本专利申请要求于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,773、于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,774、于2015年10月9日提交的美国临时申请号62/239,801、于2016年4月18日提交的美国临时申请号62/324,336、于2016年6月22日提交的美国临时申请号62/353,249、以及于2016年9月18日提交的美国临时申请号62/396,196的优先权，所有这些美国临时申请以引用的方式全文(包括附图)并入本文。
背景技术：
：常规地，通过施用抗吸收剂抑制骨吸收来治疗骨质疏松症。这些治疗中最常见的是双膦酸盐的经口或静脉内施用。然而，双膦酸盐施用的不期望副作用是骨形成减少(MacLean2008)。合成代谢剂提供了抗吸收剂的替代物。目前唯一可用于治疗骨质疏松症的合成代谢剂是特立帕肽(PTH(1-34)，)，重组形式的甲状旁腺激素(PTH)，其通过涉及刺激新骨形成(连同再吸收一起)和重建内部骨微结构的机制起作用(Recker2009；Dempster2012；Ma2011)。特立帕肽对骨矿物质密度(BMD)的作用在脊柱处优于抗吸收剂，但其在髋部处的效应更适度，并且通常延迟直至两年疗程的第二年(Leder2014；Neer2001)。甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP；UniProt登录号P12272)在其N-末端处与甲状旁腺激素(PTH)共享一些同源性，并且两种蛋白质均结合相同的G-蛋白偶联受体，PTH受体1型(PTH1R)。尽管存在共同受体，PTH主要充当钙稳态的内分泌调节剂，而PTHrP在软骨内骨发育的介导中发挥基本的旁分泌作用(Kronenberg2006)。这些蛋白质的差异效应不仅可能与差异的组织表达有关，而且与不同的受体结合性质有关(Pioszak2009；Okazaki2008；Dean2008)。经过过去几年，已研究了PTHrP及其分泌形式(PTHrP(1-36)、PTHrP(38-94)和骨抑素(osteostatin))及其类似物作为骨质疏松症的潜在治疗。PTHrP及其衍生物和类似物的皮下注射已报道有效治疗骨质疏松症和/或改善骨愈合(Horwitz2010；Horwitz2006；Bostrom2000；Augustine2013)。因此，期望具有对于治疗有效(例如PTHrP和/或其衍生物和类似物的皮下递送的基本生物等效性)并且易于施用以改善患者的满意度和顺应性两者的替代递送途径。技术实现要素：在某些实施例中，本文提供了用于PTHrP类似物例如阿巴帕肽的透皮递送中的制备制剂，所述制备制剂包含PTHrP类似物(例如阿巴帕肽)和选自下述的一种或多种赋形剂：Zn2+盐(例如ZnCl2、Zn(OAc)2、Zn3(PO4)2、柠檬酸锌、草酸锌等或其组合)、Mg2+盐(例如MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3、MgCl2、Mg(OAc)2等或其组合)、Ca2+盐(例如山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4、Ca(OAc)2等或其组合)、PEG(聚乙二醇)、PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、环糊精(CD、例如2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD))、羧酸(包括脂肪酸)的盐、NaCl和组氨酸及其各种组合。在某些实施例中，制备制剂还包含注射用水、盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽([Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2)组成，所述阿巴帕肽具有SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列。在某些实施例中，PTHrP类似物通过透皮贴剂递送，所述透皮贴剂包含使用制备制剂制备的至少一个微突出物(microprojection)(例如微针)。在某些实施例中，本文提供了用于透皮施用PTHrP类似物的贴剂，所述贴剂包含使用如本文公开的制备制剂制备的一个或多个微突出物。在某些实施例中，本文提供了制备用于施用PTHrP类似物的透皮贴剂的方法，所述方法包括在空白透皮贴剂上用本文公开的制备制剂制备至少一个微突出物。在某些实施例中，微突出物是微针。在某些实施例中，本文提供了用于在受试者中治疗骨质疏松症，治疗骨质减少，治疗骨关节炎，改善骨矿物质密度(BMD)，改善小梁骨评分(TBS)以及治疗、预防和减少骨折的方法，所述方法包括经由透皮贴剂透皮施用治疗有效量的PTHrP类似物，所述透皮贴剂包含使用如本文公开的PTHrP类似物制备制剂制备的至少一个微突出物。在一些实施例中，待治疗的骨质疏松症是绝经后骨质疏松症。在一些实施例中，待治疗的骨质疏松症是糖皮质激素诱导的骨质疏松症。在这些实施例的某些中，制备制剂经由如本文公开的透皮贴剂施用。待治疗、预防或减少的骨折和具有改善的BMD或TBS的骨可为椎骨或非椎骨。附图说明图1A-1C：通过透皮途径相对于皮下途径施用的各种阿巴帕肽制剂的药代动力学分布。图1A：阿巴帕肽-SC治疗的一种可能的生物等效性“窗口”，纵轴上的％标度指示由其自身最大值的％表示的血浆阿巴帕肽浓度(Cmax)，即100＝Cmax，下文称为“标准化的血浆浓度“。图1B：使用包含ZnCl2的阿巴帕肽的制备制剂在猴中的透皮递送，纵轴指示标准化的肽血浆浓度。图1C：使用包含PEG的阿巴帕肽的制备制剂的透皮递送。图2：通过透皮途径相对于皮下途径(SC)施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布。用于透皮递送的阿巴帕肽的阿巴帕肽制备制剂不包含ZnCl2或PEG，注意与SC相比，透皮递送的非常快的Cmax和递送的渐增脉冲性质。正方形：透皮递送(TD)；和菱形：阿巴帕肽-SC治疗。在健康的绝经后妇女中施用，纵轴上的％标度指示对于每组由Cmax的百分比表示的标准化的血浆阿巴帕肽浓度。图3：通过透皮途径(TD)相对于皮下(SC)途径施用的含有ZnCl2的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，中值血浆阿巴帕肽浓度的经度(longitude)相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。注意通过ZnCl2添加提供的更延长的释放。图4：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，中值血浆阿巴帕肽浓度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图5：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，平均血浆阿巴帕肽浓度的经度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图6：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，平均血浆阿巴帕肽浓度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图7：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的中值经度相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图8：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的中值相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图9：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的平均值经度相对于施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图10：通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布，剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的平均值相对于健康的绝经后妇女中的施用后时间。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图11：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Cmax比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图12：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Cmax比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图13：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的AUClast比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图14：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的AUClast比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图15：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的AUCinf比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图16：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的AUCinf比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图17：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Cmax/D(Cmax/剂量)比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD。图18：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Cmax/D(Cmax/剂量)比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图19：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的CL/F比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图20：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的CL/F比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图21：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的HL_λ_z比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图22：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的HL_λ_z比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图23：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Tmax比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图24：在健康的绝经后妇女中通过透皮途径(腹部)相对于皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Tmax比较。使用包括ZnCl2的制剂对于腹部透皮施用。历史TD使用在PBS缓冲液(无ZnCl2)中的阿巴帕肽制剂，并且代表组合的所有150μgTD研究。图25：在所选择的患者中通过透皮途径(腹部)施用的阿巴帕肽制剂相对于在健康的绝经后妇女中的历史皮下数据的药代动力学分布。TD使用不添加Zn盐的阿巴帕肽制剂PBS缓冲液。图26：在患有骨质疏松症的绝经后妇女中，经由透皮递送或SC注射用阿巴帕肽治疗的受试者在腰椎处与基线的百分比BMD变化。透皮递送使用具有PBS缓冲液(无Zn盐)的阿巴帕肽制剂。图27：在患有骨质疏松症的绝经后妇女中，经由透皮递送或SC注射用阿巴帕肽治疗的受试者在全髋处与基线的百分比BMD变化。透皮递送使用具有PBS缓冲液(无Zn盐)的阿巴帕肽制剂。图28：在患有骨质疏松症的绝经后妇女中，经由透皮递送用阿巴帕肽治疗的受试者的局部耐受性数据。透皮递送使用具有PBS缓冲液(无Zn盐)的阿巴帕肽制剂。图29：在健康的绝经后妇女中使用仅具有PBS(无Zn盐)的阿巴帕肽制剂通过透皮递送(菱形)相对于皮下(正方形)途径施用的阿巴帕肽制剂的药代动力学分布。注意与SC施用相比，透皮递送中的非常迅速和脉冲式的释放。图30A-30B：全部在患有骨质疏松症的绝经后妇女中通过透皮途径和皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的PK/PD关系。图30A：通过透皮途径和皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的Cmax相对于BMD改善(％)。图30B：通过透皮途径和皮下途径施用的阿巴帕肽制剂的AUC相对于BMD改善(％)。图31：来自sc组合群组(80μg)、第一代透皮(200μg阿巴帕肽+仅PBS缓冲液)和第二代透皮(200μg阿巴帕肽+ZnCl2)的pK曲线的比较。值是几何平均值。图32：用第二代透皮(200μg阿巴帕肽加上ZnCl2)治疗，并且与sc治疗患者的参考集合相比较的所选择的个别患者的pK曲线比较。值是几何平均值。图33：在用PEG3350NF和100μg阿巴帕肽配制的贴剂对健康的绝经后妇女(N＝12)的腹部施用后的浓度-时间曲线图，其中血浆浓度时间点为算术平均值。图34：在用PEG3350NF和150μg阿巴帕肽配制的贴剂对健康的绝经后妇女(N＝13)的腹部施用后的浓度-时间曲线图，其中血浆浓度时间点为算术平均值。图35：在用PEG3350NF和200μg阿巴帕肽配制的贴剂对健康的绝经后妇女(N＝14)的腹部施用后的浓度-时间曲线图，其中血浆浓度时间点为算术平均值。图36：在用PEG3350NF和ZnCl2和100μg阿巴帕肽配制的贴剂对健康的绝经后妇女(N＝8)的腹部施用后的浓度-时间曲线图，其中血浆浓度时间点为算术平均值。图37：在用PEG3350NF和ZnCl2和150μg阿巴帕肽配制的贴剂对健康的绝经后妇女(N＝7)的腹部施用后的浓度-时间曲线图，其中血浆浓度时间点为算术平均值。图38：在用PEG3350NF和ZnCl2和200μg阿巴帕肽配制的贴剂对健康的绝经后妇女(N＝8)的腹部施用后的浓度-时间曲线图，其中血浆浓度时间点为算术平均值。图39：在猴中利用具有不同微针长度与阿巴帕肽制剂(无Zn)的贴剂的透皮施用。正方形：皮下递送；三角形：透皮递送(短微针-250μm)；菱形：透皮递送(常规微针-500μm)；和星形：透皮递送(长微针-700μm)。图40：在猴中SEQIDNO：1的PTHrP类似物的各种制剂的Cmax(峰值血浆浓度(pg/mL))比较。图41：通过透皮途径相对于皮下途径施用的SEQIDNO：1的PTHrP类似物的各种制剂的AUC(曲线下面积)比较。图42：通过皮下途径(SC)或透皮施用(TD)施用的阿巴帕肽(ABL，SEQIDNO：1)制剂的血浆浓度(pg/mL)比较，其中所述透皮施用利用在猴中使用不同的透皮制剂进行包被的透皮贴剂。表1.用于阿巴帕肽-SC治疗的生物等效性的TD-A32数据的建模。表2.阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD、阿巴帕肽200μgTD、阿巴帕肽80μgSC和历史150μgTD的PK结果。表3.阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD、阿巴帕肽200μgTD、阿巴帕肽80μgSC和历史150μgTD分别与UnoPen80μgSC的比较。表4.阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD、阿巴帕肽200μgTD和阿巴帕肽80μgSC分别与历史150μgTD的比较。表5.使用由第一代阿巴帕肽制剂(具有PBS)制备的透皮贴剂透皮递送的阿巴帕肽的第2阶段研究的设计。表6.使用由第一代阿巴帕肽制剂(具有PBS)制备的透皮贴剂透皮递送的阿巴帕肽(TD-50mcg、TD-100mcg和TD-150mcg)和皮下递送的阿巴帕肽(SC-80mcg)的第2阶段研究的Cmax、AUC和BMD改善。具体实施方式阿巴帕肽是具有SEQIDNO：1中所示序列的合成PTHrP类似物。阿巴帕肽已显示出有力的合成代谢活动伴随减少的骨吸收、更少的钙动员潜力和改善的室温稳定性(Obaidi2010)。在动物中执行的研究已证实在阿巴帕肽施用显著的骨合成代谢活性，在卵巢切除术诱导的骨质减少大鼠和猴中具有骨丢失的完全逆转(Doyle2013a；Doyle2013b；Hattersley2013)。阿巴帕肽已开发作为用于治疗骨质减少(例如糖皮质激素诱导的骨质减少)、骨质疏松症(例如糖皮质激素诱导的骨质疏松症)和/或骨关节炎的有希望的合成代谢剂。80μg阿巴帕肽的皮下施用(下文称为“阿巴帕肽-SC治疗”)已显示显著降低了新椎骨、非椎骨、主要骨质疏松症和临床骨折相对于安慰剂的发生率。皮下阿巴帕肽施用还已显示改善经治疗的受试者在腰椎、全髋和股骨颈处的骨矿物质密度(BMD)和/或小梁骨评分(TBS)。在某些实施例中，阿巴帕肽-SC治疗包括在乙酸盐缓冲液中包含阿巴帕肽(约2mg/mL)的水性制剂的皮下施用，所述乙酸盐缓冲液具有约4.5至约5.6、或约5.1的pH。任选地，水性制剂还包含苯酚(约5mg/mL)。在这些实施例的某些例子中，乙酸盐缓冲液包含其pH(例如约4.5至约5.6、或约5.1)用乙酸调节的三水合乙酸钠(约5mg/mL)。由于其较少侵袭性的性质，阿巴帕肽的皮下施用是皮下施用的有吸引力的替代方案。然而，与皮下施用相比，透皮施用可具有不同的PK分布。已发现透皮阿巴帕肽施用和皮下阿巴帕肽施用(80μg)的AUC与治疗6个月后所获得的与基线的BMD变化具有线性关系(图30B)。因此需要开发与皮下阿巴帕肽施用基本上生物等效的透皮阿巴帕肽施用，以获益于皮下阿巴帕肽施用的优选的骨合成代谢谱和透皮施用的方便性两者。如本文所公开的，已出乎意料地发现，使用由包含阿巴帕肽和选自ZnCl2、PEG和组氨酸的一种或多种赋形剂的制备制剂制备的贴剂透皮阿巴帕肽施用，在猴模型中产生与皮下施用相当的生物等效性。此外，初步临床研究指示，与不含ZnCl2的制剂相比，透皮制剂中的ZnCl2削弱了脉冲性质，并且将曲线推向类似于sc曲线的曲线内。这是显著的成就，因为达到与阿巴帕肽的sc剂量的生物等效性将指示优越的骨折预防效应，如对于80μg皮下施用已报道的。基于这些发现，本文提供了PTHrP类似物制备制剂，使用这些制备制剂制备的透皮贴剂，包含这些制备制剂的透皮贴剂，制备这些贴剂的方法，以及使用所公开的制备制剂和贴剂以透皮方式施用PTHrP类似物以及在受试者中治疗骨质疏松症、骨质减少和骨关节炎，改善BMD，改善TBS，并且治疗、预防和减少骨折的方法。在本文提供的制备制剂、透皮贴剂和方法的某些实施例中，PTHrP类似物是由SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列组成的阿巴帕肽，或者包含SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列或基本上由SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列组成的阿巴帕肽衍生物。在本文提供的制备制剂、透皮贴剂和方法的某些实施例中，在约20μg至约200μg、约40μg至约120μg、约60μg至约100μg、约70μg至约90μg、或约80μg的剂量下，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。在本文提供的制备制剂、透皮贴剂和方法的某些实施例中，PTHrP的透皮递送是阿巴帕肽-SC治疗的基本生物等效性或生物等效性。如本文使用的，如果活性剂的曲线下面积(AUC)和/或峰值血清浓度(Cmax)的比率的90％置信区间完全落入范围80-125％内，则活性剂的两种治疗是彼此生物等效的。参见例如图1A，其显示中国食蟹猴中的阿巴帕肽-SC治疗的生物等效性窗口。血清阿巴帕肽浓度以Cmax的百分比呈现。如本文使用的，术语“基本上”、“基本”或“本质上”意指几乎完全或完全。特别地，正常的生物等效范围意指用于透皮递送的特定制剂中的化合物在参考制剂中的参考化合物的AUC(0-t，0-inf)和Cmax的80％-125％(对于90％置信区间(CI)中的平均值)内。在一些实施例中，参考制剂是如本文所述配制的80μg阿巴帕肽的SC递送。在某些实施例中，化合物或更特别地阿巴帕肽的透皮递送落入基本上生物等效的范围内，其中所述范围为参考制剂中的参考化合物的AUC(0-t，0-inf)和Cmax的70％-136％、或65％-141％、或60％-147％、或50％-158％(对于90％置信区间(CI)中的平均值)。如本文使用的，术语“约”或“大约”意指±0-10％或±0-5％的范围或该术语后的数字。如本文使用的，术语“透皮递送”指活性剂通过角质层的递送，以与皮内间隙接触，而在穿透时没有显著疼痛。因为角质层没有神经，所以它可被刺穿而不刺激神经。术语“透皮”和“皮内”在本文中可互换使用。角质层主要由几层死皮肤细胞组成，而不血管化。因此，角质层通常对活性剂尤其是荷电大分子例如肽的透皮递送造成棘手的屏障。与通过皮下注射(其几乎提供了对血流的完全进入)递送的活性剂不同，许多因素(和屏障)可影响通过透皮途径递送的药物的药代动力学。例如，施加部位，皮肤的厚度、完整性和水合状态，在施加部位的皮肤下的脂肪组织的厚度和密度，药物分子的大小，pH条件和透皮装置的膜的渗透性等，都可影响透皮递送的药物的生物利用度。在某些实施例中，透皮递送涉及穿透皮肤通过角质层进入真皮内至最多约700μm、或最多约600μm、或最多约500μm、或最多约400μm、或最多约300μm、或最多约250μm、或最多约150μm的深度。在一些实施例中，穿透的平均针深度为约800μm、或约700μm、或约600μm、或约500μm、或约400μm、或约300μm、或约250μm、或约150μm。I.用于透皮递送的制备制剂在某些实施例中，本文提供了用于治疗活性物质(例如生物活性肽)的透皮递送的制备制剂，生物活性肽含有至少10个氨基酸，例如PTHrP类似物(例如包含阿巴帕肽，基本上由阿巴帕肽组成，或由阿巴帕肽组成)。在某些实施例中，透皮递送产生PTHrP类似物的皮下递送(例如以80μg)的基本生物等效性或生物等效性。这些制剂包含PTHrP类似物和选自Zn2+盐、Mg2+盐、Ca2+盐、组氨酸盐、羧酸(例如脂肪酸)盐、NaCl、PEG、PVP、环糊精(CD、例如2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD))及其组合的一种或多种赋形剂。在某些实施例中，Zn2+盐选自Zn(OAc)2、ZnCl2、Zn3(PO4)2、柠檬酸锌(zinccitrate)(柠檬酸锌(ZnCitrate))、草酸锌(zincoxalate)(草酸锌(ZnOxalate))及其组合，Ca2+盐选自山梨酸钙(calciumsorbate)(山梨酸钙(CaSorbate))、柠檬酸钙(calciumcitrate)(柠檬酸钙(CaCitrate))、抗坏血酸钙(calciumascorbate)(抗坏血酸钙(CaAscorbate))、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4、Ca(OAc)2及其组合，Mg2+盐选自MgO、柠檬酸镁(magnesiumcitrate)(柠檬酸镁(MgCitrate))、MgSO4、乳清酸镁(magnesiumorotate)(乳清酸镁(MgOrotate))、乳酸镁(magnesiumlactate)(乳酸镁(MgLactate))、MgCO3、MgCl2、Mg(OAc)2及其组合)。在某些实施例中，为了透皮制剂的目的，将如本文所述的Mg2+、Zn2+和/或Ca2+的两种或更多种盐组合在一起。在某些实施例中，制备制剂还包含注射用水、盐水或PBS。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽组成。在某些实施例中，在约20μg至约200μg、约40μg至约120μg、约60μg至约100μg、约70μg至约90μg、或约80μg的剂量下，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，PTHrP的透皮递送是阿巴帕肽-SC治疗的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，PTHrP类似物通过透皮贴剂递送，所述透皮贴剂包含使用制备制剂制备的至少一个微突出物(例如微针)。在某些实施例中，制备制剂包含分子量为约3,000至约3,700、约2,000至约5,000、约3,000至约3,500、或约1,000至约6,000的PEG。相对于制备制剂的总量PEG按重量计的浓度为约0.01％至约50％、约5％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约15％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约50％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约13％至约17％、约14％至约16％、或约14.9％。在某些实施例中，制备制剂包含水和Zn2+盐(也称为Zn盐、Zn的盐或Zn2+的盐)，在一些实施例中，所述涂布制剂包含ZnCl2、或ZnCl2、或Zn(OAc)2、或Zn3(PO4)2、或柠檬酸锌或乳清酸锌或其组合。相对于制备制剂的总量在制备制剂中Zn2+盐(例如ZnCl2)例如按重量计的浓度为约0.01％至约30％、0.1％至约30％、0.3％至约30％、约0.5％至约30％、约0.8％至约30％、约1％至约30％、约1.5％至约30％、约2％至约30％、约5％至约30％、10％至约30％、15％至约30％、约20％至约30％、约25％至约30％、约0.01％至约20％、0.1％至约20％、0.3％至约20％、约0.5％至约20％、约0.8％至约20％、约1％至约20％、约1.5％至约20％、约2％至约20％、约5％至约20％、10％至约20％、15％至约20％、约0.01％至约10％、0.1％至约10％、0.3％至约10％、约0.5％至约10％、约0.8％至约10％、约1％至约10％、约1.5％至约10％、约2％至约10％、约5％至约10％、约0.01％至约5％、0.1％至约5％、0.3％至约5％、约0.5％至约5％、约0.8％至约5％、约1％至约5％、约1.5％至约5％、约2％至约5％、约0.01％至约3％、0.1％至约3％、0.3％至约3％、约0.5％至约3％、约0.8％至约3％、约1％至约3％、约1.5％至约3％、约2％至约3％、约0.01％至约30％、0.1％至约30％、0.3％至约30％、约0.5％至约30％、约0.8％至约2％、约1％至约2％、约1.5％至约2％、约0.01％至约1％、0.1％至约1％、0.3％至约1％、约0.5％至约1％、约0.8％至约1％、或约0.8％。在某些实施例中，用于所述范围的涂布制剂包含Ca2+盐，其中所述Ca2+盐可包括山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4、Ca(OAc)2或其组合。Ca2+盐也称为Ca盐、Ca的盐或Ca2+的盐。在一些实施例中，涂布溶液包含Mg2+盐，其中所述Mg2+盐可包括MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3、MgCl2、Mg(OAc)2或其组合。Mg2+盐也称为Mg盐、Mg的盐或Mg2+的盐。在本发明的一些实施例中，提供了准备包装和使用的配制贴剂(经干燥以去除水分的初始涂布溶液)，其中所述配制贴剂包含Zn2+盐。在某些实施例中，Zn2+盐为Zn(OAc)2，在一些实施例中，Zn2+盐为ZnCl2，在某些实施例中其为Zn3(PO4)2，在一些实施例中其为柠檬酸锌，并且在某些实施例中为草酸锌或其组合。在某些实施例中，配制贴剂通过下述来制备：在一次或多次涂布迭代中用涂布溶液涂布，然后干燥所述贴剂或允许所述贴剂干燥至相当恒定的重量，然后将所述贴剂表征为盐的重量百分比，金属包括其抗衡离子。在某些实施例中，干燥且准备使用的经涂布的贴剂包含按重量计1.0至20％的Zn盐。在某些实施例中，所述经涂布的贴剂包含按重量计1.5％至15％的Zn盐。在一些实施例中，经涂布和干燥的贴剂包含按重量计1.5％至10％，或按重量计1.8％-8.5％、或1.9％至5.9％、或约1.9％至8.5％、或约2.0％至约8％、或5％至8％的Zn盐，或为1.7％至2.25％、或5％至7％、或约5.8％、或约1.9％。在本发明的一些实施例中，提供了准备包装和使用的配制贴剂(经干燥以去除水分的初始涂布溶液)，其中所述配制贴剂包含Ca2+盐。在一些实施例中，Ca2+盐为山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4、Ca(OAc)2或其组合。在某些实施例中，配制贴剂通过下述来制备：在一次或多次涂布迭代中用涂布溶液涂布，然后干燥所述贴剂或允许所述贴剂干燥至相当恒定的重量，然后将所述贴剂表征为盐的重量百分比，金属包括其抗衡离子。在某些实施例中，干燥且准备使用的经涂布的贴剂包含按重量计1.0至20％的Ca盐。在某些实施例中，所述经涂布的贴剂包含按重量计1.5％至15％的Ca盐。在一些实施例中，经涂布和干燥的贴剂包含按重量计1.5％至10％，或按重量计1.8％-8.5％、或1.9％至5.9％、或约1.9％至8.5％、或约2.0％至约8％、或5％至8％的Ca盐。在本发明的一些实施例中，提供了准备包装和使用的配制贴剂(经干燥以去除水分的初始涂布溶液)，其中所述配制贴剂包含Mg2+盐。在一些实施例中，Mg2+盐为MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3、MgCl2、Mg(OAc)2或其组合。在某些实施例中，配制贴剂通过下述来制备：在一次或多次涂布迭代中用涂布溶液涂布，然后干燥所述贴剂或允许所述贴剂干燥至相当恒定的重量，然后将所述贴剂表征为盐的重量百分比，金属包括其抗衡离子。在某些实施例中，干燥且准备使用的经涂布的贴剂包含按重量计0.5至15％的Mg盐。在某些实施例中，所述经涂布的贴剂包含按重量计1.0％至10％的Mg盐。在一些实施例中，经涂布和干燥的贴剂包含按重量计1.5％至10％，或按重量计1.8％-8.5％、或1.9％至5.9％、或约1.9％至8.5％、或约2.0％至约8％、或5％至8％的Mg盐。在某些实施例中，配制贴剂包含上文刚刚描述的Zn2+、Ca2+和/或Mg2+盐中的两种或更多种。涂布溶液的例子即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)涂布溶液的例子即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)涂布溶液的例子即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)涂布溶液的例子即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)涂布溶液的例子即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)用于PEG、PVP、CD和组氨酸的涂布制剂的例子即用型贴剂上的制剂的例子(干燥后)用于临床和计划的临床研究的涂布溶液、剂量和施用部位在某些实施例中，制备制剂包含组氨酸(例如单盐酸盐一水合物)。组氨酸的浓度(相对于制备制剂的总量按重量计)为约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约3％至约15％、约3％至约10％、约3％至约5％、约5％至约15％、约5％至约10％、约3％、约5％或约10％。在某些实施例中，制备制剂包含选自PEG、ZnCl2和组氨酸的两种或三种赋形剂，其中每种赋形剂的浓度与如本文公开的相同。在某些实施例中，制备制剂包含选自PEG、ZnCl2和组氨酸的两种赋形剂，例如PEG和ZnCl2的组合、组氨酸和PEG的组合、以及组氨酸和ZnCl2的组合。在某些实施例中，制备制剂包含PEG、ZnCl2和组氨酸的组合。在某些实施例中，制备制剂包含按重量计浓度为约5％至约15％、约12.5％至约20％、约15％至约60％、约40％至约48％、约43％至约48％、约40％至约46％、约40％至约52％、约46％至约48％、约46％至约52％、约50％至约62％、约52％至约60％、或约54％至约58％的PTHrP类似物。在某些实施例中，制备制剂在25℃下具有大于约500厘泊、大于约550厘泊、大于约600厘泊、大于约700厘泊、大于约800厘泊、大于约900厘泊、大于约1,000厘泊、大于约1,500厘泊、大于约2,000厘泊、大于约10,000厘泊、约500至约5,000厘泊、约500至约2,000厘泊、或约500至约1,000厘泊、约550至约5,000厘泊、约550至约2,000厘泊、或约550至约1,000厘泊的粘度。在某些实施例中，本文公开的制备制剂还包含生物活性肽或蛋白质。在某些实施例中，本文公开的制备制剂包含抗体。在某些实施例中，本文公开的制备制剂还包含选自ZnCl2、Zn(OAc)2、Zn3(PO4)2、柠檬酸锌、草酸锌、MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4和Ca(OAc)2的赋形剂。在某些实施例中，本文公开的制备制剂包含选自ZnCl2、Zn(OAc)2及其组合的赋形剂。在某些实施例中，本文公开的制备制剂中具有选自约0.1至约2.0、约0.2至约1.5、或约0.25至约1.0的范围的一种或多种赋形剂与治疗活性物质的摩尔比。II.透皮贴剂在某些实施例中，本文提供了用于施用PTHrP类似物的透皮贴剂，所述PTHrP类似物包含使用如本文公开的PTHrP类似物的制备制剂制备的一个或多个微突出物，其中使用所述贴剂的PTHrP类似物的透皮递送产生PTHrP的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽组成。在某些实施例中，在约20μg至约250μg、约20μg至约200μg、约40μg至约120μg、约60μg至约100μg、约70μg至约90μg、约80μg、约100μg、约150μg或约200μg的剂量下，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽-SC治疗的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，本文提供的透皮贴剂设计用于如本文提供的PTHrP类似物的被动扩散。在其它实施例中，透皮贴剂设计用于使用外部能源的PTHrP类似物的主动递送。在某些实施例中，PTHrP类似物的制备制剂用于在透皮贴剂上制备一个或多个微突出物，导致包含PTHrP类似物的透皮贴剂。例如，透皮贴剂上的一个或多个微突出物的至少部分包含PTHrP类似物。在某些实施例中，透皮贴剂上的一个或多个微突出物的至少部分还包含选自PEG、ZnCl2和组氨酸的一种或多种赋形剂。在某些实施例中，每种赋形剂/贴剂的量为约1μg至约300μg、约10μg至约300μg、约100μg至约300μg、约200μg至约300μg、约1μg至约200μg、约10μg至约200μg、约100μg至约200μg、约150μg至约200μg、约1μg至约150μg、约10μg至约150μg、约100μg至约150μg、约1μg至约100μg、约10μg至约100μg、约50μg至约100μg、约1μg至约50μg、约10μg至约50μg、约20μg至约50μg、约1μg至约20μg、约10μg至约20μg、约15μg至约20μg、约1μg、约5μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg或约300μg。在某些实施例中，PTHrP类似物(例如阿巴帕肽)/贴剂的量为1μg至约300μg、约10μg至约300μg、约100μg至约300μg、约200μg至约300μg、约1μg至约200μg、约10μg至约200μg、约50μg至约200μg、约80μg至约200μg、约100μg至约200μg、约150μg至约200μg、约1μg至约150μg、约10μg至约150μg、约50μg至约150μg、约80μg至约150μg、约100μg至约150μg、约1μg至约100μg、约10μg至约100μg、约50μg至约100μg、约1μg至约50μg、约10μg至约50μg、约20μg至约50μg、约1μg至约20μg、约10μg至约20μg、约15μg至约20μg、约1μg、约5μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约110μg、约120μg、约130μg、约140μg、约150μg、约160μg、约170μg、约180μg、约190μg、约200μg、约210μg、约220μg、约230μg、约240μg、约250μg、约260μg、约270μg、约280μg、约290μg或约300μg。在某些实施例中，本文提供的透皮贴剂包含多个这些微突出物。如本文使用的，术语“微突出物”指在透皮贴剂上具有任何形状或尺寸的刺穿元件，所述刺穿元件能够刺穿皮肤的角质层。这些小穿刺元件可具有各种材料、形状和尺寸。在某些实施例中，所公开的透皮贴剂上的一个或多个微突出物是微针。如本文使用的，术语“微针”指包含基部和尖端的微突出物，其中所述尖端具有比基部更小的直径、宽度、周边或周长。包含一个或多个微针的透皮贴剂也可称为“透皮微针贴剂”或“微针透皮贴剂”。本文提供的透皮贴剂中的微针可具有本领域通常使用的任何尺寸、形状或设计。在某些实施例中，微针在基部具有其最大的直径、宽度、周边或周长。在某些实施例中，微针具有锥形设计，这意味着微针从基部到尖端反映了经过长度相对恒定的变窄。在某些实施例中，在微针的基部处的直径、宽度、周边或周长/在微针的尖端处的直径、宽度、周边或周长的比率大于2。在其它实施例中，该比率大于4或大于6。在某些实施例中，微针具有围绕轴线的大致圆形的周边，所述周边在基部处比尖端更宽。在某些实施例中，微针在形状中为金字塔形，具有逐渐缩小至顶点的近似矩形的基部，其中所述顶点为近似矩形。在某些实施例中，微针在形状中为金字塔形，具有逐渐缩小至顶点的正方形基部，其中所述顶点为近似正方形。在某些实施例中，微针在形状中为金字塔形，具有矩形或正方形的基部，以及在顶部处不容易表征为矩形或正方形的形状。微突出物可具有各种长度，例如约30μm至约1,500μm、约50μm至约1,500μm、约100μm至约1,500μm、约250μm至约1,500μm、约500μm至约1,500μm、约600μm至约1,500μm、约750μm至约1,500μm、约800μm至约1,500μm、约1,000μm至约1,500μm、约30μm至约1,00μm、约50μm至约1,500μm、约30μm至约1,000μm、约50μm至约1,000μm、约750μm至约1,200μm、约800μm至约1,200μm、约100μm至约1,000μm、约250μm至约1,000μm、约500μm至约1,000μm、约600μm至约1,000μm、约750μm至约1,000μm、约800μm至约1,000μm、约30μm至约750μm、约50μm至约750μm、约100μm至约750μm、约250μm至约750μm、约500μm至约750μm、约600μm至约750μm、约600μm至约800μm、约30μm至约600μm、约50μm至约600μm、约100μm至约600μm、约250μm至约600μm、约500μm至约600μm、约30μm至约500μm、约50μm至约500μm、约100μm至约500μm、约250μm至约500μm、约30μm至约250μm、约50μm至约250μm、约100μm至约250μm、约30μm、约50μm、约100μm、约150μm、约200μm、约250μm、约300μm、约500μm、约750μm或约1,500μm。本文提供的透皮贴剂上的微突出物可由任何合适的材料制成，所述材料包括例如碳、聚合物、金属或其组合，以实现期望的弯曲模量。在一些实施例中，微突出物具有大于1,000MPa、大于2,000MPa、大于3,000MPa或3,000MPa至15,000MPa的弯曲模量。如本文使用的，“ISO178”指用于测定塑料的弯曲性质的ISO测试标准。在某些实施例中，本文提供的透皮贴剂包含第一背衬层，微突出物排列在所述第一背衬层上。在这些实施例中，微突出物可附着到第一背衬层或与第一背衬层整合。在某些实施例中，微突出物由与第一背衬层相同的材料制成。例如，微突出物可通过从第一背衬层蚀刻或冲压而形成。在某些实施例中，微突出物通过注射成型工艺制成。在其它实施例中，微突出物可由与第一背衬层不同的材料制成。在这些实施例中的某些中，微突出物经由粘合剂附着到第一背衬层。在这些实施例中的某些中，微突出物可与第一背衬层和/或第二背衬层脱离。在某些实施例中，本文提供的透皮贴剂还包括第二背衬层，所述第一背衬层附着在所述第二背衬层上。第二背衬层可为柔性或非柔性的。在某些实施例中，本文提供的透皮贴剂包含粘合剂材料，以促进贴剂在PTHrP类似物的透皮施用之前和/或PTHrP类似物的透皮施用期间在受试者的皮肤上保持原位。在这些实施例中的某些中，粘合剂材料包含在第一背衬层和/或第二背衬层上。在本文提供的透皮贴剂的某些实施例中，一个或多个微突出物的垂直轴以与第一背衬层和/或第二背衬层成至少45度或至少60度的角度延伸。在一些实施例中，微突出物垂直于第一背衬层和/或第二背衬层。在本文提供的透皮贴剂的某些实施例中，贴剂具有约20至约2,000个微突出物/cm2、约50至约2,000个微突出物/cm2、约100至约2,000个微突出物/cm2、约250至约2,000个微突出物/cm2、约500至约2,000个微突出物/cm2、约750至约2,000个微突出物/cm2、约1,000至约2,000个微突出物/cm2、约1,500至约2,000个微突出物/cm2、约300至约500个微突出物/cm2的微突出物密度。在某些实施例中，贴剂包含约50至约4,000个微突出物、约100至约4,000个微突出物、约250至约4,000个微突出物，贴剂包含约1,400至约4,000个微突出物、约1,600至约4,000个微突出物、约2,000至约4,000个微突出物、约3,000至约4,000个微突出物、约3,500至约4,000个微突出物，贴剂包含约50至约3,500个微突出物、约100至约3,500个微突出物、约250至约3,500个微突出物、约1,400至约3,500个微突出物、约1,600至约3,500个微突出物、约2,000至约3,500个微突出物、约3,000至约3,500个微突出物、约50至约3,000个微突出物、约100至约3,000个微突出物、约250至约3,000个微突出物、约1,400至约3,000个微突出物、约1,600至约3,000个微突出物、约2,000至约3,000个微突出物、约50至约600个微突出物、约100至约500个微突出物、约250至约400个微突出物、约300至约375个微突出物、约300至约750个微突出物、约366个微突出物、约316个微突出物或约320个微突出物。在某些实施例中，PTHrP类似物的透皮贴剂包含至少部分涂布有PTHrP类似物的至少一个微突出物(下文“经涂布的微突出物”)。如本文关于个别微突出物使用的，术语“经涂布的”意指微突出物在其表面的至少部分上包含PTHrP类似物组合物。在某些实施例中，微突出物在其总表面积的约1％至约100％、1％至约80％、约1％至约50％、约2％至约40％、约5％至约35％、10％至约30％、15％至约20％、或约30％至约50％上包含PTHrP类似物组合物。在某些实施例中，微突出物在微突出物的顶部的约30％至约50％上包含PTHrP类似物组合物(如本文使用的，“顶部”意指将与皮肤接触的微突出物的末端)。如本文关于多个微突出物使用的，术语“经涂布的”意指多个中的两个或更多个微突出物如上文关于个别微突出物使用的术语被涂布。在某些实施例中，多个微突出物中多于10％、多于20％、多于30％、多于40％、多于50％、多于60％、多于70％、多于80％或多于90％的微突出物被涂布。在某些实施例中，多个微突出物中约1％至约100％、1％至约80％、约1％至约50％、约2％至约40％、约5％至约35％、10％至约30％、15％至约20％、或约30％至约50％的总微突出物表面积被涂布。如本文使用的，“微突出物表面积”指单个透皮贴剂上的所有微突出物的组合表面积。在某些实施例中，包含一个或多个经涂布的微突出物的透皮贴剂还可在第一背衬层的其至少部分表面上包含PTHrP类似物组合物。例如，透皮贴剂在第一背衬层的其总表面积上包含多于约1％至约100％、1％至约80％、约1％至约50％、约2％至约40％、约5％至约35％、10％至约30％、15％至约20％、或约30％至约50％的PTHrP类似物组合物。在某些实施例中，PTHrP类似物的透皮贴剂包含至少一个微突出物，所述至少一个微突出物包含与第一背衬层大致平行(例如至少约80％平行、至少约90％平行、或至少约95％平行)布置的多个层，并且所述多个层中的至少一个层包含PTHrP类似物(下文“活性剂层”)(下文“分层微突出物”)。在某些实施例中，包含至少一个分层微突出物的透皮贴剂的第一背衬层还包含活性剂层。在某些实施例中，活性剂层形成微突出物的尖端，所述尖端可穿透角质层用于透皮递送。微突出物的尖端可采用如上关于微突出物的形状(例如金字塔形、正方形、矩形等)公开的任何形状。在其它实施例中，本文提供的微突出物包含储库，所述储库在施加于受试者时与皮肤流体连通。储库装载有要施用的PTHrP类似物。储库可为当施加时与皮肤流体连通的微突出物的内部空间，例如包含中空部分的微突出物。在某些实施例中，中空部分可具有侧开口。在某些实施例中，本文公开的透皮贴剂包括含多个微突出物，其中阵列中的至少一个微突出物(例如微针)至少部分地被涂层覆盖，所述涂层包含治疗活性物质以及选自Zn2+盐、Mg2+盐、Ca2+盐、聚乙二醇和羟丙基β-环糊精的一种或多种赋形剂。在某些实施例中，治疗活性物质包含生物活性肽或蛋白质。在某些实施例中，治疗活性物质包含抗体。在某些实施例中，本文公开的透皮贴剂包含生物活性肽或蛋白质，例如含有至少10个氨基酸的生物活性肽，例如如SEQIDNO：1中所示的阿巴帕肽。在某些实施例中，本文公开的透皮贴剂具有的一种或多种赋形剂选自ZnCl2、Zn(OAc)2、Zn3(PO4)2、柠檬酸锌、草酸锌、MgO、柠檬酸镁、MgSO4、乳清酸镁、乳酸镁、MgCO3山梨酸钙、柠檬酸钙、抗坏血酸钙、Ca3(PO4)2、CaCl2、CaCO3、CaSO4和Ca(OAc)2。在某些实施例中，本文公开的透皮贴剂具有的一种或多种赋形剂选自ZnCl2和Zn(OAc)2及其组合。在某些实施例中，本文公开的透皮贴剂具有选自约0.1至约2.0、约0.2至约1.5、或约0.25至约1.0的范围内的一种或多种赋形剂/治疗活性物质的摩尔比。在某些实施例中，本文公开的透皮贴剂具有以90-110μg、140-160μg、185-220μg、225-275μg或约100μg、约150μg、约200μg或约250μg的量的阿巴帕肽。透皮贴剂也可如美国申请号14/361,787、14/361,802、13/452,412、13/791,170、13/791,360中所公开的进行制备，所述美国申请以引用的方式全文(包括附图)并入本文。III.制备透皮贴剂的方法在某些实施例中，本文提供了制备用于施用如本文公开的PTHrP类似物的透皮贴剂的方法，所述方法包括用本文公开的制备制剂在透皮贴剂上制备至少一个微突出物。在某些实施例中，微突出物是微针。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽组成。在某些实施例中，在约20μg至约200μg、约40μg至约120μg、约60μg至约100μg、约70μg至约90μg、或约80μg的剂量下，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，并且PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽-SC治疗的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，本文提供的制备方法包括使空白(即，先前不含PTHrP类似物)透皮贴剂上的一个或多个微突出物与本文提供的制备制剂接触。在这些实施例的某些中，通过将空白透皮贴剂浸入制备制剂内，然后取出贴剂且允许其干燥，用制备制剂涂布微突出物。在这些实施例中的某些中，所述微突出物是分层微突出物，并且通过将所述层浇铸或设置到第一背衬层和/或第二背衬层上，然后取出所述贴剂且允许其干燥来制备。在某些实施例中，将加速干燥条件施加于透皮贴剂，包括例如循环空气流动、干燥剂、真空和/或加热。在某些实施例中，通过将透皮贴剂施加于受试者的PTHrP类似物的透皮递送产生了PTHrP类似物的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。IV.治疗方法在某些实施例中，本文提供了在受试者中治疗骨质疏松症、骨质减少和骨关节炎，改善骨矿物质密度(BMD)，改善小梁骨评分(TBS)和/或治疗、预防和/或减少骨折的方法，所述方法包括透皮施用治疗有效量的包含在本文提供的制备制剂中的PTHrP类似物。在某些实施例中，使用如本文提供的透皮贴剂来完成透皮施用，其中所述贴剂包含使用本文提供的制备制剂制备的至少一个微突出物。待治疗、预防或减少的骨折和/或具有改善的BMD和/或TBS的骨可为椎骨或非椎骨、临床和主要骨质疏松性骨折。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽组成。在某些实施例中，在约20μg至约200μg、约40μg至约120μg、约60μg至约100μg、约70μg至约90μg、或约80μg的剂量下，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽的皮下递送的基本生物等效性或生物等效性。在某些实施例中，PTHrP类似物的透皮递送产生阿巴帕肽-SC治疗的基本生物等效性或生物等效性。如本文使用的，术语“受试者”指哺乳动物受试者。合适受试者的例子包括但不限于具有选自下述的一种或多种状况的受试者：骨质减少、糖皮质激素诱导的骨质减少、骨质疏松症、糖皮质激素诱导的骨质疏松症、骨关节炎、骨折和高皮质孔隙率(例如患有糖尿病尤其是II型糖尿病的受试者)、雌性哺乳动物、雄性哺乳动物、犬、猫、人、男性、女性、患有骨质疏松症的女性、绝经后妇女、患有骨质疏松症的绝经后妇女、具有高皮质孔隙率的哺乳动物、以及具有高皮质孔隙率的男性和女性。如本文使用的，术语“皮质孔隙率”意指未被骨占据的皮质骨体积的分数。皮质孔隙率可通过数字X射线放射照片测量(DXR)或其它方法来测量，以提供使用从外部区域开始的递归(上升)算法的皮质骨区域中的局部强度最小值(“孔”)的估计(Dhainaut2013)。组合孔隙率测量源自相对于整个皮质面积在皮质部分中发现的孔面积百分比，通过对涉及的骨求平均值并且缩放以反映体积比而不是投影面积。“高皮质孔隙率”意指比来自作为对照的相同年龄组的健康受试者的孔隙率高约10％、高约15％、高约20％、高约50％、高约100％或高约150％的孔隙率。例如，受试者可具有约0.01256的皮质孔隙率，所述对照组具有约0.01093的皮质孔隙率(Dhainaut2013)。患有II型糖尿病的受试者可具有高达对照组那种的两倍的皮质孔隙率(Oei2013)。受试者可具有正常的BMD或略微更低的BMD，同时具有高皮质孔隙率。如本文使用的，术语“治疗有效量”指如本文提供的PTHrP制剂的量，其足以引发需要或所需的治疗和/或预防应答，如特定治疗背景可能需要的。治疗有效量的PTHrP类似物的例子包括但不限于0μg、40μg、60μg、80μg、100μg、120μg、140μg、160μg、180μg、200μg、220μg、240μg、260μg、280μg或300μg。治疗有效量的PTHrP类似物的其它例子还可包括但不限于1μg/kg至50μg/kg、5μg/kg至50μg/kg、1μg/kg至40μg/kg、1μg/kg至30μg/kg、1μg/kg至20μg/kg、1μg/kg至10μg/kg、1μg/kg至5μg/kg、5μg/kg至40μg/kg、5μg/kg至30μg/kg、5μg/kg至20μg/kg、5μg/kg至10μg/kg、10μg/kg至50μg/kg、10μg/kg至40μg/kg、10μg/kg至30μg/kg、10μg/kg至20μg/kg、10μg/kg至15μg/kg、20μg/kg至50μg/kg、20μg/kg至40μg/kg、或20μg/kg至30μg/kg受试者的体重。在PTHrP类似物的透皮递送后可显示出改善的BMD和/或TBS的骨的例子包括但不限于受试者中的腰椎、全髋、腕、股骨、股骨皮质骨(股骨干)和/或股骨颈。PTHrP类似物的透皮递送可以对于治疗有效性必要的任何治疗间隔施用。在某些实施例中，PTHrP类似物的透皮递送在每天的基础上施用。在其它实施例中，PTHrP类似物的透皮递送可每隔一天、每第三天、每第4天、每第5天、每周一次或者每月一次或两次施用。本领域的普通技术人员将认识到治疗间隔可在治疗过程中变化。例如，PTHrP类似物的透皮递送可在治疗开始时更频繁地施用，然后随着时间过去更不频繁地施用，因为达到了一个或多个治疗基准。可替代地，PTHrP类似物的透皮递送可在治疗开始时更不频繁地施用，其中治疗间隔随着时间过去降低。在本文提供的方法的那些实施例中，其中使用本文提供的透皮贴剂施用PTHrP类似物的透皮递送。透皮贴剂可放置与皮肤接触达到令人满意的类似物递送必要的任何时间段。在某些实施例中，透皮贴剂可保持与皮肤接触约1秒至约30秒、约1秒至约1分钟、约15秒至约30秒、约15秒至约1分钟、约30秒至约1分钟、约1分钟至约5分钟、约5分钟至约10分钟、约10分钟至约15分钟、约15分钟至约20分钟、约20分钟至约25分钟、约25分钟至约30分钟、至少5分钟、至少10分钟、至少15分钟、至少20分钟、至少25分钟、至少30分钟、至少35分钟、至少40分钟、至少45分钟、至少50分钟、至少55分钟、至少60分钟、至少75分钟、至少90分钟或至少120分钟。在某些实施例中，两个或更多个透皮贴剂可以序贯方式放置与皮肤接触以达到所需的接触持续时间。在某些实施例中，可同时施加多于一个透皮贴剂。在本文提供的方法的某些实施例中，治疗对于预先确定的设定时期进行。在其它实施例中，进行治疗直至达到一个或多个治疗基准。合适治疗时帧的例子包括但不限于6周、12周、3个月、24周、6个月、48周、12个月、18个月和24个月。在某些实施例中，治疗经由每天一次施用透皮贴剂共18个月来进行。在某些实施例中，如本文提供的经由透皮递送施用PTHrP类似物的受试者达到的Cmax为通过相同活性剂的皮下施用达到的Cmax的约80％至约125％。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽组成，并且PTHrP类似物的透皮递送达到的Cmax为由阿巴帕肽-SC治疗达到的Cmax的约80％至约125％。在某些实施例中，如本文提供的经由透皮递送施用PTHrP类似物的受试者达到的AUC为通过相应制剂的皮下施用达到的AUC的约80％至约125％。在某些实施例中，PTHrP类似物包含阿巴帕肽、由阿巴帕肽组成或基本上由阿巴帕肽组成，并且PTHrP类似物的透皮递送达到的AUC为由阿巴帕肽-SC治疗达到的AUC的约80％至约125％。在某些实施例中，PTHrP类似物制剂与一种或多种另外的骨质疏松症疗法(包括例如阿仑膦酸盐疗法)组合施用。在这些实施例中，另外的骨质疏松症疗法可在用PTHrP类似物制剂治疗之前、用PTHrP类似物制剂治疗期间或用PTHrP类似物制剂治疗之后施用。在本文公开的方法的某些实施例中，所述施用包括向透皮贴剂施加足以驱动一个或多个微突出物通过患者的角质层的力。在本文公开的方法的某些实施例中，施用部位是腹部或大腿。提供下述实例以更好地示出本发明，并且不应解释为限制本发明的范围。就提及具体材料而言，这仅为了说明的目的，而不预期限制本发明。本领域技术人员可开发等价手段或反应物而不需要发明能力的训练并且不背离本发明的范围。应理解可在本文描述的程序中做出许多变化，而仍然保持在本发明的范围内。发明人的意图是这样的变化包括在本发明的范围内。实例实例1：在非人灵长类动物中经由使用包含PEG或ZnCl2的制备制剂制备的透皮贴剂递送的阿巴帕肽的药代动力学：提供了涂布有各种阿巴帕肽制剂的微针透皮贴剂准备使用，并且在2-8℃下冷藏贮存。使用前至少1小时，将个别小袋中的透皮贴剂置于室温下。在研究中包括八只雌性非首次用于实验的中国食蟹猴(在给药时2-4kg)。相同的八只动物用于测试每种制剂，其中在测试之间具有三天的清除期。每只动物接受固定剂量的阿巴帕肽而无需就体重校正。在每次透皮贴剂施加前24小时准备好皮肤。通过用小型动物推剪靠近修剪毛发来准备背侧的小面积(5x5cm)。在修剪程序过程中小心避免皮肤的磨损。对于每次施用准备好背侧(大腿)的两侧，以确保没有皮肤刺激的一侧用于剂量施用。在贴剂施加前15分钟用酒精拭子擦拭皮肤。在施加前特别小心以确保路径的凸缘牢固地附接到涂药器，并且将透皮贴剂牢固地固定在腿上用于施用。在第1天之前记录动物的体重。在第1天时剂量前将来自外周血管的1.5mL全血收集到含有15μL(2.5mg蛋白质/mL/抑肽酶溶液)/ml全血的K3EDTA/抑肽酶管内。在放置后将透皮贴剂留在原位15分钟。在施用部位周围画一条线，以允许剂量后观察。每个剂量部位在第1天时剂量前以及在剂量后1小时和24小时使用Draize评分系统进行评分。在去除贴剂后，分析透皮贴剂的残余含量。在贴剂施加到含有15μL(2.5mg蛋白质/mL/抑肽酶溶液)/ml全血的K3EDTA/抑肽酶管内之后5、10、20、30、60和90分钟时，收集来自外周血管的1.5mL全血。在预定收集时间的±5％内收集全血样品，记录实际收集时间。将样品保持在湿冰上直至加工时。在每个研究血液收集时间点观察动物。任何异常都通过例外进行记录并且立即报告。将全血样品加工成血浆。在冷冻离心机中将血液离心10±2分钟。将血浆样品转移至两个大致相等的等分试样(等分试样1和等分试样2)。样品在-70℃±10℃下冷冻。通过LC-MS/MS分析阿巴帕肽的浓度。阿巴帕肽血清浓度在图1A-1B和图2中显示为Cmax的百分比。通过鉴定80％-125％的阿巴帕肽血清浓度相对于阿巴帕肽-SC处理后的时间建立了关于阿巴帕肽-SC治疗的生物等效性“窗口”(图1A)。通过用80μg阿巴帕肽的剂量单次皮下施用在还包含苯酚(5mg/mL)的乙酸盐缓冲液(5mg/mL三水合乙酸钠，pH5.1，用乙酸调节)中的阿巴帕肽(2mg/mL)水性制剂进行阿巴帕肽-SC治疗。通过用在水中包含0.8％ZnCl2和50-60％阿巴帕肽的阿巴帕肽制备制剂(制备制剂A32，图1B)涂布微针阵列而制备的透皮贴剂(下文“TD-A32”)的施加，导致与图1A的生物等效性窗口显著重叠的药代动力学分布。贴剂(“贴剂-A32”)装载有79μg阿巴帕肽。通过用在水中包含14.9％PEG和50-60％阿巴帕肽的阿巴帕肽制备制剂(制备制剂A31，图1C)涂布微针阵列而制备的透皮贴剂的施加，导致与图1a的生物等效性窗口显著重叠的药代动力学分布。贴剂装载有125μg阿巴帕肽。此外，对如上所述获得的TD-A32的药代动力学曲线进行使用固定增量的建模。剂量为79μg阿巴帕肽-SC治疗数据和TD-A32数据从上述实验中获得(表1)。剂量为118.5μg、146.95μg、158μg和177.75μg的TD-A32数据(表1)通过用下式建模剂量为79μg的TD-A32的实验数据来获得：具有两者均在80-125％范围内的Cmax90％CI和AUC90％CI的TD-A32建模数据与阿巴帕肽-SC治疗是生物等效的(例如表1，剂量为约177.75μg的TD-A32)。因此，表显示调整透皮施用的阿巴帕肽的剂量可调整PK分布，以获得阿巴帕肽-SC治疗的生物等效性或基本生物等效性。实例2：在人中经由使用包含PEG或ZnCl2的制备制剂制备的透皮贴剂递送的阿巴帕肽的药代动力学：在50至80岁(包括50和80岁在内)的健康的绝经后妇女中评价了阿巴帕肽的透皮施用和阿巴帕肽-SC治疗的药代动力学分布。受试者接受通过用包含在1xPBS缓冲液中的54％阿巴帕肽的阿巴帕肽制剂涂布制备的透皮贴剂的单次施加(图2，正方形)(100μg阿巴帕肽)、或在水性制剂中80μg阿巴帕肽的SC-注射(图2，菱形)，所述水性制剂包含乙酸盐缓冲液(5mg/mL三水合乙酸钠，pH5.1，用乙酸调节)、5mg/mL苯酚和2mg/mL阿巴帕肽。在基线以及剂量后5、10、15、20、30、60、90和120分钟时收集血液样品。通过LC-MS/MS方法分析阿巴帕肽浓度。使用透皮贴剂(其使用不含PEG或ZnCl2的阿巴帕肽制剂制备)的阿巴帕肽的透皮递送提供比阿巴帕肽-SC治疗快得多的阿巴帕肽释放。使用如本文提供的透皮贴剂(其使用具有ZnCl2或PEG作为赋形剂的阿巴帕肽制剂制备)的透皮递送导致与阿巴帕肽-SC治疗的PK分布非常相似的PK分布。实例3：在人中经由使用包含ZnCl2的制备制剂(制剂A)制备的透皮贴剂递送的阿巴帕肽的药代动力学：在健康的绝经后妇女中评价了阿巴帕肽的透皮施用和阿巴帕肽-SC治疗的药代动力学分布。受试者接受装载有100μg、150μg或200μg阿巴帕肽的透皮贴剂(具有长度为500微米的微突出物的500x550贴剂构型)的单次施加或80μg阿巴帕肽的SC注射。通过用包含0.7％ZnCl2、39.2％阿巴帕肽，60.1％WFI(注射用水)(分别为阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD和阿巴帕肽200μgTD)的阿巴帕肽制剂(制剂A)涂布来制备某些透皮贴剂。使用包含在PBS缓冲液中的阿巴帕肽(历史150μgTD)的第一代阿巴帕肽制剂使某些透皮贴剂装载有150μg阿巴帕肽。使用注射笔(UnoPen80μgSC)，通过包含乙酸盐缓冲液(5mg/mL三水合物乙酸钠，pH5.1，用乙酸调节)、5mg/mL苯酚和2mg/mL阿巴帕肽的水性制剂的注射笔施用80μg阿巴帕肽的某些SC-注射。通过注射制剂A(阿巴帕肽80μgSC)施用80μg阿巴帕肽的某些SC-注射。在基线和剂量后至多4小时的不同时间点收集血液样品。通过LC-MS/MS方法分析阿巴帕肽浓度。使用血管外模型执行NCA(非区室分析)。在可能时使用相对的实际时间，否则使用相对的标称时间。标称剂量用于分析。BQL设为零，并且不施加受试者或样品排除。除非另有说明，否则在图11至24中，方框代表观察值的第25到75百分位数，虚线代表观察值的中值，实线代表观察值的平均值，并且胡须代表极端观察值PK结果分别在下述中概括：表2、图3(中值血浆阿巴帕肽浓度的经度相对于施用后时间)、图4(中值血浆阿巴帕肽浓度相对于施用后时间)、图5(平均血浆阿巴帕肽浓度的经度相对于施用后时间)、图6(平均血浆阿巴帕肽浓度相对于施用后时间)、图7(剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的中值的经度相对于施用后时间)、图8(剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的中值相对于施用后时间)、图9(剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的平均值的经度相对于施用后时间)、以及图10(剂量标准化的血浆阿巴帕肽浓度的平均值相对于施用后时间)。比较阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD、阿巴帕肽200μgTD、阿巴帕肽80μgSC和历史150μgTD与UnoPen80μgSC的治疗的PK结果(表3)，并且对于Cmax、AUClast、AUCinf、Cmax/D(Cmax/剂量)、CL/F、HL_Lambda_z和Tmax分别显示于图11、13、15、17、19、21和23中。阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD和阿巴帕肽200μgTD治疗导致类似的暴露，其中阿巴帕肽200μgTD显示最有希望的结果。比较阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD、阿巴帕肽200μgTD、阿巴帕肽80μgSC和UnoPen80μgSC与历史150μgTD的治疗的PK结果(表4)。与历史150μgTD相比，阿巴帕肽200μgTD和阿巴帕肽80μgSC的治疗的PK结果对于Cmax、AUClast、AUCinf、Cmax/D(Cmax/剂量)、CL/F、HL_Lambda_z和Tmax分别显示于图12、14、16、18、20、22和24中。与历史TD制剂相比，阿巴帕肽100μgTD、阿巴帕肽150μgTD和阿巴帕肽200μgTD治疗全都显著增强阿巴帕肽递送(约两倍的AUC)，伴随较低的Cmax(约60％至约70％)、较长的t1/2(约倍增)和稍后的Tmax。变化性在两种施用途径(SC和TD)之间是相似的，尽管范围(最大值-最小值)看起来对于TD施用更低(图16)。制剂A的TD和SC递送的Cmax的比较提示，可能需要较小的增量剂量扩大以更可比较(图12)。图25显示了用使用制剂A制备的透皮贴剂治疗的受试者的PK分布在UnoPen80μgSC治疗的可比较范围内。实例4：在人中使用第一代阿巴帕肽制剂制备的透皮贴剂的第2阶段研究随机化、平行组、安慰剂对照、比较器控制的第2阶段研究使用透皮贴剂进行，所述透皮贴剂使用包含阿巴帕肽和PBS的第一代阿巴帕肽制剂制备。对于6个月，受试者接受装载有50μg、100μg或150μg阿巴帕肽(分别为TDABL50mcg、TDABL100mcg和TDABL150mcg)的透皮贴剂(具有长度500微米的微突出物)的每日TD施加、80μg阿巴帕肽的每日SC注射(SCABL80mcg)、或安慰剂(TD安慰剂)(表5)。分别在腰椎(图26)和全髋(图27)处测定与受试者基线的百分比BMD变化，总共N＝231。对于显示肿胀或皮肤反应的受试者％，局部耐受性数据在图28中概括。用阿巴帕肽透皮贴剂(TD-50mcg、TD-100mcg和TD-150mcg)和阿巴帕肽SC-注射剂(SC-80mcg)治疗的受试者从基线的Cmax、AUC和百分比BMD变化的总结进一步在表6中概括。PK/PD关系(Cmax相对于BMD和AUC相对于BMD)的分析揭示了剂量依赖性和与AUC的线性关系，提示AUC而不是Cmax是功效的关键驱动因素(图30A-30B)。用阿巴帕肽透皮贴剂治疗的受试者(绿色菱形)和用阿巴帕肽SC-注射剂治疗的受试者(橙色菱形)的AUC显示相对于从受试者基线的百分比BMD变化的线性关系(图30B)，而这些受试者的Cmax则没有(图30A)。这些数据提示AUC是阿巴帕肽治疗的功效的关键驱动因素。如图28中所示，TD贴剂是良好耐受的。显示了阿巴帕肽的TD递送的POC，但与SC递送相比，实现了更低的BMD增益。使用第一代阿巴帕肽制剂制备的TD贴剂的PK分布显示比SC递送更脉冲式的递送，伴随可比较的Cmax和更低的AUC(SC的约25-30％)(图29)。初步的用户体验调查和美国处方医师研究提示医生和患者两者均以将近3∶1倾向于TD贴剂超过SC注射。实例5：在人中经由使用包含锌的制备制剂(制剂B)制备的透皮贴剂递送的阿巴帕肽的药代动力学在健康的绝经后妇女中评价了阿巴帕肽的透皮施用和阿巴帕肽-SC治疗的药代动力学分布。受试者接受80μg阿巴帕肽的SC注射的单次施加、或由下述制备制剂B制备的装载有200μg阿巴帕肽的透皮贴剂(具有长度为500微米的微突出物的500x550贴剂构型)对大腿的单次施加，并且与由含有在PBS中的150μg(历史td)阿巴帕肽的第一代制备制剂生成的现有数据进行比较。通过用包含在无菌水例如WFI(注射用水)中的阿巴帕肽和2％ZnCl2的阿巴帕肽制剂(制剂B)(制剂BTD，在干燥的贴剂制剂中具有5-6％氯化锌)涂布来制备某些透皮贴剂。使用第一代阿巴帕肽制剂(第一代TD，在不含ZnCl2的PBS中的阿巴帕肽)制备某些透皮贴剂。使用注射笔(SC-注射)，通过包含乙酸盐缓冲液(5mg/mL三水合物乙酸钠，pH5.1，用乙酸调节)、5mg/mL苯酚和2mg/mL阿巴帕肽的水性制剂的注射笔施用80μg阿巴帕肽的SC-注射。在基线和剂量后至多3小时的不同时间点收集血液样品。通过LC-MS/MS方法分析阿巴帕肽浓度。图31中的条代表观察值的第25到第75百分位数。PK结果概括于图31和32中，显示了血浆阿巴帕肽浓度相对于施用后时间。制剂BTD的递送提供比第一代TD与SC的那种更可比较的PK分布(图31和32)。图31显示了用SC注射(SC，n＝60，来自多重比较透皮相对于sc研究的sc给药研究的平均值)、制剂BTD(TD制剂，n＝19)作为几何平均值、和第一代TD(TD第一代，n＝12)治疗的受试者的几何平均PK分布。实例6含有PEG的透皮制剂的药代动力学用如先前所述的80μg皮下注射或用配制为含有100、150或200μg阿巴帕肽的透皮贴剂治疗健康的绝经后志愿者。透皮制剂涂布有PEG3350NF，使用由大约40％阿巴帕肽、15％PEG3350NF和45％无菌水(全都为按重量计的％)组成的涂布制剂。干燥后的PEG贴剂基本上由74％阿巴帕肽和26％PEG33550NF组成。施用部位是腹部，并且pK参数显示于图33-35中。实例7含有PEG/ZnCl2的透皮制剂的药代动力学用如先前所述的80μg皮下注射或用配制为含有100、150或200μg阿巴帕肽的透皮贴剂治疗健康的绝经后志愿者。透皮制剂涂布有PEG3350NF/ZnCl2，使用由大约35％阿巴帕肽、12.5％PEG3350NF，0.7％ZnCl2和52％水组成的涂布溶液。干燥后的PEG/ZnCl2贴剂基本上由73％阿巴帕肽和26％PEG33550NF、1.5％ZnCl2组成。施用部位是腹部，并且pK参数显示于图36-38中。如上所述，前述内容仅预期示出本发明的各种实施例。上文讨论的具体修改不应解释为对本发明范围的限制。对于本领域技术人员显而易见的是，可做出各种等价方案、改变和修改而不背离本发明的范围，并且应理解这样的等价实施例包括在本文中。本公开内容中的所有参考文献都在此以引用的方式全文并入本文。实例8：经由透皮贴剂施用阿巴帕肽后，来自雌性非人灵长类动物的血液样品收集：提供了涂布有SEQIDNO：1的PTHrP类似物的各种制剂的微针透皮贴剂准备使用，并且在2-8℃下冷藏贮存。使用前至少1小时，将个别小袋中的透皮贴剂置于室温下。在研究中包括八只雌性非首次用于实验的中国食蟹猴(在给药时2-4kg)。相同的八只动物用于测试每种制剂，其中在测试之间具有三天的清除期。在剂量后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、1小时和1.5小时，从贴剂施加时间计算时间点。在第1天时获取剂量前时间点。在每个时间点收集1.5mL全血。K3EDTA/抑肽酶用作抗凝血剂。每只动物接受固定剂量的SEQIDNO：1而无需就体重校正。剂量施用如下执行：第1天：通过施加透皮贴剂递送测试材料。如下在每次透皮贴剂施加前24小时准备好皮肤：通过用小型动物推剪靠近修剪毛发来准备背侧的小面积(5x5cm)。在修剪程序过程中小心避免皮肤的磨损。对于每次施用准备好背侧(大腿)的两侧，以确保没有皮肤刺激的一侧用于剂量施用。在贴剂施加前十五(15)分钟，用酒精拭子擦拭皮肤。在施加前特别小心以确保路径的凸缘牢固地附接到涂药器，并且将透皮贴剂牢固地固定在腿上用于施用。第4天、第7天和第10天：通过施加透皮贴剂递送测试材料。如上所述，在每次透皮贴剂施加前24小时准备好皮肤。在施加前特别小心以确保路径的凸缘牢固地附接到涂药器，并且将透皮贴剂牢固地固定在腿上用于施用。第1、4、7和10天：在放置后将透皮贴剂留在原位15分钟。在施用部位周围画一条线，以允许剂量后观察。在去除贴剂后，分析透皮贴剂的残余含量。在每个研究血液收集时间点观察动物。任何异常都通过例外进行记录并且立即报告。每个剂量部位在剂量前、在剂量后1小时和24小时使用Draize评分系统进行评分。在第1天之前记录动物的体重。所有血液样品从外周血管中收集。在第1天时，将1.5mL全血剂量前收集到含有15μL(2.5mg蛋白质/mL/抑肽酶溶液)/ml全血的K3EDTA/抑肽酶管内。在第1、4、7和10天时，将1.5mL全血在各个时间点(在贴剂施加后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、60分钟和90分钟)收集到含有15μL(2.5mg蛋白质/mL/抑肽酶溶液)/ml全血的K3EDTA/抑肽酶管内。在预定收集时间的±5％内收集全血样品，记录实际收集时间。将样品保持在湿冰上直至加工时。将全血样品加工成血浆。在冷冻离心机中将血液离心10±2分钟。将血浆样品转移至两个大致相等的等分试样(等分试样1和等分试样2)。样品在-70℃±10℃下冷冻。A)：经由具有不同长度微针的透皮贴剂递送的阿巴帕肽制剂的药代动力学：如图39中所示，不含任何赋形剂的阿巴帕肽(SEQIDNO：1)通过皮下施用以及通过包含不同长度微针(短的、规则的和长的)的透皮贴剂递送。B)：经由透皮贴剂递送的各种阿巴帕肽制剂的药代动力学图40和41显示了与皮下施用的阿巴帕肽的那些相比，通过用本文公开的各种涂布制剂涂布的透皮贴剂施用后，阿巴帕肽(SEQIDNO：1)递送的Cmax和AUC。图42显示了SEQIDNO：1(ABL)的皮下(SC)递送、以及使用通过用于涂布的各种透皮制剂制备的贴剂的SEQIDNO：1(ABL)的透皮递送(TD)的PK分布。实心菱形：SC施用的ABL；空心三角形：TD施用的不含赋形剂的ABL制剂；实心圆圈：TD施用的包含PVP的ABL制剂；实心正方形：TD施用的包含PLGA的ABL制剂；实心三角形：TD施用的包含PLGA的ABL制剂；X：TD施用的包含HPβCD的ABL制剂；星形：TD施用的包含PLGA的ABL制剂；空心圆圈：TD施用的包含PEG的ABL制剂；+：TD施用的包含HPβCD的ABL制剂；空心正方形：TD施用的包含ZnCl2的ABL制剂。每次施用后不同时间的ABL血浆浓度在下表中概括。*：HPbCD是HPβCD。参考文献下文列出的参考文献以引用的方式并入本文。1.Augustine等人，″Parathyroidhormoneandparathyroidhormone-relatedproteinanalogsastherapiesforosteoporosis，″CurrOsteoporosRep11：400-406(2013).2.Bostrom等人，″Parathyroidhormone-relatedproteinanalogRS-66271isaneffectivetherapyforimpairedbonehealinginrabbitsoncorticosteroidtherapy，″Bone26：437-442(2000).3.Dean等人，″Alteredselectivityofparathyroidhormone(PTH)andPTH-relatedprotein(PTHrP)fordistinctconformationsofthePTH/PTHrPreceptor，″MolEndocrinol22：156-166(2008).4.Dempster等人，″Skeletalhistomorphometryinsubjectsonteriparatideorzoledronicacidtherapy(SHOTZ)study：arandomizedcontrolledtrial，″JClinEndocrinolMetab97：2799-2808(2012).5.Dhainaut等人，″Corticalhandboneporosityanditsassociationwithdistalradiusfractureinmiddleagedandelderlywomen，″PLoSOne8：e68405(2013).6.Doyle等人，″BA058，anovelhumanPTHrPanalog：reversesovariectomy-inducedbonelossandstrengthatthelumbarspineinagedcynomolgusmonkeys，″JBoneMinerRes28(Suppl1)(2013a).7.Doyle等人，″LongtermeffectofBA058，ahovelhumanPTHrPanalog，restoresbonemassintheagedosteopenicovariectomizedcynomolgusmonkey，″JBoneMinerRes28(Supp11)(2013a).8.HattersleyG，LesageE，VarelaA，MithSY.BA058，aNovelHumanPTHrPAnalog，RestoresBoneDensityandIncreasesBoneStrengthAttheSpineandFemurinOsteopenicRats.EndocrRev.2013；34(abstract).9.Horwitz等人，″SafetyandtolerabilityofsubcutaneousPTHrP(1-36)inhealthyhumanvolunteers：adoseescalationstudy，″OsteoporosInt17：225-230(2006).10.Horwitz等人，″Parathyroidhormone-relatedproteinforthetreatmentofpostmenopausalosteoporosis：definingthemaximaltolerabledose，″JClinEndocrinolMetab95：1279-1287(2010).11.Kronenberg，″PTHrPandskeletaldevelopment，″AnnNYAcadSci1068：1-13(2006).12.Leder等人，″TwoyearsofDenosumabandteriparatideadministrationinpostmenopausalwomenwithosteoporosis(TheDATAExtensionStudy)：arandomizedcontrolledtrial，″JClinEndocrinolMetab99：1694-1700(2014).13.Ma等人，″Comparativeeffectsofteriparatideandstrontiumranelateintheperiosteumofiliaccrestbiopsiesinpostmenopausalwomenwithosteoporosis，″Bone48：972-978(2011).14.MacLean等人，″Systematicreview：comparativeeffectivenessoftreatmentstopreventfracturesinmenandwomenwithlowbonedensityorosteoporosis，″AnnInternMed148：197-213(2008).15.Neer等人，″Effectofparathyroidhormone(1-34)onfracturesandbonemineraldensityinpostmenopausalwomenwithosteoporosis，″NEnglJMed344：1434-1441(2001)16.Obaidi等人，″PharmacokineticsandPharmacokineticsandpharmacodynamicofsubcutaneously(SC)administereddosesofBA058，abonemassdensityrestoringagentinhealthypostmenopausalwomen，″AAPSAbstractW5385(2010)17.Oei等人，″Highbonemineraldensityandfractureriskintype2diabetesasskeletalcomplicationsofinadequateglucosecontrol：theRotterdamStudy，″DiabetesCare36：1619-1628(2013).18.Okazaki等人，″Prolongedsignalingattheparathyroidhormonereceptorbypeptideligandstargetedtoaspecificreceptorconformation，″ProcNatlAcadSciUSA105：16525-16530(2008)19.Pioszak等人，″Structuralbasisforparathyroidhormone-relatedproteinbindingtotheparathyroidhormonereceptoranddesignofconformation-selectivepeptides，″JBiolChem284：28382-28391(2009).20.Recker等人，″Comparativeeffectsofteriparatideandstrontiumranelateonbonebiopsiesandbiochemicalmarkersofboneturnoverinpostmenopausalwomenwithosteoporosis，″JBoneMinerRes24：1358-1368(2009).表1.用于阿巴帕肽-SC治疗(SC)的生物等效性的TD-A32数据的建模表5.使用由第一代(具有PBS)阿巴帕肽制剂制备的透皮贴剂透皮递送的阿巴帕肽的第2阶段研究的设计治疗日剂量患者数目ABL-TD50μg50ABL-TD100μg50ABL-TD150μg50ABL-SC80μg50安慰剂-50总计250表6.使用由第一代(PBS缓冲液)阿巴帕肽制剂制备的透皮贴剂透皮递送的阿巴帕肽的第2阶段研究的Cmax、AUC和BMD改善施用方法-剂量Cmax(pg/mL)AUC(pg/ml.hr)在第6个月时的BMD腰椎(与基线的％变化(n＝231))TD-50mcg2754,4991.87TD-100mcg4687,9532.33TD-150mcg65613,5572.95SC-80mcg59249,2705.8当前第1页1 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