本申请要求于2015年10月26日提交的美国临时专利申请序列号62/246,580，2016年1月27日提交的美国临时专利申请序列号62/287,778，以及2016年4月15日提交的美国临时专利申请序列号62/323,586的优先权，其各自的全部内容通过引用纳入本文。
技术领域：
本发明涉及遗传学、药物遗传学和癌症生物学方法。
背景技术：
：原肌球蛋白相关激酶(TRK)是在多种组织类型中发现的神经营养因子受体的受体酪氨酸激酶家族。已经描述了TRK原癌基因家族的三个成员：分别由NTRK1，NTRK2和NTRK3基因编码的TrkA，TrkB和TrkC。TRK受体家族涉及神经元发育，包括神经元突触的生长和功能，记忆发育和维持，以及缺血或其它类型损伤后神经元的保护(Nakagawara，CancerLett.169:107-114,2001)。TRK最初从结肠直肠癌细胞系中被鉴定为致癌基因融合物，其含有来自原肌球蛋白-3(TPM3)基因的5'序列和由神经营养酪氨酸激酶，受体，1型基因(NTRK1)的3'区编码的激酶结构域(Pulciani等，Nature300:539-542,1982；Martin-Zanca等，Nature319:743-748,1986)。TRK基因融合物遵循其他致癌融合物的已经建立的范例，例如涉及ALK和ROS1的融合物，其已经被证明能够驱动肿瘤的生长并且可以通过靶向药物在临床中被成功抑制(Shaw等，NewEngl.J.Med.371:1963-1971,2014；Shaw等，NewEngl.J.Med.370:1189-1197,2014)。致癌TRK融合物诱导癌细胞增殖并且参与关键的癌症相关下游信号传导途径，如丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)和AKT(Vaishnavi等，CancerDiscov.5:25-34,2015)。已经描述了涉及NTRK1及其相关TRK家族成员NTRK2和NTRK3的许多致癌重排(Vaishnavi等，CancerDisc.5:25-34,2015；Vaishnavi等，NatureMed.19:1469-1472,2013)。虽然鉴定了许多不同的5'基因融合伴侣(fusionpartner)，但它们有共同的框架内完整TRK激酶结构域。已经开发了多种不同的Trk抑制剂来治疗癌症(参见例如，美国专利申请公开号62/080,374，国际申请公开号WO11/006074，WO11/146336，WO10/033941和WO10/048314，以及美国专利号8,933,084，8,791,123，8,637,516，8,513,263，8,450,322，7,615,383，7,384,632，6,153,189，6,027,927，6,025,166，5,910,574，5,877,016和5,844,092)。发明概述本发明是基于Trk抑制剂抗性NTRK1、NTRK2和NTRK3突变的发现。鉴于这一发现，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，为患有癌症的对象选择治疗的方法，为不包括Trk抑制剂的治疗选择患有癌症的对象的方法，确定患有癌症的对象对以Trk抑制剂的治疗有积极响应的可能性的方法，预测在患有癌症的对象中Trk抑制剂功效的方法，确定对象产生Trk抑制剂抗性癌症的风险的方法，和确定对象中Trk抑制剂抗性癌症存在的方法。在一些实施方式中，本文所提供的方法是(部分)基于确定对象是否具有这样的细胞，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705。还提供了用于检测NTRK1和/或NTRK2和/或NTRK3中至少一个点突变的试剂盒。确定和鉴定具有本文所述Trk抑制剂抗性突变细胞(例如，(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705)的对象可以改善对对象的治疗，通过例如，改变治疗方案(例如，改变给予对象的Trk抑制剂或添加其它的抗癌剂或抗癌疗法)或通过给予在Trk抑制剂抗性突变存在的情况下有效的Trk抑制剂(例如，表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐)。本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；以及向经鉴定的对象给予不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗。本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；以及向经鉴定的对象给予包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗。本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；以及向经鉴定的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其他种抗癌剂或抗癌疗法。本文还提供了治疗经鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述方法包括：向对象给予不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗。本文还提供了治疗经鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述方法包括：向对象给予包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗。本文还提供了治疗经鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述方法包括：向对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法。本文还提供了治疗对象的方法，所述方法包括向具有指示其具有癌细胞的临床记录的对象给予治疗有效量的不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗对象的方法，所述方法包括向具有指示其具有癌细胞的临床记录的对象给予治疗有效量的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗对象的方法，所述方法包括向具有指示其具有癌细胞的临床记录的对象给予治疗有效量的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐治疗和其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予第二Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象给予第二Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所示癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式包括向具有这样癌细胞的对象给予第二Trk抑制剂或不包括作为单一疗法步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式包括向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为鉴定的对象选择不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗。本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为鉴定的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为鉴定的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：为经鉴定具有这样癌细胞的对象选择不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：为经鉴定具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：为经鉴定具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂，所述方法包括：为不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗，选择经鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：为包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗，选择经鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述方法包括：选择具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法的治疗，选择所鉴定的对象。这些方法的一些实施方式进一步包括将选择的治疗给予所鉴定的对象。这些方法的一些实施方式还包括将所选治疗记录在所鉴定的对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中。例如，记录针对这样治疗选择的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，这些方法进一步包括将为这样的治疗选择的对象记录到对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法。在一些实施方式中，这些方法进一步包括将为这样的治疗选择的对象记录到对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中，所述治疗不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂。本文还提供了确定患有癌症的对象将对治疗有积极响应的可能性的方法，所述治疗以第一Trk抑制剂作为单一疗法，所述方法包括：确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且确定具有这样癌细胞的对象对以第一Trk抑制剂作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性是否降低，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了确定患有癌症的对象将对治疗有积极响应的可能性的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且确定具有这样癌细胞的对象对治疗有积极响应的可能性是否增加，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了确定患有癌症的对象将对治疗有积极响应的可能性的方法，所述治疗以第一Trk抑制剂作为单一疗法，所述方法包括：确定具有这样癌细胞的对象对以第一Trk抑制剂作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性低，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处的突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。本文还提供了确定患有癌症的对象将对治疗有积极响应的可能性的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定具有这样癌细胞的对象对包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗有积极响应的可能性增加，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处的突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式还包括：向这样的对象给予不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗，所述对象确定对以第一Trk抑制剂作为单一疗法的治疗的积极响应的可能性降低。这些方法的一些实施方式还包括：向这样的对象给予包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗，所述对象确定对这样的治疗的积极响应的可能性增加。本文还提供了在患有癌症的对象中预测治疗功效的方法，所述治疗以第一Trk抑制剂作为单一疗法，所述方法包括：确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且确定以第一Trk抑制剂作为单一疗法的治疗在对象中不太可能有效，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了在患有癌症的对象中预测治疗功效的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且确定治疗在对象中更有可能有效，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了在患有癌症的对象中预测治疗功效的方法，所述治疗以第一Trk抑制剂作为单一疗法，所述方法包括：确定以第一Trk抑制剂作为单一疗法的治疗在对象中不太可能有效，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式进一步包括向对象给予不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗。本文还提供了在患有癌症的对象中预测治疗功效的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定这样的治疗在对象中更有可能有效，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式中进一步包括向对象给予表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择第二Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)对具有这样癌细胞的对象选择第二Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所示癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)对具有这样癌细胞的对象选择增加剂量步骤(a)的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式包括为具有这样癌细胞的对象选择第二Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式包括为具有这样癌细胞的对象选择增加剂量步骤(a)的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)对具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)对具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)对具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)对具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文所述方法中任一个的一些实施方式进一步包括将所选治疗记录在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中。这些方法中任一个的一些实施方式进一步包括将所选治疗给予对象。在本文所述方法中的任一个的一些实施方式中，所述对象先前被鉴定或诊断为患有癌症。在本文所述方法的一些实施方式中，不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗选自包括下述一种或多种的治疗：手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植。在本文所述方法的一些实施方式中，不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗包括：手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植中的一种或多种；以及一种或多种Trk抑制剂。在本文所述方法的一些实施方式中，不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐作为单一疗法。本文还提供了确定对象处于发展Trk抑制剂抗性癌症风险的方法，其包括：确定获得自对象的样品中的细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且将具有这样细胞的对象鉴定为发展Trk抑制剂抗性癌症的可能性增高，所述细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了确定对象处于发展Trk抑制剂抗性癌症风险的方法，其包括：将具有这样细胞的对象鉴定为发展Trk抑制剂抗性癌症的可能性增加，所述细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施方式进一步包括在确定为发展Trk抑制剂抗性癌症的可能性增加的对象中确认Trk抑制剂抗性癌症的诊断。本文还提供了确定对象中存在Trk抑制剂抗性癌症的方法，其包括：确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且确定具有这样癌细胞的对象具有Trk抑制剂抗性癌症，所述细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了确定对象中存在Trk抑制剂抗性癌症的方法，其包括：确定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在本文所述方法中任一个的一些实施方式中，第一Trk抑制剂(例如，步骤(a)的第一Trk抑制剂)选自下组：恩曲替尼(entrectinib)(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；卡博替尼(cabozantinib)((N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺))；多韦替尼(dovatinib)(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸酯水合物)；本利责替尼(belizatinib)(4-氟-N-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺)；西替梵替尼(sitravatinib)(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；PLX7486；阿塔替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；AZD7451((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)。在一些实施方式中，第一Trk抑制剂(例如，步骤(a)的第一Trk抑制剂)是恩曲替尼。在一些实施方式中，第一Trk抑制剂(例如，步骤(a)的第一Trk抑制剂)是式I化合物或其硫酸氢盐：在一些实施方式中，第一Trk抑制剂(例如，步骤(a)的第一Trk抑制剂)是式I化合物的晶体形式或其硫酸氢盐(例如，式I-HS的化合物)。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，第二Trk抑制剂选自下组：(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪达唑哒嗪(imadazopyridazine)、AZD6918、GNF-4256、GTx-186、GNF-5837、AZ623、AG-879、阿塔替尼、CT327、ARRY-470、AR-772、AR-523、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZD7451、卡博替尼、CEP-701、CEP-751、PHA-739358、多韦替尼、恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-l-基)-2-(四氢吡喃-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)、PLX7486、6976、GW441756、MGCD516、ONO-5390556、PHA-848125AC、瑞格拉非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、TSR-011、VM-902A、K252a、a4-氨基吡唑基嘧啶、以及取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，第二Trk抑制剂选自表5的化合物或其药学上可接受的盐。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，对象被怀疑患有癌症。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，对象具有一种或多种癌症症状。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，所述对象先前被鉴定或诊断为患有癌症。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，确定获得自对象的样品中的细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变的步骤包括进行试验以确定样品的细胞中存在NTRK1基因和/或NTRK2基因和/或NTRK3基因的至少一个点突变，所述NTRK基因中至少一个点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变的步骤包括进行试验以确定样品的癌细胞中存在NTRK1基因和/或NTRK2基因和/或NTRK3基因的至少一个点突变，所述NTRK基因中至少一个点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，所述试验选自下组：变性梯度凝胶电泳(DGGE)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性试验，分子信标试验，动态杂交试验，基于PCR的试验，变性高效液相色谱。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，试验包括对包括至少一个点突变的NTRK1基因和/或NTRK2基因和/或NTRK3基因的区段进行测序。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，癌症选自下组：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，淋巴细胞性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞肺腺癌淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢颗粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织血管瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，肠型胃腺癌，肠型胃腺癌，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，导致表达Trk蛋白(其包括位于一个或多个氨基酸位置处的突变)的NTRK基因中至少一个点突变可以选自(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中的至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，TrkA蛋白包括一个或多个下述氨基酸取代：G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，TrkB蛋白包括一个或多个下述氨基酸取代：G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S。在本文所述方法的任一个的一些实施方式中，TrkC蛋白包括一个或多个下述氨基酸取代：G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A。同样提供了试剂盒，其包括：一种或多种各自与NTRK1基因的区段特异性杂交的探针，所述NTRK1基因的区段编码TrkA蛋白中以下氨基酸位置之一处的突变：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676；和/或一种或多种各自与NTRK2基因的区段特异性杂交的探针，所述NTRK2基因的区段编码TrkB蛋白中以下氨基酸位置之一处的突变：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702；和/或一种或多种各自与NTRK3基因的区段特异性杂交的探针，所述NTRK3基因的区段编码TrkC蛋白中以下氨基酸位置之一处的突变：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705。这些试剂盒的一些实施方式包括：一种或多种各自与NTRK1基因的区段特异性地杂交的探针，所述NTRK1基因的区段编码TrkA蛋白中选自下组的突变：G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S；和/或一种或多种各自与NTRK2基因的区段特异性地杂交的探针，所述NTRK2基因的区段编码TrkB蛋白中选自下组的突变：GG545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S；和/或一种或多种各自与NTRK3基因的区段特异性地杂交的探针，所述NTRK3基因的区段编码TrkC蛋白中选自下组的突变：G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A。在本文所述试剂盒中任一种的一些实施方式中，一个或多个探针用可检测探针标记。在本文所述试剂盒中任一种的一些实施方式中，所述一个或多个探针共价连接至基材(例如，膜，平板或珠)。如本文所用，在名词前的“一个”表示该特定名词的一个或多个。例如，词语“一个细胞”表示“一个或多个细胞”。术语“对象”表示脊椎动物，包括哺乳动物纲的任何成员，包括人、运动或宠物动物，如马(例如，赛马)或狗(例如，赛狗)，和高级灵长类。在一些实施方式中，该对象是人。术语“治疗”或“对治疗的积极响应”表示患有癌症的对象的病症改善，例如，对象中一个或多个肿瘤的尺寸减小，对象中一个或多个肿瘤的生长速率降低或无显著变化，对象中转移减少，和对象缓解时间缩短(例如，与没有接受治疗或接受不同治疗的患有类似癌症的对象的一个或多个度量相比，或与治疗前同一对象的一个或多个度量相比)。用于评价患有癌症的对象对治疗的响应的其他度量是本领域已知的。术语“点突变”表示基因的核苷酸序列的改变，其导致由基因编码的蛋白质的单个氨基酸改变。例如，基因的点突变可导致由基因编码的蛋白质中单个氨基酸的缺失，或可导致由编码的蛋白质的野生型中的氨基酸被不同的氨基酸取代。本文描述了NTRK1基因、NTRK2基因和NTRK3基因中点突变的非限制性示例。术语“显着水平的致癌物”表示暴露于已知增加(例如，统计学显著增加)对象发展癌症的可能性(例如，与还未暴露于相同暴露水平或已暴露于不可检测的量的致癌物的对象相比)的致癌物的水平。本文所用“第一Trk激酶抑制剂”或“第一Trk抑制剂”是如本文所述的Trk抑制剂，但是不包括如本文所定义的表5的化合物或其药学上可接受的盐。本文所用“第二Trk激酶抑制剂”或“第二Trk抑制剂”是如本文所述的Trk抑制剂，并且包括如本文所定义的表5的化合物或其药学上可接受的盐。当第一和第二Trk抑制剂存在于本文所提供的方法中时，第一和第二Trk激酶抑制剂不相同。术语“单一疗法”指使用单一药物治疗特定紊乱和疾病。除非另外定义，否则，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。本文所述方法和材料用于本发明；本领域已知的其他合适的方法和材料也可使用。材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。在抵触的情况下，以本说明书(包括定义在内)为准。从下文的详述和附图，以及所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其他特征和优点。附图说明图1显示了实施例1中所使用的实验方法的流程图。图2是TrkA的晶体结构，其显示了一些Trk抑制剂抗性氨基酸取代的位置。图3是显示一些Trk抑制剂抗性氨基酸取代位点的示意图。图4是表达MPRIP-NTRK1融合蛋白的细胞在不同浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)下的POC图表，所述MPRIP-NTRK1融合蛋白包括Trk抑制剂抗性突变中任一个。图5显示了实施例3中所使用的实验方法的流程图。图6A是表示分离的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)的剂量和突变频率的图表。图6B是具有所选蛋白质结构域以及经鉴定的抗性突变的RIP-TRKA(通过MPRIP-NTRK1编码)的原理图。图6C是与TRK抑制剂AZ-23(PDB4AOJ)复合的TRKA激酶结构域晶体结构的带状表示图，其显示经鉴定的突变位置。图7是表达MPRIP-NTRK1融合蛋白的细胞在不同浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)下的对照百分比图表，所述MPRIP-NTRK1融合蛋白包括某种鉴定的Trk抑制剂抗性突变。图8是以指定浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)处理2小时的NIH3T3细胞的Western印迹分析的成像。图9A是表示分离的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)的剂量和突变频率的图表。图9B是具有所选蛋白质结构域以及经鉴定的抗性突变的TRIM24-TRKB(通过TRIIM24-NTRK1编码)的原理图。图9C是与TRK抑制剂AZ-23(PDB4AOJ)复合的TRKB激酶结构域晶体结构的带状表示图，其显示经鉴定的突变位置。图10是表达TRIM24-NTRK2融合蛋白的细胞在不同浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)下的对照百分比图表，所述TRIM24-NTRK2融合蛋白包括某种鉴定的Trk抑制剂抗性突变。图11是以指定浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(化合物A)处理2小时的NIH3T3细胞的Western印迹分析的成像。图12是显示经鉴定的某些TrkA和TrkB突变IC50的表格。图13是对来自具有已知抗性突变的所选致癌基因激酶结构域的比对。针对其它药物靶向的激酶示出体外的(绿色)或患者衍生的(黄色)抗性突变用于比较。具体实施方式人们在NTRK1基因、NTRK2基因和NTRK3基因中发现了Trk抑制剂抗性突变。鉴于此发现，根据确定对象是否具有这样的细胞，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，为患有癌症的对象选择治疗的方法，为不包括Trk抑制剂的治疗选择患有癌症的对象的方法，确定患有癌症的对象对以Trk抑制剂的治疗有积极响应的可能性的方法，预测在患有癌症的对象中Trk抑制剂功效的方法，确定对象产生Trk抑制剂抗性癌症的风险的方法，和确定对象中Trk抑制剂抗性癌症存在的方法，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705。还提供了用于检测NTRK1和/或NTRK2和/或NTRK3中至少一个点突变的试剂盒。确定和鉴定具有本文所述Trk抑制剂抗性突变细胞(例如，(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705)的对象可以改善对对象的治疗，通过例如，改变治疗方案(例如，改变给予对象的Trk抑制剂或添加其它的抗癌剂或抗癌疗法)或通过给予在Trk抑制剂抗性突变存在的情况下有效的Trk抑制剂(例如，表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐)。如本领域中可以理解的，下面描述的各个方面可以以任何组合使用而没有限制。原肌球蛋白受体激酶(Trk)已经表明三种不同的NTRK基因在癌症中起作用(例如，通过发现导致组成性活化的Trk融合蛋白的染色体易位)：NTRK1，NTRK2和NTRK3。NTRK1，NTRK2和NTRK3基因分别编码TrkA，TrkB和TrkC。以下提供野生型TrkA的非限制性示例性氨基酸和cDNA序列。下面提供的示例性野生型蛋白和cDNA序列可用于鉴定NTRK1基因中的点突变，或可用于确定分别由NTRK1基因中的点突变导致的TrkA蛋白中的突变。TrkA的其他野生型蛋白和cDNA序列是本领域已知的。用于描述本文TrkA取代的氨基酸位置是基于TrkA的野生型序列SEQIDNO:1。通过在SEQIDNO:1和SEQIDNO:3之间进行序列比对，可以鉴定在另一同种型TrkA的野生型序列(SEQIDNO:3)中相应的氨基酸位置。相似的方法(例如，将SEQIDNO:1与任何其它同种型TrkA的氨基酸序列比对)可以用于将本文所述TrkA中取代的氨基酸位置与本领域已知其它同种型TrkA中相应的氨基酸位置匹配。野生型人TrkA蛋白同种型A(NP_002520)(SEQIDNO:1)野生型人TrkAcDNA同种型A(NM_002529)(SEQIDNO:2)野生型人TrkA蛋白同种型B(NP_001007793)(SEQIDNO:3)野生型人TrkAcDNA同种型B(NM_001007792)(SEQIDNO:4)TrkA同种型的比对(SEQIDNO:1和SEQIDNO:3)以下提供野生型TrkB的非限制性示例性氨基酸和cDNA序列。下面提供的示例性野生型蛋白和cDNA序列可用于鉴定NTRK2基因中的点突变，或可用于确定分别由NTRK2基因中的点突变导致的TrkB蛋白中的突变。TrkB的其他野生型蛋白和cDNA序列是本领域已知的。用于描述本文TrkB取代的氨基酸位置是基于SEQIDNO:5的TrkB野生型序列。通过在SEQIDNO:5和其它同种型TrkB的氨基酸序列之间进行序列比对，可以鉴定在另一同种型TrkB的野生型序列中相应的氨基酸位置。野生型人TrkB蛋白同种型A(AAB33109.1)(SEQIDNO:5)野生型人TrkBcDNA同种型A(S76473.1)(SEQIDNO:6)以下提供野生型TrkC的非限制性示例性氨基酸和cDNA序列。下面提供的示例性野生型蛋白和cDNA序列可用于鉴定NTRK3基因中的点突变，或可用于确定分别由NTRK3基因中的点突变导致的TrkC蛋白中的突变。TrkC的其他野生型蛋白和cDNA序列是本领域已知的。用于描述本文TrkC取代的氨基酸位置是基于SEQIDNO:7的TrkC野生型序列。通过在SEQIDNO:7和其它同种型TrkC的氨基酸序列之间进行序列比对，可以鉴定另一同种型的TrkC野生型序列中相应的氨基酸位置。野生型人TrkC蛋白(AAB33111.1)(SEQIDNO:7)野生型人TrkCcDNA(S76475.1)(SEQIDNO:8)NTRK点突变人们在Trk抑制剂抗性癌细胞中发现了NTRK1基因、NTRK2基因和NTRK3基因中的点突变。NTRK1基因中的点突变可以产生TrkA蛋白，其包括野生型TrkA蛋白中的氨基酸被不同的氨基酸取代。在其他示例中，NTRK1基因中的点突变可以产生这样的TrkA蛋白，其具有野生型TrkA蛋白中氨基酸的缺失。TrkA蛋白中示例性的Trk抑制剂抗性点突变在表1中列出。表1.TrkA蛋白中示例性的Trk抑制剂抗性点突变氨基酸位置517(例如，G517R)氨基酸位置542(例如，A542V)氨基酸位置568(例如，Q568x)氨基酸位置573(例如，V573M)氨基酸位置589(例如，F589L、F589C)氨基酸位置595(例如，G595S、G595R1)氨基酸位置599(例如，D596V)氨基酸位置600(例如，F600L)氨基酸位置602(例如，R602x)氨基酸位置646(例如，F646V)氨基酸位置656(例如，C656Y、C656F)氨基酸位置657(例如，L657V)氨基酸位置667(例如，G667C1、G667S)氨基酸位置676(例如，Y676S)当用于描述位于特定氨基酸位置的氨基酸突变时，字母“x”指(i)氨基酸的取代，其存在于具有不同天然存在氨基酸的相应野生型蛋白中的相同氨基酸位置，或(ii)氨基酸的缺失，其存在于相应野生型蛋白中的相同氨基酸位置。NTRK2基因中的点突变可以产生TrkB蛋白，其包括野生型TrkB蛋白中的氨基酸被不同的氨基酸取代。在其他示例中，NTRK2基因中的点突变可以产生这样的TrkB蛋白，其具有野生型TrkB蛋白中氨基酸的缺失。TrkB蛋白中示例性的Trk抑制剂抗性点突变在表2中列出。表2.TrkB蛋白中示例性的Trk抑制剂抗性点突变氨基酸位置545(例如，G545R)氨基酸位置570(例如，A570V)氨基酸位置596(例如，Q596E、Q596P)氨基酸位置601(例如，V601G)氨基酸位置617(例如，F617L、F617C、F617I)氨基酸位置623(例如，G623S、G623R)氨基酸位置624(例如，D624V)氨基酸位置628(例如，F628x)氨基酸位置630(例如，R630K)氨基酸位置672(例如，F672x)氨基酸位置682(例如，C682Y、C682F)氨基酸位置683(例如，L683V)氨基酸位置693(例如，G693S)氨基酸位置702(例如，Y702x)当用于描述位于特定氨基酸位置的氨基酸突变时，字母“x”指(i)氨基酸的取代，其存在于具有不同天然存在氨基酸的相应野生型蛋白中的相同氨基酸位置，或(ii)氨基酸的缺失，其存在于相应野生型蛋白中的相同氨基酸位置。NTRK3基因中的点突变可以产生TrkC蛋白，其包括野生型TrkC蛋白中的氨基酸被不同的氨基酸取代。在其他示例中，NTRK3基因中的点突变可以产生这样的TrkC蛋白，其具有野生型TrkC蛋白中氨基酸的缺失。TrkC蛋白中示例性的Trk抑制剂抗性点突变在表3中列出。表3.TrkC蛋白中示例性的Trk抑制剂抗性点突变氨基酸位置545(例如，G545R)氨基酸位置570(例如，A570V)氨基酸位置596(例如，Q596x)氨基酸位置601(例如，V601)氨基酸位置617(例如，F617x)F617L氨基酸位置623(例如，G623R1)氨基酸位置624(例如，D624V)氨基酸位置628(例如，F628x)氨基酸位置630(例如，R630x)氨基酸位置675(例如，F675x)氨基酸位置685(例如，C685Y,C684F)氨基酸位置686(例如，L686V)氨基酸位置696(例如，G696x)G696A氨基酸位置705(例如，Y705x)当用于描述位于特定氨基酸位置的氨基酸突变时，字母“x”指(i)氨基酸的取代，其存在于具有不同天然存在氨基酸的相应野生型蛋白中的相同氨基酸位置，或(ii)氨基酸的缺失，其存在于相应野生型蛋白中的相同氨基酸位置。以下列出了发现在具有NTRK1点突变的Trk抑制剂抗性癌细胞中的TrkA中有突变(例如，取代或缺失)的特定氨基酸位置的非限制性示例。以下还列出了在具有NTRK1点突变的Trk抑制剂抗性癌细胞中存在的TrkA蛋白中存在的不同特定氨基酸突变(例如，取代)。Trk抑制剂抗性癌细胞被发现具有NTRK1基因中的点突变，其产生包括位于下述氨基酸位置的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)氨基酸取代或缺失的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，对应于那些在野生型序列NP_002520(SEQIDNO:1)中的氨基酸位置)。存在于Trk抑制剂抗性癌细胞中生成的TrkA蛋白中的不同特定氨基酸取代包括下述一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个)：G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S(例如，相较于野生型序列NP_002520(SEQIDNO:1))。Trk抑制剂抗性癌细胞被发现具有NTRK2基因中的点突变，其产生包括位于下述氨基酸位置的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)氨基酸取代或缺失的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，对应于那些在野生型序列AAB33109.1(SEQIDNO:5)中的氨基酸位置)。存在于Trk抑制剂抗性癌细胞中生成的TrkB蛋白中的不同特定氨基酸取代包括下述一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个)：G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S(例如，相较于野生型序列AAB33109.1(SEQIDNO:5))。Trk抑制剂抗性癌细胞被发现具有NTRK3基因中的点突变，其产生包括位于下述氨基酸位置的一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)氨基酸取代或缺失的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，对应于那些在野生型序列AAB33109.1(SEQIDNO:7)中的氨基酸位置)。存在于Trk抑制剂抗性癌细胞中生成的TrkC蛋白中的不同特定氨基酸取代包括下述一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、或七个、或八个)：GG545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A(例如，相较于野生型序列(SEQIDNO:7))。正如本领域技术人员所理解，上述所列的具体取代是示例性的。例如，当在氨基酸位置处的天然存在的氨基酸被不同的氨基酸取代时，理解为具有化学相关的氨基酸侧链的氨基酸也可被取代(并在癌细胞中检测到)。具有化学相关的氨基酸侧链的氨基酸列于表4。表4.化学相关的氨基酸侧链本文所述的任何点突变可导致，例如，增加TrkA激酶或TrkB激酶或TrkC激酶的催化活性。本文所述的任何点突变可导致，例如，Trk激酶(例如，TrkA激酶或TrkB激酶或TrkC激酶)自身抑制构象的减少。本文所述的任何点突变可导致，例如，Trk激酶(例如，TrkA激酶或TrkB激酶或TrkC激酶)活化构象的增加。本文所述点突变的任一种可以导致，例如，TrkA激酶三级结构的改变(相较于野生型TrkA激酶)，其减少Trk抑制剂与TrkA激酶的结合，或者TrkB激酶三级结构的改变(相较于野生型TrkB激酶)，其减少Trk抑制剂与TrkB激酶的结合，或者TrkC激酶三级结构的改变(相较于野生型TrkC激酶)，其减少Trk抑制剂与TrkC激酶的结合。本文所述点突变的任一种可以导致，例如，Trk抑制剂Koff速率的增加和/或Kon速率的减少，当其与TrkA蛋白(相较于野生型TrkA激酶)或TrkB蛋白(相较于野生型TrkB激酶)或TrkC蛋白(相较于野生型TrkC激酶)相互作用时。从活检样品中分离基因组DNA从活检样品中分离基因组DNA的方法是本领域已知的。例如，许多市售试剂盒可用于从含有哺乳动物细胞的样品(例如，活检样品)中分离基因组DNA。用于从含有哺乳动物细胞的样品中分离基因组DNA的市售试剂盒的非限制性示例包括：gDNA组织试剂盒(生命技术公司(LifeTechnologies))，基因组DNA分离试剂盒(加拿大安大略省的诺根生物技术公司(NorgenBiotekCorp.))，QIAmpDNAFFPE(凯杰公司(Qiagen))，QIAsymphonyDSPDNA试剂盒(凯杰公司)，REPLI-gMini试剂盒(凯杰公司)，GenerationCapturePlate试剂盒(凯杰公司)，QIAmp96DNA血液试剂盒(凯杰公司)，QIAmpDNAMini试剂盒(凯杰公司)，Biosprint15DNA(凯杰公司)，Biosprint96DNA血液试剂盒(凯杰公司)，MagAttractDNAMiniM48试剂盒(凯杰公司)，QIAmpDNABloodBioRobot9604试剂盒(凯杰公司)，QIAmpDNAInvestigator试剂盒(凯杰公司)，QIAmpDNAMicro试剂盒，XtremeDNA分离试剂盒(异螺旋公司(Isohelix)；英国肯特郡哈里特舍姆)，DDKDNA分离试剂盒(异螺旋公司)和XtraCleanDNA试剂盒(异螺旋公司)。基因组DNA可以根据制造商的说明使用这些和其他可商购的基因组DNA分离试剂盒从样品(例如，活检样品)分离。从样品(例如，活检样品)中分离基因组DNA的示例性方法包括以下步骤：裂解样品中存在的哺乳动物细胞，在裂解物中沉淀蛋白质，除去上清液，从上清液中沉淀基因组DNA，用乙醇洗涤基因组DNA沉淀，并在药学上可接受的缓冲液(例如，无菌或过滤水或缓冲溶液)中再水合基因组DNA沉淀。确定点突变存在的试验本文所提供的方法中的一些包括进行试验的步骤，以确定在来自对象的样品(例如，活检样品)中的细胞(例如，癌细胞)存在(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变(例如，本文所述NTRK1中点突变中的任意一个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变(例如，本文所述NTRK3基因中点突变中的任意一个)。用于确定细胞(例如，癌细胞)中一个或多个点突变的存在的多种试验是本领域已知的。这种试验的非限制性示例(其可以用于本文所述的任何方法中)包括：变性梯度凝胶电泳(DGGE)(Nollau等，Clin.Chem.43：1114-1128,1997)，温度梯度凝胶电泳(TGGE)(Nollau等，Clin.Chem.43：1114-1128,1997)，温度梯度毛细管电泳，单链构象多态性分析(参见例如Tahira等，HumanMutat.26:69-77,2005)，分子信标试验(参见例如Totowa，NJ，卷212，第111-128页，2003)，动态杂交(参见，例如，Howell等，NatureBiotechnol.17:87-88，1999)，基于PCR的试验(例如，四引物ARMS-PCR(参见，例如，Zhang等，PlosOne8：e62126,2013)，实时PCR，等位基因特异性PCR(参见，例如，Gaudet等，MethodsMol.Biol.578：415-424,2009)和TaqMan试验基因分型(参见，例如，Woodward，MethodsMol.Biol.1145:67-74,2014，和来自生命技术公司的基因分型板))，Flap内切核酸酶试验(也称为Invader试验)(参见，例如，Olivier等，Mutat.Res.573:103-110,2005)，寡核苷酸连接试验(参见，例如，Bruse等，Biotechniques45:559-571,2008)，或变性高效液相色谱(参见，例如，Yu等，J.Clin.Pathol.58:479-485,2005)，对含有点突变的扩增序列的高分辨率融化(参见，例如，Wittwer等，ClinicalChemistry49:853-860,2003)，或测序(例如，Maxam-Gilbert测序，链终止方法，鸟枪测序，桥接PCR，和下一代测序方法(例如，大规模平行标记测序，聚合酶克隆测序，454焦磷酸测序，Illumina(Solexa)测序，SOLiD测序，离子流半导体测序，DNA纳米球测序，heliscope单分子测序，和单分子实时测序))。在Koboldt等，Cell155：27-38，2013中描述了各种下一代测序方法的其他细节和总结。在一些实施方式中，用于确定(i)NTRK1中至少一个点突变的存在，和/或(ii)NTRK2中至少一个点突变的存在，和/或(iii)NTRK3中至少一个点突变的存在的试验包括PCR试验(例如，实时PCR试验，例如，实时基于PCR的基因分型试验)(有或没有事先的预扩增步骤)。在本文所述方法中任一个的一些实施方式中，用于确定(i)NTRK1中至少一个点突变的存在，和/或(ii)NTRK2中至少一个点突变的存在，和/或(iii)NTRK3中至少一个点突变的存在的试验使用-基测序(例如，-基测序，例如，高通量-基Open测序)来进行(有或没有事先的预扩增步骤)。用于设计用于本文所述试验的引物的方法在本领域中是公知的。例如，几个供应商提供免费软件用于设计用于本文所述的任何试验的正向和反向引物。用于本文所述的任何试验中的正向或反向引物可以包含至少10个(例如，11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50个核苷酸)。在一些实施例中，用于本文所述的任何试验的正向或反向引物可以包括标记物(例如，本文所述的任何示例性标记物)或可以包含连续标签序列(例如，约5个核苷酸至约25个核苷酸，约10个核苷酸至约25个核苷酸，约10个核苷酸至20个核苷酸，约5个核苷酸至约20个核苷酸)，其不与对象的基因组内的序列(例如，人类基因组)杂交。在一些实施方式中，所述试验包括使用：一个或多个探针(例如，可检测标记的探针)，其与包括点突变(例如，本文所述NTRK1中点突变的任意一个)的NTRK1基因的一个或多个区段特异性地杂交；和/或一个或多个探针(例如，可检测标记的探针)，其与包括点突变(例如，本文所述NTRK2中点突变的任意一个)的NTRK2基因的一个或多个区段特异性地杂交；和/或一个或多个探针(例如，可检测标记的探针)，其与包括点突变(例如，本文所述NTRK3中点突变的任意一个)的NTRK3基因的一个或多个区段特异性地杂交。例如，所述一种或多种探针可以具有9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、或35个核苷酸。本文描述了可用于示例性试验的探针的其他描述。对象在本文所述的方法的各种实施方式中，对象可以先前被鉴定或诊断为患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)。例如，可以将对象先前鉴定为具有这样的癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的Trk蛋白。例如，(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变(例如，本文所述NTRK1点突变中的任意一个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变(例如，本文所述NTRK2点突变中的任意一个)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变(例如，本文所述NTRK3点突变中的任意一个)。在一些所述方法中，可以将对象先前鉴定为具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组的氨基酸位置处突变(例如，取代)的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，包括G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个)的TrkA蛋白)；和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变(例如，取代)的TrkB：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，包括G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个或十二个)的TrkB蛋白)；和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包含位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，包括G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个或八个)的TrkC蛋白)。在确定对象发展Trk抑制剂抗性癌症风险的方法以及确定对象中存在Trk抑制剂抗性癌症的方法中，对象可以是未确诊的对象，对象可以被鉴定为已经暴露于显着水平的致癌物，对象可被怀疑患有癌症(例如，本文所述癌症的任何一种)，对象可呈现一种或多种(例如，两种、三种、四种或五种)癌症症状(例如，本文所述癌症症状的任何一种)，和/或对象已知处于发展癌症的高风险中(例如，癌症家族史)。在一些实施方式中，对象是儿科对象。本文所用术语“儿科对象”是指在诊断或治疗时年龄在21岁以下的患者。“儿科”一词可以进一步分为不同的亚群，包括：新生儿(从出生到生命的第一个月)；婴儿(1个月至2岁)；儿童(两岁至十二岁)；和青少年(12岁至21岁(最多但不包括二十二岁生日))。BerhmanRE,KliegmanR,ArvinAM,NelsonWE.Nelson《儿科教科书(TextbookofPediatrics)》，第15版，费城：W.B.Saunders公司，1996年；RudolphAM等，《鲁道夫儿科学(Rudolph’sPediatrics)》，第21版，纽约：McGraw-Hill公司，2002；和AveryMD，FirstLR，《儿科医学(PediatricMedicine)》，第二版，巴尔的摩：Williams&Wilkins公司；1994年。在一些实施方式中，儿科对象是从出生到生命的前28天，从29日龄至小于两岁，从两岁至小于12岁，或者12岁至21岁(最多但不包括二十二岁生日)。在一些实施方式中，儿科对象是从出生到生命的前28天，从29日龄至小于1岁，从1个月至小于4个月龄，从3个月至小于7个月，从6个月至小于1岁，从1岁至小于2岁，从2岁至小于3岁，从2岁至小于七岁，从3岁至小于5岁，从5岁至小于10岁，从6岁至小于13岁，从10岁至小于15岁，或从15岁至小于22岁。癌症本文提供了治疗癌症的方法。Trk抑制剂抗性癌细胞中发现NTRK1、NTRK2和NTRK3中的点突变。癌症(例如，Trk相关的癌症)非限制性的示例包括：腺癌，肾上腺皮质癌，肾上腺神经母细胞瘤，肛门鳞状细胞癌，阑尾腺癌，膀胱尿路癌，胆管腺癌，膀胱癌，膀胱尿路癌，骨脊索瘤，淋巴细胞性慢性骨髓性白血病，非淋巴细胞性急性髓细胞性骨髓淋巴增殖性疾病，骨髓多发性骨髓瘤骨肉瘤，脑星形细胞瘤，脑胶质母细胞瘤，脑髓母细胞瘤，脑膜瘤，大脑少突神经胶质瘤，乳腺样囊性癌，乳癌，原位乳腺导管癌，乳腺浸润性导管癌，乳腺浸润性小叶癌，乳腺化生癌，宫颈神经内分泌癌，宫颈鳞状细胞癌，结肠腺癌，结肠类癌瘤，十二指肠腺癌，子宫内膜样瘤，食管腺癌，眼内黑素瘤，眼内鳞状细胞癌，眼泪管癌，浆液性输卵管癌，胆囊腺癌，胆囊球瘤，胃食管交界腺癌，头颈部腺样囊性癌，头颈部癌，头颈部神经母细胞瘤，头颈部鳞状细胞癌，肾发色癌，肾髓质癌，肾细胞癌，肾乳头状癌，肾肉瘤样癌，肾尿路上皮癌，淋巴细胞性白血病，肝胆管癌，肝细胞癌，肺腺癌，肺腺鳞癌，非典型肺癌，肺癌肉瘤，肺大细胞神经内分泌癌，非小细胞肺癌，肺肉瘤，肺肉瘤样癌，肺小细胞癌，未分化肺小细胞癌，肺鳞状细胞癌，弥漫性大B细胞淋巴结淋巴瘤，淋巴结淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤，纵隔B细胞淋巴结淋巴瘤，浆细胞肺腺癌淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤淋巴瘤，非霍奇金氏淋巴瘤，鼻咽和鼻窦未分化癌，卵巢癌，卵巢癌肉瘤，卵巢透明细胞癌，卵巢上皮癌，卵巢颗粒细胞瘤，卵巢浆液性癌，胰腺癌，胰腺导管腺癌，胰腺神经内分泌癌，腹膜间皮瘤，腹膜浆液性癌，胎盘绒毛膜癌，胸膜间皮瘤，前列腺腺癌，前列腺癌，直肠腺癌，直肠鳞状细胞癌，皮肤附属器癌，皮肤基底细胞癌，皮肤黑素瘤，皮肤梅克尔细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，小肠腺癌，小肠胃肠道间质瘤(GIST)，软组织血管肉瘤，尤文肉瘤软组织，软组织血管内皮瘤，软组织炎性成肌纤维细胞瘤，软组织平滑肌肉瘤，软组织脂肪肉瘤，软组织神经母细胞瘤，软组织血管瘤，软组织血管周细胞上皮细胞肿瘤，软组织肉瘤，软组织滑膜肉瘤，胃腺癌，弥漫型胃腺癌，肠型胃腺癌，肠型胃腺癌，胃平滑肌肉瘤，胸腺癌，淋巴细胞性胸腺瘤，甲状腺乳头状癌，未知原发性腺癌，未知原发性癌，未知原发性恶性肿瘤，未知原发性黑色素瘤，未知原发性肉瘤样癌，未知原发性鳞状细胞癌，未分化神经内分泌癌，未知原发性未分化小细胞癌，子宫癌肉瘤，子宫内膜样子宫内膜腺癌，乳头状浆液性子宫内膜腺癌，和子宫平滑肌肉瘤。癌症的其他示例(例如，Trk抑制剂抗性癌症)包括：肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(例如，中枢神经系统非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤)、B细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(例如，骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑癌(例如，脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统胚胎瘤、中枢神经系统生殖细胞肿瘤、颅咽管瘤和室管膜瘤)、乳腺癌、支气管癌、支气管癌、血液组织癌、口腔或咽癌、类癌瘤、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓增殖性肿瘤、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌、胚胎肿瘤、子宫内膜癌、食道癌、成神经管细胞瘤、颅外生殖细胞肿瘤、生长细胞外胚外瘤、肝外胆管癌、眼癌(例如，视网膜母细胞瘤)、输卵管癌、纤维肉瘤、骨骼的纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病、胶质母细胞瘤(例如，多形性成细胞瘤)、神经胶质瘤(例如，低级胶质瘤)、头颈癌、心脏癌、组织细胞增多症、下咽癌、炎性肌纤维母细胞瘤、肝内胆管癌、胰岛细胞瘤、肾癌(例如，肾细胞癌)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、大细胞神经内分泌癌、喉癌、白血病(例如，急性成淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋粒细胞性白血病和毛细胞白血病)、唇癌、肝癌、肺癌、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、和原发性中枢神经系统淋巴瘤)、、成神经管细胞瘤、间皮瘤、口腔癌、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌和鼻窦癌、鼻咽癌、肿瘤(例如，黑色素细胞瘤)、肾瘤、神经母细胞瘤、小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、副神经节瘤、甲状旁腺癌、小儿神经胶质瘤、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、原发性肿瘤、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、肉瘤(例如，尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤和未分化肉瘤)、分泌性乳腺癌、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、小细胞肺癌、小肠癌、斯皮茨痣、斯皮兹瘤、小细胞性黑素瘤、胃癌、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、膀胱癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。在一些实施方式中，所述癌症是儿科癌症。在一些实施方式中，所述儿科癌症是间叶细胞癌症。例如，间叶细胞癌症可选自下组：儿科肾瘤、先天性纤维肉瘤(CFS)、儿科高级胶质瘤(HGG)、间叶细胞癌(婴儿纤维肉瘤(IF)、先天性中胚层肾瘤、先天性婴儿纤维肉瘤(CIFS)；纤维状细胞星形细胞瘤、脑瘤、儿科急性白血病、Ph-样急性成淋巴细胞白血病、细胞先天性中胚层肾瘤(CMN)；婴儿纤维肉瘤、儿科高级别胶质瘤(HGG)、弥漫性内分泌脑桥神经胶质瘤(DIPG)、非脑干HGG(NBS-HGG)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、儿科甲状腺乳头状癌、软组织肉瘤、小细胞性黑素瘤、儿科血管外皮细胞瘤样肉瘤、梭形细胞肉瘤、带有肌/血管生成细胞生长模式的NOS、肺癌、晚期儿科实体瘤、神经外胚层衍生的肿瘤、儿科结直肠癌、肾上腺成神经细胞瘤和中枢神经系统肿瘤。在一些实施方式中，所述儿科癌症是诸如婴儿纤维肉瘤的纤维肉瘤。在一些实施方式中，所述儿科癌症是神经胶质瘤。例如，儿科癌症选自：儿科高级别胶质瘤(HGG)、弥漫性内分泌脑桥神经胶质瘤(DIPG)和非脑干HGG(NBS-HGG)。诊断癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法是本领域已知的。例如，医疗保健专业人员(例如，医生)可以通过观察对象的一种或多种癌症症状来诊断对象患有癌症。癌症症状的非限制性示例包括发烧，疲劳，疼痛，色素沉着过度，黄疸，红斑，瘙痒，过度毛发生长，长期便秘，腹泻，粪便大小改变，排尿时疼痛，血尿，膀胱功能改变，不能愈合的伤口，口腔内或舌头内的白色斑块，不寻常的出血或排泄，消化不良，吞咽困难，疣，痣或雀斑的变化，烦人的咳嗽，声音嘶哑，到皮肤下可以感觉到的增厚区域或肿块，体重变化，呼吸困难，进食后不适，持续不明原因的肌肉或关节疼痛，持续不明原因的发热和盗汗，以及不明原因的淤青。医疗保健专业人员(例如，医生)对癌症的诊断还可以包括进行实验室测试(例如，尿或血液检查，例如，全血计数)，成像检查(例如，计算机断层扫描(CT)，骨扫描，磁共振成像(MRI)，正电子发射断层扫描(PET)扫描，超声，和X射线)，以及获得和/或检查来自对象的活检样品。例如，相较于来自对照对象的对照细胞的生长速率，在存在至少一种Trk抑制剂(例如，本文所述或本领域已知的Trk抑制剂中的任一种)的情况下，当Trk抑制剂抗性癌细胞与至少一种Trk抑制剂接触时，所述Trk抑制剂抗性癌细胞的生长速率可以增加，所述对照对象具有相同类型的癌症但是不具有本文所述NTRK1基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK2基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK3基因中的点突变。本领域技术人员应当理解，Trk抑制剂抗性癌细胞以及对照细胞与相同浓度的至少一种Trk抑制剂接触。例如，Trk抑制剂抗性癌细胞的生长速率增加约1％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，约35％，约30％，约25％，约20％，约15，约10％，或约5％；约5％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，约35％，约30％，约25％，约20％，约15，或约10％；约10％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，约35％，约30％，约25％，约20％，或约15％；约15％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，约35％，约30％，约25％，或约20％；约20％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，约35％，约30％，或约25％；约25％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，约35％，或约30％；约30％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，约40％，或约35％；约35％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，约45％，或约40％；约40％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，约50％，或约45％；约45％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，约55％，至约50％；约50％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，约60％，至约55％；约55％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，约65％，或约60％；约60％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，约70％，或约65％；约65％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，约75％，或约70％；约70％至约100％，约95％，约90％，约85％，约80％，至约75％；约75％至约100％，约95％，约90％，约85％，或约80％；约80％至约100％，约95％，约90％，或约85％；约85％至约100％，约95％，或约90％；约90％至约100％或约95％；或约95％至约100％(相较于当来自对照对象的对照细胞与至少一个Trk抑制剂接触时的生长速率，所述对照对象具有相同类型的癌症但是不具有本文所述NTRK1基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK2基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK3基因中一个或多个点突变)。在一些实施方式中，Trk抑制剂抗性癌症可以是对以(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(或其多晶型物)的治疗具有抗性，但是Trk抑制剂抗性癌症仍然对包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗敏感。在一些实施方式中，Trk抑制剂抗性癌症可以对以恩曲替尼的治疗具有抗性，但是Trk抑制剂抗性癌症仍然对包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗敏感。例如，相较于对照对象中对照实体瘤的生长速率，当用至少一种Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂)处理对象时，对象中Trk抑制剂抗性癌症的实体瘤的生长速率可以增加，所述对照对象用至少一种Trk抑制剂处理并且具有相同类型的癌症但是不具有本文所述NTRK1基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK2基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK3基因中的点突变)。本领域技术人员应当理解，向对象和对照对象给予相同浓度的至少一种Trk抑制剂。例如，具有Tkr抑制剂抗性癌症并且给予至少一种Trk抑制剂的对象中实体瘤的生长速率增加约1％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15、约10％、或约5％；约5％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15、或约10％；约10％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、或约15％；约15％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、或约20％；约20％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、或约25％；约25％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、或约30％；约30％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、或约35％；约35％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、或约40％；约40％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、或约45％；约45％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、至约50％；约50％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、至约55％；约55％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、或约60％；约60％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、或约65％；约65％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、或约70％；约70％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、至约75％；约75％至约100％、约95％、约90％、约85％、或约80％；约80％至约100％、约95％、约90％、或约85％；约85％至约100％、约95％、或约90％；约90％至约100％或约95％；或约95％至约100％(相较于对照对象中实体瘤的生长速率，所述对照对象被给予相同的至少一种Trk抑制剂并且具有相同类型的癌症但是不具有本文所述NTRK1基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK2基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK3基因中的点突变)。例如，相较于对照对象中对照实体瘤的细胞凋亡速率，当用至少一种Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂)处理对象时，对象中Trk抑制剂抗性癌症的实体瘤的细胞凋亡速率可以降低，所述对照对象用至少一种Trk抑制剂处理并且具有相同类型的癌症但是不具有本文所述NTRK1基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK2基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK3基因中一个或多个点突变)。本领域技术人员应当理解，向对象和对照对象给予相同浓度的至少一个Trk抑制剂。例如，具有Tkr抑制剂抗性癌症并且给予至少一个Trk抑制剂的对象中实体瘤的细胞凋亡速率降低约1％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15、约10％、或约5％；约5％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15、或约10％；约10％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、或约15％；约15％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、或约20％；约20％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、或约25％；约25％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、约35％、或约30％；约30％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、约40％、或约35％；约35％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、约45％、或约40％；约40％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、约50％、或约45％；约45％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％、至约50％；约50％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、约60％、至约55％；约55％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约65％、或约60％；约60％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、或约65％；约65％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、或约70％；约70％至约100％、约95％、约90％、约85％、约80％、至约75％；约75％至约100％、约95％、约90％、约85％、或约80％；约80％至约100％、约95％、约90％、或约85％；约85％至约100％、约95％、或约90％；约90％至约100％或约95％；或约95％至约100％(相较于对照对象中实体瘤的细胞凋亡速率，所述对照对象被给予相同的至少一个Trk抑制剂并且具有相同类型的癌症但是不具有本文所述NTRK1基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK2基因中一个或多个点突变或本文所述NTRK3基因中一个或多个点突变)。本文提供了在对象中确定Trk抑制剂抗性癌症存在的示例性方法。Trk抑制剂本领域已知多种Trk抑制剂。可使用美国专利号8,513,263中实施例A和B所述试验中的一种或两种测试Trk抑制剂起Trk抑制剂的作用的能力，该专利通过引用纳入本文。Trk抑制剂可以具有这样的IC50，所述IC50是约0.1nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、约80nM、约60nM、约40nM、约20nM、约10nM、或约5nM；约1nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、约80nM、约60nM、约40nM、约20nM、约10nM、或约5nM；约5nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、约80nM、约60nM、约40nM、约20nM、或约10nM；约10nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、约80nM、约60nM、约40nM、或约20nM；约20nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、约80nM、约60nM、或约40nM；约40nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、约80nM、或约60nM；约60nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、约100nM、或约80nM；约80nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、约150nM、至约100nM；约100nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、约200nM、或约150nM；约150nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、约250nM、或约200nM；约200nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、约300nM、或约250nM；约250nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、约350nM、或约300nM；约300nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、约400nM、或约350nM；约350nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、约450nM、或约400nM；约400nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、约500nM、或约450nM；约450nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、约550nM、或约500nM；约500nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、约600nM、或约550nM；约550nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、约650nM、或约600nM；约600nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、约700nM、或约650nM；约650nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、约750nM、或约700nM；约700nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、约800nM、或约750nM；约750nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、约850nM、或约800nM；约800nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、约900nM、或约850nM；约850nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、约950nM、或约900nM；约900nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、约1μM、或约950nM；约950nM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、约5μM、或约1μM；约1μM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、约10μM、或约5μM；约5μM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、约15μM、或约10μM；约10μM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、约20μM、或约15μM；约15μM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、约25μM、或约20μM；约20μM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、约30μM、或约25μM；约25μM至约50μM、约45μM、约40μM、约35μM、或约30μM；约30μM至约50μM、约45μM、约40μM、或约35μM；约35μM至约50μM、约45μM、或约40μM；约40μM至约50μM或约45μM；或约45μM至约50μM.在一些实施方式中，除了TrkA外，Trk抑制剂还抑制TrkB和TrkC中的一种或两种。Trk抑制剂可以结合一个或多个TrkA上的位点：胞外富含半胱氨酸区域(结构域1)，胞外富含亮氨酸区域(结构域2)，胞外富含半胱氨酸区域(结构域3)，胞外免疫球蛋白样区域(结构域4)，胞外免疫球蛋白样区域(结构域5)，跨膜区域，胞内激酶结构域，活性位点中的氨基酸，ATP-结合口袋，酪氨酸底物结合位点，活化环(例如，活化环的DFG基序)，激酶插入结构域(KID)区域(例如，氨基酸603-623)，激酶的铰链区，催化结构域中的α-C螺旋，负责稳定ATP底物α磷酸盐的N-叶赖氨酸，C-末端(参见，例如，Bertrand等,J.Mol.Biol.423:439-453,2012)，C-末端中的α-D螺旋，C-末端中的α-E螺旋，与ATP结合位点中的配体相互作用的激酶结构域中的氨基酸(参见，例如，Cherry等,Curr.Med.Chem.11:663-673,2004)。例如，Trk抑制剂可以结合结构域5或TrkA的胞内激酶结构域。下文描述了Trk抑制剂的非限制性示例。Trk抑制剂的示例是(例如，晶体形式的，包括…的液体制剂)式I化合物或其药学上可接受的盐：Trk抑制剂的另一示例是包括处于稳定多晶型形式的式I化合物硫酸氢盐的晶体形式，其被称之为结晶形式(式I-HS)，可以通过例如其X射线衍射图样对其进行表征(参见，美国专利申请序列号62/080,374和14/943,014，两者通过引用其全部内容纳入本文)。式I的Trk抑制剂的其它物理性质以及制备式I的Trk抑制剂的方法述于美国专利申请序列号62/080,374和14/943,014(两者通过引用其全部内容纳入本文)。在一些实施方式中，式I化合物是(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐或其多晶型。在一些实施方式中，晶体形式(I-HS)的特征为在18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2和24.0±0.2具有XRPD衍射峰值(2θ度)。在一些实施方式中，晶体形式(I-HS)的特征为在10.7±0.2、18.4±0.2、20.7±0.2、23.1±0.2和24.0±0.2具有XRPD衍射峰值(2θ度)。在一些实施方式中，晶体形式(I-HS)的特征为在10.7±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.1±0.2和24.0±0.2具有XRPD衍射峰值(2θ度)。在一些实施方式中，晶体形式(I-HS)的特征为在10.7±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、19.9±0.2、20.2±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2、23.1±0.2、24.0±0.2.24.4±0.2、25.6±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、28.2±0.2、28.7±0.2、30.8±0.2和38.5±0.2具有XRPD衍射峰值(2θ度)。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法测量，晶体形式表示出约193-约205摄氏度的启动至最大。在一些实施方式中，通过差示扫描量热法测量，晶体形式(I-HS)表示约2.415mW的融解热。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组：(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-l-甲酰胺硫酸盐；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；和(6R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮。在美国专利号8,513,263和国际公开号2010/048314中描述了Trk抑制剂的非限制性示例，两者通过引用全文纳入本文，并包括式I的化合物或其药学上可接受的盐：，其中：R1是H或(1-6C烷基)；R2是NRbRc，(1-4C)烷基，(1-4C)氟烷基，CF3，(1-4C)羟烷基，-(1-4C烷基)hetAr1，-(1-4C烷基)NH2，-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)，-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)2，hetAr2，hetCyc1，hetCyc2，任选被NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基，或任选被(1-4C烷基)，CN，OH，OMe，NH2，NHMe，N(CH3)2，F，CF3，CO2(1-4C烷基)，CO2H，C(＝O)NReRf或C(＝O)ORg取代的(3-6C)e环烷基；Rb是H或(1-6C烷基)；Rc是H，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基，hetAr3，或苯基，其中所述苯基任选被独立选自卤素，CN，CF3和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选被独立选自卤素，OH，(1-4C烷基)，(1-4C)烷氧基，-OC(＝O)(1-4C烷基)，NH2，-NHC(＝O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟烷基的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环杂原子的5-6元杂环，该环杂原子是氮并且任选地具有选自N，O和SO2的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选被独立选自OH，卤素，CF3，(1-4C)烷基，CO2(1-4C烷基)，CO2H，NH2，NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环氮原子并任选具有选自N和O的第二环杂原子的7-8元桥接杂环，其中所述环任选被CO2(1-4C烷基)取代；hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳环；hetAr2是具有至少一个氮环原子并任选具有独立选自N和S的第二环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被独立选自(1-4C烷基)，卤素，-(1-4C)烷氧基，和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；hetCyc1是碳-连接的4-6元氮杂环，其任选被独立选自(1-4C烷基)，和CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；hetCyc2是吡啶酮或哒嗪酮环，其任选被选自(1-4C)烷基的取代基取代；hetAr3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；Re是H或(1-4C)烷基；Rf是H，(1-4C)烷基，或(3-6C)环烷基；或NReRf形成任选具有选自N和O的其他环杂原子的5-6-元氮杂环，其中所述氮杂环任选被OH取代；Rg是H或(1-6C)烷基；Y是(i)任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基，或(ii)具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被一个或多个卤素原子取代；X不存在，或是-CH2-，–CH2CH2-，-CH2O-或-CH2NRd-；Rd是H或(1-4C烷基)；R3是H或(1-4C烷基)；各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，OH，(1-4C)烷氧基，NH2，NH(1-4C烷基)和CH2OH；并且n是0，1，2，3，4，5或6。例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐：(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；N-(5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲；(R)-N-(5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酰胺；(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；和(R)-1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲。Trk抑制剂的其他示例是美国专利号8,791,123和国际公开号WO2011/006074中所述的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂是取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，其可以具有通式II或其盐：其中：R1是H或(1-6C烷基)；R2是H，(1-6C)烷基，-(1-6C)氟烷基，-(1-6C)二氟烷基，-(1-6C)三氟烷基，-(1-6C)氯烷基，-(2-6C)氯氟烷基，-(2-6C)二氟氯烷基，-(2-6C)氯羟烷基，-(1-6C)羟烷基，-(2-6C)二羟烷基，-(1-6C烷基)CN，-(1-6C烷基)SO2NH2，-(1-6C烷基)NHSO2(1-3C烷基)，-(1-6C烷基)NH2，-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)，-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2，-(1-6C烷基)NHC(＝O)O(1-4C烷基)，-(1-6C烷基)hetCycl，-(1-6C烷基)hetArl，hetAr2，hetCyc2，-O(1-6C烷基)，其任选被卤素，OH或(1-4C)烷氧基取代，-O(3-6C环烷基)，Cycl，-(1-6C烷基)(3-6C环烷基)，-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)，-(1-6C羟烷基)(1-4C烷氧基)，任选被(1-6C)羟烷基取代的桥接的7-元环烷基环，或具有1-2个环氮原子的桥接的7-8元杂环；或NRlR2形成任选被独立选自(1-6C)烷基，OH，CO2H，(1-3C烷基)CO2H，-O(1-6C烷基)，和(1-6C)羟烷基的一个或多个取代基取代的4-6元氮杂环；hetCycl是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6元杂环，其中hetCycl任选被氧代、OH、卤素、或(1-6C)烷基取代；hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的6元碳连接的杂环，其中hetCyc2任选被F、SO2NH2、SO2(1-3C烷基)、或卤素取代；hetAr1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被(1-4C)烷基取代的5-元杂芳环；hetAr2是具有1-2个环氮原子并任选被独立选自(1-4C)烷基，(3-6C)环烷基，卤素，和OH的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；Cycl是任选被独立选自-(1-4C烷基)，-OH，-OMe，-CO2H，-(1-4C烷基)OH，卤素，和CF3的一个或多个取代基取代的3-6元环烷基环；Y是(i)任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，-CF3，-CHF2，-O(1-4C烷基)hetCyc3，-(l-4C烷基)hetCyc3，-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)和-O(3-6C二羟烷基)的一个或多个取代基取代的苯基，或(ii)具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环，其中杂芳环任选被独立选自卤素，-O(1-4C烷基)，(1-4C)烷基，和NH2的一个或多个取代基取代，或(iii)任选被独立选自卤素和(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的吡啶-2-酮-3-基环；hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-6元杂环；X是-CH2-，–CH2CH2-，-CH2O-，或-CH2NRd-；Rd是H或-(1-4C烷基)；R3是H或-(1-4C烷基)；各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，-OH，-(1-4C)烷氧基，-NH2，-NH(1-4C烷基)，和CH2OH；并且n是0，1，2，3，4，5，或6。例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((2S)-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N—((R)-2,3-二羟丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N—((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。Trk抑制剂的其他示例是美国专利号8,933,084和国际公开号WO2011/146336中所述的大环化合物，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂是大环化合物，其可以具有通式III或其盐：其中：环A选自具有以下结构的环A-I，A-2，和A-3：其中波浪线标记的1表示环A与环B的连接点，并且波浪线标记的2表示环A与W的连接点；X是N或CH；Y是H或F；Rl是H，(1-3C)烷氧基，或卤素；环B选自具有以下结构的环B-1和B-2：其中波浪线标记的3表示与环A的连接点，并且波浪线标记的4表示与式III的吡唑并[1,5-a]嘧啶环的连接点；W是O，NH，或CH2，其中当环A是A-2时，则W是CH2；m是0，1，或2；D是碳，R2和R2a独立地是H，F，(1-3C)烷基或OH(前提是R2和R2a不都是OH)，并且R3和R3a独立地是H，(1-3C)烷基或羟基(1-3C)烷基，或D是碳或氮，R2和R3不存在，并且R2a和R3a与它们连接的原子一起形成具有1-2个环杂原子的5-6元杂芳环；Z是*-NR4aC(＝O)-，*-ONHC(＝O)-，*-NR4bCH2-或*-OC(＝O)-，其中星号表示Z与含碳的R3的连接点；R4a是H，(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C烷基)，或二羟基(2-6C烷基)；R4b是H，(1-6C)烷基，氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，羟基(1-6C烷基)，二羟基(2-6C烷基)，(1-6C烷基)C(O)-，(3-6C环烷基)C(O)-，Ar1C(O)-，HOCH2C(O)-，(1-6C烷基)磺酰基，(3-6C环烷基)磺酰基，Ar2(SO2)-，HO2CCH2-，或(1-6C烷基)NH(CO)-；Arl是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；Ar2是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，和(1-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基；并且R5和R6独立地是H，卤素，OH，(1-6C)烷基，或羟基(1-6C)烷基。例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐：(6R)-9-氟-13-氧杂-2.11,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-15羟基-13-氧杂-2.11,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15R)-9-氟-15羟基-13-氧杂-2.11,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,22,23,26-六氮杂五环[18.5.2.02,6.07,12.023,27]二十七碳-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-2,11,13,16,20,21,24-七氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-2,11,13,17,21,22,25-七氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-17-甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9,15,15-三氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-(15R)-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；和(6R)-9-氟-15,15-二甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮。Trk抑制剂的其他示例是美国专利号8,450,322和国际公开号WO2010/033941中所述的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂是取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物，其可以具有通式IV或其盐：其中：R1是H或(1-6C烷基)；R2是NRbRc，(1-4C)烷基，(1-4C)氟烷基，CF3，(1-4C)羟烷基，-(l-4C烷基)hetArl，-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)，hetAr2，hetCyc1，hetCyc2，任选被NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基，或任选被(1-4C烷基)，CN，OH，CF3，CO2(1-4C烷基)或CO2H取代的(3-6C)环烷基；Rb是H或(1-6C烷基)；Rc是H，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基，hetAr3，或苯基，其中所述苯基任选被独立选自卤素，CN，CF3和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选被独立选自卤素，OH，(1-4C烷基)，(1-4C)烷氧基，-OC(＝O)(1-4C烷基)，NH2，-NHC(＝O)O(1-4C烷基)，和(1-4C)羟烷基的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环杂原子的5-6元杂环，该环杂原子是氮并且任选地具有选自N，O，和SO2的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选被独立选自OH，卤素，CF3，(1-4C)烷基，CO2(1-4C烷基)，CO2H，NH2，NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有1-2个环氮原子并任选被CO2(1-4C烷基)取代的7-8元桥接的杂环；hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳环；hetAr2是具有至少一个氮环原子并任选具有独立选自N和S的第二环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被独立选自(1-4C烷基)，卤素，-(1-4C)烷氧基，和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；hetCyc1是碳-连接的4-6元氮杂环，其任选被独立选自(1-4C烷基)，CO2H和CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；hetCyc2是被选自(1-4C)烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；hetAr3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；Y是任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯环，或具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环；X不存在，或是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2O-，或-CH2NRd-；Rd是H或(1-4C烷基)；R3是H或(1-4C烷基)；各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，OH，(1-4C)烷氧基，NH2，NH(1-4C烷基)和CH2OH；并且n是0，1，2，3，4，5，或6。Trk抑制剂的其他示例是WO10/048314中所述的取代的咪唑并[1,5-a]嘧啶化合物，通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂是取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，其可以具有通式V或其药学上可接受的盐：其中：R1是H或(1-6C烷基)；R2是NRbRc，(1-4C)烷基，(1-4C)氟烷基，CF3，(1-4C)羟烷基，-(1-4C烷基)hetAr1，-(1-4C烷基)NH2，-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)，-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)2，hetAr2，hetCyc1，hetCyc2，任选被NHSO2(1-4C烷基)取代的苯基，或任选被(1-4C烷基)，CN，OH，OMe，NH2，NHMe，N(CH3)2，F，CF3，CO2(1-4C烷基)，CO2H，C(＝O)NReRf或C(＝O)ORg取代的(3-6C)环烷基；Rb是H或(1-6C烷基)；Rc是H，(1-4C)烷基，(1-4C)羟烷基，hetAr3，或苯基，其中所述苯基任选被独立选自卤素，CN，CF3和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选被独立选自卤素，OH，(1-4C烷基)，(1-4C)烷氧基，-OC(＝O)(1-4C烷基)，NH2，-NHC(＝O)O(1-4C烷基)，和(1-4C)羟烷基的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环杂原子的5-6元杂环，该环杂原子是氮并且任选地具有选自N，O，和SO2的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选被独立选自OH，卤素，CF3，(1-4C)烷基，CO2(1-4C烷基)，CO2H，NH2，NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代的一个或多个取代基取代，或NRbRc形成具有环氮原子并任选具有选自N和O的第二环杂原子的7-8元桥接杂环，其中所述环任选被CO2(1-4C烷基)取代；hetAr1是具有1-3个环氮原子的5-元杂芳环；hetAr2是具有至少一个氮环原子并任选具有独立选自N和S的第二环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被独立选自(1-4C烷基)，卤素，-(1-4C)烷氧基，和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；hetCyc1是碳-连接的4-6元氮杂环，其任选被独立选自(1-4C烷基)，和CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；hetCyc2是吡啶酮或哒嗪酮环，其任选被选自(1-4C)烷基的取代基取代；hetAr3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；Re是H或(1-4C)烷基；Rf是H，(1-4C)烷基，或(3-6C)环烷基；或NReRf形成任选具有选自N和O的其他环杂原子的4-6-元氮杂环，其中所述氮杂环任选被OH取代；Rg是H或(1-6C)烷基；Y是(i)任选被独立选自卤素，(1-4C)烷氧基，CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基，或(ii)具有选自N和S的环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述杂芳环任选被一个或多个卤素原子取代；X不存在，或是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2O-，或-CH2NRd-；Rd是H或(1-4C烷基)；R3是H或(1-4C烷基)；各R4独立选自卤素，(1-4C)烷基，OH，(1-4C)烷氧基，NH2，NH(1-4C烷基)和CH2OH；并且n是0，1，2，3，4，5，或6。例如，Trk抑制剂可包括选自下组的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((2S)-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N—((R)-2,3-二羟丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；和5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N—((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。可在美国公开号2015/0166564和WO2012/158413中发现其他Trk抑制剂，两者都通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：Y—B部分和NH—C(═X)—NH部分是反式构象；Ra，Rb，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基；X是O，S或NH；R1是(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(三氟甲氧基)(1-6C)烷基，(1-3C磺酰基)(1-6C)烷基，单氟代(1-6C)烷基，二氟代(1-6C)烷基，三氟代(1-6C)烷基，四氟代(2-6C)烷基，五氟代(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，氨甲酰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-6C)烷基，(1-3C烷基氨基)(1-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，二(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟代(1-6C)烷基，羟基三氟代(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，羟基羰基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，hetAr5(CH2)0-1，或Ar5(CH2)0-1；R2是H，F，或OH；Y是键，—O—或—OCH2—；B是Ar1，hetAr1，1-6C烷基或(1-6C)烷氧基；Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O—，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的1-2个基团取代的5-6元杂芳基；环C是式C-1，C-2，或C-3R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；Ar2是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个基团取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4是H，OH，(1-6C)烷基,单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，氨基(1-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷基，磺氨基(1-6C)烷基，羟基-羰基(1-6C)烷基，hetAr3(1-6C)烷基，Ar3(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，单氟(1-6C)烷氧基，二氟(1-6C)烷氧基三氟(1-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基氰基(1-6C)烷氧基，羟基(1-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(1-6C)烷氧基，hetAr3(1-6C)烷氧基，Ar3(1-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(1-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(1-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基取代]，hetAr4，Ar4，hetCyc2(O)CH2—，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(═O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(1-6C)烷氧基，二(1-3C烷基)氨基羧基，hetCyc2C(═O)O—，羟基二氟(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)吡啶酮基，N-(1-3C三氟烷基)吡啶酮基，(1-4C烷基硅氧基)(1-6C)烷氧基，异吲哚啉-1,3-二酮基(1-6C)烷氧基或N-(1-3C烷基)氧杂二唑基(oxadiazolonyl)；hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，CF3，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基-，(1-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2—(3-6C环烷基)C(═O)—，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基,(1-3C三氟烷氧基),(1-3C)三氟烷基以及甲氧苄基的1-2个取代基取代的的5-6元杂芳环；或具有1-3个环氮原子的9-10元双环杂芳基；Ar4是任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O—，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(═O)—，氨基羰基，(1-6C)烷巯基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2—，HOC(═O)—和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(═O)—的一个或多个基团取代的苯基；R5是H，(1-6C)烷基，单氟(1-6C)烷基，二氟(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(1-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(1-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(═O)—，(1-6C)烷巯基，苯基[任选地被独立地选自卤素，(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基或三氟(1-3C烷基)氨基；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(═O)O—，(1-6)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫原子任选氧化成S(═O)或SO2；hetAr5是具有独立选自N，O或S的1-3个环杂原子的5-6元杂芳环，其中所述环任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基和CF3的一个或多个取代基取代；Ar5是任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，CF3O—，(1-4C)烷氧基羰基和氨基羰基的一个或多个基团取代的苯基；R3a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R3b是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O—，(1-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(═O)—，氨基羰基，(1-6C)烷巯基，羟基(1-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2—，HOC(═O)—和(1-3C烷氧基)(1-3C烷基)OC(═O)—的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2—(3-6C环烷基)C(═O)—，(1-3C烷氧基)(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(1-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)(1-3C)三氟烷基和甲氧苄基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素，(1-6C)烷基和羟甲基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078454中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，或溶剂合物，其中：X是O，S，NH或N-CN；环A是式A-1或A-2Y是H，卤素，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，CN，氨基羰基或(1-4C烷氧基)羰基；Ra，Rb和Rc独立选自H，卤素，(l-3C)烷基，(l-3C)烷氧基和CN；B是NR1，O，键，CRdRe，S或SO2；D是NR1，O，键，CRfR8，S或SO2；E是NR1，O，键，或CRhR\S或SO2；F是CRjRk；前提是由B，D，E，和F形成的环与它们连接的原子一起含有至少5个原子并且B，D或E中的0或1个是NR1或O；G是CRmRn；K是NR1；R1是(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(l-6C)环烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(l-6C)烷基C(＝O)-或(1-6C烷氧基)C＝O-；Rd，Re，Rf，Rg，Rh，R\Rj和Rk独立地是H，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(3-6C)环烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，羟基(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(2-6C)氰基烷基，(l-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]或(1-3C烷氧基)(2-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，或者，Rd和Re对，或Rf和R8对，或Rh和R1对，或R*和Rk对中的一个和它们与之连接的碳原子形成(3-6C)环烷基，氧杂环丁基(oxetanyl)或吖丁啶基环，或Rd和Re对，或Rf和R8对，或Rh和R1对，或Rj和Rk对中的一个形成氧代基团，并且其中，Rd和Re中只有一个可以是OH，且如果B连接杂原子，那么两者都不是OH，并且Rf和R8中只有一个可以是OH，且如果D连接杂原子，那么两者都不是，并且Rh和R'中只有一个可以是OH，且如果E连接杂原子，那么两者都不是，并且Rj和Rk中只有一个可以是OH，且如果F连接杂原子，那么两者都不是；Rm是H，(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，环丙基或环丁基，并且R"是H或(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，或Rm和Rn一起形成氧代基团；Rp是H，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(3-6C)环烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷氧基)(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，羟基(2-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，或(2-6C)氰基烷基；环C是式C-1或C-2R3是(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；Ar2任选被独立选自卤素和(l-6C)烷基的一个或多个基团取代的是苯基；hetCyc1是有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和的杂环；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4是OH，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷基，磺氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(1-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，单氟(l-6C)烷氧基，二氟(l-6C)烷氧基，三氟(l-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷氧基，羟基羰基(l-6C)烷氧基，氨基羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(l-6C)烷氧基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基，羟基三氟(l-6C)烷氧基，(l-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(l-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基，hetAr5和hetCyc4-0-；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个基团取代；hetCyc4是具有环氮原子并任选被独立选自(l-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的7-8元桥接的杂环；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(═O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(═O)或SO2；R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(l-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078417中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：X是O，S，NH或N-CN；环A是R1是任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；R2是(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(3-4C)环烷基[任选被1或2个氟取代]；R6是H或CH3；环C是式C-1或C-2R3是(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；R4是hetAr4，hetAr5或羟基(l-6C)烷氧基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个取代基取代；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(═O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(═O)或SO2；R是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷基巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个取代基取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(l-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078408中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：X是O，S，NH或-N-CN；环A是式A-1，A-2，A-3或A-4R1是H，卤素，(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，或(3-5C)环烷基；Y是Ar1或hetAr1；Ar1是任选被独立选自卤素，(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，和(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]的一个或多个取代基取代的苯基；hetAr1是任选被独立选自卤素，(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，和(1-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]的一个或多个取代基取代的吡啶基；环C是式C-1或C-2R3是(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基或hetAr2；Ar是以独立选自卤素和(l-6C)烷基的一个或多个取代基任选取代的苯基；hetCyc1是5-6-元饱和的或部分不饱和的杂环，其具有独立选自N和O的1-2个环杂原子；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；R4是OH，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷基，磺氨基(l-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，单氟(l-6C)烷氧基，二氟(l-6C)烷氧基，三氟(l-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷氧基，羟基羰基(l-6C)烷氧基，氨基羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(l-6C)烷氧基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基，羟基三氟(l-6C)烷氧基，(l-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(l-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基或hetAr5；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；AT3是任选被(l-4C)烷氧基取代的苯基。hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个取代基取代；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个取代基取代的苯基；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(l-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的环杂原子的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(＝O)0-，(l-6C)酰基，(l-6C)烷基和氧代的一个或连个取代基取代，并且所述硫环原子任选被氧化成S(＝O)或SO2；R3a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基I)OC(＝O)-的一个或多个取代基取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(l-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078378中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：环B和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；Ra，Rb，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，或Rc和Rd独立选自H和(l-3C)烷基，并且Ra和Rb与它们连接的原子一起形成环丙基环；X是O，S，NH或N-CN；R1是(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(三氟甲氧基)(l-6C)烷基，(1-3C磺酰基)(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(l-6C)烷基，(l-3C烷基氨基)(l-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基，二(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(l-6C)烷基，羟基三氟(l-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基或羟基羰基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基；R2是H，F，或OH；环B是Ar1或hetAr1；Ar1是被独立选自卤素，CF3，CF30-，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(l-6C)烷基和CN的一个或多个取代基任选取代的苯基；hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子的5-6元杂芳基，并且被独立选自(l-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(l-2C)烷基的一个或多个基团任选取代；环C选自式C-1到C-13：R是H，NH2，CN，卤素，(l-3C)烷基[任选被1-3个氟取代]，H2NC(＝O)-，(l-3C烷基)NHC(＝O)-，二(l-3C烷基)NHC(＝OK羟基(l-3C)烷基，CH3OCH2CH2，(3-4C)环烷基或(l-3C)烷氧基；R3a是H，(l-3C)烷基，CF3CH2CH2，HCF2CH2CH2，H2FCCH2CH2，CF3CH2，HOCH2CH2，MeOCH2CH2，或(3-4C)环烷基；R4是H，OH，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷基，磺氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基，或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(1-6C)烷氧基，羟基羰基(1-6C)烷氧基，氨基羰基(1-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(1-6C)烷氧基，羟基(1-3C烷氧基)(1-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(l-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷氧基，(l-3C)烷基氨基(l-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCycC(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基或hetAr5；R4a是H，(l-6C)烷基，CF3CH2CH2，HCF2CH2CH2，H2FCCH2CH2，CF3CH2，，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(l-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷基，磺氨基(l-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，Ar4，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，hetCyc3，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基或hetAr5；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基[任选被1-3个氟取代]，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个基团取代；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；R5是H，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，卤素，CN，(1-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(1-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基[任选被选自卤素，(1-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]；R5a是H，(l-6C)烷基，CF3CH2CH2，HCF2CH2CH2，H2FCCH2CH2，CF3CH2，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(3-4C)环烷基或苯基[任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代]；R是(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基或苯基[任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基和三氟(l-3C)烷基氨基的一个或多个基团取代]；R8a和R8b独立地是H，卤素，CN，NH2，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(l-6C)烷氧基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-6C烷基)磺酰基，(3-6C环烷基)磺酰基，(3-4C)环烷基，氨基，(l-6C烷基)NH-，苯基[任选地被(1-6C烷基)SO2-取代]或hetAr4，其中R8a和R8b中仅一个可以是苯基[任选被(1-6C烷基)SO2-取代]或hetAr4；R9是H，(l-6C)烷基，CF3CH2-，CF3CH2CH2-，(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基或(3-4C)环烷基；并且R10是(3-6C)环烷基或苯基[任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基和三氟(l-3C烷基)氨基的一个或多个取代基取代]。可在国际公开号WO2014078372中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：环B和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；Ra，Rb，R°和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，或Rc和Rd独立选自H和(l-3C)烷基，并且Ra和Rb与它们连接的原子一起形成环丙基环；X是O，S，NH或N-CN；R1是(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(三氟甲氧基)(l-6C)烷基，(1-3C磺酰基)(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(l-6C)烷基，(l-3C)烷基氨基(l-3C)烷基，(1-4C)烷氧基羰基(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基，二(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(l-6C)烷基，羟基三氟(l-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基或羟基羰基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基；R2是H，F，或OH；环B是Ar1或hetAr1；Ar1是被独立选自卤素，CF3，CF30-，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(l-6C)烷基和CN的一个或多个取代基任选取代的苯基；hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子的5-6元杂芳基，并且被独立选自(l-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(l-2C)烷基的一个或多个基团任选取代。环C选自式C-1到C-9R是H，卤素，或苯基[任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代]；R7a和R7b独立地是H，(l-6C)烷基，或苯基[任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代]，其中R7a和R7b中仅一个可以是任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；R8是任选被独立选自卤素，(1-3C)烷基和(3-6C)环烷基的一个或多个取代基取代的苯基；R9是H，卤素，(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(1-6C)烷氧基；并且R10是H或(l-6C)烷基；可在国际公开号WO2014078331中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I-C的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：X是O，S，NH或N-CN；环A是式A-1或A-2其中虚线是任选的双键；当环A是式A-1时，n是0或1，并且当环A是式A-2时，n是0；G1，G2和G3独立地是CRX或N，其中G1，G2和G3中不超过2个可以是N；各Rx独立地是H，卤素，(l-4C)烷基或(l-4C)烷氧基；R1是H，卤素，(l-3C)烷氧基(l-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(1-3C烷基)磺酰基(l-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(l-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(l-3C)烷氧基(任选被1-5个氟取代)，(1-3C烷基)磺酰基(任选被1-5个氟取代)，氰基(l-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，羟基(l-3C)烷基(任选被1-5个氟取代)，(l-4C)烷基(任选被1-5个氟取代)，CH3CH2NRy，CF3CH2NRy，HCF2CH2NRy，H2CFCH2NRy，CH3NRyCH2，RyRyNCH2CH2，RyRyNCH2CFH或RyRyNCH2CF2；Ry各自独立地是H或甲基；当n是0时，R选自下组：H,卤素,(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代],(l-6C)烷氧基[任选被1-5个氟取代],(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基,(3-6C环烷基)CH20-,氨基(l-3C)烷基,CF3CH2NHCH2,HCF2CH2NHCH2,C5-C8桥接的环烷基，hetCyc3,hetCycaCH2,Cyca,hetAr1和Ar1，并且当n是1时，R选自下组：H，卤素，CF3，F2CH，FCH2，甲基和甲氧基。hetCyc3是具有选自N，O和S的环杂原子并任选被独立选自OH，F，(1-6C)烷氧基或(l-6C)烷基[任选被1-3个氟取代]的1-3个基团取代的4-6元杂环；Cyca是任选被(l-4C)烷氧基，(l-4C)烷基，F或OH取代的(3-6C)环烷基；hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并且任选被独立选自(1-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(1-2C)烷基的1-2个基团取代的5-6元杂芳基；Ar1是任选被独立选自卤素，CF3，CF3O-，(1-4C)烷氧基，(l-4C)硫烷基，羟基(1-4C)烷基，(1-6C)烷基和CN的一个或多个取代基取代的苯基；Ra是H，(l-3C)烷基，环丙基，环丁基，或CF3，并且Rb是H，甲基或乙基，或Ra和Rb与它们连接的碳原子一起形成3-6元环烷基环；Rc是H，甲基或乙基，Rd是CF3CH2CH2，苯基或苯基CH2-，其中各苯环任选被独立选自卤素，甲氧基和甲氧基甲基的一个或多个取代基取代；环C是式C-1或C-2R3是(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，C5-C8桥接的环烷基，或hetAr2；Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4是OH，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷基，磺氨基(l-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，单氟(l-6C)烷氧基，二氟(l-6C)烷氧基，三氟(l-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷氧基，羟基羰基(l-6C)烷氧基，氨基羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(l-6C)烷氧基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基,羟基三氟(l-6C)烷氧基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(1-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基，hetAr5，Ar4-0-，hetCyc4-0-，Cyc'-O-或氨基羟基(l-6C)烷氧基；hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷氧基)(1-6C)羰基，(1-6C)酰基，卤素和氧代的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetCyc4是具有环氮原子并任选被独立选自(l-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-8元单环，螺环或桥接的杂环；Cyc1是任选地被氨基取代的3-6元碳环；hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个基团取代；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(═O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(═O)或SO2；R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(l-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078328中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I-1的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：环A选自式A-1，A-2，A-3或A-4：R1是H，卤素，(l-3C)烷氧基(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷基)磺酰基(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(l-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]，(1-3C烷基)磺酰基[任选被1-5个氟取代]，氰基(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，羟基(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]，(l-4C)烷基[任选被1-5个氟取代]，CH3CH2NRa，CF3CH2NRa，HCF2CH2NRa，H2CFCH2NRa，CH3NRaCH2，R^^CHzCHs或R^^CHzCFz；Ra各自独立地是H或甲基；Rx和Ry独立地选自H，卤素，(l-3C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(l-3C)烷氧基[任选被1-5个氟取代]；n是0，1或2；m是0，1或2；X是O，S，NH或N-CN；环C是式C-1或C-2R3是(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；Ar是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4是OH，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(1-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷基，磺氨基(1-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，单氟(l-6C)烷氧基，二氟(l-6C)烷氧基三氟(l-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷氧基，羟基羰基(l-6C)烷氧基，氨基羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(l-6C)烷氧基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(1-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc3，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基或hetAr5；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar3是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个基团取代；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(l-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的环杂原子的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(-O)0-，(l-6C)酰基，(l-6C)烷基和氧代的一个或连个取代基取代，并且所述硫环原子任选被氧化成S(＝O)或SO2；R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4a是(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF3O-，(1-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(l-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078325中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：环A是式A-l，A-2，A-3，A-4，A-5或A-6m是0，1，2，3或4；n是0，1，2或3；p为0，1或2；R1是式R1-1，Rl-2或R1-3Y1是CH3CH2-，CF3CH2-，CH30-，F3CO-，F2CHO-，FCH20-，CH3S-，F3CS-，F2CHS-，或FCH2S-；Y2是O，S，NH，MeN-或CH2；Y3是CH3O-，CH3S-，MeNH-或Me2N-；Y4是CH2并且Y5是S或O，或者Y4是S或O并且Y5是CH2；R2是卤素，(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，(l-3C)烷氧基(任选被1-3个氟取代)，CH3OCH2-(任选被1-3个氟取代)，(1-3C烷基)磺酰基，二(l-3C)烷基氨基，环丙基，环丁基或吖丁啶基，其中所述环丙基，环丁基和吖丁啶基各自任选被1-2个氟取代；X是O，S，NH或N-CN；环C是式C-1或C-2R3是(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4是H，OH，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(1-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷基，磺氨基(l-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，单氟(l-6C)烷氧基，二氟(l-6C)烷氧基三氟(l-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷氧基，羟基羰基(l-6C)烷氧基，氨基羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(l-6C)烷氧基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基，羟基三氟(l-6C)烷氧基，(l-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(l-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCycC(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基或hetAr5；hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，(1-6C)酰基和卤素的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc3是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr3是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个基团取代；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基a(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基，或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(1-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(═O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(═O)或SO2；R3a是卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4a是(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(1-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基(1-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且，R5a是(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2014078323中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：环B和NH-C(＝X)-NH部分是反式构象；Ra，Rb，Rc和Rd独立地选自H和(1-3C)烷基，或R°和Rd独立选自H和(l-3C)烷基，并且Ra和Rb与它们连接的原子一起形成环丙基环；X是O，S，NH，或N-CN；R1是(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(三氟甲氧基)(l-6C)烷基，(1-3C磺酰基)(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(l-6C)烷基，(l-3C烷基氨基)(l-3C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基，二(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)三氟(l-6C)烷基，羟基三氟(l-6C)烷基，(1-4C烷氧基羰基)(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基或羟基羰基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷基；R2是H，F，或OH；环B是Ar1或hetAr1；Ar1是被独立选自卤素，CF3，CF30-，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(l-6C)烷基和CN的一个或多个取代基任选取代的苯基；hetAr1是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子的5-6元杂芳基，并且被独立选自(l-6C)烷基，卤素，OH，CF3，NH2和羟基(l-2C)烷基的一个或多个取代基任选取代；环C是：R3是H，(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，hetAr2，或C5-C8桥接的环烷基；Ar2是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；R4选自-6C烷基)SO2-，(1-6C烷基)C(＝O)-和以下结构：Rm是被1-3个氟取代的(l-3C)烷基，或(3-4C)环烷基；Rn是(l-3C)烷基；Rq是任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基；Rx是(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-，(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，三氟(l-3C)烷氧基或三氟(l-6C)烷基；n是0，1，2，3或4；m是0，1，2或3；Ry是F或任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基；p为0，1或2；R5是(3-4C)环烷基，或被1-3个氟任选取代的(l-3C)烷基；并且，R5是H，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷基磺酰基，苯基[任选地被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个取代基取代]，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基或三氟(1-3C烷基)氨基。可在国际公开号WO2014078322中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式I的化合物：或其立体异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中：X是O，S，NH或N-CN；环A是D是O或S；R1是任选被独立选自卤素和(1-3C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基；R是(l-6C)烷基[任选被1-5个氟取代]或(3-6C)环烷基[任选被1或2个氟取代]；环C是式C-1或C-2R3是(1-6C)烷基，羟基(1-6C)烷基，Ar2，hetCyc1，(3-7C)环烷基，或hetAr2；Ar是任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个基团取代的苯基；hetCyc1是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子的5-6-元饱和或部分不饱和杂环；hetAr2是具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4是H，OH，(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，氰基(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，二羟基(2-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，氨基(l-6C)烷基，氨基羰基(l-6C)烷基，(l-3C)烷基磺酰氨基(l-6C)烷基，磺氨基(l-6C)烷基，羟基羰基(l-6C)烷基，hetAr3(l-6C)烷基，Ar3(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，单氟(l-6C)烷氧基，二氟(l-6C)烷氧基，三氟(l-6C)烷氧基，四氟(2-6C)烷氧基，五氟(2-6C)烷氧基，氰基(l-6C)烷氧基，羟基(l-6C)烷氧基，二羟基(2-6C)烷氧基，氨基(2-6C)烷氧基，羟基-羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2(l-6C)烷氧基，hetAr3(l-6C)烷氧基，Ar3(l-6C)烷氧基，(1-4C烷氧基)(l-6C)烷氧基，(1-3C烷基磺酸基)(l-6C)烷氧基，(3-6C)环烷基[任选地被F，OH，(1-6C烷基)，(1-6C)烷氧基或(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基取代]，hetAr4，hetAr4-0-，Ar4，hetCyc2(O)CH2-，(1-4C烷氧基羰基)(l-6C)烷氧基，羟基羰基(l-6C)烷氧基，氨基羰基(l-6C)烷氧基，hetCyc2C(＝O)(l-6C)烷氧基，羟基(l-3C烷氧基)(l-6C)烷氧基，羟基三氟(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基磺酰氨基(1-6C)烷氧基，(1-3C)烷基氨基(1-6C)烷氧基，二(l-3C烷基)氨基-羧基，hetCyc2C(＝O)0-，羟基二氟(l-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基羰基，羟基羰基，氨基羰基，(1-3C烷氧基)氨基羰基，hetCyc，卤素，CN，三氟甲基磺酰基，N-(1-3C烷基)氧杂二唑基或hetAr5；hetCyc2是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基，(1-4C烷基羧基)(1-6C)烷基，和(1-6C)酰基的1-2个基团取代的4-6元杂环；hetCyc是具有独立选自N和O的1-2个环杂原子并任选被独立选自F，CN，(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)酰基-，(l-6C)烷基磺酰基，三氟甲基磺酰基和(1-4C烷氧基)羰基的一个或多个取代基取代的4-7元杂环；hetAr是具有独立选自N，O和S的1-3个环原子并任选被(1-6C)烷基取代的5-元杂芳环；Ar是任选被(1-4C)烷氧基取代的苯基；hetAr4是具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基，(1-3C三氟烷氧基)，氟(l-6C烷基)氨基，二氟(l-6C烷基)氨基，三氟(l-6C烷基)氨基和(3-4C环烷基)氨基的一个或多个取代基取代的5-6元杂芳环；hetAr5是选自以下结构的基团：其中Rz是(3-4C)环烷基或(l-3C)烷基(任选被1-3个氟取代)，其中各所述hetAr5基团任选还被独立选自F和任选被1-3个氟取代的(l-3C)烷基的一个或多个基团取代；Ar4是任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(l-6C)烷氧基，(1-6C烷基)OC(O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代的苯基；R5是(l-6C)烷基，单氟(l-6C)烷基，二氟(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，四氟(2-6C)烷基，五氟(2-6C)烷基，卤素，CN，(l-4C)烷氧基，羟基(l-4C)烷基，(1-3C烷氧基)(l-4C)烷基，(1-4C烷基)OC(＝O)-，(l-6C)烷巯基，(3-4C)环烷基，氨基，氨基羰基，三氟(l-3C烷基)氨基或苯基(任选被独立选自卤素，(l-6C)烷基和(l-6C)烷氧基的一个或多个基团取代)；或R4和R5与它们连接的原子一起形成任选被独立选自(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和碳环，或R4和R5与它们连接的原子一起形成具有选自N，O或S的5-6元饱和，部分不饱和或不饱和杂环，其中所述杂环任选被独立选自(1-6C烷基)C(═O)O-，(1-6C)酰基，(1-6C)烷基和氧代的一个或两个取代基取代，并且所述硫环原子任选氧化成S(═O)或SO2；3a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环；R4a是氢，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，苯基[任选被独立选自(l-6C)烷基，卤素，CN，CF3，CF30-，(1-6C)烷氧基，(l-6C烷基)OC(＝O)-，氨基羰基，(l-6C)烷巯基，羟基(l-6C)烷基，(1-6C烷基)SO2-，HOC(＝O)-和(1-3C烷氧基)(l-3C烷基)OC(＝O)-的一个或多个基团取代]，或具有独立选自N，S和O的1-3个环杂原子并任选被独立选自(l-6C)烷基，羟基(l-6C)烷基，三氟(l-6C)烷基，(3-6C)环烷基，(3-6C环烷基)CH2-(3-6C环烷基)C(＝O)-，(1-3C烷氧基)(l-6C)烷基，(l-6C)烷氧基，(l-6C)烷基磺酰基，NH2，(1-6C烷基)氨基，二(l-6C烷基)氨基和(1-3C三氟烷氧基)(l-3C)三氟烷基的1-2个取代基取代的5-6元杂芳环；并且R5a是氢，卤素，(1-6C)烷基，三氟(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，任选被独立选自卤素和(1-6C)烷基的一个或多个取代基取代的苯基，或具有独立选自N，O和S的1-3个环杂原子并任选被独立选自(1-6C)烷基和卤素的一个或多个基团取代的5-6元杂芳环。可在国际公开号WO2015175788中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是化合物l-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-l-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-l-苯基-lH-吡唑-5-基)脲或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，化合物是盐酸盐。示例性的Trk抑制剂包括AR-772，AR-786，AR-256，和AR-618。可在美国专利号8,299,057和国际公开号WO2009/013126中找到Trk抑制剂的非限制性示例，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式(I)的化合物：其中：X是—CH2—，—CH(OH)—，—CH(OR′)—或—C(R′R″)—，其中R′是C1-C6烷基并且R″是氢；Ar是任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代的苯基，吡唑基或吡啶基：卤素，硝基，COR4，OR7，NR5R6，NHSO2R10，任选被杂环基取代的直链或支链C1-C6烷基，其转而任选被选自以下取代：直链或支链C1-C6烷基或杂环烷基，或，任选被直链或支链C1-C6烷基取代的杂环基，其转而任选被杂环基或C1-C6烷氧基羰基，或C1-C6二烷基氨基取代；R4是NR5R6，或杂环基，任选进一步被直链或支链C1-C6烷基，杂环烷基,杂环基或C1-C6二烷基氨基取代；R5和R6独立地是氢，R8R9N—C2-C6烷基，R8O—C2-C6烷基，直链或支链C1-C6烷基，其任选进一步被C1-C6烷氧基，C1-C6二烷基氨基，卤素，苯基，羟基或杂环基取代，其转而任选被以下取代：烷基，C3-C6环烷基，其任选被以下取代：羟基或三氟C1-C6烷基，任选被以下取代的杂环基：C1-C6烷基，其转而任选被卤素或杂环基，C1-C6烷氧基羰基，C1-C6二烷基氨基，杂环基或苯基取代，或者R5和R6与它们结合的氮原子一起可形成杂环基，其任选被以下取代：直链或支链C1-C6基团，其转而任选被以下取代：杂环基或C1-C6烷氧基羰基，C1-C6二烷基氨基或杂环基；R7是直链或支链C1-C6烷基，其任选被以下取代：C1-C6二烷基氨基或杂环基，其转而被C1-C6烷基取代；R8和R9独立地任选进一步被直链或支链C1-C6烷基取代；R10是任选被进一步取代的直链或支链C1-C6烷基；R是任选被卤素或直链或支链C1-C6烷基取代的苯基或吡啶基；R1，R2和R3是氢；或其光学异构体，互变异构体或药学上可接受的盐。例如，Trk抑制剂可以是恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(四氢吡喃-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)，或其药学上可接受的盐。例如，Trk抑制剂可以是多晶型物，如美国公开号2015/0051222或国际公开号WO2013/174876中所述的那些，两者通过应用全文纳入本文。在一些实施方式中，Trk抑制剂可以是美国公开号2015/0283132，国际公开号WO2015/124697，美国专利号8,946,226，国际公开号WO2010/012733，美国专利号8,912,194，和国际公开号WO2010/058006中公开的任一种，其全部通过引用全文纳入本文。可在美国公开号国际公开号WO2015/017533中找到Trk抑制剂的其他示例，其通过引用全文纳入本文。可在美国公开号2016/0272725和国际公开号WO2015/112806中找到Trk抑制剂进一步的示例，两者通过引用全文纳入本文。例如，Trk抑制剂可以是式(I-A)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中环A'和环B'各自独立地是单环或双环芳基或杂芳基；其中环A'和环B'中的一个是单环芳基或杂芳基并且另一个是双环杂芳基；并且环A'和环B'中的至少一个包括至少一个氮环成员；L1和L2各自独立地是-C(R1’)(R2’)-，-O-，-N(Rk')-，-S-，-S(O)-或-S(O)2；R1和R2各自独立地是H，氦，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-元至7-元-杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基，-ORa'，-OC(O)Ra'，-OC(O)NRa’Rb'，-OS(O)Ra'，-OS(O)2Ra'，-SRa'，-S(O)Ra'，-S(O)2Ra'，-S(O)NRa’Rb’，-S(O)2NRa’Rb'，-OS(O)NRa’Rb'，-OS(O)2NRa’Rb'，-NRa’Rb’，-NRa’C(O)Rb’，-NRa’C(O)ORb'，-NRa’C(O)NRa’Rb’，-NRa'S(O)Rb'，-NRa’S(O)2Rb'，-NRa’S(O)NRa’Rb’，-NRa’S(O)2NRa’Rb’，-C(O)Ra'，-C(O)ORa'，-C(O)NRa’Rb’，-PRa’Rb'，-P(O)Ra’Rb'，-P(O)2Ra’Rb'，-P(O)NRa’Rb’，-P(O)2NRa’Rb'，-P(O)ORa'，-P(O)2ORa'，-CN，或-N02，或R1’和R2’与其连接的一个或多个碳形成C3-6环烷基或4-元至6-元杂环烷基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-元至7-元杂环烷基，C6-10芳基，单环-或双环杂芳基，4-元至6-元杂环烷基中的各氢原子被氦，卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORe'，-OC(O)Re'，-OC(O)NRe’Rf’，-OS(O)Re'，-OS(O)2Re'，-OS(O)NRe’Rf’，-OS(O)2NReRf，-SRe'，-S(O)Re'，-S(O)2Re'，-S(O)NRe’Rf’，-S(O)2NRe’Rf’，-NRe’Rf’，-NRe’C(O)Rf’，-NRe’C(O)ORf’，-NRe’C(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)Rf’，-NRe’S(O)2Rf’，-NRe’S(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)2NRe’Rf’，-C(O)Re’'，-C(O)ORe'，-C(O)NRe’Rf’，-PRe’Rf’，-P(O)Re’Rf’，-P(O)2Re’Rf’，-P(O)NRe’Rf’，-P(O)2NRe’Rf’，-P(O)ORe'，-P(O)2ORe’，-CN或-NO2取代；各Rk’独立地是H，氘,C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单元或双环杂芳基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基中的各氢原子独立地任选被氘,卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-Ore'，-OC(O)Re'，-OC(O)NRe’Rf’，-OS(O)Re'，-OS(O)2Re'，-OS(O)NRe’Rf’，-OS(O)2NRe’Rf’，-SRe'，-S(O)Re'，-S(O)2Re'，-S(O)NRe’Rf’，-S(O)2NRe’Rf’，-NRe’Rf’，-NRe’C(O)Rf’，-NRe’C(O)ORf’，-NRe’C(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)Rf’，-NRe’S(O)2Rf’，-NRe’S(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)2NRe’Rf’，-C(O)Re'，-C(O)ORe'，-C(O)NRe’Rf’，-PRe’Rf’，-P(O)Re’Rf’，-P(O)2Re’Rf’，-P(O)NRe’Rf’，-P(O)2NRe’Rf’，-P(O)ORe'，-P(O)2ORe'，-CN，或-NO2取代；R3’和R4’各自独立地是氘,卤素，-ORc’，-OC(O)Rc’，-OC(O)NRc’Rd'，-OC(＝N)NRc’Rd'，-OS(O)Rc'，-OS(O)2Rc'，-OS(O)NRc’Rd'，-OS(O)2NRc’Rd’，-SRc'，-S(O)Rc’，-S(O)2Rc'，-S(O)NRc’Rd'，-S(O)2NRc'Rd'，-NRc’Rd’，-NRc’C(O)Rd’，-NRc’C(O)ORd'，-NRc’C(O)NRc’Rd’，-NRc’C(＝N)NRc'Rd'，-NRc’S(O)Rd'，-NRc’S(O)2Rd'，-NRc’S(O)NRc’Rd'，-NRc’S(O)2NRc’Rd'，-C(O)Rc'，-C(O)ORc'，-C(O)NRc’Rd'，-C(＝N)NRc’Rd'，-PRc’Rd’，-P(O)Rc’Rd'，-P(O)2Rc’Rd'，-P(O)NRc’Rd'，-P(O)2NRc’Rd'，-P(O)ORc’，-P(O)2ORc'，-CN，-NO2，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基，或者任意两个R3’基团或任意两个R4’基团与它们连接的环一起形成C5-8环烷基或5-至8-元杂环烷基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，单环或双环杂芳基，C5-8环烷基或5-至8-元杂环烷基中的各氢原子独立地任选被氘,卤素，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，-ORe'，-OC(O)Re'，-OC(O)NRe’Rf’，-OS(O)Re'，-OS(O)2Re'，-OS(O)NRe’Rf’，-OS(O)2NRe’Rf’，-SRe'，-S(O)Re'，-S(O)2Re'，-S(O)NRe’Rf’，-S(O)2NRe’Rf’，-NRe’Rf’，-NRe’C(O)Rf’，-NRe'C(O)ORf’，-NRe’C(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)Rf’，-NRe’S(O)2Rf’，-NRe’S(O)NRe’Rf’，-NRe’S(O)2NRe’Rf’，-C(O)Re'，-C(O)ORe'，-C(O)NRe’Rf’，-PRe’Rf’，-P(O)Re’Rf’，-P(O)2Re’Rf’，-P(O)NRe’Rf’，-P(O)2NRe’Rf’，-P(O)ORE'，-P(O)2ORe'，-CN，或-NO2取代；R7’是H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基，其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，或单环或双环杂芳基中的各氢原子独立地任选被氘，卤素，-ORi’，-OC(O)Ri’，-OC(O)NRi'Rj'，-OS(O)Ri'，-OS(O)2Ri'，-OS(O)NRi'Rj’，-OS(O)2NRi’Rj’，-SRi'，-S(O)Ri'，-S(O)2Ri'，-S(O)NRi'Rj'，-S(O)2NRi'Rj'，-NRi'Rj'，-NRi'C(O)Rj'，-NRi'C(O)ORj'，-NRi'C(O)NRi'Rj'，-NRi'S(O)Rj'，-NRi'S(O)2Rj'，-NRi'S(O)NRi'Rj'，-NRi'S(O)2NRi'Rj’，-C(O)Ri'，-C(O)ORi'，-C(O)NRi'Rj'，-PRi'Rj'，-P(O)Ri'Rj'，-P(O)2Ri'Rj'，-P(O)NRi'Rj'，-P(O)2NRi'Rj’，-P(O)ORi'，-P(O)2ORi'，-CN，或-NO2取代；各Ra'，Rb'，Rc'，Rd'，Re'，Rf’，Ri'和Rj'独立地选自下组：H，氘，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，3-至7-元杂环烷基，C6-10芳基，和杂芳基；m'是2，3，4，或5；n'是2，3，或4；p'是0，1，2，3，或4；并且q'是0，1，2，3，或4；或其药学上可接受的盐。示例性的Trk抑制剂包括TPX-0005。Trk抑制剂可以是在美国专利号9,187,489和国际公开号WO2013/183578中发现的抑制剂，两者都通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括PLX7486和DS-6051。可在美国公开号2015/0306086和国际公开号WO2013/074518中找到Trk抑制剂的非限制性示例，两者通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括TSR-011。Trk抑制剂的其他示例可在美国专利号8,637,516，国际公开号WO2012/034091，美国专利号9,102,671，国际公开号WO2012/116217，美国公开号2010/0297115，国际公开号WO2009/053442，美国专利号8,642,035，国际公开号WO2009092049，美国专利号8,691,221，国际公开号WO2006131952中找到，其全部通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括GNF-4256，描述于CancerChemother.Pharmacol.75(1):131-141,2015；和GNF-5837(N-[3-[[2,3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，描述于ACSMed.Chem.Lett.3(2):140-145,2012，其各自通过引用全文纳入本文。Trk抑制剂的其他示例包括美国公开号2010/0152219，美国专利号8,114,989，和国际公开号WO2006/123113中公开的那些，其全部通过引用全文纳入本文。示例性的Trk抑制剂包括AZ623，描述于Cancer117(6):1321-1391,2011；AZD6918，描述于CancerBiol.Ther.16(3):477-483,2015；AZ64，描述于CancerChemother.Pharmacol.70:477-486,2012；AZ-23(S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)，描述于Mol.CancerTher.8:1818-1827,2009；和AZD7451；其各自通过引用全文纳入本文。Trk抑制剂可包括美国专利号7,615,383，7,384,632，6,153,189，6,027,927，6,025,166，5,910,574，5,877,016，和5,844,092中所述的那些，其各自通过引用全文纳入本文。Trk抑制剂的其他示例包括CEP-751，描述于Int.J.Cancer72:672-679,1997；CT327，描述于ActaDerm.Venereol.95:542-548,2015；国际公开号WO2012/034095中描述的化合物；美国专利号8,673,347和国际公开号WO2007/022999中描述的化合物；美国专利号8,338,417中描述的化合物；国际公开号WO2016/027754中描述的化合物；美国专利号9,242,977中描述的化合物；美国公开号2016/0000783中描述的化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙基氨基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-氧代-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺)，描述于PLoSOne9:e95628,2014；国际公开号WO2011/133637中描述的化合物；美国专利号8,637,256中描述的化合物；Expert.Opin.Ther.Pat.24(7):731-744,2014中描述的化合物；ExpertOpin.Ther.Pat.19(3):305-319,2009中描述的化合物；(R)-2-苯基吡咯烷取代的咪达唑哒嗪，例如，(4-((5-氯-4-(甲基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮，描述于ACSMed.Chem.Lett.6(5):562-567,2015；GTx-186等，描述于PLoSOne8(12):e83380,2013；K252a((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氢-10-羟基-10-(甲氧基羰基)-9-甲基-9,12-环氧-1H-二吲哚[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二吖辛因-1-酮)，描述于Mol.CellBiochem.339(1-2):201-213,2010；4-氨基吡唑基嘧啶，例如，AZ-23(((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，描述于J.Med.Chem.51(15):4672-4684,2008；PHA-739358(达鲁舍替(danusertib))，描述于Mol.CancerTher.6:3158,2007；6976(5,6,7,13-四氢吡喃-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，描述于J.Neurochem.72:919-924,1999；GW441756((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)甲亚基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，描述于IJAE115:117,2010；米尔西林(milciclib)(PHA-848125AC)，描述于J.Carcinog.12:22,2013；AG-879((2E)-3-[3,5-Bis(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；阿塔替尼(N-(4-((2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；来他替尼((5S,6S,8R)-6-羟基-6-(羟基甲基)-5-甲基-7,8,14,15-四氢吡喃-5H-16-氧杂-4b,8a,14-三氮杂-5,8-亚甲基二苯并[b,h]环辛四烯并[jkl]环戊二烯并[e]-不对称-吲达斯-13(6H)-酮)；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸酯水合物)；西替梵替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；ONO-5390556；瑞格拉非尼(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺水合物)；VSR-902A；上述参考文献全部通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(6R)-9-氟-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-12-氧杂-2,16,20,21,24,26-六氮杂五环[16.5.2.17,11.02,6.021,25]二十六碳-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,13S)-9-氟-13-羟基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R,15R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,13R)-9-氟-13-羟基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环-[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,22,23,26-六氮杂五环[18.5.2.02,6.07,12.023,27]二十七碳-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；(6R)-9-氟-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.17,11.02,6.021,25]二十六碳-1(24),7,9,18(25),19,22-六烯-17,26-二酮；(6R)-9-氟-2,11,13,16,20,21,24-七氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-2,11,13,17,21,22,25-七氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13,16-二氧杂-2,11,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-14-氧杂-2,11,18,19,22-五氮杂五环[14.5.2.17,11.02,6.019,23]二十四碳-1(22),7,9,16(23),17,20-六烯-15,24-二酮；(6R)-9-氟-13,16-二氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,13R)-9,13-二氟-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-17-甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9,15,15-三氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯；1-[(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-基]乙烷-1-酮；1-[(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-基]-2-羟基乙烷-1-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯；(6R)-9-氟-16-甲磺酰基-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯；2-[(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-基]乙酸；(6R)-9-氟-17-甲磺酰基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯；(6R)-N-乙基-9-氟-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-17-甲酰胺；(6R)-N-乙基-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环-[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-甲酰胺；(6S)-9-氟-4,13-二氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-3,18-二酮；(6S)-9-氟-4,13-二氧杂-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7(12),8,10,18(25),19,22-七烯-3,17-二酮；(6R)-9-氟-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R,13R)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-15,15-二甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,16,17,21,25,26,29-八氮杂六环[21.5.2.02,6.07,12.016,20.026,30]三十烷-1(29),7,9,11,17,19,23(30),24,27-九烯-22-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,19,21,25,26,29-七氮杂六环[21.5.2.02,6.07,12.015,20.026,30]三十烷-1(29),7,9,11,15(20),16,18,23(30),24,27-十烯-22-酮；(6R)-9-氟-13,13-二甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(4R,6R,15S)-9-氟-4,15-二羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(4R,6S,15S)-9-氟-4,15-二羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(4R,6R)-9-氟-4-羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(4R,6S)-9-氟-4-羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(4R,6R)-9-氟-4-羟基-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(4R,6S)-9-氟-4-羟基-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(4R,6R,15R)-9-氟-4,15-二羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(4R,6S,15R)-9-氟-4,15-二羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；和(15S)-4,4,9-三氟-15-羟基-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-N-叔丁基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代乙基吗啉代乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-1-吗啉代丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-羧酸；(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)乙酸；(R)-N-环丙基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丁基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((2S)-二环[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑并l-4-基)甲基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑并l-5-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-(1H-咪唑并l-4-基)乙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2,3-羟基二羟丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-(1H-咪唑并l-1-基)乙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2,3-羟基二羟丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；反式-4-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺基)环己烷羧酸；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(氰基甲基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-叔丁基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1-氨磺酰哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-氨磺酰乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(非对映体1)；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-羟基-4-甲基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(非对映体2)；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代乙基吗啉代乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((S)-2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((R)-2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺酰氨基)丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((S)-2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((R)-2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-氰基丙烷-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；((R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺基)环丙烷羧酸；(R)-N-环丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟-2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2,3-二羟基丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；N-(3-氯-2-氟丙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(三氟甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((cis)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,2R)-2-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(环丙基甲基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(1-环丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-2-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((R)-1-环丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((S)-1-环丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-氮杂环丁烷-1-基(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1,1,1-三氟三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1R,2S)-2-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((2R,3S,4S)-3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-3-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯；(R)-N-(3-氨基丙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((S)-2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((S)-3-氯-2-羟基丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((R)-3-氯-2-羟基丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-氯乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(3-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-(2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((R)-2,3-羟基二羟丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(4-羟基丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-氯乙基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-溴乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-甲氧乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2S,3R)-1,3-二羟基丁烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2S,3S)-1,3-二羟基丁烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2R,3S)-1,3-二羟基丁烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基丁烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基-3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丁基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-2-羟基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-甲氧乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟基甲基)环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((cis)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-奎宁环-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1S,3S)-3-羟基环戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-氯乙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-((2R)-2-(3-(2,3-二羟基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R)-2-(3-(2,3-二羟基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-环丙基-5-((2R)-2-(2-(2,3-二羟基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R)-2-(2-(2,3-二羟基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-((R)-1,1,1-三氟三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羟基甲基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟三氟丙烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-(5-(2-(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；(R)-3-(5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯；(R)-N-(3-氨基丙基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-异丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丁基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(环丙基甲基)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((1R,2R)-2-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((R)-1-环丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；N-((S)-1-环丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：5-氟-2-[[(lS)-1-(5-氟-2-吡啶基)乙基]氨基]-6-[(5-异丙氧基-lH-吡唑-3-基)氨基]吡啶-3-腈；((2E)-3-[3,5-二(1,1-二甲基乙基)-4-羟基苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代酰胺)；2,2-二氯-N-[3-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]丙基]-N-甲基乙酰胺；N-[3-[[2,3-二氢-2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亚甲基)-1H-吲哚-6-基]氨基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲；(S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺,4-二胺；5,6,7,13-四氢吡喃-13-甲基-5-氧代-12H-吲哚[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈；1,3-二氢-3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基]-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-氟嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；(2R)-2-({5-氯-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(2R)-2-({5-氯-4-[(3-异丙氧基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；(3S)-3-({5-氯-4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-3-(4-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；2-({5-氯-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)丙烷-1,3-二醇；2-[(5-氯-6-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]-2-{[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基]嘧啶-4-基)氨基}丙烷-1,3-二醇；5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-(4-氟-苯基)-乙基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2,4-二胺；(2R)-2-({4-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-7-氟喹唑啉-2-基}氨基)-2-(4-氟苯基)乙醇；和2-[(5-氯-6-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-{[(1R)-1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]氨基}嘧啶-4-基)氨基]丙烷-1,3-二醇。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：1-(3-叔丁基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲盐酸盐；反式-1-(4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡-唑-3-基)脲；反式-1-(4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡-唑-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-叔丁基-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡-唑-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)巯基脲；1-(2-(3-氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(2-(4-氟苯基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-环戊基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(1-乙基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,5,6,7-四氢吡喃-2H-吲唑-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(1,3-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-邻甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3-叔丁基-1-四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-(吡啶-2-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(6,6-二甲基-2-苯基-2,4,5,6-四氢吡喃-环戊二烯[c]吡唑-3-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基-吡咯烷-3-基)脲；1-(7,7-二甲基-2-苯基-4,5,6,7-四氢吡喃-2H-吲唑-3-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-(吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；反式-1-(4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；反式-1-(-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；反式-1-(4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；反式-1-(4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；反式-1-(4-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；反式-1-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(1-(2-甲氧乙基)-4-(巯基苯-2-基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3,4-反式)-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-(噁唑-5-基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(反式-4-(异噁唑-5-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3,4-反式)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(1-(2-甲氧乙基)-4-(噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(1,4-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1,1′-二甲基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)脲；1-(3-(3-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(4-氰基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氯-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1,3-二甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氰基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氰基-3-(氰基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；3-(3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲基)-2-苯基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-羧酸叔丁酯；1-(3-异丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氢-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氢-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氢-2H-呋喃并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(5-氧-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(巯基苯-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-间甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-邻甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(3-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(2,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(2-羟乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(4-(甲基巯基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(羟基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(苄氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；反式-1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-甲氧基苄氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-l-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(2-环己基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-(吡啶-4-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1,4-二甲基-3-(5-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢吡喃吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)脲二盐酸盐；1-(5-乙酰基-2-苯基-2,4,5,6-四氢吡喃吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(羟基甲基)-3-(甲氧基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸；4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺；4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-甲基苯甲酰胺；4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-(羟基甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；4-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酸2-甲氧乙基酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5,5-二氧化-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-(5,5-二氧化-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5,5-二氧化-2-苯基-4,6-二氢-2H-噻吩并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(羟基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲盐酸盐；1-((3R,4S)-4-羟基-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3R,4S)-4-氟-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(反式-4-苯基-1-(2-(三氟甲氧基)乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(反式-1-(2-(甲基巯基)乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-((S)-2-甲氧基丙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3,4-反式)-4-苯基-1-(4,4,4-三氟丁基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3,4-反式)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(氰基甲基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；2-((3R,4S)-3-苯基-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯烷-1-基)乙酰胺；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((反式)-1-(3,3,4,4,4-五氟丁基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((反式)-1-乙基-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((反式)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((反式)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((反式)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((反式)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3R,4S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,3S)-4-(3-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((反式)-1-(1,3-二氟丙烷-2-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；(反式)-3-(3-甲氧基苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；1-((反式)-4-(3-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反式)-4-(吡啶-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((反式)-4-(4-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((反式)-4-(4-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((反式)-4-(2-氯苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)-3-((反式)-4-(吡啶-3-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((反式)-4-(2-氟苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((反式)-4-(4-氟苯基)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟-苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3R,4S)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-氟苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(4-氟苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲基苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-氯苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-苯基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2,6-二氟苯基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-乙氧基吡啶-3-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-溴-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-苯基吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢吡喃环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,11′H-3,4′-双吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-((1,2,3-噻二唑-4-基)甲基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并l-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1,3-二甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((反式)-4-(4-氟苯基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((反式)-1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；3-甲氧基-2-((反式)-3-苯基-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯烷-1-基)丙酸甲酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3-羟基-1-甲氧基-3-甲基丁-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基丙酸盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(氰基甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；(R,S)1-((2α,3β,4α)-2-甲基-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；(R,S)-1-((3(3,4α,5α)-5-甲基-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-羟基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((S)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-((R)-1,1,1-三氟-3-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲基-4-(甲基巯基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丙基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；5-(3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺；1-(反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(反式-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(反式-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(反式-4-(3-氯苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(3-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吡唑-5-基)脲；5-(3-(反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺；5-(3-(反式-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺；1-(反式-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(反式-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4,5′-三甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4,5′-三甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4,5′-三甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2′,4,5′-三甲基-1-苯基-1H,2′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-(4-环丙基-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-异丙基-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-乙基-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(3-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(2-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(3-氯苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(4-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(3-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(2-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(3-氯苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氰基苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氰基苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(对甲苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-反式-1-(2-甲氧乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((反式-1-(2-甲氧乙基)-4-(1,2,3-噻二唑-4-基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-1-(2-甲氧乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-((3R,4S)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(2-氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(反式-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；1-(反式-4-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(反式-4-(5-氯吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(反式-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-(反式-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3-氟吡啶-4-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-(2-甲氧乙基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(3-氰基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-(2-羟乙基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-甲基-6-氧代-2-苯基-2,4,5,6-四氢吡喃吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-甲基-6-氧代-2-苯基-2,4,5,6-四氢吡喃吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氯-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-氟-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-溴-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丁氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸乙酯；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((S)-3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-((R)-2-羟基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-((R)-2-羟基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-((R)-2-羟基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-((R)-2-羟基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-((R)-2-羟基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-((R)-2-羟基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丁氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丁氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基丁氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-(2-甲氧乙基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-(2-甲氧乙基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；4-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-(哒嗪-4-基)-2,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-基)脲；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基二甲基氨基甲酸酯；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基吗啉-4-羧酸盐；1-(3-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(甲氧基-甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-(甲氧基-甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(甲氧基-甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-(甲氧基-甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(甲氧基-甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-(甲氧基-甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-((S)-2-羟基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-((R)-2-羟基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-((R)-2-羟基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(2-氰基丙烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3-4-(4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-苯基-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氟-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-反式-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-反式-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-4-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氟-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(4-溴-1′-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(5-氟吡啶-3-基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4,5-三氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-(4-甲氧苄基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-(4-甲氧苄基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲三氟乙酸；2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯；1-(4-氯-3-(2-羟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(cis-3-羟基环丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(反式-3-羟基环丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(4-氯-3-(cis-3-羟基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-(反式-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(cis-3-羟基环丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(反式-3-羟基环丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(cis-3-羟基环丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(反式-3-羟基环丁基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N,N,4-三甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N-乙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N-异丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-(羟基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)脲；2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)吡咯烷-1-基)乙酸酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-羟基丙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-氰基乙基)-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；2-((3R,4S)-3-(3,4-二氟苯基)-4-(3-(3-乙氧基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)吡咯烷-1-基)-N-甲基乙酰胺；1-(1-环己基-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-苯基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(5-氟吡啶-3-基)-4-甲基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2′,4-二甲基-1-苯基-1H,2′H-[3,3′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-(5-氟吡啶-3-基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1-(5-氯吡啶-3-基)-1′,4-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1′-(2,2,2-三氟-1-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-1′-(2,2,2-三氟乙基)-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1′-(环丙基甲基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′-(cyclo丙烷羰基)-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1′-(甲基磺酰基)-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-异丙基-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4,5′-三甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,3′,4-三甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1′-环丙基-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基噻唑-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(6-氨基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(6-氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-异丙基-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-溴-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3R,4S)-4-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)脲二(2,2,2-三氟乙酸酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)脲；1-(1′-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基三氟甲磺酸酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(1′-乙基-4-甲基-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-环丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-环丙基-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吡唑-5-基)脲三盐酸盐；1-(3-(苄氧基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸；2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-乙基乙酰胺；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-乙基-3-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-(2-氨基乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)甲磺酰胺；N-(2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙基)乙酰胺；1-(3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；2-((5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酰胺；N-(5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺；1-(4-氨基-3-乙氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-乙氧基-4-(2-羟乙基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲三盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙氧基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸；4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N-甲基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-N-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺；1-(4-氯-1′-(2-甲氧乙基)-1-苯基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-((R)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((S)-2,3-二羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((S)-2-羟基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((S)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-((S)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((R)-2-羟基-3-甲氧基丙氧基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-1,1′-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1,1′-二甲基-1H,1′H-[3,4′-双吡唑]-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-苯基-3-(四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；4-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；1-(4-氯-1-苯基-3-(四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；(R)-2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；(S)-2-(4-氯-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；1-(4-溴-1-苯基-3-(四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；4-(4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；1-(4-溴-1-苯基-3-(四氢吡喃-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-溴-3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；(R)-2-(4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；4-((4-溴-5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-(4-氯-1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲二盐酸盐；1-(4-溴-1-苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((R)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氯-1-苯基-3-((R)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-氯-1-苯基-3-((S)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-(4-溴-1-苯基-3-((R)-吡咯烷-2-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-(4-氯-1-苯基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲二盐酸盐；1-(4-溴-1-苯基-3-((哌啶-4-基氧基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲二盐酸盐；1-(4-溴-3-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-溴-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氯-1-苯基-3-(1-(三氟甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-((R)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-(3-((R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲二盐酸盐；1-(4-溴-3-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基氧基)甲基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(3-((1-乙酰基哌啶-4-基氧基)甲基)-4-溴-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-(4-异丙基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-1-苯基-3-(吡嗪-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)脲；1-((反式)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-((反式)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-1-(2-甲氧乙基)-4-(3,4,5-三氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-((反式)-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-(4-氰基-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)脲；1-(4-氰基-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；1-(4-氰基-5-氧代-2-苯基-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酰胺；5-(3-((反式)-4-(3-氯-4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺；5-(3-((反式)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺；5-(3-((反式)-4-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；5-(3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)脲基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)胍二盐酸盐；1-(4-溴-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)巯基脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(4-甲基-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)巯基脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)巯基脲；1-((3S,4R)-4-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1′,4-二甲基-1-苯基-1H,1′H-3,4′-双吡唑-5-基)巯基脲；反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)脲；反式-1-(2-甲氧乙基)-4-苯基吡咯烷-3-基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-甲基-3-苯基-1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1,5-二甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-异丙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,5-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-异丙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(5-甲基-3-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-乙基-5-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-乙基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)脲；1-((3S,4R)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)脲。在一些实施方式中，Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺；5-溴-N4-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-5-氯-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-(1-苯基乙基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺；5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-氟苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-苯基丙基]嘧啶-2,4-二胺；5-溴-N4-(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)-N2-[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]嘧啶-2,4-二胺；(2R)-2-({5-溴-4-[(3-环丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]嘧啶-2基}氨基)-2-苯基乙醇；5-溴-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基乙基)嘧啶-2,4-二胺；5-氯-N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-(1-苯基丙基)嘧啶-2,4-二胺。在一些实施方式中，Trk抑制剂是表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。表5.示例性Trk抑制剂Trk抑制剂的其它示例述于美国专利申请序列号62/080,374，国际申请公开号WO11/006074，WO11/146336，WO10/033941和WO10/048314，以及美国专利号8,933,084，8,791,123，8,637,516，8,513,263，8,450,322，7,615,383，7,384,632，6,153,189，6,027,927，6,025,166，5,910,574，5,877,016和5,844,092，其各自通过引用纳入其全部内容。其它的Trk抑制剂是本领域已知的。在一些实施方式中，第一Trk抑制剂选自下组：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺))；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸酯水合物)；本利责替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺)；西替梵替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；PLX7486；阿塔替尼(N-(4-((2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；和AZD7451((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺))。例如，第一Trk抑制剂可以恩曲替尼或S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(或其多晶型物)。在一些实施方式中，第二Trk抑制剂是表5的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，第二Trk抑制剂不包括选自下组的化合物：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺))；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸酯水合物)；本利责替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺)；西替梵替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；PLX7486；阿塔替尼(N-(4-((2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；和AZD7451((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺))。本文进一步提供了药学组合物，包含本文所提供的一种或多种Trk抑制剂以及药学上可接受的运载体。包含作为活性成分的一种或多种Trk抑制剂的药物组合物可以根据常规药学技术通过将Trk抑制剂与药物运载体混合来制备。取决于所需的给药途径(例如，口服、肠胃外)，运载体可以是各种形式。因此，对于液体口服制剂如混悬剂、酏剂和溶液剂，合适的运载体和添加剂包括水、乙二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体制剂如粉末剂、胶囊和片剂，合适的运载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。也可用诸如糖或肠衣的物质对固体口服制剂进行包衣以调节主要的吸收部位。对于肠胃外给药，运载体通常由无菌水和可以增加溶解度或防腐性的其它成分组成。也可以制备可注射悬浮液或溶液。在一些实施方式中，本文所提供的Trk抑制剂可以片剂或胶囊剂给药。在一些实施方式中，本文所提供的Trk抑制剂可以液体制剂给药。例如，本文所提供的是包括下述的液体制剂：(a)具有式I的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺：其药学上可接受的盐，或其组合；(b)以约5重量％至约35重量％的量存在的增溶剂(例如，环糊精，如羟基丙基-β-环糊精)；和(c)以约0.1重量％至约5重量％的量存在的缓冲液(例如，柠檬酸盐缓冲剂，如柠檬酸钠)；(d)以约30重量％至约70重量％的量存在的甜味剂(例如，包括蔗糖或强甜味剂的甜味剂)；(e)以约0.2重量％至约0.5重量％的量存在的苦味掩蔽剂；和(f)以约0.01重量％至约2重量％的量存在的增味剂。在一些实施方式中，制剂的pH为约3至约4。在一些实施方式中，式I的化合物在液体制剂中具有约20mg/mL至约30mg/mL的浓度。可在美国临时序列号62/380,773和62/329,561中发现其他液体制剂的其它示例，两者都通过引用全文纳入本文。在一些实施方式中，液体制剂由式I化合物的药学上可接受的盐制备。例如，该药学上可接受的盐是硫酸氢盐。在一些实施方式中，液体制剂由式I化合物晶体形式制备。例如，式I化合物的晶体形式可以具有式I-HS：在本文所提供的实施方式中，Trk抑制剂经口服，皮下，腹膜内，静脉内，或肌肉内给予。在一些实施例中，可以一个或多个剂量给予Trk抑制剂，所述一个或多个剂量包括约1mg至约250mg之间的、约1mg至约200mg之间的、约1mg至约180mg之间的、约1mg至约160mg之间的、约1mg至约140mg之间的、约1mg至约120mg之间的、约1mg至约100mg之间的、约1mg至约80mg之间的、约1mg至约60mg之间的、约1mg至约40mg之间的、约1mg至约40mg之间的、约10mg至约200mg之间的、约10mg至约180mg之间的、约10mg至约160mg之间的、约10mg至约140mg之间的、约10mg至约120mg之间的、约10mg至约100mg之间的、约10mg至约80mg之间的、约10mg至约60mg之间的、约10mg至约40mg之间的、约10mg至约20mg之间的、约20mg至约200mg之间的、约20mg至约180mg之间的、约20mg至约160mg之间的、约20mg至约140mg之间的、约20mg至约120mg之间的、约20mg至约100mg之间的、约20mg至约80mg之间的、约20mg至约60mg之间的、约20mg至约40mg之间的、约40mg至约200mg之间的、约40mg至约180mg之间的、约40mg至约160mg之间的、约40mg至约140mg之间的、约40mg至约120mg之间的、约40mg至约100mg之间的、约40mg至约80mg之间的、约40mg至约60mg之间的、约60mg至约200mg之间的、约60mg至约180mg之间的、约60mg至约140mg之间的、约60mg至约120mg之间的、约60mg至约100mg之间的、约60mg至约80mg之间的、约80mg至约200mg之间的、约80mg至约180mg之间的、约80mg至约160mg之间的、约80mg至约140mg之间的、约80mg至约120mg之间的、约80mg至约100mg之间的、约90mg至约110mg之间的、约95mg至约105mg之间的、约100mg至约200mg之间的、约100mg至约180mg之间的、约100mg至约160mg之间的、约100mg至约140mg之间的、约100mg至约120mg之间的、约120mg至约200mg之间的、约120mg至约180mg之间的、约120mg至约160mg之间的、约120mg至约140mg之间的、约140mg至约200mg之间的、约140mg至约180mg之间的、约140mg至约160mg之间的、约160mg至约200mg之间的、约160mg至约200mg之间的、约160mg至约180mg之间的或约180mg至约200mg之间的Trk抑制剂。待给予对象的Trk抑制剂的合适剂量可由医学专业人员确定，例如，基于对象体重，对象情况，对象性别，和对象可能患有的其他疾病中的一种或多种。作为治疗的部分，多个剂量的Trk抑制剂(例如，本文所述的任何剂量)可每6个月1次，每5个月1次，每4个月1次，每3个月1次，每2个月1次，每6周1次，每月1次，每3周1次，每2周1次，每周1次，每周2次，每周3次，每周4次，每周3次，每隔一天，每天1次，每天2次，或每天3次给予。作为本文所述治疗的部分，Trk抑制剂可以是自给予(例如，由患有癌症的对象)或可由健康护理专业人员(例如，医师，护士，医师助理，或药剂师)给予。不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗以及其它抗癌剂和疗法在本文所述方法中的任一个中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)可以是例如包括另一抗癌剂和疗法的治疗。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗可以是例如包括下述一种或多种的治疗：手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植。在一些实施方式中，另一抗癌剂选自下组：化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物和重组抗体。在一些实施方式中，抗癌疗法选自：手术、放疗和干细胞移植。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂)的治疗可以是例如这样的组合治疗，其包括(i)手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植中的一种或多种；以及(ii)一种或多种Trk抑制剂(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括两种或多种Trk抑制剂的治疗(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗可以是例如包括作为单一疗法的第二Trk抑制剂的治疗。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗可以是例如包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗。手术的非限制性示例包括例如开腹手术或微创手术。手术可以包括例如移除整个肿瘤，减灭(debulking)肿瘤或移除在对象中导致疼痛或压力的肿瘤。对患有癌症的对象进行开腹手术或微创手术的方法是本领域已知的。放疗的非限制示例包括外束放射疗法(例如，使用千伏X射线或兆辐X射线的外部射束治疗)或内部放疗。内部放疗(也称为短程疗法)可以包括使用例如低剂量内部放疗或高剂量内部放疗。低剂量内部放疗包括，例如，将小放射性颗粒(也称为种子(seed))插入对象癌症组织中或其附近。高剂量内部放疗包括，例如，将薄管(thintube)(例如，导管)或植入物插入对象癌症组织中或其附近，并且使用放射机将高剂量的放射物递送到薄管或植入物。对患有癌症的对象进行放疗的方法是本领域已知的。在本文所提供的一些实施方式中，给予另一抗癌剂。这样的另一抗癌剂的非限制性示例如下文所述。化疗的非限制示例包括例如，烷化剂、抗代谢物、抗微管剂、拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素。烷化剂的示例包括，例如，氮芥(例如，环磷酰胺、双氯乙基甲胺或啶芥(mustine)，尿嘧啶芥或者拉莫司汀，美法仑，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺和苯达莫司汀)，亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀和链脲佐菌素)和烷基磺酸盐(例如，白消安)。烷化剂的其它示例包括，例如，顺铂，卡铂，奈达铂，奥沙利铂，沙铂，四硝酸三铂，甲基苄肼，六甲蜜胺(altretamine)，达卡巴嗪，米托唑胺和替莫唑胺。抗代谢物的非限制性示例包括氟尿嘧啶，克拉屈滨，卡培他滨，巯嘌呤，培美曲塞，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，甲氨蝶呤，奈拉滨，氯法拉滨，阿糖胞苷，地西他滨，普拉曲沙，氟尿苷和硫鸟嘌呤。抗微管剂的非限制性示例包括秋水仙碱，尾海兔素15，诺考达唑，紫杉醇，鬼臼毒素，根霉素，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨。拓扑异构酶抑制剂的非限制性示例包括camptosar，hycamtin，伊立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)，voreloxin，喜树碱，SN-38，吉马替康，贝洛替康，勒托替康(lurtotecan)，依喜替康(exatecan)，迪富美替康(diflometecan)，S39625，NSC314622，NSC706744，NSC725776，NSC724998，topovale(ARC-111)，endotecarin(ED-709)，BMS-250749和茚并异喹啉。细胞毒性抗生素的非限制性示例包括博来霉素，更生霉素，道诺霉素(daunorubicin)，普卡霉素，丝裂霉素，米托蒽醌，道诺霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星和米托蒽醌。化疗的其它示例是本领域已知的。免疫疗法的非限制性示例包括过继细胞转移，细胞因子，癌症疫苗，双特异性T细胞接合剂(例如，Huehls等,Immunol.CellBiol.93:290-296,2015)，和卡介苗(BacillusCalmette-Guérom)。过继细胞转移的非限制性示例包括肿浸润性淋巴细胞(Demaria等,Clin.CancerRes.7:3025-3030,2001)，敏化的B细胞(Li等,J.Immunol.183:3195-3203,2009)，敏化的T细胞(Wang等,BreastCancerRes.Treatment134:61-70,2012)，抗原负载树突状细胞(Ponsaerts等,Clin.Exp.Immunol.134:378-384,2003)，嵌合的抗原受体-T细胞(CAR-T细胞)(Hinrichs等,Immunol.Rev.257:56-71,2014)，人工抗原呈递细胞(aAPC)(例如，Turtle等,CancerJ.16:374-381,2010)，免疫调节的NK细胞(例如，Flannery等,Eur.J.CancerClin.Oncol.20:791-798,1984)，和用T细胞受体遗传工程改造的T细胞(例如，Essand等,J.InternMed.273:166-181,2013)。免疫疗法的其它示例是本领域已知的。激素疗法的非限制示例包括阻断雌激素的药物，降低雌激素水平的药物，孕酮样药物和抗-雄激素药物。阻断雌激素的药物的示例包括，例如，伏罗唑，睾内酯，福美斯坦，他莫昔芬，克罗米芬，阿佐昔芬(arzooxifene)，克罗米芬，阿那曲唑，来曲唑(lentrozole)，依西美坦，雷洛昔芬，托瑞米芬和氟维司群。抗-孕酮剂的示例是米非司酮和阿来司酮。抗-雄激素药物的示例包括，例如，比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和恩扎鲁胺。激素疗法的其它示例是本领域已知的。靶向Trk信号转导途径中其它激酶的小分子药物的非限制性示例包括PI3K、Akt、Ras、Raf、MEK和ERK的抑制剂。PI3K的示例包括A-769662，阿卡利斯比(acalisib)(GS-9820或CAL-120)，奥瑞舍替(afuresertib)(GSK-2110183)，AMG-319，ARQ-092，AS-252424，AS-604850，AS-605240，AZD6482，BAY80-6940，BEZ235(NVP-BEZ235)，BGT-226，布帕利斯比(buparlisib)(BKM120)，BYL719，CAL-101，CAY10505，CC-115，CC-223，CH5132799，可盘利斯比(copanlisib)(BAY80-6946)，CUDC-907，CZC24832，D-106669，D-116883，D-87503，鱼藤素(deguelin)，DS-3078a，多威利斯比(duvelisib)(IPI-145)，依维莫司(everolimus)(RAD001)，GDC-0032，GDC-0349(RG7603)，GDC-0980(RG7422)，GSK1059615，GSK2126458，GSK-2141795，HS-173，IC-87114，依达利斯比(idelalisib)(CAL-101或GS-1101)，INCB040093，INK1117，LY2780301，LY294002(SF1101)，MK-2206，MLN0128，NU7441，OSI-027，帕露利斯比(panulisib)，PF-04691502，PF376304，盐酸苯乙双胍，PI-103，皮克利斯比(pictilisib)(GDC-0941或RG7321)，PIK-124，PIK-294，PIK-39，PIK-90，PIK-93，PIK-402，PKI-587，PP121，PWT33597，PX-866，栎精(槲皮苷)，地磷莫司(ridaforolimus)，瑞格舍替(rigosertib)(ON01910.Na)，RP-6539，SAR245408(XL147)，SAR260301，SF1126，SF1326，西罗莫司，十字孢碱，TASP0415914，替西罗莫司(temsirolimus)，TG100-115，TGR-1202，TGX221，茶碱，曲西立滨，VS-5584，渥曼青霉素，XL-765(SAR245409)和ZSTK474。Akt抑制剂的非限制性示例包括A-443654，A-674563，奥瑞舍替(GSK-2110183)，API-1，ARQ-094，AT7867，AZ7328，AZD-5363，CCT128930，DC120，鱼藤素，GDC-0068，GSK-2141795，GSK-690693，ISC-4，KP372-1，LY2780301，LY294002，Y294005，MK-2206，欧夹竹桃甙(oleandrin)(PBI-05204)，palomid529，哌立福辛(perifosine)，PF-AKT400，PHT-427，PX-316，SC66，司马沙尼(semaxanib)，SH-5，SR13668，替西罗莫司，曲美替尼(trametinib)和曲西立滨。Ras抑制剂的非限制示例包括Kobe2602，手毒素A(manumycinA)，L-744,832二盐酸盐，法呢基硫代水杨酸(farnesylthiosalicylicacid)，FTI-276三氟醋酸盐，SCH51344，替吡法尼(tipifarnib)，和K-ras(G12C)抑制剂12，和K-ras(G12C)抑制剂6。Raf抑制剂的非限制示例包括索拉非尼(Nexavar或BAY43-9006)，GDC0879，RAF265，达拉非尼(GSK2118436)，维莫非尼(PLX-4032)，SB590885，PLX-4720，恩可非尼(encorafenib)(LGX818)，LY3009120，AZ628，CEP-32496，TAK-632，ZM336372，NVP-BHG712和GW5074。MEK抑制剂的非限制示例包括NCI-1040，曲美替尼(GSK1120212)，司美替尼(AZD6244)，比尼美替尼(binimetinib)(MEK162，ARRY-162或ARRY-438162)，PD-325901，可比美替尼(cobimetinib)(XL518)，CI-1040，PD035901，U0126，PD184352(CI-1040)，PD98059，BIX02189，比玛舍替(pimasertib)(AS-703026)，BIX02188，TAK-733，AZD8330，PD318088，和厚朴酚(honokiol)，SL-327，雷法美替尼(refametinib)(RDEA119或Bay86-9766)，GDC-0623和BI-847325。ERK抑制剂的非限制示例包括SCH772984，XMD8-92，FR180204，GDC-0994，ERK5-IN-1，立思替尼(ulixertinib)(BVD-523或VRT752271)，FR180204，BIX02189，多波廷(pluripotin)，TCSERK11e，TMCB，XMD8-92，U0126，曲美替尼和司美替尼。重组抗体的非限制性示例包括单克隆抗体，双特异性抗体(例如，抗体)，Fab，Fab2，Fab3，scFv，Bis-scFv，小抗体，三抗体，双抗体，四抗体，VhH结构域，V-NAR结构域，IgNAR和骆驼Ig。重组抗体(例如，重组人抗体)的其它示例是IgG(例如，IgG1，IgG2，IgG3或IgG4)，IgM，IgE，IgD和IgA。重组抗体的非限制性示例包括人抗体，人源化抗体或嵌合抗体。重组抗体的非限制性示例包括特异性结合NGF的抗体。特异性结合NGF的重组抗体的非限制示例包括他尼珠单抗,富图希单抗(futuximab),MNAC13,法斯露单抗(fasinumab)(REGN475),mAbNGF30(例如，Saragovi等,J.Biol.Chem.273:34933-34940,1998),ME20.4和ME82.11。特异性结合NGF的其它抗体述于，例如，美国专利号8,106,167；8,148,107；和8,911,734；美国专利申请公开号2009/0041717,2011/0268725和2014/0227287；国际专利申请公开号WO06/131051和WO12/024650；和欧洲专利号18646451。重组抗体的其他示例包括，例如，3F8，8H9，阿巴伏单抗(abagovomab)，阿比珠单抗(abituzumab)，阿德木单抗(adecatumumab)，阿妥木单抗(afutuzumab)，阿拉西马单抗(alacizumabpegol)，阿仑单抗(alemtuzumab)，阿妥莫单抗喷替酸盐(altumomabpentetate)，阿马妥昔单抗(amatuximab)，马安那莫单抗(anatumomabmefanetox)，安妥单抗(anetumabravtansine)，阿波立珠单抗(apolizumab)，阿西莫单抗(arcitumomab)，阿斯万卡单抗(ascrinvacumab)，阿特立珠单抗(atezolizumab)，巴维妥昔单抗(bavituximab)，贝妥莫单抗(bectumomab)，贝利木单抗(belimumab)，贝索单抗(besilesomab)，贝伐单抗(bevacizumab)，比伐妥珠单抗(bivatuzumabmertansine)，博纳吐单抗(blinatumomab)，本妥昔单抗(brentuximab)，波替妥珠单抗(brontictuzumab)，坎妥珠单抗美登素(cantuzumabmertansine)，坎妥珠单抗(cantuzumabravansine)，卡波米单抗喷地肽(capromabpendetide)，卡路单抗(carlumab)，卡妥索单抗(catumaxomab)，cBR96-多柔比星免疫偶联物，CC49，西妥昔单抗，Ch.14.18，西他妥珠单抗(citatuzumabbogatox)，西昔妥单抗(cixutumumab)，替坦司可利妥珠单抗(clivatuzumabtetraxetan)，可瑞妥单抗(codrituzumab)，库特妥单抗(coltuximabravtansine)，可那妥木单抗(conatumumab)，达昔妥珠单抗(dacetuzumab)，达鲁妥珠单抗(dalotuzumab)，达瑞妥木单抗(daratumumab)，德姆茨单抗(demcizumab)，狄宁妥珠单抗(denintuzumabmafodotin)，狄诺塞麦(denosumab)，德尔罗妥单抗生物素(derlotuximabbiotin)，地莫单抗(detumomab)，定妥昔单抗(dinutuximab)，杜兹妥单抗(drozitumab)，多伏罗单抗(durvalumab)，多斯替妥单抗(dusigitumab)，艾克麦昔单抗(ecromeximab)，依决洛单抗(edrecolomab)，依戈妥单抗(elgemtumab)，依罗妥珠单抗(elotuzumab)，尹克妥珠单抗(emactuzumab)，尹贝妥珠单抗(emibetuzumab)，依瓦妥珠单抗(enavatuzumab)，恩伏妥单抗(enfortunmabvedotin)，恩波妥珠单抗(enoblituzumab)，恩昔妥昔单抗(ensituximab)，依帕珠单抗(epratuzumab)，厄妥索单抗(ertumaxomab)，依塔珠单抗(etaracizumab)，伐尔妥珠单抗(farletuzumab)，FBTA05，菲克妥珠单抗(ficlatuzumab)，弗吉妥姆单抗(figitumumab)，弗兰伏单抗(flanvotumab)，加利昔单抗(galiximab)，加尼单抗(ganitumab)，吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)，吉瑞妥昔单抗(girentuximab)，戈姆妥姆单抗(glembatumumabvedotin)，替伊莫单抗(ibritumomab)，伊库克单抗(icrucumab)，伊戈伏单抗(igovomab)，IMAB362，尹马鲁单抗(imalumab)，尹戈妥珠单抗(imgatuzumab)，英达妥兹单抗(indatuzimabravtansine)，英杜斯妥单抗(indusatumabvedotin)，英特妥姆单抗(intetumumab)，奥英妥珠单抗(inotuzumabozogamicin)，伊匹单抗(ipilimumab)，伊瑞妥姆单抗(iratumumab)，伊色妥志单抗(isatuzimab)，拉贝珠单抗(labetuzumab)，兰波单抗(lambrolizumab)，来沙木单抗(lexatumumab)，立法妥珠单抗(lifastuzumabvedotin)，立罗妥单抗(lilotomabsatetraxetan)，林妥珠单抗(lintuzumab)，罗沃妥珠单抗(lorvotuzumabmertansine)，鲁卡妥姆单抗(lucatumumab)，鲁米昔单抗(lumiliximab)，鲁姆妥珠单抗(lumretuzumab)，马帕木单抗(mapatumumab)，马戈妥昔单抗(margetuximab)，马妥珠单抗(matuzumab)，米拉妥珠单抗(milatuzumab)，米维妥昔单抗(mirvetuximabsoravtansine)，米妥莫单抗(mitumomab)，莫加木珠单抗(mogamulizumab)，莫昔妥木单抗(moxetumomabpasudotox)，纳考洛单抗(nacolomabtafenatox)，纳布妥木单抗(naptumomabestafenatox)，纳鲁特单抗(narnatumab)，奈昔木单抗(necitumumab)，奈维克单抗(nesvacumab)，尼妥珠单抗(nimotuzumab)，尼韦单抗(nivolumab)，诺非特姆单抗(nofetumomabmerpentan)，欧滨妥珠单抗(obinutuzumab)，欧卡妥珠单抗(ocaratuzumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，欧妥单抗(olaratumab)，安尔昔珠单抗(onartuzumab)，安妥昔珠单抗(ontuxizumab)，莫奥珠单抗(oportuzumabmonatox)，欧瑞格木单抗(oregovomab)，奥特托珠单抗(otlertuzumab)，帕尼单抗(panitumumab)，潘可单抗(pankomab)，帕色妥珠单抗(parsatuzumab)，帕束妥昔珠单抗(pasotuxizumab)，帕特妥单抗(patritumab)，派姆单抗(pembrolizumab)，排姆妥姆单抗(pemtumomab)，帕妥珠单抗(pertuzumab)，匹狄立珠单抗(pidilizumab)，匹伐珠单抗(pinatuzumabvedotin)，并妥木单抗(pintumomab)，波拉妥珠单抗(polatuzumabvedotin)，普托木单抗(pritumumab)，雷克妥木单抗(racotumomab)，雷德妥单抗(radretumab)，雷莫芦单抗(ramucirumab)，利妥木单抗(rilotumumab)，利妥昔单抗(rituximab)，罗妥木单抗(robatumumab)，沙斯妥珠单抗(sacituzumabgovitecan)，萨摩利珠单抗(samalizumab)，沙妥莫单抗喷地肽(satumomabpendetide)，色瑞班妥单抗(seribantumab)，西罗妥珠单抗(sibrotuzumab)，SGN-CD19A，SGN-CD33A，斯妥昔单抗(siltuximab)，索非妥珠单抗(sofituzumabvedotin)，它布鲁单抗(tabalumab)，它卡斯珠单抗(tacatuzumabtetraxetan)，它普立妥姆单抗(taplitumomabpaptox)，它瑞妥单抗(tarextumab)，特纳妥姆单抗(tenatumomab)，特普妥姆单抗(teprotumumab)，TGN1412，替西木单抗(ticilimumab)(tremelimumab(特姆单抗))，替卡妥珠(tigatuzumab)，TNX-650，托西莫单抗(tositumomab)，托韦妥单抗(tovetumab)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，TRBS07，特姆单抗(tremelimumab)，图库斯珠单抗(tucotuzumabcelmoleukin)，乌立妥昔单抗(ublituximab)，乌克普鲁单抗(ulocuplumab)，乌鲁单抗(urelumab)，万多妥珠单抗(vandortuzumabvedotin)，万替克单抗(vantictumab)，万古珠单抗(vanucizumab)，维妥珠单抗(veltuzumab)，沃罗斯昔单抗(volociximab)，沃斯妥珠单抗(vorsetuzumabmafodotin)，伏妥莫单抗(votumumab)，扎鲁图马单抗(zalutumamab)，扎木单抗(zanolimumab)和扎昔单抗(zatuximab)。干细胞移植的非限制性示例包括自体干细胞移植，同种异体干细胞移植，和同系干细胞移植。进行自体干细胞移植的方法述于，例如，Perales等,Biol.BloodMarrowTransplant.,出版前电子公开,2015；以及Isdori等,WorldJ.StemCells7:1039-1046,2015。进行同种异体干细胞移植的方法述于，例如，Imamura等,Exp.Hematol.Oncol.4:20,2015；Hobbs等,J.Clin.Med.19:488-503,2015；以及Bensinger等,StemCells14:90-105,1996。进行同系干细胞移植的方法述于，例如，Engman等,Clin.Adv.Heamtol.Oncol.7:321-323,2009；以及Richard等,Br.J.Haematol.117:245-246,2002。分离干细胞以及向对象给予干细胞的其它方法是本领域已知的。在一些实施例中，对象住院或以住院病人为基础接受不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。在其它实施例中，对象以门诊病人为基础治疗或接受不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。在一些实施例中，对象住院或以住院病人为基础接受这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗癌剂或抗癌疗法，其包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例中，对象以门诊病人为基础治疗或接受这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗癌剂或治疗，其包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。治疗患有癌症的对象的方法本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变的Trk蛋白，并且向经鉴定的对象给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)。本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并且鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变的Trk蛋白，所述方法包括：向经鉴定的对象给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)。本文还提供了治疗对象的方法，其包括向具有指示其具有癌细胞的临床记录的对象给予治疗有效量的治疗，所述治疗不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；以及向经鉴定的对象给予包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗。本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；以及向经鉴定的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂(例如，本文所述抗癌剂中的任意一种或多种)或抗癌疗法(本文所述抗癌疗法中的任意一种或多种)。本文还提供了治疗经鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处的突变(例如，表1、2和3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白，所述方法包括：向对象给予包括表5的一种或多种化物或其药学上可接受的盐的治疗。本文还提供了治疗经鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述方法包括：向对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂(例如，本文所述抗癌剂中的任意一种或多种)或抗癌疗法(例如，本文所述抗癌疗法中的任意一种或多种)。本文还提供了治疗对象的方法，所述方法包括向具有指示其具有癌细胞的临床记录的对象给予治疗有效量的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗对象的方法，其包括：向具有指示其具有癌细胞的临床记录的对象给予治疗有效量的这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂(例如，本文所述抗癌剂中的任意一种或多种)或抗癌疗法(例如，本文所述抗癌疗法中的任意一种或多种)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予不同的Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且之前被给予了一个或多个剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)；(b)向具有这样癌细胞的对象给予与步骤(a)给予的不同的Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在一些实施方式中，不同的Trk抑制剂是第二Trk抑制剂(例如，表5的化合物或其药学上可接受的盐)。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予包括一个或多个剂量的第二Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括一个或多个剂量的第二Trk抑制剂，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及另一中抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在一些实施方式中，步骤(a)的第一Trk抑制剂选自下组：恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；卡博替尼((N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺))；多韦替尼(4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮单2-羟基丙酸酯水合物)；本利责替尼(4-氟-N-(6-((4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-(异丙基氨基甲酰基)环己基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰胺)；西替梵替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧乙基)氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；PLX7486；阿塔替尼(N-(4-((2-(环丙烷甲酰氨基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺)；AZD7451((S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺)。例如，第一Trk抑制剂可以恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(或其多晶型物)。在一些实施方式中，第二Trk抑制剂是表5的化合物或其药学上可接受的盐。例如，所述第二Trk抑制剂可以选自下组或其药学上可接受的盐:(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,1-二甲基脲；(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)脲；(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基脲；(R)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羟乙基)-1-甲基脲；(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在一些实施方式中，第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-二甲基脲；(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在一些实施方式中，第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。在一些实施方式中，第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,22,23,26-六氮杂五环[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-二十七碳-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-12-氧杂-2,16,20,21,24,26-六氮杂五环[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-二十六碳-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-七烯-17-酮；1-[(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-基]乙烷-1-酮；(6R)-9-氟-13,16-二氧杂-2,11,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9,15,15-三氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(15S)-4,4,9-三氟-15-羟基-13-氧杂-2,17,21,22.25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15S)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,1-二甲基脲；(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)脲；(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基脲；(R)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羟乙基)-1-甲基脲；(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-二甲基脲；(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是恩曲替尼(N-[5-(3,5-二氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-苯甲酰胺)；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,22,23,26-六氮杂五环[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-二十七碳-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-12-氧杂-2,16,20,21,24,26-六氮杂五环[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-二十六碳-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-七烯-17-酮；1-[(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-基]乙烷-1-酮；(6R)-9-氟-13,16-二氧杂-2,11,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9,15,15-三氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(15S)-4,4,9-三氟-15-羟基-13-氧杂-2,17,21,22.25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15S)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1,1-二甲基脲；(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)脲；(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-甲基脲；(R)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(2-羟乙基)-1-甲基脲；(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-3-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1,1-二甲基脲；(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-N-环丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)-N-(1-甲基环丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。在本文所提供方法的一些实施方式中，第一Trk抑制剂是(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐；并且第二Trk抑制剂选自下组或其药学上可接受的盐：(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15R)-9-氟-15-羟基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,11,18,22,23,26-六氮杂五环[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-二十七碳-1(26),7,9,11,20(27),21,24-七烯-19-酮；(6R)-9-氟-13-氧杂-2,17,21,22,25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R)-12-氧杂-2,16,20,21,24,26-六氮杂五环[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-二十六碳-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-七烯-17-酮；1-[(6R)-9-氟-13-氧杂-2,16,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-16-基]乙烷-1-酮；(6R)-9-氟-13,16-二氧杂-2,11,20,21,24-五氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R)-9,15,15-三氟-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,13S)-9-氟-13-甲基-2,11,15,19,20,23-六氮杂五环[15.5.2.17,11.02,6.020,24]二十五碳-1(23),7,9,17(24),18,21-六烯-16,25-二酮；(6R)-9-氟-15,15-二甲基-13-氧杂-2,11,17,21,22,25-六氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7,9,11,19(26),20,23-七烯-18-酮；(15S)-4,4,9-三氟-15-羟基-13-氧杂-2,17,21,22.25-五氮杂五环[17.5.2.02,6.07,12.022,26]二十六碳-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-七烯-18-酮；(6R,15S)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮；(6R,15R)-9-氟-15-甲基-2,11,16,20,21,24-六氮杂五环[16.5.2.02,6.07,12.021,25]二十五碳-1(24),7,9,11,18(25),19,22-七烯-17-酮。这些方法的一些实施例还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中进行记录，其中该对象应在未来被给予这样的治疗，所述治疗不包括作为单一疗法的步骤(a)中的Trk抑制剂或不同的Trk抑制剂。本文提供了治疗患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)对象的方法，其包括鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，并且，向经鉴定的对象给予包括提高剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗(例如，相较于Trk抑制剂的对照剂量)。如本文其它地方所使用，Trk抑制剂的对照剂量是足以治疗患有这样癌症患者的Trk抑制剂剂量，所述癌症不是Trk抑制剂抗性癌症(例如，不包括NTRK基因中至少一个点突变的癌症，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白)。本文还提供了治疗患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)并经鉴定具有这样癌细胞的对象的方法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述方法包括向经鉴定的对象给予包括提高剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗(例如，相较于Trk抑制剂的对照剂量)。在一些实施例中，鉴定具有这样癌细胞对象的步骤包括进行试验以确定来自所述对象的样品(例如，活检样品)中存在NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变，所述癌细胞具有NTRK1基因中至少一个点突变(例如，本文所述任何点突变)，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA，和/或NTRK2基因中至少一个点突变(例如，本文所述任何点突变)，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB，和/或NTRK3基因中至少一个点突变(例如，本文所述任何点突变)，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC。可使用任何本文所述的试验来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。此外，可使用任何本文所提供的试剂盒来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实施例中，所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包括至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包括至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向对象给予对照剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)向具有这样癌细胞的对象给予提高剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)向具有这样癌细胞的对象给予对照剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。如本文其它地方所使用，Trk抑制剂的对照剂量是足以治疗患有这样癌症患者的Trk抑制剂剂量，所述癌症不是Trk抑制剂抗性癌症(例如，不包括NTRK基因中至少一个点突变的癌症，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白)。本文还提供了治疗患有癌症的对象的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且之前被给予了对照剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)；和(b)向具有这样癌细胞的对象给予提高剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象给予对照剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实施例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。这些方法的一些实施例还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中进行记录，其中该对象应在未来被给予包括提高剂量的Trk抑制剂的治疗。这些方法的一些实施方式包括在步骤(b)中给予提高剂量的Trk抑制剂。这些方法的一些实施方式包括在步骤(c)中给予对照剂量的Trk抑制剂。这些方法的一些实施例还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中进行记录，其中该对象应在未来被给予升高剂量的Trk抑制剂。这些方法的一些实施例还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中进行记录，其中该对象应在未来被给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。在本文所提供的实施方式中的一些中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变包括(i)NTRK1基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S取代中的一个或多个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S取代中的一个或多个)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A取代中的一个或多个)。在一些实施方式中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变选自位于表1、2或3中示出的一个或多个氨基酸位置的突变。为患有癌症对象选择治疗的方法本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象选择不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗的方法，其包括鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白，并且为经鉴定的对象选择不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)。本文还提供了为患有癌症的对象选择不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)的方法，其包括为经鉴定具有这样癌细胞的对象选择不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。这些方法中的一些包括向具有这样癌细胞的对象选择不同的Trk抑制剂(例如，第二Trk抑制剂)或不包括作为单一疗法步骤(a)的Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在一些实施方式中，不同的Trk抑制剂是表5的化合物或本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象选择治疗的方法，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为鉴定的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)的对象选择治疗的方法，其包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；以及为经鉴定的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂(例如，本文所述抗癌剂中的任意一种或多种)或抗癌疗法(本文所述抗癌疗法中的任意一种或多种)。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，所述方法包括：为经鉴定具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：为经鉴定具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂(例如，本文所述抗癌剂中的任意一种或多种)或抗癌疗法(例如，本文所述抗癌疗法中的任意一种或多种)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择不同的Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的Trk抑制剂的治疗(例如，(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象选择增加剂量步骤(a)的Trk抑制剂(例如，(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且之前被给予了一个或多个剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)；(b)为具有这样癌细胞的对象，选择不同的Trk抑制剂或不包括作为单一疗法的步骤(a)的第一Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(c)为具有这样癌细胞的对象给予增加剂量步骤(a)的Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择包括一个或多个剂量的第二Trk抑制剂的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择包括表5的一个或多个化合物或其药学上可接受的盐的治疗，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)向对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一个或多个化合物或其药学上可接受的盐的治疗以及其它抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括一个或多个剂量的第二Trk抑制剂，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且先前接受过一个或多个剂量的第一Trk抑制剂；(b)向具有这样癌细胞的对象选择这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗癌剂或抗癌疗法，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置的突变)的Trk蛋白；或(c)向具有这样癌细胞的对象选择增加剂量的第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择包括提高剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗的方法，其包括鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白，并且为经鉴定的对象选择提高剂量的Trk抑制剂的治疗(例如，相较于对照剂量的Trk抑制剂)。如本文其它地方所使用，Trk抑制剂的对照剂量是足以治疗患有这样癌症患者的Trk抑制剂剂量，所述癌症不是Trk抑制剂抗性癌症(例如，不包括NTRK基因中至少一个点突变的癌症，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白)。本文还提供了为患有癌症(例如，本文所述的任何癌症)的对象选择包括提高剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)的治疗的方法，其包括为经鉴定具有这样癌细胞的对象，选择包括提高剂量的Trk抑制剂的治疗(例如，相较于对照剂量的Trk抑制剂)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)向对象给予对照剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)一段时间；(b)步骤(a)后，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；和(c)为具有这样癌细胞的对象选择提高剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(d)为具有这样癌细胞的对象选择对照剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。如本文其它地方所使用，Trk抑制剂的对照剂量是足以治疗患有这样癌症患者的Trk抑制剂剂量，所述癌症不是Trk抑制剂抗性癌症(例如，不包括NTRK基因中至少一个点突变的癌症，其不导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白)。本文还提供了为患有癌症的对象选择治疗的方法，其包括：(a)确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白，所述对象患有癌症并且之前被给予了对照剂量的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)；和(b)为具有这样癌细胞的对象给予提高剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；或(c)为具有这样癌细胞的对象选择对照剂量的Trk抑制剂，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3所示一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施例进一步包括将选择的治疗给予所鉴定的对象。在一些实施例中，选择的治疗是自给予的。在其他实施例中，选择的治疗是由医学专业人员(例如，本文所述的任何医学专业人员)给予的。这些方法的一些实施例还包括将所选治疗记录在所鉴定的对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中。在本文所提供的实施方式中的一些中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变包括(i)NTRK1基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S取代中的一个或多个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变(例如，取代)的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S取代中的一个或多个)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A取代中的一个或多个)。在一些实施方式中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TRK蛋白的NTRK基因中至少一个点突变选自位于表1、2或3中示出的一个或多个氨基酸位置的突变。为治疗选择患有癌症对象的方法本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)，所述方法包括鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白，并且为不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)选择经鉴定的对象。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗不包括作为单一疗法的Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)，所述方法包括为不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，不包括本文所述作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)，选择这样的对象，所述对象患有癌症(例如，本文所述或本领域所知的任何癌症)并且经鉴定具有这样的癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗包括下述一种或多种：手术(例如，开腹手术或微创手术)，放疗(例如，外束放射疗法或内部放疗)，化疗(例如，烷化剂，抗代谢物，抗微管剂，拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素)，免疫疗法(例如，过继细胞转移，细胞因子，癌症疫苗和卡介苗)，激素疗法(例如，阻断雌激素的药物，降低雌激素水平的药物，孕酮样药物和抗-雄激素药物)，靶向Trk信号传导途径中其他激酶的小分子药物，重组抗体(例如本文所述的任何示例性重组抗体，例如，抗-NGF抗体)和干细胞移植。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括下述的治疗：(i)手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植中的一种或多种；以及(ii)一种或多种Trk抑制剂(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括两种或多种Trk抑制剂的治疗(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗的其它实施例以及相同的给药剂量和途径述于本文或为本领域所熟知。这些方法的一些实施例还包括向所选择的对象给予治疗不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，使用本文所述不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗，任何给药途径，任何剂量，和/或任何给药频率)。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是自给予的。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是通过医务专业人员给予选择的对象。在一些实施例中，选择的对象是住院的。在其它实施例中，对象以门诊病人为基础被给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中进行记录，其中选择该对象用不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂(例如，本文所述抗癌剂中的一种或多种)或抗癌疗法(例如，本文所述抗癌疗法中的一种或多种)，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，以及其它种抗癌剂或抗癌疗法。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了为这样的治疗选择患有癌症的对象的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法，所述方法包括：鉴定具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且为这样的治疗选择经鉴定的对象，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它种抗癌剂或抗癌疗法。这些方法的一些实施例进一步包括向选择的对象给予这样的治疗，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，或者所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗癌剂或抗癌疗法。在本文所提供的实施方式中的一些中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变包括(i)NTRK1基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S取代中的一个或多个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变(例如，取代)的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S取代中的一个或多个)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A取代中的一个或多个)。在一些实施方式中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TRK蛋白的NTRK基因中至少一个点突变选自位于表1、2或3中示出的一个或多个氨基酸位置的突变。确定患有癌症的对象将对以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性的方法本文还提供确定患有癌症(例如，本文所述任何癌症)的对象将对以Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括确定获得自这样对象的样品中的癌细胞是否具有对以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗的积极响应的可能性低(例如，相较于具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白)，所述对象具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。本文还提供确定患有癌症(例如，本文所述任何癌症)的对象将对以Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性的方法，所述方法包括确定具有这样癌细胞的对象对以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性低(例如，相较于具有这样癌细胞的对象，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白)，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白。这些方法的一些实施例包括向经确定具有对以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性低的对象给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，本文所所述不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗包括下述一种或多种：手术(例如，开腹手术或微创手术)，放疗(例如，外束放射疗法或内部放疗)，化疗(例如，烷化剂，抗代谢物，抗微管剂，拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素)，免疫疗法(例如，过继细胞转移，细胞因子，癌症疫苗和卡介苗)，激素疗法(例如，阻断雌性激素的药物，降低雌性激素水平的药物，孕酮样药物和抗-雄性激素药物)，靶向Trk信号传导途径中其他激酶的小分子药物，重组抗体(例如本文所述的任何示例性重组抗体，例如，抗-NGF抗体)和干细胞移植。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括下述的治疗：(i)手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植中的一种或多种；以及(ii)一种或多种Trk抑制剂(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括两种或多种Trk抑制剂的治疗(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗的其它实施例以及相同的给药剂量和途径述于本文或为本领域所熟知。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是自给予的。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是通过医务专业人员给予对象。在一些实施例中，对象是住院的。在其它实施例中，对象以门诊病人为基础被给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中进行记录，其中该对象对以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗有积极响应的可能性降低。本文还提供了确定患有癌症的对象将对这样的治疗有积极响应的可能性的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定获得自这样对象的样品中的癌细胞是否对包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗有积极响应的可能性增加，所述对象具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了确定患有癌症的对象将对这样的治疗有积极响应的可能性的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定具有这样癌细胞的对象对包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐的治疗有积极响应的可能性增加，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在本文所提供的实施方式中的一些中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变包括(i)NTRK1基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S取代中的一个或多个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变(例如，取代)的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S取代中的一个或多个)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A取代中的一个或多个)。在一些实施方式中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变选自位于表1、2或3中示出的一个或多个氨基酸位置的突变。预测患有癌症的对象中以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗功效的方法本文还提供预测患有癌症(例如，本文所述任何癌症)的对象中以Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)作为单一疗法的治疗功效的方法，所述方法包括确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白，并且确定以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗在这样的对象中不太可能有效，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，其具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白(例如，相较于这样的对象，所述对象在获得自所述对象的样品中具有这样的癌细胞，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白)。本文还提供预测患有癌症(例如，本文所述任何癌症)的对象中以Trk抑制剂(例如，第一Trk抑制剂，如恩曲替尼或(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐)作为单一疗法的治疗功效的方法，所述方法包括确定以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗在这样的对象中不太可能有效，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，其具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白(例如，相较于这样的对象，所述对象在获得自所述对象的样品中具有这样的癌细胞，所述癌细胞不具有NTRK基因中至少一个点突变，该点突变导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，位于表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处的突变)的Trk蛋白)。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录以Trk抑制剂作为单一疗法在患有癌症的对象中预测的功效。这些方法的的一些实施例进一步包括为对象选择不包括作为单一疗法的第一Trk抑制剂的治疗。一些实施例进一步包括向对象给予选择的治疗(例如，使用本文所述不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗，任何给药途径，任何剂量，和/或任何给药频率)。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗包括下述一种或多种：手术(例如，开腹手术或微创手术)，放疗(例如，外束放射疗法或内部放疗)，化疗(例如，烷化剂，抗代谢物，抗微管剂，拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素)，免疫疗法(例如，过继细胞转移，细胞因子，癌症疫苗和卡介苗)，激素疗法(例如，阻断雌激素的药物，降低雌激素水平的药物，孕酮样药物和抗-雄激素药物)，靶向Trk信号传导途径中其他激酶的小分子药物，重组抗体(例如本文所述的任何示例性重组抗体，例如，抗-NGF抗体)和干细胞移植。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括下述的治疗：(i)手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植中的一种或多种；以及(ii)一种或多种Trk抑制剂(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括两种或多种Trk抑制剂的治疗(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗的其它实施例以及相同的给药剂量和途径述于本文或为本领域所熟知。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是自给予的。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是通过医务专业人员给予对象。在一些实施例中，对象是住院的。在其它实施例中，对象以门诊病人为基础被给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。本文还提供了在患有癌症的对象中预测治疗功效的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白；并且确定这样的治疗在对象中更有可能有效，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。本文还提供了在患有癌症的对象中预测治疗功效的方法，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：确定这样的治疗在对象中更有可能有效，所述治疗包括表5的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，所述对象在获得自所述对象的样品中具有癌细胞，所述癌细胞具有NTRK基因中至少一个点突变，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变(例如，表1、2或3中所示的一个或多个氨基酸位置处突变)的Trk蛋白。在本文所提供的实施方式中的一些中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变包括(i)NTRK1基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S取代中的一个或多个)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变(例如，取代)的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S取代中的一个或多个)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下述氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A取代中的一个或多个)。在一些实施方式中，导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的Trk蛋白的NTRK基因中至少一个点突变选自位于表1、2或3中示出的一个或多个氨基酸位置的突变。预测对象产生Trk抑制剂抗性癌症风险的方法本文还提供了鉴定并确定对象产生Trk抑制剂抗性癌症(例如，本文所述的任何癌症)风险的方法，其包括确定获得自对象的样品中的细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，并且将具有这样细胞的对象鉴定为具有产生Trk抑制性癌症的可能性增加，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，例如，相较于不具有(i)NTRK1基因中的点突变，其导致表达包括位于选自下组氨基酸位置突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，或(ii)NTRK2基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，或(iii)NTRK3基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)的对象。本文还提供了确定对象产生Trk抑制剂抗性癌症(例如，本文所述的任何癌症)风险的方法，其包括鉴定具有这样细胞的对象鉴定为产生Trk抑制剂抗性癌症可能性增加，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，例如，相较于具有这样细胞的对象，所述细胞不具有(i)NTRK1基因中的点突变，其导致表达包括位于选自下组氨基酸位置突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，或(ii)NTRK2基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，或(iii)NTRK3基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录对象发展Trk抑制剂抗性癌症的风险。Trk抑制剂抗性癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。一些方法进一步包括针对对象中Trk抑制剂抗性癌症存在的周期性测试。在一些实施例中，对象被鉴定为已经暴露于显著水平的致癌物(例如，烟草烟雾，UVB辐射，和γ射线)。在一些实施例中，对象被怀疑患有癌症，存在一种或多种癌症症状(例如，本文所述的癌症的任何症状)，和/或具有癌症家族史。在一些实施例中，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)突变(例如，本文所述TrkA中任何突变)的TrkA蛋白，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)突变(例如，本文所述TrkB中任何突变)的TrkB蛋白，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)突变(例如，本文所述TrkC中任何突变)的TrkC蛋白的步骤包括进行试验以确定来自该对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中存在NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变。可使用任何本文所述的试验来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。此外，可使用任何本文所提供的试剂盒来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实施例中，所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包括至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包括至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。确定对象中Trk抑制剂抗性癌症存在的方法本文还提供了确定对象中存在Trk抑制剂抗性癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，其包括确定获得自该对象的样品中的细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，(ii)和/或NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，并且确定具有这样细胞的对象具有Trk抑制剂抗性癌症，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)。本文还提供了确定对象中存在Trk抑制剂抗性癌症(例如，本文所述的任何癌症)的方法，其包括确定具有这样细胞的对象具有Trk抑制剂抗性癌症，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，例如，相较于具有这样细胞的对象，所述细胞不具有(i)NTRK1基因中的点突变，其导致表达包括位于选自下组氨基酸位置突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，或(ii)NTRK2基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，或(iii)NTRK3基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)。一些实施方式进一步包括在该对象中确认Trk抑制剂抗性癌症的诊断。确认对象中Trk抑制剂抗性癌症的诊断可包括，例如，进行额外实验室测试(例如，尿液或血液测试，例如，完全血计数)，成像测试(例如，计算机断层扫描(CT)，骨扫描，磁共振成像(MRI)，正电子发射断层(PET)扫描，超声波，和X-射线)，和/或身体检查，例如，在给予以Trk抑制剂作为单一疗法的治疗之前和之后。一些方法还包括在对象的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录对象患有Trk抑制剂抗性癌症。癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。一些实施例进一步包括给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗(例如，本文所述不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的任何治疗)。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗包括下述一种或多种：手术(例如，开腹手术或微创手术)，放疗(例如，外束放射疗法或内部放疗)，化疗(例如，烷化剂，抗代谢物，抗微管剂，拓扑异构酶抑制剂和细胞毒性抗生素)，免疫疗法(例如，过继细胞转移，细胞因子，癌症疫苗和卡介苗)，激素疗法(例如，阻断雌性激素的药物，降低雌性激素水平的药物，孕酮样药物和抗-雄性激素药物)，靶向Trk信号传导途径中其他激酶的小分子药物，重组抗体(例如本文所述的任何示例性重组抗体，例如，抗-NGF抗体)和干细胞移植。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括下述的治疗：(i)手术、放疗、化疗、免疫疗法、激素疗法、靶向Trk-信号通路中其它激酶的小分子药物、重组抗体和干细胞移植中的一种或多种；以及(ii)一种或多种Trk抑制剂(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。在一些实施方式中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗可以是例如包括两种或多种Trk抑制剂的治疗(例如，本文所述Trk抑制剂中的任一种)。不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗的其它实施例以及相同的给药剂量和途径述于本文或为本领域所熟知。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是自给予的。在一些实施例中，不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗是通过医务专业人员给予对象。在一些实施例中，对象是住院的。在其它实施例中，对象以门诊病人为基础被给予不包括作为单一疗法的Trk抑制剂的治疗。在一些实施例中，对象被鉴定为已经暴露于显著水平的致癌物(例如，烟草烟雾，UVB辐射，和γ射线)。在一些实施例中，对象被怀疑患有癌症，存在一种或多种癌症症状(例如，本文所述的癌症的任何症状)，和/或具有癌症家族史。在一些实施例中，确定获得自对象的样品中的癌细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)突变(例如，本文所述TrkA中任何突变)的TrkA蛋白，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)突变(例如，本文所述TrkB中任何突变)的TrkB蛋白，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、或七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)突变(例如，本文所述TrkC中任何突变)的TrkC蛋白的步骤包括进行试验以确定来自该对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中存在NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变。可使用任何本文所述的试验来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。此外，可使用任何本文所提供的试剂盒来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实施例中，所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，包括至少一个点突变的NTRK2基因的区段，和/或包括至少一个点突变的NTRK3基因的区段进行测序。为临床研究选择患有癌症的对象的方法本文还提供为临床研究选择患有癌症的对象的方法，其包括(a)确定获得自该对象的样品中的癌细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，并且(b)选择具有这样细胞的对象来参加包括给予针对癌症的治疗的临床研究，所述细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，该临床研究包括给予针对癌症的治疗。本文还提供了为临床研究选择患有癌症的对象的方法，其包括(a)确定获得自该对象的样品中的癌细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，并且(b)选择具有这样细胞的对象来参加包括给予Trk抑制剂的临床研究，所述细胞不具有(i)NTRK1基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676(例如，G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S中一个或多个取代)，或(ii)NTRK2基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702(例如，G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S中一个或多个取代)，或(iii)NTRK3基因中的点突变，其导致表达包括位于一个或多个(例如，两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个、十一个、十二个、十三个、十四个或十五个)选自下组氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705(例如，G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A中一个或多个取代)，该临床研究包括给予Trk抑制剂。癌症可以是任何本文所述的示例性癌症。在一些实施方式中，对象之前已经鉴定或诊断患有癌症。在一些实施例中，对象之前已经给予癌症治疗，并且该癌症治疗还未成功(例如，对象中高毒性或对之前给予的癌症治疗没有积极响应)。在一些实施例中，确定获得自所述对象的样品中的癌细胞是否具有NTRK1基因中至少一个点突变(例如，本文所述任何点突变)，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA，和/或NTRK2基因中至少一个点突变(例如，本文所述任何点突变)，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB，和/或NTRK3基因中至少一个点突变(例如，本文所述任何点突变)，其导致表达包括位于一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC的步骤包括进行试验以确定来自所述对象的样品(例如，活检样品)中的癌细胞中存在NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变。可使用任何本文所述的试验来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。此外，可使用任何本文所提供的试剂盒来确定NTRK1基因中至少一个点突变和/或NTRK2基因中至少一个点突变和/或NTRK3基因中至少一个点突变的存在。在一些实施例中，所述测定包括对包含至少一个点突变的NTRK1基因的区段，和/或包括至少一个点突变的NTRK2的区段，和/或包括至少一个点突变的NTRK3的区段进行测序。试剂盒本文还提供了试剂盒，其包括一种或多种(例如，二、三、四、五、六或七种)与NTRK1基因的区段特异性地杂交探针，所述NTRK1基因的区段包括本文所述点突变之一(例如，导致TrkA中位于氨基酸位置517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676处氨基酸取代的任何点突变)；和/或一种或多种(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四或十五种)与NTRK2基因的区段特异性地杂交探针，所述NTRK2基因的区段包括本文所述点突变之一(例如，导致位于氨基酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693、702或713处氨基酸取代的任何点突变；和/或一种或多种(例如，二、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四或十五种)与NTRK3基因的区段特异性地杂交探针，所述NTRK3基因的区段包括本文所述点突变之一(例如，导致TrkC中位于氨基酸位置545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696、705或730处氨基酸取代的任何点突变)。例如，本文所提供的试剂盒可以包括与编码选自下组突变的NTRK1基因的区段特异性杂交的一种或多种探针：TrkA蛋白中的G517R、A542V、V573M、F589L、F589C、G595S、G595R、D596V、F600L、F646V、C656Y、C656F、L657V、G667S、G667C和Y676S；和/或与编码选自下组突变的NTRK2基因的区段特异性杂交的一种或多种探针：G545R、A570V、Q596E、Q596P、V601G、F617L、F617C、F617I、G623S、G623R、D624V、R630K、C682Y、C682F、L683V、G693S和G713S；和/或与编码选自下组突变的NTRK3基因的区段特异性杂交的一种或多种针：G545R、A570V、F617L、G623R、D624V、C685Y、C685F、L686V和G696A。所述一种或多种探针各自的长度可以是8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、或35个核苷酸。在一些实施方式中，一种或多种探针包括可检测标记物(例如，荧光团，猝灭剂，放射性同位素，或金属)。在一些实施方式中，所述一种或多种探针可共价连接至基材(例如，膜，平板或珠)。以下实施例进一步描述了本发明，这些实施例并不限制权利要求书所述的本发明范围。实施例实施例1.Trk抑制剂抗性点突变的鉴定进行遗传筛选以确定抗性突变是否出现在具有以Trk抑制剂治疗的NTRK+肿瘤的癌症对象中。在遗传筛选中，将包括MPRIP-NTRK1致癌基因的cDNA导入Ba/F3细胞中。使用诱变剂100μg/mLN-乙基-N-亚硝基脲(ENU；密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇公司(SigmaAldrich,St.Louis,MO))过夜处理Ba/F3细胞。将ENU-处理的Ba/F3细胞铺板至96-孔板中用不同浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(25nM、50nM、100nM、250nM、500nM或1μM)补充的培养基中。观测孔的培养基颜色变化和细胞生长。将长出(outgrown)孔的内容物在12-孔板中培养基中扩增，所述培养基补充有与最初96-板相同浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐。处于融合时，收集细胞并且提取基因组DNA。扩增NTRK1激酶区域，并且纯化和测序PCR产物。使用编码野生型MPRIP-NTRK1融合蛋白的序列作为模板，按照生产商的说明以QuickChange定点诱变生成编码MPRIP-NTRK1突变的质粒。通过DNA测序确认各突变。通过用编码突变MPRIP-NTRK1融合蛋白的慢病毒感染Ba/F3和NIH353亲本细胞，然后通过嘌呤毒素选择，生成表达MPRIP-NTRK1突变体的Ba/F3细胞和NIH353细胞。图1示出了表示实验方法中步骤的流程图。鉴定的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性点突变导致TrkA中下述氨基酸取代：V573M、F589L、F600L、G667S和Y676S。将(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性点突变导致的TrkA中3个取代的位置映射到TrkA的晶体结构：V573、F589和G667S(图2)和TrkA结构域结构的示意图。具有MPRIP-NTRK1点突变的癌细胞对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的抗性增加(图4)。这些实验显示，癌细胞中存在TrkA中V573M、F589L、F600L、G667S和Y676S取代中的一种或多种(或NTRK1基因中一个或多个相应的点突变)可以被用于预测癌细胞对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐和其它Trk抑制剂的抗性，并且指示该癌细胞不会对用(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐和其它Trk抑制剂的治疗敏感。实施例2.Trk抑制剂抗性点突变的鉴定使用N-乙基-N-亚硝基脲(ENU)-暴露的Ba/F3-MPRIP-NTRK1和Ba/F3-TRIM24-NTRK2细胞来生成这样的突变，其允许Ba/F3细胞在不存在IL-3的情况下生长，尽管存在100、250或500nM的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐。通过基因组DNA测序在初始筛选中鉴定的突变通过将包括突变的cDNA克隆回Ba/F3细胞中进行验证，以使用增殖试验和藉由免疫印迹分析的TRK磷酸化作用评估其对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的敏感性。突变的建模通过将氨基酸取代映射至药物结合的TRK激酶结构域晶体结构进行。鉴定了TRKA蛋白中6个氨基酸位置处以及TRKB蛋白中3个氨基酸位置处的突变，其诱导对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的抗性。在TRKA激酶结构域中，鉴定了V573M、和F589L/C、G595S、F600L、F646V、和G667S的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性突变。在TRKB激酶结构域中，鉴定了Q596E/P、F617L/C/I和G623S的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性突变。如通过TRK酪氨酸磷酸化作用以及经由MAPK或其它关键途径所得的下游信号传导所测量，这些TRK突变降低了藉由(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的靶向抑制。实施例3.鉴定诱导对全-TRK抑制剂抗性的TRKA和TRKB激酶结构域突变进行了诱变和基因筛选方法以鉴定TRKA和TRKB中这样的候选突变，其介导对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的抗性。图5示出了表示实验方法中步骤的流程图。以100mg/mlN-乙基-N-亚硝基脲(ENU)过夜处理稳定表达MPRIP-NTRK1或TRIM24-NTRK2的Ba/F3细胞，沉淀，在新鲜培养基中重悬，并且分配到96-孔平板中补充有(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(100、250和500nM)的200μL培养基中。观测孔的培养基颜色变化和细胞生长。将长出(outgrown)孔的内容物在12-孔板中培养基中扩增，所述培养基补充有与最初96-板相同浓度的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐。处于融合时，收集细胞并且提取基因组DNA。PCR扩增NTRK1和NTRK2激酶区域并进行测序。用QuickChange定点诱变生成编码MPRIP-NTRK1和TRIM24-NTRK2突变的质粒，并且通过DNA测序确认。通过用编码MPRIP-NTRK1突变的慢病毒感染Ba/F3和NIH3T3亲本细胞，然后通过嘌呤毒素选择，生成表达MPRIP-NTRK1突变体的Ba/F3细胞和NIH3T3细胞。鉴定的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性点突变导致RIP-TrkA中下述氨基酸取代：V573M、F589L、F589C、G595R、F600L、F646V、G667S和Y676S(图6A)。将由(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性点突变导致的TrkA中选定的取代的位置映射到TrkA结构域的示意图(图6B)以及TrkA的晶体结构(图6C)。具有MPRIP-NTRK1点突变的癌细胞对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的抗性增加(图7)，所述MPRIP-NTRK1点突变导致氨基酸取代V573M、F589L和G667S。TRKA和下游信号传导在表达这些TRKA激酶结构域突变的NIH3T3细胞中并不被抑制：TRKA，并且ERK1/2活化在表达MPRIP-NTRK1[WT]融合体的NIH3T3细胞中对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抑制敏感，然而表达MPRIP-NTRK1[V573M]、MPRIP-NTRK1[F589L]或MPRIP-NTRK1[G667S]融合体的NIH3T3细胞具有抗性(图8)。鉴定的(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性点突变导致TRIM24-TrkB中下述氨基酸取代：Q596E、Q596P、V601G、F617C、F617I、F617l、G623S、R630K和G713S(图9A)。将由(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性点突变导致的TrkB中选定的取代的位置映射到TrkB结构域的示意图(图9B)以及TrkB的晶体结构(图9C)。具有TRIM24-NTRK2点突变的癌细胞对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的抗性增加(图10)，所述TRIM24-NTRK2点突变导致氨基酸取代V601G、G623S和R630K。TRKB和下游信号传导在表达这些TRKB激酶结构域突变的NIH3T3细胞中并不被抑制：TRKB，并且ERK1/2活化在表达TRIM24-NTRK2[WT]融合体的NIH3T3细胞中对(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抑制敏感，然而表达TRIM24-NTRK2[V601G]、TRIM24-NTRK2[G623S]或TRIM24-NTRK2[R630K]融合体的NIH3T3细胞具有抗性(图11)。图12显示了经鉴定的特定Ba/F3(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐抗性克隆的IC50。示出的针对突变的IC50测量值通过3次实验的平均值确定。按照位于TRKA和TRKB之间保守氨基酸残基排列克隆。图13示出对来自具有已知抗性突变的所选致癌基因激酶结构域的比对。MPRIP-NTRK1致癌基因中的TRKA激酶结构域以及TRIM24-NTRK2中的TRKB激酶结构域中的新型突变使用组合的诱变/基因筛选鉴定。如通过细胞增殖试验和细胞信号传导的测量所评估，所有鉴定的突变赋予对全-TRK抑制剂(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐的抗性。突变的大部分聚类在ATP/药物结合口袋的后部，这可能是通过改变该口袋的拓扑起作用，因此抑制(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐结合。肿瘤的评估或针对这些或其它抗性突变在疾病进程循环游离DNA(freeDNA)的评估允许使用结构不同的TRK抑制剂，以克服药物抗性。实施例4.Trk酶试验表6中例示的各种Trk化合物的活性通过监测来自[-33P]ATP的[33P]PO4向聚-EAY(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)P3899)的纳入确定。表6.Trk酶试验中测试的化合物该试验在96-孔聚丙烯v底微量滴定板(康宁公司(Corning)，3363)以50μL总体积进行。反应混合物通常包含25mMNa+MOPS，pH7.4，5mMMgCl2，0.005％曲通X-100，2％DMSO，1mMDTT，5μM[33P]ATP(50μCi/mL)，100μg/mL聚-EAY，Trk酶(TrkA、B或C，野生型或突变体，以0.1-10nM范围的适当浓度，取决于化合物)以及这样的化合物，其在2000-0.1nM范围的10-点、3倍稀释系列变化。在22℃进行60分钟孵育，并且通过添加100μL等分的25％三氯乙酸淬火。然后在玻璃纤维过滤板(帕金埃尔默公司(PerkinElmer)，)上捕获放射性标记的产物，并用5％磷酸洗涤以使用TomtecMACHIIIHarvester除去未结合的放射性标记。添加35μL/孔的Bio-SafeIITM液体闪烁混合物(国际研究产品公司(ResearchProductsInternational))后，使用30s/孔的计数时间在TopCountNXT(帕金埃尔默公司)中对平板进行计数。将处于各浓度的化合物的活性以对照的百分比(POC)表示，并且相对化合物浓度作图。使用4参数逻辑模型拟合至剂量响应图来估算IC50，将IC50定义为在最佳拟合曲线与50POC相交处的化合物浓度。表7中提供了该试验中测试的化合物的IC50值。表7.在实施例4的试验中测试的化合物的IC50值。其他实施方式应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。序列表<110>洛克索肿瘤学股份有限公司和科罗拉多大学校务委员会(一个法人团体)(LoxoOncology,Inc.&TheRegentsoftheUniversityofColorado,ABodyCorporate)<120>TRK抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法<130>40449-0069WO1<150>62/246,580<151>2015-10-26<150>62/287,778<151>2016-01-27<150>62/323,586<151>2016-04-15<160>9<170>PatentIn版本3.5<210>1<211>796<212>PRT<213>智人(Homosapiens)<400>1MetLeuArgGlyGlyArgArgGlyGlnLeuGlyTrpHisSerTrpAla151015AlaGlyProGlySerLeuLeuAlaTrpLeuIleLeuAlaSerAlaGly202530AlaAlaProCysProAspAlaCysCysProHisGlySerSerGlyLeu354045ArgCysThrArgAspGlyAlaLeuAspSerLeuHisHisLeuProGly505560AlaGluAsnLeuThrGluLeuTyrIleGluAsnGlnGlnHisLeuGln65707580HisLeuGluLeuArgAspLeuArgGlyLeuGlyGluLeuArgAsnLeu859095ThrIleValLysSerGlyLeuArgPheValAlaProAspAlaPheHis100105110PheThrProArgLeuSerArgLeuAsnLeuSerPheAsnAlaLeuGlu115120125SerLeuSerTrpLysThrValGlnGlyLeuSerLeuGlnGluLeuVal130135140LeuSerGlyAsnProLeuHisCysSerCysAlaLeuArgTrpLeuGln145150155160ArgTrpGluGluGluGlyL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