本申请并入了公开于2016年2月15日提交的美国临时申请号62/295,267、2015年11月6日提交的美国临时申请号62/252,120、2015年8月7日提交的美国临时申请号62/202,518和2015年7月27日提交的美国临时申请号62/197,477的实施方式，所有这些都结合于本文中作为参考。
背景技术：
白内障是失明的主要原因。每年有数百万患者接受白内障手术以去除不透明的晶状体。白内障的手术治疗虽然有效，但并非没有并发症的风险。据报道，先天性白内障是视力受损和儿童失明的常见原因之一。先天性白内障以孤立的方式发生或作为多系统疾病的一个组成部分而发生。非综合征先天性白内障估计发生率为1至6名/10,000名新生儿。近三分之一的病例显示阳性家族史，其中常染色体显性遗传是最常见的。已经识别出负责分离的常染色体显性先天性白内障的多于20种基因。这些基因编码晶体蛋白、膜转运蛋白、细胞骨架蛋白和转录因子。晶体蛋白，包括α-、β-和γ-晶体蛋白代表人类约90％的晶状体可溶性蛋白。这些蛋白在光学透明度和高折射率方面起关键作用。α-晶体蛋白属于小热休克蛋白家族，充当分子伴侣，保护蛋白免受错误折叠。β-和γ-晶体蛋白被认为是超家族，是晶状体结构蛋白并享有共同的双域结构，由四个希腊钥匙基元(greek-keymotif)组成。γ-晶体蛋白包括由人类2号染色体上的基因簇(cryga-f)编码的6个成员。参见xiao-qiaolietal,humanmutation,researcharticle,vol.33,issue2,pp.391-401,february2012。
zhao等(2015)人类晶状体主要由组装成高度有序的对晶状体透明度和折射率是至关重要的交互式宏观结构的晶体蛋白组成。蛋白质内或蛋白质间相互作用的任何破坏都将改变这种微妙结构，暴露疏水性表面，随之引起蛋白聚结和白内障形成。白内障是全球失明最常见的原因，影响了数千万人，而目前唯一的治疗是手术去除白内障晶状体。晶体蛋白既防止聚结又保持晶状体透明度的确切机制在很大程度上是未知的。羊毛甾醇是富含于晶状体内的两亲性分子。它由羊毛甾醇合成酶(lss)在胆固醇合成途径的关键环化反应中合成。在两个家族中有两个独特的纯合lss错义突变(w581r和g588s)，具有广泛的先天性白内障。这两个突变都会影响高度保守的氨基酸残基，并损害lss的关键催化功能。野生型而非突变体lss的工程化表达会阻止各种导致白内障的突变体晶体蛋白的细胞内蛋白聚结。在体外和细胞转染实验中，通过羊毛甾醇而不是胆固醇的治疗会显著降低预形成的蛋白聚结体。zhao等人也已经表明，羊毛甾醇治疗能够降低白内障的严重程度并提高解剖的兔白内障晶状体的体外透明度和降低狗体内白内障严重程度。zhao等人确定了羊毛甾醇是预防晶体蛋白聚结的重要化合物，并提出了一种用于白内障预防和治疗的新策略。参见lingzhaoetal.,lanosterolreversesproteinaggregationincataract,nature,researchletters,july,2015。同样，makleyetal.,science,vol.350,issue6261,pp.674-677报道了给予某些甾醇作为α-晶体蛋白的药理学分子伴侣而部分修复白内障模型中的透明度。
相关技术的上述实例和限制旨在是举例说明性的而非排他性的。本领域的技术人员在阅读本文所提供的说明书和对制图或附图研究之后，相关技术领域的其他限制将变得显而易见。
技术实现要素：
对于有效的无创非手术性方法治疗白内障(包括先天性白内障)仍存需要。本申请公开了用于预防和治疗白内障的新制剂和方法。以下实施方式、方面及其变体是示例性的和举例说明性的，而非旨在限制范围。
在一个实施方式中，本申请公开了组合物，包含类固醇如羊毛甾醇和在羊毛甾醇或胆固醇生物合成途径下游形成且有效用于治疗眼部疾病如眼部疾病、损害和损伤(包括白内障)的类固醇的组合。在另一个实施方式中，类固醇包括它们的前药如它们的酯，包括甲酯和乙酯。在一个实施方式中，类固醇的混合物包括羊毛甾醇。在本文公开的每个实施方式、变化和方面的一个变体中，类固醇制剂不包含羊毛甾醇；以及类固醇制剂排除胆固醇作为单一类固醇。
在另一个实施方式中，本申请公开了包含有效用于治疗眼部疾病如损害和损伤(包括白内障)的羊毛甾醇的组合物。在另一个实施方式中，羊毛甾醇包括前药，例如它们的酯，包括甲酯和乙酯。
在一个实施方式中，本申请公开了使用所公开的组合物或制剂治疗白内障的方法。在一个方面中，本申请公开了用于治疗白内障(包括患有常染色体显性先天性白内障的患者中γc-晶体蛋白的突变)的制剂和组合物及方法。
在一个实施方式中，提供了用于治疗眼部疾病、损害和损伤的水性眼用组合物，包含：
a)有效治疗和/或预防眼部疾病、损害和损伤浓度的一种类固醇或选自由以下组成的组中的至少两种类固醇的组合：羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、4,4-二甲基胆甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8,24-二烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8-烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8(9),14-二烯-3β-醇、14-去甲基羊毛甾醇、烯胆甾烷醇、δ7,24-胆甾二烯醇、胆固醇、胆甾-7-烯醇，胆固醇酯、7-脱氢胆固醇、链甾醇(24-脱氢胆固醇)、7-脱氢链甾醇、酵母甾醇、27-羟基胆固醇、胆甾-7,24-二烯-3-β-醇、胆甾-8(9)-烯-3-β-醇、5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)、5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯、及它们的酯、或它们的药用盐；和b)药用赋形剂。
在上述的一个变体中，类固醇选自由以下组成的组中：5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)和5-胆甾烯-3β,25-二醇。在另一个变体中，类固醇的组合或混合物选自由以下组成的组中：5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)和5-胆甾烯-3β,25-二醇。在另一个变体中，两种类固醇的混合物选自5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮和一种类固醇，或至少一种选自由5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)和5-胆甾烯-3β,25-二醇组成的组中的类固醇。
在一个变体中，提供了适合于局部给药至眼的药物组合物，包含：(a)以有效治疗和/或预防眼部疾病、损害和损伤的浓度的一种类固醇或选自由以下组成的组中的至少两种类固醇：羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、4,4-二甲基胆甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8,24-二烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8-烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8(9),14-二烯-3β-醇、14-去甲基羊毛甾醇、烯胆甾烷醇、δ7,24-胆甾二烯醇、胆固醇、胆甾-7-烯醇、胆固醇酯、7-脱氢胆固醇、链甾醇(24-脱氢胆固醇)、7-脱氢链甾醇、酵母甾醇、27-羟基胆固醇、胆甾-7,24-二烯-3-β-醇、胆甾-8(9)-烯-3-β-醇、5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)、5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯，或其药用盐；(b)以足以维持溶液中的类固醇的环糊精浓度的药用环糊精化合物；和(c)至少一种或至少两种选自由以下组成的组中的眼用相容聚合物：魔芋(konjac)和海藻酸钠；魔芋和羟丙基瓜尔；魔芋和海藻酸丙二醇酯；魔芋和卡波姆971；羟丙基瓜尔和琼脂糖；海藻酸丙二醇酯和琼脂糖；以及海藻酸丙二醇酯和硬葡聚糖(scleroglucan)。在上述的一个变体中，类固醇选自由5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆固烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)和5-胆甾烯-3β,25-二醇组成的组中。在另一个变体中，类固醇的组合或混合物，或至少两种类固醇选自由5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)和5-胆甾烯-3β,25-二醇组成的组中。在另一个变体中，两种类固醇的混合物选自5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮和一种选自由5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)和5-胆甾烯-3β,25-二醇组成的组中的类固醇。
在上述组合物或制剂的一个变体中，羊毛甾醇作为组合物的组分而存在。在另一变体中，羊毛甾醇作为组合物或制剂中唯一的类固醇而存在。在组合物的另一个变体中，羊毛甾醇以类固醇混合物的至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％和至少95％的浓度而存在。在组合物的另一个变体中，组合物中类固醇的浓度为约1至100mm、1至75mm、1至50mm、1至25mm或1至10mm。在另一个变体中，组合物中的类固醇的浓度为约50至100mm、75至100mm、85至100mm或90至100mm。在另一个变体中，组合物中的类固醇的浓度为约25至75mm、35至65mm或约45至55mm。
在上述的一个变体中，组合物或制剂是局部药物制剂。在一个方面中，本发明的制剂克服了局部递送眼科药物所遇到的主要问题之一：由于排水和高泪液周转引起的快速而广泛的角膜前角下降(precornealloss)。
在组合物的另一方面中，眼部疾病是白内障。在另一方面中，组合物进一步包含至少一种选自由羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，其药用盐，或其混合物组成的组中的纤维素。在另一个变体中，制剂进一步包含羧聚乙烯(carboxypolymethylene)或聚乙烯吡咯烷酮。
在一个变体中，组合物适合于局部给药于眼睛。在另一个变体中，羧聚乙烯或聚乙烯吡咯烷酮的量是有效提高如眼中和/或房水(aqueoushumor)中的类固醇的眼内吸收。
在又一个变体中，制剂包含以足以确保组合物中基本上所有类固醇药剂都处于溶液中的浓度的环糊精化合物。在一方面中，环糊精化合物选自由α-环糊精、β-环糊精、λ-环糊精、烷基环糊精、羟烷基环糊精、羧烷基-环糊精和磺烷基醚环糊精组成的组中。在另一个变体中，环糊精化合物选自由羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精组成的组中。在上述的一个变体中，环糊精浓度为约1mg/ml至约500mg/ml、10mg/ml至约400mg/ml、100mg/ml至约300mg/ml或150mg/ml至约250mg/ml。在另一个变体中，环糊精浓度为约1mg/ml至约250mg/ml、1mg/ml至约200mg/ml、1mg/ml至约150mg/ml或1mg/ml至约100mg/ml。
在上述组合物的另一方面中，组合物中的类固醇的总浓度为约0.001至1.0mg/ml。在另一方面中，组合物提供了剂量范围为约0.01至约100mg/kg/天的类固醇。
在上述组合物的一个变体中，剂量范围为0.1至约100mg/kg/天。在另一个变体中，剂量范围为0.1至50mg/kg/天、0.1至25mg/kg/天、0.1至20mg/kg/天、0.1至15mg/kg/天或0.1至10mg/kg/天。在另一个变体中，剂量范围是50至100mg/kg/天、60至100mg/kg/天、75至100mg/kg/天、85至100mg/kg/天、90至100mg/kg/天，或95至100mg/kg/天。在另一个变体中，剂量范围为25至75mg/kg/天、30至75mg/kg/天、45至75mg/kg/天、50至75mg/kg/天、60至75mg/kg/天、或65至75mg/kg/天。
在组合物的另一个方面中，组合物中类固醇的量处于0.0005％至0.5％wt/wt、0.001％至0.5％wt/wt、0.01％至0.5％wt/wt或0.1％至0.5％wt/wt的范围内。在组合物的另一方面中，纤维素的量为约0.01％至0.5％。在组合物的一个变体中，纤维素的量为约0.2％至0.4％、0.25％至0.35％或约0.3％。在上述的一个变体中，组合物是类固醇制剂(100mg)负载的纳米颗粒。在另一个变体中，纳米颗粒中的类固醇制剂为0.01至100mg、0.01至50mg、0.01至25mg、0.01至10mg或0.01至1mg。
在上述的另一方面中，组合物进一步包含选自苯甲醇或对氨基苯甲酸的防腐剂。在另一方面中，类固醇的组成或类固醇的比率如本文所公开的表1至8中所公开的。在另一方面中，上述组合物进一步包含对于眼睛局部给药可接受的润滑剂。在另一方面中，组合物适合于每日给予眼睛。在上述组合物的又一个方面中，组合物适于每日持续至少1周给予。
在一个变体中，组合物包含治疗有效量的类固醇和药用赋形剂。在上述的一个方面中，组合物适用于对眼睛每日给予。
在一个变体中，可以每天、每2天、每3天、每4天、每5天或每周持续至少一周给予组合物；或组合物可以给予至少2周、至少3周或至少4周或更长。在另一个变体中，组合物可以相应地一天至少一次或一天至少两次给予持续上述的时间段。在另一个变体中，组合物适合于每天两次局部给药持续4周或更长。在另一个变体中，组合物适于局部给药持续6个月或更长。
在另一个变体中，组合物适合用作治疗眼部疾病、损害和损伤的药物，并且其中组合物适合与其他眼部药物组合给药。
在上述的另一个方面中，可以每天、每2天、每3天、每4天、每5天或每周持续至少一周给予组合物。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗眼部疾病、损害和损伤的方法，该方法包括向需要其的患者给予组合物，该组合物包含：a)以有效治疗和/或预防眼部疾病、损害和损伤的浓度的一种类固醇或选自由以下组成的组中的至少两种类固醇的组合：羊毛甾醇、二氢羊毛甾醇、4,4-二甲基胆甾-8(9),14,24-三烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8,24-二烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8-烯-3β-醇、4,4-二甲基胆甾-8(9),14-二烯-3β-醇、14-去甲基羊毛甾醇、烯胆甾烷醇、δ7,24-胆甾二烯醇、胆固醇、胆甾-7-烯醇、胆固醇酯、7-脱氢胆固醇、链甾醇(24-脱氢胆固醇)、7-脱氢链甾醇、酵母甾醇、27-羟基胆固醇、胆甾-7,24-二烯-3-β-醇、胆甾-8(9)-烯-3-β-醇、5α-胆甾烷-3β-醇-6-酮、5-胆甾烯-3β,25-二醇、5-胆甾烯-3β,25-oso3h(5-胆甾烯-3β,25-硫酸酯)、5-胆甾烯-3β-oso3h,25-醇(5-胆甾烯-3β-硫酸酯,25-醇)、5-胆甾烯-3β,25-二醇二硫酸酯，和它们的酯，或其药用盐；和b)药用赋形剂。
在上述方法的一个方面中，眼部疾病是白内障。在该方法的另一方面中，给药有效预防白内障形成或有效治疗白内障。在上述方法的另一方面中，给予组合物逆转白内障中的蛋白聚结或显著降低白内障的严重度并提高晶状体透明度。
在上述方法的另一方面中，给予组合物显著抑制野生型和突变晶体蛋白的聚结体形成。
在上述的一个变体中，该方法逆转患者中的白内障。在上述的一个变体中，该方法在抑制、部分抑制或部分逆转淀粉样蛋白形成的至少一个中是有效的。在另一方面中，所公开的方法阻断聚结和逆转或部分逆转r120gcryab(αβ-晶体蛋白)，cryab和cryaa在晶状体的蛋白质内容物中的不溶性。在另一方面中，该方法结合并稳定了晶体蛋白。在另一方面中，该方法稳定了cryab的可溶形式并抑制其聚结。在另一方面中，所公开的方法以许多方式有效，包括修复蛋白溶解性；改进α-晶体蛋白(包括cryaa和cryab)的溶解度；改进由locsiii评分系统上至少一个等级所确定的透明度；通过结合和稳定cryaa和cryab的更可溶形式逆转蛋白聚结；和稳定cryab的天然形式。上述方法至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％有效。在一个变体中，该方法将白内障严重度降低至少50％、至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％。在另一个变体中，将组合物给予眼睛导致突变晶体蛋白从聚结中释放。在另一个变体中，给予组合物使聚结的晶体蛋白从眼睛的晶状体组织中的淀粉样原纤维中重新溶解。在另一种变体中，给药有效降低慢性局部眼内和原发性开角型青光眼和高眼压的眼内压。
在上述方法的另一个方面中，可以将该组合物给予患有伴随白内障的原发性开角型青光眼-高眼压症的患者。
在另一个实施方式中，提供了用于抑制晶状体蛋白聚结、治疗白内障、降低白内障形成、降低白内障严重度和提高晶状体透明度的方法，包括给予上述组合物中任一种和如本文所公开的组合物。
在另一个实施方式中，提供了一种用于降低由突变晶体蛋白培养物引起的蛋白聚结和通过提高晶状体透明度而降低预先形成的白内障严重度的方法，该方法包括给予上述任一种组合物和如本文所公开的组合物。在上述方法的一个方面中，治疗有效量对于治疗白内障是有效的。在上述方法的另一个方面中，给予是局部给药。
在一个变体中，治疗有效量有效抑制晶状体蛋白聚结、治疗白内障、降低白内障形成、降低白内障严重度和提高晶状体透明度。在上述方法的另一个变体中，该方法包括向需要治疗的患者给予药学有效量的类固醇，其中药学有效量的类固醇包含足以改善疾病的量。
在一个实施方式中，纤维素的药用盐包括羧甲基纤维素钠和纤维素乙醇酸钠(sodiumcelluloseglycolate，纤维素羟乙酸钠)。usp描述了作为纤维素的聚羧甲基醚的钠盐的羧甲基纤维素钠。纤维素的通常分子量为90,000至700,000。适用于本发明制剂中的纤维素化合物可以从各大厂商以各种形式商购获得。无苯羧聚乙烯以商标carbomer980商购获得。聚乙烯吡咯烷酮以商标kollidonk17商购获得。在本文公开的每个实施方式、变体和方面的一个变体中，类固醇制剂不包括羊毛甾醇。
在另一个实施方式中，该制剂包含至少一种或至少两种选自由魔芋和海藻酸钠、魔芋和羟丙基瓜尔、魔芋和海藻酸丙二醇酯、魔芋和卡波姆971、羟丙基瓜尔和琼脂糖、海藻酸丙二醇酯和琼脂糖、以及海藻酸丙二醇酯和硬葡聚糖组成的组中的眼用相容性化合物和聚合物。
在上述实施方式、方面和变体中还包括氨基酸如精氨酸等的盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐。本发明的一些化合物可以形成内盐或两性离子。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在，并旨在处于本发明的范围内。某些上述化合物也可以以一种或多种固体或结晶相或多晶型物存在，此类多晶型物或此类多晶型物的混合物的可变生物活性也包括于本发明的范围内。本发明还提供了包含药用赋形剂和治疗有效量的至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的化合物或其衍生物的药物组合物可以配制成用于肠胃外给药的溶液剂或冻干粉剂。粉剂可以在使用前通过加入合适的稀释剂或其它药用载体进行重构。液体制剂通常是缓冲的等渗水溶液。合适的稀释剂的实例是标准的等渗盐水溶液，5％右旋糖水溶液或缓冲的乙酸钠或乙酸铵溶液。这样的制剂特别适用于胃肠外给药，但也可以用于口服给药。也可加入赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化钠或柠檬酸钠。可替换的，可以将这些化合物进行胶囊化，制成片剂或制备成口服给药的乳剂或糖浆剂。可以加入药用固体或液体载体以增强或稳定组合物，或有利于组合物的制备。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐水、醇或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、白土、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。载体还可以包括单独的或与蜡一起的缓释材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。固体载体的量变化但优选处于约20mg/剂量单位至约1g/剂量单位之间。按照制药常规技术，包括用于片剂形式的研磨、混合、造粒和需要时挤压；或用于硬明胶胶囊形式的研磨、混合和填充制备药物制剂。当使用液体载体时，制剂将是糖浆、酏剂、乳剂或水性或非水性悬浮液的形式。这种液体制剂可以直接口服给药，或填充到软明胶胶囊中。这些给药方法中的每一种的合适制剂可以在如remington：thescienceandpracticeofpharmacy，a.gennaro编，第20版，lippincott，williams&wilkins，philadelphia，pa中找到。
在一个变体中，提供了上述类固醇或其药用盐，以及就其可能的异构体而言，以单一立体异构体或其立体异构体混合物的形式的可适用的那些。
除了以上描述的示例性实施方式、方面和变体之外，通过参考表格和附图以及通过检查以下描述，进一步的实施方式、方面和变体将变得显而易见。
具体实施方式
定义：
除非在本文中另外特别指出，否则所使用的术语的定义是在有机合成和药物科学领域中使用的标准定义。示例性实施方式、方面和变体在附图和制图中进行图示说明，并旨在认为本文中公开的实施方式、方面和变体以及附图和制图是举例说明性的而不是限制性的。
根据本申请的方法可以治疗的哺乳动物包括人、犬(狗)、猫、兔和马。
对于“眼腈疾病”，其是指包括白内障、开角型原发性青光眼、角膜病症、老花眼、计算机视觉综合征、眼睛疲劳、眼部炎症、视力模糊、干眼综合症、视网膜疾病、玻璃体混浊和损伤、糖尿病并发症和其他全身性疾病的眼睛病症。在一个实施方式中，眼部疾病是白内障。
术语“树胶”是指眼用相容的并在其中发现充分提高溶液或制剂粘度或在将一滴溶液给予患者眼后将其转化为半固体或凝胶状态的任何合成或非合成的聚合物、天然多糖或衍生的天然多糖。合成聚合物树胶的非排他性实例包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇及其衍生物，以及卡波姆及其衍生物。天然多糖树胶的非排他性实例包括角叉菜胶、魔芋、海藻酸钠、芦荟凝胶、琼脂糖、瓜尔、果胶、黄蓍胶、金合欢树胶(acacia)、阿拉伯胶、凝胶多糖(curdlan)、结冷胶(gellan)、黄原胶、硬葡聚糖、透明质酸或壳聚糖。衍生天然多糖胶的非排他性实例包括海藻酸丙二醇酯和羟丙基瓜尔。
术语“眼用组合物”或“眼用制剂”是指用于眼睛或其相关或周围组织如例如眼睑的组合物。该术语还包括用于治疗眼睛本身或眼睛周围组织的组合物。眼用组合物能够局部应用或通过本领域技术人员已知的其它技术如注射应用到眼睛或其相关组织。眼部合适的局部给药的实例包括以滴眼剂和喷雾剂给药。另外合适的局部给药途径是通过结膜下注射。也可以将制剂提供至眼周或后眶。在某些实施方式中，可以使用前房内给药。
术语“可流动粘膜粘附聚合物”是指含有羧基的聚合物，例如，丙烯酸等的轻度交联聚合物，具有对滴眼剂最佳体内粘膜吸收速率、安全性、可降解性和流动性。本申请中使用的可流动粘膜粘附聚合物是水不溶性的、水溶胀性的、可生物降解性的聚合物载体，包括轻度交联的含羧基聚合物如聚卡波非(noveontmaa-1，lubizolcorp.，wickliffe，ohio)或其它carbopoltm聚合物(lubizolcorp.，wickliffe，ohio)。用于本发明的合适含羧基聚合物及其制备方法描述于美国专利号5,192,535中。用于本申请的合适含羧基聚合物包括含有聚卡波非的durasitetm(insitevisioninc.，alameda，ca)，其是以受控速率释放药物的缓释局部眼用递送系统。聚合物系统包括轻度交联的聚合物，其通过悬浮或乳液聚合按重量计至少约90％的含羧基单烯属不饱和单体如丙烯酸和约0.1wt％至约5wt％的多官能或双官能交联剂如二乙烯基二醇(3,4-二羟基-1,5-己二烯)而制备，当与眼用药物如类固醇制剂一起配制成其中基于水性悬浮液的总重量聚合物的用量范围为按重量计约0.5％至约1.5％的水性介质溶液或悬浮液时具有不超过约50μm的粒径(以当量球直径计)。在一个实施方式中，ph为约7.4至约8.5，以及渗透压(渗透压或张力)为约10mosm至约400mosm，提供了局部眼用药物递送系统，其具有用于以液滴形式眼内给药的合适低粘度。与眼睛的泪液接触后，这些制剂可以迅速在眼内胶凝至比最初引入的悬浮液或溶液的粘度大得多的粘度，因此长时间保持在适当位置，以提供眼药的缓释。
“药用盐”是指通常被认为具有所需药理学活性的盐组合物，被认为是安全的、无毒的并且对于兽医和人类药物应用是可接受的。这样的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；或与有机酸如乙酸、丙酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、水杨酸等形成的酸加成盐。
术语“缓释递送系统”或“缓释组合物”是指包含可流动粘膜粘附聚合物的制剂或组合物，其可以是含羧基聚合物如聚卡波非和durasitetm，如美国专利号5,192,535中所描述的，其有利于类固醇制剂的缓释。缓释递送系统、制剂或组合物可以以多种形式或形状如溶液、凝胶、膜、丸(pellet)、棒、细丝、圆柱体、圆盘、薄片、纳米颗粒或微粒制备。如本文所定义的“微粒”包含直径小于约1毫米且其中分散有类固醇制剂的共混聚合物组分。微粒能够具有球形、非球形或不规则的形状。在一个方面中，微粒将具有适于注射的尺寸。在另一方面中，微粒的尺寸范围为约1至约50微米的直径。
如本文所用的术语“类固醇制剂”或“类固醇类制剂”可以包括为羊毛甾醇的单一类固醇，或可以包括至少两种类固醇，包括羊毛甾醇和本文公开的第二种类固醇。在另一个实施方式中，术语“类固醇制剂”可以包括不是羊毛甾醇的单一类固醇，或本说明书中公开的至少两种类固醇，如表1至9中的化合物或类固醇。
“治疗有效量”是指引起本说明书中列出的任何生物效应的类固醇的量。
术语“正在治疗”或“治疗”是指减少、改善、逆转、缓解、抑制眼睛本身或眼睛周围组织的疾病或医学状况或与其相关症状的进展，或对其进行防止。该术语还涵盖预防、治疗和治愈。接受“治疗”或经受“治疗”的受试者或患者是对于(眼睛相关疾病如白内障，炎症或炎症病状或其组合)需要这种治疗的任何哺乳动物，一般包括灵长类动物如人类和其他哺乳动物如马、牛、猪和羊；和驯养的哺乳动物和宠物。
以下表格提供了不同制剂的示例性代表，其中可以在制剂中使用的类固醇的比率会有所不同。在一个方面中，组合物中的类固醇的总量可以处于0.0005％至0.5％wt/wt、0.0005％至0.2％wt/wt、0.0005％至0.1％wt/wt范围内，或如本文所公开的范围内。
表1
--是指制剂中未加任何东西。
表2
--是指制剂中未加任何东西。
表3
--是指制剂中未加任何东西。
表4
--是指制剂中未加任何东西。
表5
--是指制剂中未加任何东西。
表6
--是指制剂中未加任何东西。
表7
--是指制剂中未加任何东西。
表8
--是指制剂中未加任何东西。
表9
上述代表性制剂的使用表明，所公开的方法比在不使用所公开的方法的情况下获得的结果至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％有效或改善。在一方面中，该方法将白内障的严重度降低至少50％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
实验：
25-羟基胆固醇(5-胆甾烯-3β,25-二醇，5-胆甾烯-3β,25-二醇)，98％，h1015sigma，casno.2140-46-7；c27h46o2，mw402.65，贝尔斯坦登记号(beilsteinregistrynumber)3161259。胆固醇硫酸酯钠(5-胆甾烯-3β-醇硫酸钠盐，胆固醇3-硫酸钠盐，胆固醇硫酸酯钠，胆固醇硫酸酯钠盐)c9523sigma，casno.2864-50-8，c27h45nao4s，mw488.70，贝尔斯坦登记号3899884。羊毛甾醇(3β-羟基-8,24-羊毛甾二烯，8,24-羊毛甾二烯-3β-醇)(≥93％，粉末)，l5768sigma，cas号79-63-0，c30h50o，mw426.72。dmso(二甲基亚砜，d1435)，cas号67-68-5。乙腈，甘油，羧甲基纤维素，苯甲醇，苯乙醇，硼酸钾，碳酸氢钾，卡波姆980，聚六亚甲基双胍(phmb)，磷酸盐缓冲液，泊洛沙姆237，聚山梨酯80，蓖麻油，乙二胺四乙酸二钠，氯化钠，氯化钾，聚己内酯(pcl)聚合物，卵磷脂，1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-羧基(聚乙二醇)2000是可商购的，如购自sigma-aldrich。
示例性制剂：
以下列出的制剂仅用于举例说明的目的，并不用于限制权利要求书的正确构造。制剂可以包含在组合物或制剂中具有不同比率的类固醇，如表1至9中所示的那些。
1.用于治疗眼部疾病的水性眼用组合物：用于治疗眼部疾病如白内障的示例性制剂如下所示：
1号类固醇制剂：
去离子水，970克；甘油(1.0％)13克；表1至8的类固醇制剂；羧甲基纤维素(0.3％)3克；苯甲醇(0.3％)3克；硼酸钾7.9克；碳酸氢钾3.4克或根据需要调节ph值至6.3至6.5。
2.用于治疗眼部疾病的水性眼用组合物
示例性的2号类固醇制剂采用了苄醇和钠缓冲液：
2号类固醇制剂：
去离子水970克；甘油(1.0％)13克；表1至8的类固醇制剂；羧甲基纤维素(0.3％)3克；苯乙醇(0.3％)3克；硼酸钠7.9克和碳酸氢钠3.4克，或根据需要调节ph至6.3至6.5。
3.用于治疗眼部疾病的含水眼用组合物
示例性的3号类固醇制剂采用了卡波姆980：
3号类固醇制剂：
去离子水，970克；甘油(1.0％)13克；表1至8的类固醇制剂；卡波姆980，2克；苯甲醇(0.3％)3克；硼酸钾7.9克；碳酸氢钾3.4克或根据需要调节ph至6.3至6.5。
4.用于治疗白内障的水性眼用组合物
用于治疗眼部疾病，特别是白内障的示例性制剂如下给出：
4号类固醇制剂：
去离子水，970克；甘油(1.0％)13克；表1至8的类固醇制剂；羧甲基纤维素(0.3％)3克；苯甲醇(0.3％)3克；硼酸钾7.9克和碳酸氢钾3.4克或根据需要调节ph至6.3至6.5。
5号类固醇制剂：
去离子水970克；甘油，13克；表1至8的类固醇制剂(0.001至0.05wt/vol％)；对氨基苯甲酸，0.07克；羧甲基纤维素，3克；苯甲醇，3克；硼酸钾，7.9克；碳酸氢钾，3.4克或根据需要调节ph至6.3至6.5。
116号类固醇制剂：
116.a.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入50mg羊毛甾醇，50mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，2.0ml无水乙醇(absoluteethanol，纯乙醇)，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液(stocksterileaqueoussolution)。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中，并盖上盖子密封溶液。将获得的瓶子在室温下于水浴中超声处理40分钟以分散和溶解悬浮物，产生均匀而稍浑浊的溶液。
116.b.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入50mg羊毛甾醇，50mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、聚山梨酯80(0.1wt/vol％)、蓖麻油(0.1wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为悬浮液保持存在于溶液中。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将得到的瓶子在室温下在水浴中超声处理40分钟以分散并溶解悬浮液，产生均匀的溶液。
117号类固醇制剂：
117.a.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入30mg羊毛甾醇，30mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，30mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性灰白色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖密封溶液。将所获得的瓶在室温下于水浴中超声处理40分钟以分散和溶解悬浮物，产生均匀而稍浑浊的溶液。
117.b.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入30mg羊毛甾醇，30mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，30mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、聚山梨酯80(0.1wt/vol％)、蓖麻油(0.1wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所获得的溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性灰白色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将得到的瓶子在室温下于水浴中超声处理40分钟以分散并溶解悬浮物，产生均匀的溶液。
118号类固醇制剂：
118.a.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入50mg羊毛甾醇，50mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖密封溶液。将所获得的瓶子在室温下于水浴中超声处理40分钟以分散和溶解悬浮物，产生均匀而稍浑浊的溶液。
118.b.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入50mg羊毛甾醇，50mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、聚山梨酯80(0.1wt/vol％)、蓖麻油(0.1wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所获得的溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将得到的瓶在室温下水浴中超声处理40分钟以分散和溶解悬浮物，产生均匀的溶液。
119号类固醇制剂：
119.a.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入50mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，50mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所获得的溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将得到的瓶子在室温下水浴中超声处理40分钟以分散和溶解悬浮物，产生均匀而稍浑浊的溶液。
119.b.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入50mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，50mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、聚山梨酯80(0.1wt/vol％)、蓖麻油(0.1wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将获得的瓶在室温下水浴中超声处理40分钟以分散并溶解悬浮物，产生均匀的溶液。
120号类固醇制剂：
120.a.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入55mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所获得的溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将得到的瓶子在室温下水浴中超声处理40分钟以分散和溶解悬浮物，产生均匀而稍浑浊的溶液。
120.b.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入55mg5-胆甾烯-3β,25-二醇，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、聚山梨酯80(0.1wt/vol％)、蓖麻油(0.1wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将获得的瓶在室温下水浴中超声处理40分钟以分散并溶解悬浮物，产生均匀的溶液。
121号类固醇制剂：
121.a.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入100mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所获得的溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将得到的瓶在室温下水浴中超声处理40分钟以分散并溶解悬浮物，产生均匀而稍浑浊的溶液。
121.b.向具有磁力搅拌棒的30ml玻璃烧杯中加入100mg胆固醇硫酸酯钠，2.0ml无水乙醇，10滴dmso和8.0ml包含0.0001％聚六亚甲基双胍(phmb)、磷酸盐缓冲液(0.2wt/vol％)、泊洛沙姆237(0.05wt/vol％)、聚山梨酯80(0.1wt/vol％)、蓖麻油(0.1wt/vol％)、乙二胺四乙酸二钠(0.05wt/vol％)、氯化钠(0.9wt/vol％)和氯化钾(0.05wt/vol％)在2倍蒸馏水中的无菌水性原液。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，其中小量不溶性米黄色颗粒作为保持于溶液中的悬浮物而存在。将溶液转移到10ml可密封的塑料(pet，ldpe)液体滴瓶中并加盖以密封溶液。将获得的瓶在室温下水浴中超声处理40分钟以分散并溶解悬浮物，产生均匀的溶液。
可替换的局部载体溶液：
将2倍蒸馏水加到与0.055g烷基二甲基苄基氯化铵混合的1.1g(edta)2na中，直到达到1.1l(ph5.66)的最终体积。
赋形剂：
用磷酸氢二钾和磷酸二氢钾缓冲的无菌水(眼用级等渗溶液，ph6.3至6.5)；苄醇(防腐剂)；甘油(润滑剂)1.0％和羧甲基纤维素钠(润滑剂)0.3％。
载药纳米颗粒的制备：
将表1至8中公开的类固醇制剂的组合通过改编的纳米沉淀方法负载于脂质聚合物混合纳米颗粒中。将所需浓度的类固醇制剂与溶于乙腈中的聚己内酯(pcl)聚合物混合。将卵磷脂和1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-n-羧基(聚乙二醇)2000(dspe-peg-cooh)以20％的pcl聚合物重量溶解于4％乙醇水溶液中，并且加热到高于60℃。在温和搅拌下将类固醇/pcl溶液加入预热的脂质溶液中，接着强力涡旋3分钟。将混合物溶液搅拌2小时而使纳米颗粒形成并蒸发掉乙腈。使用截留分子量10kda的amiconultra-4离心过滤器(millipore)将纳米颗粒溶液洗涤三次以除去剩余的有机溶剂和游离分子。
然后将所得的纳米颗粒重新悬浮于pbs缓冲液中供随后使用。载药纳米颗粒的尺寸、尺寸分布和表面ζ电位通过动态光散射表征。通过高效液相色谱法定量类固醇制剂的负载量。
狗白内障晶状体的治疗：
以下成年狗品种用于评估治疗效果：黑拉布拉多，昆士蓝赫勒犬(queenslandheeler)和迷你杜宾犬(miniaturepinscher)。所有的狗都是成年的、非糖尿病的并具有正常的眼表面和眼部附件，伴有自然发生的成人发作性白内障。雄性和雌性狗几乎均等分布。lss基因的所有外显子均在这些狗中筛选并且没有突变。为了评估类固醇制剂治疗对活体动物白内障的作用，用肌肉内注射乙酰丙嗪(acepromaxine)和布托啡诺(butorphanol)对狗进行预治疗。20分钟后，通过施用静脉丙泊酚进行麻醉诱导。
然后给狗立即插管并保持于2升/min的氧气和2％异氟烷下。首先使用28号针(28-gaugeneedle)将类固醇制剂(100μg)负载的纳米颗粒注射到测试眼睛的玻璃体腔中，然后在实验期间每3天给予一次。治疗眼或假眼(shameye)是随机的。对照眼被注射空纳米颗粒载体作为阴性对照。治疗眼用以局部滴眼液的类固醇制剂治疗(参见下面的滴眼剂制剂)。每天三次向测试眼睛给予一滴50-ml类固醇制剂超过6周。
通过狭缝灯检查白内障严重程度，并在6-周治疗期的开始和结束时拍照。检查前，瞳孔用1％托品酰胺和10％苯肾上腺素散瞳。白内障严重度由眼盲检测器(blindedexaminer)进行评估，并基于犬白内障阶段进行评分。对晶状体澄清度和透明度的改进进行量化。wilcoxon检验用于评价治疗效果。
局部载体溶液：
将2倍蒸馏水加入到与0.055g烷基二甲基苄基氯化铵混合的1.1g(edta)2na中，直到达到1.1升(ph5.66)的最终体积。局部载体溶液中类固醇制剂25mm。将2倍蒸馏h2o添加到12.5g类固醇制剂、1.1g(edta)2na、0.055g烷基二甲基苄基氯化铵和200mletoh的混合物中至终体积1.1升。载体溶液与指定制剂中的添加剂和赋形剂一起使用。
药物制剂：
制备干制剂并以不同的标记滴管提供。在将制剂给予狗之前3-5天制备制剂。溶液只混合一次，并用于所有实验。不使用时，将制剂在室温下储存并避光。
犬受试者：
给予三只狗所选的制剂。以下成年犬品种用于评价治疗效果：狗1：混合品种；狗2：德国牧羊犬；狗3：京巴狗(pekingese)。将狗保持在室内设施中，非常充分地进食，并在实验期间被完全人道地作为喜欢的宠物对待。这些实验中所采用的程序都不涉及将狗暴露于疼痛、紧张或有害的刺激过程。
狗1：
治疗眼，左眼(le)和右眼(re)，用如下两种不同的制剂处理：le：制剂116.a；re：制剂117.a。
狗2：
治疗眼，左眼(le)和右眼(re)，用如下两种不同的制剂治疗：le：制剂118.a；re：制剂119.a。
狗3：
治疗眼，左眼(le)和右眼(re)，用如下两种不同的制剂治疗：le：制剂120.a；re：制剂121.a。
在任何治疗之前拍摄眼睛的特写照片(close-upphotographs)。以每天和/或每周为基础，在1周、2周和3周后，以指定的时间间隔拍摄照片。记录所有照片以确定特定的狗，眼睛(左眼(le)或右眼(re))和所用的制剂。在3周的时间内，在约上午7、下午1点和下午4点向眼睛每天三次给予1滴制剂(约50μl)，如所指出的。
结果：
白内障分级系统：0级：没有浑浊(网格线清晰可见)；1级：轻微的混浊(网格线最小混浊，网格线可见)；2级：存在几乎涉及整个晶状体的弥漫性浑浊(网格线中等混浊，主网格线可见)；3级：存在涉及整个晶状体的广泛厚的混浊(网格线完全混浊，网格线根本不可见)。
基于结果表中所示的结果，给予制剂提供晶状体的透明度、蛋白溶解性修复、α-晶体蛋白的溶解性改进、透明度改进和蛋白聚结的逆转至少5％至20％的百分比改进。
狗1：
在第7天le的晶状体透明度显示比第一天未治疗的le改进至少20％。在第7天时re的晶状体透明度显示比第一天未治疗的re改进至少约15％。
制剂116.a和117.a可以提供比未治疗的晶状体至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，100％，110％，120％，130％，150％，170％，200％，220％，240％，260％或300％晶状体透明度的改进。例如，具有2级白内障的狗晶状体采用使用制剂116.a和117.a的治疗在1周、2周、3周或4周后可以改进至2级至1级之间、小于1级、或0级。
狗2：
在第7天le的晶状体透明度显示比第1天未治疗的le至少改进20％。在第7天re的晶状体透明度显示比第1天未治疗的re至少改进约15％。
制剂118.a和119.a可以提供比未治疗的晶状体至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，100％，110％，120％，130％，150％，170％，200％，220％，240％，260％或300％的晶状体透明度改进。例如，具有2级白内障的狗晶状体采用使用制剂118.a和119.a的治疗在1周、2周、3周或4周后可以改进至2级至1级之间、小于1级、或0级。
狗3：
在第7天le的晶状体透明度显示出比第1天未治疗的le改进至少5％至20％。在第7天的re晶状体透明度显示出比第1天未治疗的re改进至少5％至20％。
制剂120.a和121.a可以提供比未经治疗的晶状体至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，100％，110％，120％，130％，150％，170％，200％，220％，240％，260％或300％的晶状体透明度改进。例如，具有2级白内障的狗晶状体采用使用制剂120.a和121.a的治疗在1周、2周、3周或4周后可以改进至2级至1级之间、小于1级、或0级。
正如本文所提供的，给予本文所公开的本申请的组合物在逆转患者白内障上是有效的，并且治疗会显著降低白内障严重度和提高晶状体透明度。
药物制剂能够通过本领域已知的工序制备。例如，化合物能够与常用赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并形成片剂、胶囊、悬浮剂、粉剂等。适合于全身给药的稀释剂的实例包括水、盐水和/或缓冲的生理溶液。而且，可以包括生理防腐剂(例如，苯扎氯铵)、抗生素和调节溶液制剂渗透压的化合物。
根据摄入方法，还可以使用的其他填料和载体包括以下这些：填料和增量剂(extender)如淀粉、糖、甘露糖醇和硅酸衍生物(silicicderivate)；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物，海藻酸盐，明胶和聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解的试剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯；吸附性载体如高岭土和膨润土；和润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，以及固体聚乙二醇(polyethylglycol)。
在一个实施方式中，治疗性类固醇的局部浓度内的类固醇剂量范围可以为0.005μm至50μm，或0.05nm至1μm，或1nm至100nm；或如本文公开的实施例中所提供的那些。
在一个实施方式中，为了获得组合物与眼睛的持续接触以及增加类固醇制剂向眼睛的递送，类固醇在泪液和目标组织中的浓度可以保持高于mic90。正如本文所用，“有效停留时间”是指将组合物施用至眼睛之后的一段时间，在此期间，类固醇在泪液和/或目标组织中的浓度保持于高于类固醇的mic90。在一个变体中，不超过3滴，不超过2滴，或不超过1滴，每滴约5μl至约50μl，约15μl至约30μl，例如约25μl，可以含有用于眼部给药的所需剂量的类固醇。向眼睛给予更大的体积是可以的，但会产生由于泪液排出而损失大部分所施用的组合物的风险。在一个变体中，组合物是原位可胶凝化的水性组合物或制剂，如原位可胶凝化的水性溶液。这样的组合物包含在与眼睛接触或在眼睛外部中与泪液接触时有效促进凝胶化的浓度的胶凝剂。在一些情况下，可能有利的是将本申请的组合物配制成凝胶，以使给药后立即使组合物的损失最小化，因为例如由反射眨眼引起的流泪。
在一个变体中，制剂可以进一步包含至少一种改进眼耐受性的试剂，如芦荟凝胶、缓冲剂和等渗调节剂。在另一个变体中，制剂可以包含抗微生物剂和/或防腐剂。
在某些实施方式中，适量的钙络合剂如乙二胺四乙酸(edta)或盐(如该试剂的二钠盐)可以包含于组合物中而络合离子如钙离子并防止在储存期间凝胶形成。可以以约0.01％至约0.5％的量包含edta或其盐。在存在防腐剂的情况下，可以包含edta或其盐。在一个方面中，可以按照以重量计约0.025％至约0.1％的量使用edta二钠盐以增强抗微生物活性。
本申请的组合物可以含有抗微生物有效量的防腐剂，条件是防腐剂不会显著抑制类固醇或制剂的效力或组合物中任何增溶剂的效力。在一个变体中，制剂可以含有选自由以下组成的组中的防腐剂：约0.03％至约0.5％的量的咪唑烷基脲、约0.015％至约0.25％的量的对羟基苯甲酸甲酯、约0.005％至约0.01％的量的对羟基苯甲酸丙酯、约0.25％至约1％的量的苯氧乙醇、约0.05％至约0.2％的量的edta二钠盐、0.001％至约0.15％的量的硫柳汞(thimerosal)、约0.1％至约0.5％的量的氯丁醇、约0.05％至约0.2％的量的山梨酸、约0.001％至约0.02％的量的苯扎氯铵、任何上述的任何合适的组合。以上所有用量数据都是以总组合物的重量百分数表示。
在另一个变体中，本申请的组合物可以进一步包含眼用相容的抗氧化剂。这样的抗氧化剂可以包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、亚硫酸钠、丙酮亚硫酸氢钠、二硫赤藓糖醇(dithioerythreitol)、二硫苏糖醇、硫脲、没食子酸丙酯、甲硫氨酸和异抗坏血酸。
在另一个变体中，组合物可以进一步包含约0.1wt％至约5wt％、更优选约1wt％至约2.5wt％、例如约1.5wt％至约2wt％的甘油。甘油也能够用于增加组合物的粘度和调节渗透压。
在另一个变体中，组合物或制剂是配制用于施用至眼睛的局部眼用组合物，其中组合物包含治疗有效量的如本文公开的类固醇制剂和可流动的交联的含羧基聚卡波非粘膜粘附聚合物，其中组合物具有约1,000至约3,400cps范围内的粘度和约7.4至约8.5的ph。在组合物的另一个变体中，可流动粘膜粘附聚合物的量为组合物重量的约0.5％至约1.5％。在另一个变体中，类固醇制剂的量为组合物重量的约0.005％至约0.5％。
在本申请中使用的交联或轻度交联的丙烯酸聚合物在本领域中是已知的。在一个实施方式中，基于存在的单体的总重量，聚合物由按重量计至少约90wt％或约95wt％至约99.9wt％的一种或多种含羧基的单烯属不饱和单体制备。丙烯酸是含羧基的单烯属不饱和单体，但是除了丙烯酸之外或代替丙烯酸可以使用其它不饱和的可聚合含羧基单体如甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、β-甲基丙烯酸(巴豆酸)，顺式-α-甲基巴豆酸(当归酸)、反式-α-甲基巴豆酸(惕各酸)、α-丁基巴豆酸、α-苯基丙烯酸、α-苄基丙烯酸、α-环己基丙烯酸、β-苯基丙烯酸(肉桂酸)、香豆酸(邻羟基肉桂酸)、伞形酸(对羟基香豆酸)等。基于存在的单体的总重量，这种聚合物通过使用小于约5wt％，如从约0.5wt％或从约0.1wt％至约5wt％，或约0.2wt％至约1wt％的多官能团交联剂交联。这种交联剂是非聚链烯基聚醚双官能交联单体，如二乙烯基二醇(divinylglycol)；2,3-二羟基己-1,5-二烯；2,5-二甲基-1,5-己二烯；二乙烯基苯；n,n-二烯丙基丙烯酰胺；n,n-二烯丙基甲基丙烯酰胺等。还包括每分子含有两个或更多个链烯基醚基团的聚链烯基聚醚交联剂，或含有末端h2c＝c<基团的链烯基醚基团，其通过含有至少四个碳原子和至少三个羟基的多元醇与链烯基卤化物如烯丙基溴的醚化作用而制备，如聚烯丙基蔗糖，聚烯丙基季戊四醇；参见，例如，美国专利号2,798,053。分子量为约400至约8,000的二烯属非亲水性大分子交联剂如二醇和多元醇的不溶性二和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，二异氰酸酯-羟基烷基(hydroxyalxyl)丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的反应产物，以及衍生自聚酯二醇、聚醚二醇或聚硅氧烷二醇的异氰酸酯封端预聚物与甲基丙烯酸羟烷基酯的反应产物也能够用作交联剂；参见美国专利号4,192,827和4,136,250。
轻度交联的聚合物可以由含羧基的一种或多种单体作为唯一存在的单烯属不饱和单体与一种或多种交联剂一起制成。聚合物也能够是其中一种或多种按重量计至多约40wt％、或约0wt％至约20wt％的含羧基单烯属不饱和单体被一种或多种仅含生理和眼用无害取代基的无羧基单烯属不饱和单体(包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸3-羟基丙酯、乙酸乙烯酯，n-乙烯基吡咯烷酮)等代替的聚合物。这些另外的单烯属不饱和单体的清单请参见美国专利号4,548,990。在一个实施方式中，聚合物是轻度交联的丙烯酸聚合物，其中交联单体是2,3-二羟基己-1,5-二烯或2,3-二甲基己-1,5-二烯。
在一个实施方式中，本说明书中使用的轻度交联的聚合物可以通过使用常规自由基聚合催化剂将单体悬浮或乳液聚合至干粒径不超过约50μm的当量球体直径制备；例如，以提供尺寸范围为约1至约30μm，或约3至约20μm的当量球体直径的干聚合物颗粒。这些聚合物的分子量范围可以为约25,000至约4,000,000，或约500,000至约2,000,000。
在另一个变体中，制剂是眼用组合物，包含治疗有效量的类固醇制剂和为可交联含羧基聚卡波非的可流动粘膜粘合聚合物，其中组合物具有范围为约1,000至约3,400cps的粘度，并配制成以滴剂形式给予哺乳动物眼睛，组合物进一步包含至少一种另外的非甾族抗炎剂，并且组合物具有约7.4至约8.5的ph。
在另一个变体中，制剂是包含可流动粘膜粘附聚合物和治疗有效量的类固醇制剂的眼用组合物，其中组合物具有配制用于以滴剂形式给予哺乳动物眼睛的粘度。在另一个变体中，类固醇制剂保留于可流动粘膜粘附聚合物中或与其一起携带。在另一个变体中，可流动粘膜粘附聚合物是缓释递送系统。在另一个变体中，可流动粘膜粘附聚合物是含羧基聚合物，如聚卡波非或durasitetm。在另一个变体中，粘膜粘附聚合物的量为组合物重量的约0.5wt％至约1.5wt％。在另一个变体中，聚合物的量为组合物重量的约0.8wt％至约1.0wt％。在另一个变体中，类固醇制剂的量为组合物重量的约0.005％至约0.5％。在另一个变体中，类固醇制剂的量为组合物重量的约0.01％至约0.2％。在另一个变体中，类固醇制剂的量为组合物重量的约0.045％至约0.09％。在另一个变体中，组合物具有约7.4至约8.5的ph，或约8.3的ph。在另一个变体中，组合物的粘度处于约1,000至约2,000厘泊(cps)或约1,500cps的范围内。
在另一个实施方式中，提供了缓释类固醇递送系统，包括可流动粘膜粘附聚合物和在眼用组合物中的治疗有效量的类固醇制剂；其中可流动粘膜粘附聚合物的量为组合物重量的约0.5wt％至约1.5wt％，并且类固醇制剂的量为组合物重量的约0.005wt％至约0.5wt％，或组合物重量的约0.045wt％至约0.09wt％。在另一个变体中，类固醇制剂的量为组合物重量的约0.01wt％至约0.2wt％。在另一个变体中，类固醇制剂保留于可流动粘膜粘附聚合物中或与其一起携带。在另一个变体中，可流动粘膜粘附聚合物是含羧基聚合物，如聚卡波非或durasitetm。在另一个变体中，类固醇制剂的量为组合物重量的约0.01wt％至约0.09wt％，或组合物重量的约0.8wt％至约1.0wt％。在另一个变体中，组合物具有约7.4至约8.5，或约8.3的ph。在另一个变体中，组合物的粘度处于约1,000至约2,000cps，或约1,500cps的范围内。
在另一个实施方式中，公开的制剂或组合物可以含有一种或多种表面活性剂，和如果需要一种或多种佐剂，包括另外的药物、缓冲剂、抗氧化剂、等渗调节剂、防腐剂、增稠剂或粘度改性剂。制剂中使用的表面活性剂可以包括poe脂肪酸山梨醇酯、氢化蓖麻油、聚山梨醇酯60、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60和泊洛沙姆407，及其混合物。
制剂中的添加剂可以包括氯化钠、edta(乙二胺四乙酸二钠)和bac(苯扎氯铵)或山梨酸或这两者。
借助本文公开的缓释药物递送系统递送的组合物可以具有约8小时至约24小时的眼中停留时间。在一个方面中，包含于这些组合物中的类固醇制剂以取决于以下因素的速率从组合物中释放，因素如类固醇制剂负载程度和系统的ph以及任何药物递送佐剂(如果存在)如与眼表面相容的离子交换树脂。在另一个实施方式中，组合物提供10-8至10-4m的持续浓度的类固醇制剂，在另一个实施方式中，在眼的含水组织或治疗组织中提供10-7至10-5m的持续浓度的类固醇制剂至少一小时，至少两个小时，并且在某些实施方式中，至少三小时或更长。在另一个实施方式中，组合物在眼睛的含水组织中或治疗组织中提供10-8至10-4m，或10-7至10-5m持续浓度的类固醇制剂至少两个小时、至少三个小时、或者至少四个小时或更长。
在另一个实施方式中，提供了用于治疗性治疗哺乳动物眼睛的方法，包括：(a)提供包含治疗有效量为组合物重量的约0.005wt％至约0.5wt％的类固醇制剂和组合物重量的约0.5wt％至约1.5wt％的可流动粘膜粘附聚合物的眼用组合物；(b)将组合物给予需要其的哺乳动物的眼睛以治疗选自白内障、眼睛炎症或炎性病症的病症。
在另一个实施方式中，提供了用于哺乳动物眼睛的组合疗法的组合物或方法，包含眼用组合物，眼用组合物具有治疗有效量的类固醇制剂、可流动粘膜粘附聚合物如durasitetm和一种或多种其它非甾族抗炎剂如治疗有效量的酮咯酸。在上述的一个变体中，酮咯酸以占组合物的按重量计约0.01％至约1％、按重量计约0.4％至约0.5％的量包含于本发明的组合物中。在上述的一个变体中，制剂进一步包含一种或多种选自由以下组成的组中的试剂：抗细菌剂、抗细菌抗生素、合成抗细菌剂、抗真菌抗生素、合成抗真菌剂、抗肿瘤剂、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、抗过敏剂、青光眼治疗剂、抗病毒剂和抗霉菌剂。
根据本申请的另一个实施方式、方面和变体，除了作为活性剂的类固醇之外，制剂或组合物还可以包括一种或多种其他活性剂，如其他nsaid。用于组合疗法的合适nsaid包括阿司匹林、苯噁洛芬、苯佐芬酸(benzofenac)、布氯酸(bucloxicacid)、布替布芬、卡洛芬、环洛芬、桂美辛、环氯茚酸、氯吡酸、双氯芬酸、醋丁二氟龙(diflupredinate)、依托度酸、苯布芬、芬氯酸、苯克洛酸、非诺洛芬、芬替酸、氟诺洛芬、呋喃洛芬、氟比洛芬、呋罗布芬、呋罗芬酸、布洛芬、异丁芬酸、吲哚美辛、吲哚洛芬、伊索克酸、酮咯酸、酮洛芬(ketroprofen)、乳酸咯酸(lactorolac)、氯那唑酸、甲嗪(metiazinic)、咪洛芬、奈帕芬胺、萘普生、诺酮替芬(norketotifen)、奥沙普秦、奥西平酸、非那西丁、吡洛芬、吡拉唑酸、丙替嗪酸、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、托美汀(tolmetin)和佐美酸。
在另一个实施方式中，眼用制剂可以进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂，包括抗细菌抗生素、合成抗细菌剂、抗真菌抗生素、合成抗真菌剂、抗肿瘤剂、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、抗过敏剂、青光眼治疗剂、抗病毒剂和抗霉菌剂，可以包括其衍生自活性剂的酯、醇和酸。
抗细菌抗生素的实例包括氨基糖苷类(例如，阿米卡星、阿泊拉霉素、阿贝卡星、班贝霉素、丁胺菌素、地贝卡星、双氢链霉素、福提霉素(fortimicin)、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素、十一碳烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)、氯霉素类(amphenicoi)(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜氯霉素)，安莎霉素类(ansamycin)(例如，利福酰胺、利福平、利福霉素sv、利福喷汀和利福昔明)，β明内酰胺类(例如，碳头孢烯类(例如，洛拉卡比)、碳青霉烯类(例如，比阿培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南)，头孢菌素类(例如，头孢克罗、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢曲秦、头孢西酮、头孢唑啉、头孢曲嗪、头孢克定、头孢地尼、头孢妥仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟酯、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑喃、头孢钠乙腈、头孢氨苄、先锋霉素iii(cephaloglycin)、先锋霉素ii(cephaloridine)、头孢菌素、头孢噻吩、头孢匹林钠、头孢拉定和pivcefalexin)，头霉素类(如头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺(cefininox)、头孢替坦(cefotetan)、头孢西汀)，单菌胺类(例如，氨曲南、卡鲁莫南、替吉莫南)，氧头孢烯类，氟氧头孢和拉氧头孢)，青霉素类(例如，美西林、匹美西林(amdinocillinpivoxil)、阿莫西林、氨比西林、阿帕西林、阿扑西林、叠氮西林、阿洛西林、巴氨西林、苄基青霉酸、苄基青霉酸钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环己西林、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林钠、美洛西林、萘夫西林钠、苯唑西林、培那西林(penamecillin)、喷砂西林氢碘酸盐(penethamatehydriodide)、青霉素g苄胺、青霉素g苄星、青霉素g二苯甲胺、青霉素g钙、青霉素g海巴明、青霉素g钾、青霉素g普鲁卡因、青霉素n、青霉素o、青霉素v、青霉素v苄星、青霉素v海巴明、青哌环素、非奈西林钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、奎拉西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林和替卡西林)，其他(例如，利替培南)，林可酰胺类(如克林霉素、林可霉素)，大环内酯类(如阿奇霉素，卡波霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，醋硬脂红霉素，依托红霉素，葡庚糖酸红霉素，乳糖酸红霉素，红霉素丙酸酯，硬脂酸红霉素，交沙霉素，柱晶白霉素，麦迪霉素(midecamycin)，美欧卡霉素，竹桃霉素，普利霉素，罗他霉素，蔷薇霉素，罗红霉素，螺旋霉素和醋竹桃霉素)，多肽类(例如，安福霉素，杆菌肽，卷曲霉素，多粘菌素，恩拉霉素，恩维霉素，镰孢真菌素，短杆菌肽s，短杆菌肽(s)，米卡霉素，多粘菌素，普那霉素，瑞斯托霉素，替考拉宁，硫链丝菌素，结核放线菌素，短杆菌酪肽，短杆菌素，万古霉素，紫霉素，维吉尼霉素和杆菌肽锌)，四环素类(如阿哌环素，金霉素，氯羟四环素，去甲金霉素，多西环素，胍甲环素，赖甲四环素，氯甲烯土霉素，甲烯土霉素，米诺环素，土霉素，青哌环素，匹哌环素，罗利环素，山环素和四环素)，和其他(例如，环丝氨酸，莫匹罗星和结节素(tuberin))。
合成抗细菌剂的实例包括2,4-二氨基嘧啶类(例如，溴莫普林、四氧普林、甲氧苄啶)，硝基呋喃类(例如，呋喃它酮、呋唑氯铵、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋福林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇和呋喃妥因)，喹诺酮类及类似物(例如，西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、噁喹酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、妥舒沙星和曲伐沙星)，磺胺类(例如，乙酰磺胺甲氧吡嗪、苄磺胺、氯胺b、氯胺t、二氯胺t、2-甲酰磺胺二甲异嘧啶、4-磺胺乙酰葡糖基磺胺、磺胺米隆、4’-(甲基氨磺酰基)磺酰基苯胺(4’-(methylsulfamoyl)sulfanilanilide)、诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺胺嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯哒嗪、磺胺柯定、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧嘧啶、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺呱诺、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶(sulfarnerazine)、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧哒嗪、磺胺美曲、磺胺柯衣定(sulfamidocchrysoidine)、磺胺二甲唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、4-磺胺酰磺胺、磺胺脲、n-磺胺酰-3,4-二甲苯甲酰胺(n-sulfanilyl-3,4-xylamide)、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺均三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶和磺胺异噁唑)，砜类(例如，乙酰氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、葡砜钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、对氨基苯磺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠和噻唑砜)和其他(例如，氯福克酚、海克西定、乌洛托品、脱水亚甲柠檬酸乌洛托品、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、磺基水杨酸乌洛托品、硝羟喹啉、牛磺罗定和希波酚)。
甾体抗炎剂的实例包括21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯(difluprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、肤轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯(fluocortinbutyl)、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙(fluperoloneacetate)、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、褔莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、卤泼尼松醋酸酯、氢化松氨酯、氢化可的松、依碳酸氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟孕酮、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、25-二乙氨基醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、瑞美松龙、替可的松、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德。
抗真菌抗生素的实例包括多烯(例如，两性霉素b、杀念珠菌素、德诺他汀(dennostatin)、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素(hechimycin)、哈霉素、光明霉素、美帕曲星、纳他霉素、制真菌素、变曲霉素和真菌霉素)，其他(例如，重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、硝吡咯菌素、西卡宁、杀结核菌素和绿色木霉)。合成抗真菌剂的实例包括但不限于：烯丙胺类(例如，布替萘芬、萘替芬和特比萘芬)，咪唑类(例如，联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米哒唑(chlormiidazole)、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、硝酸奥昔康唑和舍他康唑、硫康唑和噻康唑)，硫代氨基甲酸酯类(例如，托西拉酯、托林达酯、发癣退)，三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑和特康唑)，其他(例如，吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮胺、氯羟喹、艾索帕尔(coparaffinate)、双胺噻唑二盐酸盐、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮、水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋酸甘油酯、苄硫噻二嗪乙酸、十一烯酸和丙酸锌)。
在另一个变体中，组合物可以进一步包括使组合物的渗透压成为眼用可接受范围所需量的至少一种眼用可接受的盐。在一些方面中，盐也可以是抗氧化剂。适用于调节渗透压的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；优选的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。其他适合于调节渗透压的溶质包括糖，例如，葡萄糖、甘露糖醇、木糖醇和蔗糖。
本申请的组合物可以进一步包括至少一种眼用可接受的ph调节剂和/或缓冲剂，包括酸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液如柠檬酸盐/右旋糖(dextrose)、碳酸氢钠和氯化铵。可以以维持组合物的ph在眼用可接受范围所需的量包含这种酸、碱和/或缓冲剂。
组合物可以进一步包含缓冲剂和/或以一定量调节等渗压的试剂，由此使溶液基本上是等渗的并具有生理上可接受的ph。在另一个变体中，组合物可以进一步包含至少一种眼用可接受的表面活性剂，如非离子表面活性剂以增强物理稳定性或用于其它目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如，辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。在另一个变体中，组合物可以进一步包含选自由以下组成的组中的眼用可接受的粘膜粘附聚合物：羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、聚环氧乙烷、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。在组合物的另一个方面中，可以包括一种或多种抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。合适的抗氧化剂包括抗坏血酸、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和硫代甘油。
在另一个实施方式中，公开的组合物可以作为固体、糊剂、软膏、凝胶、液体、气溶胶、雾、聚合物、膜、乳剂或悬浮剂给药。在另一个实施方式中，可以将组合物掺入或涂布于隐形眼镜或药物递送器件上，由此通过扩散将组合物的一种或多种化合物从隐形眼镜或药物递送器件送走；或一种或多种化合物以时间受控的方式释放。在使用隐形眼镜时需要隐形眼镜进行视力矫正的情况下，包含组合物的隐形眼镜可以保持于眼表面或眼睛上。在采用使用本申请的组合物的药物递送器件的另一个实施方式中，药物递送器件可以由生物可降解材料形成，或作为本领域已知的永久性镜片形成。
虽然本文已经提供了许多示例性实施方式、方面和变体，但是本领域技术人员将意识到实施方式、方面和变体的某些修改、置换、添加和组合以及某些子组合。本文引用的所有参考文献以其全部内容结合于本文中作为参考。这旨在对以下权利要求进行解释而涵盖实施方式、方面和变化的所有这种修改、置换、添加和组合以及某些子组合都处于其范围内。