Ret抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有4环性化合物或其盐或它们的溶剂化物的RET抑制剂、RET酪氨 酸激酶的抑制剂、包括RET具有突变的癌、癌转移的疾病的预防或治疗剂、其对象患者的鉴 定方法等。
【背景技术】
[0002] 转染重排（Reaarangedduringtransfection,RET)是属于I丐黏蛋白超家族的 受体型酪氨酸激酶之一（Surgery，2007年，141卷，p. 96-99)。RET酪氨酸激酶在中央部具 有细胞膜贯穿区域，在其羧基末端侧具有酪氨酸激酶区域、在氨基末端侧具有细胞外区域。 已知由于羧基末端的剪接的差异，存在3种蛋白（TRENDSinGenetics，2006年，22卷， p. 627-636 :文献a)。RET通过配体/GFR复合体形成二聚体，由此将自身的酪氨酸磷酸化而 活化(文献a)。
[0003] 据报道RET基因产生异常（点突变、染色体易位、染色体逆位、基因扩增）的结果涉 及癌化。例如，据报道在甲状腺髓样癌中，由于RET基因产生点突变，从而出现具有癌化能 力的RET酪氨酸激酶(文献a)。另外，据报道在甲状腺乳头状癌中，RET基因通过染色体逆 位或染色体易位而与其它基因（coiled-coildomaincontaining6 (CO)C6)基因或核受体 辅助激活因子4 (NC0A4)基因等）融合，使得具有癌化能力的融合型酪氨酸激酶RET/PTC 出现（Europeanjournalofendocrinology，2006 年，155 卷，p. 645-653)。进而，据报 道在非小细胞肺癌中，RET与參与细胞内的微小管输送的动カ蛋白复合体的构成分子之一 即驱动蛋白家族蛋白5B(KIF5B)基因或CCDC6基因融合，从而因具有癌化能力的融合型酪 氨酸激酶KIF5B-RET或CCDC6-RET的恒定酪氨酸激酶活性而引起非小细胞肺癌（Nature Medicine. 2012年，18,p. 378-381、W02012/014795)。另外，据报道在非小细胞肺癌的患者 中，存在RET基因与NC0A4 基因或TRIM33(tripartitemotif-containing33)基因融合 的融合型酪氨酸激酶NC0A4-RET、TR頂33-RET(JClin0ncol，30 (35)，Dec 10,2012， p. 4352-9、CancerDiscov2013Jun，3 (6)，Jun2013,p.630-5)。
[0004] 因此，具有RET酪氨酸激酶的抑制作用的化合物对于癌的预防和治疗极其有用。
[0005] 作为RET酪氨酸激酶抑制物质，据报道索拉非尼（Sorafenib)、舒尼替尼 (Sunitinib)、XL184、凡德他尼（Vandetanib)、普纳替尼（Ponatinib)等多激酶抑制剂对 表达KIF5B-RET的细胞株表现出细胞增殖抑制作用（非专利文献IJClinOncol 30，2012，suppI； Abstractno： 7510)。另外，据报道多激酶抑制剂卡博替尼 (Cabozantinib)对两名RET融合基因阳性的非小细胞肺癌患者表现出部分疗效(非专利文 献 2:CancerDiscov，3 (6)，Jun 2013，p.630_5)。
[0006] 另ー方面，作为属于胰岛素受体家族的受体型酪氨酸激酶的间变性淋巴瘤激 酶（AnaplasticLymphomaKinase,ALK)的抑制剂，报道了具有以下通式的4环性化 合物（专利文献I:W02010/143664、专利文献2 :W02012/023597、专利文献3 :日本特开 2012-126711)。该化合物作为ALK基因具有突变的肿瘤的治疗剂和/或预防剂有用。
[0007][化1]
【主权项】
1. RET具有突变的肿瘤、以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂，其含有式（I)所示 的化合物、其盐或它们的溶剂化物作为有效成分， [化1]
式中，R1S C η的烷基。
2. 权利要求1所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肿瘤选自急性骨髄性白血病、慢 性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、 脑肿瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、骨髓增生异常综合征、头颈部癌、食道癌、胃 癌、大肠癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、 肾癌、肾盂输尿管癌、膀胱癌、子宫癌、睾丸癌、前立腺癌、以及由该肿瘤转移而成的肿瘤。
3. 权利要求1所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肿瘤为甲状腺癌或肺癌。
4. 权利要求1所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肿瘤为甲状腺髓样癌或非小细胞肺 癌。
5. 权利要求1~4中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肿瘤是具有RET基因 与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的肿瘤。
6. 权利要求1~4中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肿瘤是RET基因和/ 或蛋白具有点突变的肿瘤。
7. 对RET具有突变的患者使用的肿瘤以及所述肿瘤的转移的治疗和/或预防剂，其含 有式（I)所示的化合物、其盐或它们的溶剂化物作为有效成分， [化2]
式中，R1SC ^的烷基。
8. 权利要求7所述的治疗和/或预防剂，其中，所述肿瘤为甲状腺癌或肺癌。
9. 权利要求7或8所述的治疗和/或预防剂，其中，所述患者是具有RET基因与其它基 因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的患者。
10. 权利要求7或8所述的治疗和/或预防剂，其中，所述患者是RET基因和/或蛋白 具有点突变的患者。
11. 权利要求1~9中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，R1为乙基。
12. 权利要求1~11中任一项所述的治疗和/或预防剂，其中，所述化合物为盐酸盐。 13. RET抑制剂，其含有式（I)的化合物、其盐或它们的溶剂化物作为有效成分， [化3]
式中，R1SC ^的烷基。
14. 鉴定对式（I)所示的化合物、其盐或它们的溶剂化物具有敏感性的患者的方法， 该方法包括：检测由患者所得的试样中的RET中的突变的存在的步骤、和 基于所述肿瘤中的RET中的突变的存在，确定或预备性地确定所述患者是对所述化合 物、其盐或它们的溶剂化物具有敏感性的患者的步骤， [化4]
式中，R1SC ^的烷基。
15. 权利要求14所述的方法，其中，所述RET中的突变是引起RET酪氨酸激酶的活化的 突变。
16. 权利要求14或15所述的方法，其中，所述RET中的突变是：（a) RET酪氨酸激酶 的富含半胱氨酸的结构域中的突变、（b) RET酪氨酸激酶的酪氨酸激酶结构域中的突变、或 (c) RET的融合基因和/或RET的融合蛋白。
17. 权利要求14~16中任一项所述的方法，其中，所述肿瘤是具有RET的融合基因和 /或RET的融合蛋白的肿瘤。
18. 权利要求14或15所述的方法，其中，所述RET中的突变是：（a) RET酪氨酸激酶 的富含半胱氨酸的结构域中的突变、（b) RET酪氨酸激酶的酪氨酸激酶结构域中的突变、或 (c) RET基因与其它基因的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的形成。
19. 权利要求14、15或18所述的方法，其中，所述RET中的突变是RET基因与其它基因 的融合基因和/或RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白的形成。
20. 权利要求19所述的方法，其中，其它基因和蛋白是KIF5B、CCDC6、NC0A4或TRM33。
21. 权利要求18~20中任一项所述的方法，其中，所述RET基因与其它基因的融合基 因和RET蛋白与其它蛋白的融合蛋白包含RET基因或蛋白的酪氨酸激酶结构域、以及其它 基因或蛋白的卷曲螺旋结构域。
22. 权利要求14或15所述的方法，其中，所述RET中的突变是点突变。
23. 权利要求22所述的方法，其中，所述点突变是RET酪氨酸激酶的富含半胱氨酸的结 构域或酪氨酸激酶结构域中的点突变。
24. 权利要求14~23中任一项所述的方法，其中，所述患者是甲状腺癌或肺癌的患者。
25. 权利要求14~24中任一项所述的方法，其中，所述患者是甲状腺髓样癌或非小细 胞肺癌的患者。
【专利摘要】下述通式（I）：［式中的符号参照说明书的定义］所示的化合物或其盐等是RET抑制剂、RET酪氨酸激酶的抑制剂，对包括RET具有突变的癌、癌转移的疾病的预防或治疗剂等有用。
【IPC分类】C07D401-04, A61P43-00, C12Q1-68, A61K31-5377, A61P35-02, A61P35-04, A61P35-00, C12N15-09
【公开号】CN104640548
【申请号】CN201380049730
【发明人】儿玉达史, 坂本洋, 塚口敏之
【申请人】中外制药株式会社
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2013年9月24日
【公告号】CA2885722A1, EP2902029A1, US20150272958, WO2014050781A1