胱组织中获得奥沙利铂的治疗有效浓度。
[0050] 随后，可从体内取回所述装置，如在所述装置是不可再吸收的或由于其它原因需 要被去除的情况下。用于此目的的取回装置在本领域中是已知的或可专门生产。所述装置 还可为完全或部分地可生物再吸收的，以使得不必要取回，因为整个所述装置被再吸收或 所述装置充分降解以便在排尿期间从膀胱中排出。直到药物中的一些或优选药物中的大部 分或全部已释放，所述装置才被取回或再吸收。如果需要，则随后在与取回相同的过程中或 在稍后的时间可植入新的载药装置。
[0051] 在另ー个实施方案中，可将涂层物质在膀胱内施加至膀胱壁，其中所述涂层物质 包含奥沙利铂和促进涂层物质粘着到膀胱壁的ー种或多种赋形剂材料，并且在治疗期间提 供对药物的连续控制释放。涂层物质可为粘膜粘着制剂，如凝胶、软膏、乳膏、薄膜、乳液胶、 片剂、聚合物或其组合。粘膜粘着制剂聚合物可包括水凝胶或亲水聚合物、聚卡波非（即， 聚羧乙烯等）、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、凝集素、聚乙二醇聚合物、纤维素或其组合。 合适的纤维素包括甲基纤维素（MC)、羧甲基纤维素（CMC)、羟丙基纤维素（HPC)或其组合。 涂层物质可包括滲透增强剂。滲透增强剂的非限制性实例包括二甲基亚砜（DMSO)、羧甲基 纤维素钠（NaCMC)、脂质、表面活性剂或其组合。
[0052] 如图5A所示，可将涂层物质500部署在膀胱550中，以使得涂层物质500接合/ 粘着至膀胱壁552。可使用部署器械将涂层物质500部署在膀胱中。图5B是男性泌尿生殖 系统的矢状图，其示出正在通过部署器械502将涂层物质500部署到膀胱550中。涂层物 质500可为本文所述涂层物质之ー的实施方案。部署器械502被确定大小和形状以便穿过 患者的尿道560到达膀胱550,如图所示。部署器械502可为已知装置，如导管或膀胱镜，或 专门设计的装置。部署器械502用于将涂层物质500部署到膀胱中并且随后从体内去除， 从而将涂层物质500留在膀胱中。一旦这样插入，涂层物质500就会将奥沙利铂释放到尿 液和膀胱壁中。
[0053] 參照以下非限制性实施例可进ー步理解本发明。
[0054] 实施例1:针对膀胱耐受性和组织渗透性对铂类药物进行测试
[0055] 在通过膀胱内插管进行72小时连续灌注或通过单个静脉内推注来施用顺铂或卡 铂的雄性SpragueDawley大鼠体内进行两项研究。收集血液、尿液和组织样本并针对药物 含量对其进行分析。研宄设计细节和结果在下表和以下描述中阐明。
[0056] 研究方案如下：
【主权项】
1. 一种包含奥沙利铂的药剂，所述药剂用于通过以下方式来治疗膀胱癌：将奥沙利铂 局部施用到患者的膀胱中，以在所述膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生奥沙利铂 的治疗浓度的持续奥沙利铂浓度。
2. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是连续的。
3. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是间歇的。
4. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中在至少2小时的 时期内是连续的。
5. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以每天lmg到 约lOOmg奥沙利铂的中值平均量持续1天到14天。
6. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用到所述患者的膀胱中是以每天lmg到 约lOOmg奥沙利铂的中值平均量持续长达7天。
7. 如权利要求1所述的药剂，其中所述奥沙利铂是从膀胱内药物递送装置递送到所述 膀胱中，所述膀胱内药物递送装置在持续时期内将所述奥沙利铂连续地释放到所述膀胱中 的所述尿液中。
8. 如权利要求7所述的药剂，其中所述膀胱内药物递送装置在至少2小时的时期内将 所述奥沙利铂连续地释放到膀胱中的尿液中。
9. 如权利要求7所述的药剂，其中所述膀胱内药物递送装置在1天到14天的时期内将 所述奥沙利铂连续地释放到所述膀胱中的所述尿液中。
10. 如权利要求7至9中任一项所述的药剂，其中所述膀胱内药物递送装置包括含有所 述奥沙利铂并且可控地释放所述奥沙利铂的壳体，并且可在保持形状与部署形状之间弹性 变形，所述保持形状被配置成使所述装置保持在患者膀胱中，所述部署形状用于使所述装 置穿过所述患者的尿道。
11. 如权利要求10所述的药剂，其中所述壳体中含有的所述奥沙利铂是呈非液体形 式。
12. 如权利要求11所述的药剂，其中所述非液体形式选自由以下组成的组：片剂、颗粒 剂、半固体、胶囊及其组合。
13. 如权利要求1所述的药剂，其中所述奥沙利铂是从施加到所述膀胱的涂层物质递 送到所述膀胱中，所述涂层物质在持续时期内将所述奥沙利铂连续地释放到所述膀胱中的 所述尿液中。
14. 如权利要求13所述的药剂，其中所述涂层物质包含粘膜粘着制剂。
15. 如权利要求1所述的药剂，其中所述局部施用包括通过部署到所述膀胱中的尿道 导管将液体形式的所述奥沙利铂泵送到所述膀胱中。
16. -种包括根据前述权利要求中任一项所述的药剂的药物递送装置，所述药物递送 装置被配置成在所述药物递送装置插入膀胱中时释放奥沙利铂。
17. -种向需要治疗膀胱癌的患者施用奥沙利铂的方法，所述方法包括： 将奥沙利铂局部施用到患者的膀胱中，以在所述膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织 中产生奥沙利铂的治疗浓度的持续奥沙利铂浓度。
18. 如权利要求17所述的方法，其还包括向所述患者施用至少第二治疗剂。
19. 如权利要求18所述的方法，其中所述第二治疗剂是膀胱内施用。
20. 如权利要求18或19所述的方法，其中所述第二治疗剂包括：吉西他滨或另一种细 胞毒性试剂；镇痛剂；消炎剂；或其组合。
21. -种医疗装置，其包括： 壳体，所述壳体被配置用于膀胱内插入；以及 包含奥沙利铂的剂型， 其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成将所述奥沙利铂以对于治疗前列腺癌在治 疗上有效的量释放到膀胱中。
22. 如权利要求21所述的装置，所述装置被配置成释放lmg/天到100mg/天的奥沙利 铂持续长达7天。
【专利摘要】本发明提供用于通过以下方式来治疗膀胱癌的方法、装置和包含奥沙利铂的药剂：将奥沙利铂局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生奥沙利铂的治疗浓度的持续奥沙利铂浓度。可将所述奥沙利铂从插入膀胱中的膀胱内药物递送装置递送到膀胱中，其中所述装置在几小时或几天的延长时期内将所述奥沙利铂连续地释放到膀胱中的所述尿液中。
【IPC分类】A61L29-14, A61K31-7048, A61K45-06, A61K31-555, A61L31-16, A61M31-00, A61K9-00, A61L29-16, A61P13-10
【公开号】CN104640549
【申请号】CN201380044244
【发明人】丹尼斯·吉辛
【申请人】塔里斯生物医药公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年9月3日
【公告号】CA2882319A1, EP2890384A1, US20150165178, WO2014036555A1