具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的药物组合物的制作方法
【专利说明】具有改善的溶出度和/或吸收的用于ロ服的药物组合物
[0001] 相关抟术的夺叉引用
[0002] 本申请要求2012年9月19日提交的日本专利申请第2012-205681号的优先权， 其公开内容全部并入本文以供參考。
技术领域
[0003] 本发明涉及包括4- (a-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-ト基-羰基 哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化物的用于ロ服的药物组合物。
【背景技术】
[0004] 生物利用度是显示所施用的药物在全身循环中到达血液并在其中起作用的程度 的指数，其是与药效或毒性密切相关的临床重要參数。对生物利用度较低的药物的药效或 毒性的预测或控制是困难的，因为它们有时不能达到预期的药效，或者其具有较大的个体 内或个体间差异。因此，获得适当的生物利用度在药品开发中是重要的。ロ服药物受胃肠 道吸收效率以及肝脏和胃肠道中的新陈代谢的影响。具体地，对于难溶性药物，改善从药物 制剂的药物溶出度或者改善在水中的药物溶解性对获得适当的生物利用度是重要的。
[0005] 4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯 基）-1-哌嗪甲酰胺或其盐是用于预防和/或治疗由前列腺素D合成酶，具体地，造血前列 腺素D合成酶的抑制作用引起的过敏性疾病、炎症性疾病、退行性肌肉疾病等的药物（专利 文献1)。然而，存在确保适当的生物利用度这ー问题，因为药物在中性PH范围内的吸收和 溶出度较低。
[0006] 为了改善药物溶出度和吸收，公知的是添加有机酸的方法。报道的技术包括，例如 结合苯并咪唑化合物和PH调节剂比如富马酸ー钠的技术（专利文献2)、结合吗啡喃衍生物 和有机酸比如富马酸的技术（专利文献3)等。
[0007] 然而，关于4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌 啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺，不存在报道溶出度和/或吸收通过如在本发明中添加 作为酸添加剂的特定有机酸而得到改善的文献。
[0008] 引用列表
[0009] 专利文献
[0010] PTL I:WO2010/104024
[0011] PTL 2 :WO2008/123536
[0012] PTL 3 :WO2008/143240
【发明内容】
[0013]枝术问题
[0014] 本发明的目的是提供包括4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺的用于ロ服的药物组合物，该药物组 合物具有改善的溶出度和/或吸收。
[0015] 问题的解决方案
[0016] 本发明的发明人将不同类型的有机酸添加到4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化 物中以评估其相容性、溶出度和吸收。结果发现，通过添加特定的有机酸例如己二酸、琥 珀酸或富马酸作为酸添加剤，可获得具有优异溶出度和吸收的用于ロ服的药物组合物，而 不影响4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯 基）-1-哌嗪甲酰胺的稳定性。因此完成本发明。
[0017] 具体地，本发明提供用于ロ服的药物组合物，其包括4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其盐、或其溶剂化 物，以及至少ー种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所组成之群中的 有机酸。
[0018] 发曰月的有益效果
[0019] 本发明为患者和医护专业人员提供了具有优异溶出度和吸收的用于ロ服的药物 组合物，因为活性药物成分的稳定性没有受到不利影响，并且药物组合物保证了其稳定性。
【附图说明】
[0020] 图1示出实施例2中溶出度测试的結果。
[0021] 图2示出实施例3中溶出度测试的結果。
[0022] 图3示出实施例4中吸收测试的結果。
[0023] 图4示出实施例5中吸收测试的結果。
[0024] 图5示出实施例5中吸收测试的結果。
【具体实施方式】
[0025] 如贯穿本公开内容所使用的，単数形式"ー个"、"ー种"和"该"包括単数和复数两 种，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。
[0026] 本发明的用于ロ服的药物组合物的活性药物成分是4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺。4-((1-甲基吡 咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺可以 是盐。本发明的化合物的盐的实例包括有机化学领域中通常使用的盐，例如酸加成盐。
[0027] 酸加成盐的实例包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐； 有机酸盐，例如醋酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三 氟こ酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；等。
[0028] 4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯 基）-1-哌嗪甲酰胺可以是溶剂化物，优选地为水合物，并且更优选地为一水合物。
[0029] 本发明的用于ロ服的药物组合物包括酸添加剂。该酸添加剂是己二酸、琥珀酸、富 马酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。这些酸添加剂可以単独使用或者两种或更多种组合使用。
[0030] 相对于每质量份的活性药物成分4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-吗 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺，酸添加剂的混合量为约0. 25-5质量 份，优选地约0. 5-2质量份，更优选地约0. 8-1. 5质量份，并且最优选地约1质量份。当添 加两种或更多种酸添加剂时，酸添加剂的总量被认为是酸添加剂的量。
[0031] 本发明的用于ロ服的药物组合物可包括多种通常用于药物制剂的赋形剂，只要不 损害本发明的效果即可。用于药物制剂的赋形剂没有特别的限制，只要它们是通常使用的 赋形剂即可。这样的赋形剂的实例包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剤、调味剂、包衣剂、着 色剂、矫味剂等。
[0032] 当包含稀释剂作为赋形剂时，相对于每质量份的稀释剂，酸添加剂的混合量为约 〇. 15-6质量份，优选地约0. 2-2质量份，并且更优选地约0. 5-2质量份。当使用两种或更多 种酸添加剂时，酸添加剂的总量被认为是酸添加剂的量。
[0033] 稀释剂的实例包括乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、結晶纤维素、玉米淀粉、葡聚糖等。粘 合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇等。崩解剂的实例包括交联羧甲基 纤维素钠、交聚维酮、低取代的羟丙基纤维素等。润滑剂的实例包括氢化油、硬脂酸镁、硬脂 酸钙、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯和硬脂酸。包衣剂的实例包括乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙 甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、欧巴代等。着色剂的实例包括食用黄色5号、食用蓝色 2号、食用色淀（foodlakedye)、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、氧化钛等。调味剂的实例 包括橙、柠檬等的各种香料。矫味剂的实例包括1-薄荷醇、樟脑、薄荷等。这些赋形剂可以 単独使用或者两种或更多种组合使用。
[0034] 本发明的用于ロ服的药物组合物可形成为颗粒状产品、压缩成型产品（例如，无 衣片和膜包衣片）、粉末等。本发明的用于ロ服的药物制剂可形成为片剂、顆粒、粉末、细颗 粒等。片剂的实例包括咀嚼片、锭剂、滴剂、在口腔中迅速溶解或崩解并且可不用水服用的 片剂、以及使用时溶解的泡腾片。顆粒、粉末和细颗粒的实例包括使用时溶解的干浆料，以 及在口腔中迅速溶解并且可不用水服用的粉状或颗粒状产品。
[0035] 本发明的用于ロ服的药物组合物或药物制剂可通过使用已知的制造ロ服药物制 剂的方法来制造。该方法的实例包括混合组分然后压片的直接压片法以及制造包含组分的 颗粒状产品然后压片的方法。制粒方法的实例包括流化床制粒、撹拌制粒、流化床旋转制 粒、挤压制粒、喷雾制粒、破碎制粒等。所得的片剂可以是膜包衣的，例如通过将包衣液喷洒 到片剂上。
[0036] 本发明的组合物施用于哺乳动物，例如人、猴子、狗、猫、兔子、小鼠、大鼠和豚鼠， 并且优选施用于人。
[0037] 本发明的用于ロ服的药物组合物的日剂量可根据患者的状况、年龄、体重和性別、 给药方式等适当选择。对于成年人（体重：50kg)，作为活性药物成分包含的4-((1-甲基[!比 咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺的日 剂量通常为约1-lOOOmg，并且优选地为10-800mg。该组合物可每天以单剂量施用或以约两 个到三个分开的剂量施用。
[0038] 在一个实施方式中，本发明的组合物中的活性药物成分化合物1、其盐、或其溶剂 化物是稳定的。表迷"稳定的"表明当使活性药物成分化合物1和酸添加剂的混合粉末静 置特定的时间（例如，两个星期）时获得的化合物1 一水合物的分解量小于当没有添加酸 添加剂时获得的量。
[0039] 在另ー个实施方式中，本发明的组合物改善溶出度。本文中的表述"改善溶出度" 表明根据本发明的包含酸添加剂的药物组合物或制剂的溶出度等于或高于不包含酸添加 剂的药物组合物或制剂的溶出度。一个实施例是如下情况，即包含酸添加剂的药物制剂中 的活性药物成分与不包含酸添加剂的药物制剂中的活性药物成分之间的溶出度差值高于 10%，其中两个制剂都是在根据日本药典第16版中所述的溶出度测试（具体地，桨法）执 行的溶出度测试后15分钟获得。
[0040] 在又一个实施方式中，本发明的组合物可以获得改善的吸收。本文中的表述"改善 的吸收"表明根据本发明的包含酸添加剂的药物组合物或制剂的体吸收等于或高于不包含 酸添加剂的药物组合物或制剂的吸收。例如，在施用本发明的药物组合物或制剂后获得的 血液浓度-吋间曲线（AUC)下面积是在施用不包含酸添加剂的药物制剂后获得的AUC下面 积的1.5倍或更多倍。此外，在施用本发明的药物组合物或制剂后获得的活性药物成分的 最大药物浓度（Cmax)是在施用不包含酸添加剂的药物制剂后获得的活性药物成分的Cmax 的1. 5倍或更多倍。
[0041] 下面示出实施方式，包括本发明的优选实施方式。
[0042] 1. 一种用于ロ服的药物组合物，其包括作为活性药物成分的4-((1-甲基吡 咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其 盐、或其溶剂化物；以及至少ー种选自由己二酸、琥珀酸、富马酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸 所组成之群中的酸添加剤。
[0043] 2.根据第1项所述的用于ロ服的药物组合物，其中相对于每质量份的4- ((1-甲基 吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-吗啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺， 所述酸添加剂的含量为〇. 25-5质量份。<