本发明涉及一种组合物，其基于该组合物的总量，包含低于0.40％重量百分比的毒蕈碱乙酰胆碱受体m3激动剂；该组合物在治疗老花眼中的用途是本发明的另一目的。
背景技术：
：老花眼(presbyopia)是由眼睛适应力降低而形成的视觉系统的生理症状，其中眼睛适应力降低是由晶状体逐渐硬化和/或由调节适应的肌肉弱化造成的。一般来说，在没有视力障碍(所谓的正视)的个体中，老花眼在45岁左右出现，而在受远视影响的人中，老花眼的发病较早，并且具有几乎同时难以从远处进行调节的副作用；在近视个体中，老花眼现象通常发生的较晚。老花眼常在65岁左右稳定。在年轻人中，晶状体柔软且具有弹性，易于随着眼睛的睫状肌收缩而改变形状，从而能看到不同距离的图像。随着年龄的增长，晶状体趋于变硬，失去弹性。随着弹性的丧失，眼睛不再具有同样能正确改变自身形状的能力，以便聚焦近处的，距眼睛40cm或更近的物体。在眼睛中，睫状肌通过乙酰胆碱及其毒蕈碱受体而受到副交感神经系统的控制。交感神经系统利用其α和β受体对睫状肌起到次级调节作用。激动剂或毒蕈碱刺激物以及α-2和β-2受体的刺激物增加睫状肌的收缩，因此只要刺激有效，就可能能够消除由于年龄引起的晶状体变硬。虹膜括约肌也主要通过毒蕈碱受体而受到副交感神经系统的控制，但是它没有α和β受体；虹膜扩张肌通过α-1和α-2受体而受到交感神经系统的控制。α-1刺激物引起扩张而α-2刺激物限制扩张。可以通过减小瞳孔的直径来增加眼睛视野的深度。因此，使用毒蕈碱激动剂(虹膜括约肌的激活剂)或α-2激动剂(虹膜扩张肌的松弛剂)造成瞳孔收缩，从而增加视觉焦点的深度。矫正老花眼最常见的方式是使用镜片；此外，已经设计出了特定的手术治疗，包括例如插入人工晶状体、重塑角膜的激光和巩膜扩张器；最后，药理学治疗已知是基于使用毛果芸香碱(一种乙酰胆碱的类似物)。已知如果毛果芸香碱在局部组合物中用作单一的活性成分，则为了有效地治疗老花眼，需要毛果芸香碱的重量百分比高于组合物总重量的0.5％。还已知毛果芸香碱的重量百分比高于0.5％是不能忍受的，因为会引起眼睛发红、眼睛和前额疼痛以及头痛；此外，在提高远视个体近距离阅读能力所需的毛果芸香碱浓度下，眼睛的瞳孔缩小从而导致远距离视力明显下降(gilmartin等人，1995，ophthalmicandphysiologicaloptics，培格曼出版社(pergamonpress)，牛津(oxford)，gb，15(5)：475-479)。一种用于减轻毛果芸香碱局部给药对眼睛的副作用并同时保持其在老花眼治疗中的有效性的已知策略是，将其与α-1和α-2试剂组合，以利用与毛果芸香碱的协同作用，从而能够降低毛果芸香碱在组合物中的百分比。另一种策略是将毛果芸香碱与非甾体抗炎剂组合。专利申请w02008/075149描述了在治疗视觉障碍(包括老花眼)中，毛果芸香碱与非甾体抗炎剂(例如双氯芬酸、酮咯酸、溴芬酸、氟比洛芬、舒洛芬、普拉洛芬、羟基保泰松、苄达酸和吲哚美辛)组合。其中例示的组合物包含至少1％的毛果芸香碱hcl和0.5％的双氯芬酸钠。在一些患者中，这些剂量的毛果芸香碱引起腹泻和消化不良。专利申请wo2009/077736描述了在治疗视觉障碍(包括老花眼)中，毛果芸香碱与α-2激动剂(例如溴莫尼定或对氨基可乐定(iopidine))组合。其中例示的组合物包含至少0.25％的毛果芸香碱和0.1％的溴莫尼定；在这些百分比的活性成分下，存在眼睛不适并且还存在由巩膜血管扩张引起的副作用，例如眼睛部分或全部发红。专利申请wo2010/135731描述了毛果芸香碱与α-2激动剂(例如溴莫尼定或萘甲唑啉)组合。这些组合在治疗老花眼中是有用的。所给出的组合物的实例包含至少0.1％的毛果芸香碱和0.1％的溴莫尼定，但只有包含至少0.25％的毛果芸香碱和0.2％的溴莫尼定的结合显示出有效提高近距离视敏度(visualacuity)的结果。专利申请wo2013/041967描述了在治疗老花眼中，毛果芸香碱与α激动剂或非甾体抗炎剂中至少一种的组合，其中非甾体抗炎剂具有选择性cox-2抑制活性。在α激动剂中，提到了例如羟甲唑啉(oxymethazoline)、萘甲唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉和赛洛唑啉；在cox-2选择性抑制剂中，提到了例如美洛昔康、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依他昔布、尼美舒利、依托度酸和萘丁美酮。其中例示的组合物包含至少1％的毛果芸香碱和0.0125％的羟甲唑啉，或1％的毛果芸香碱和0.015％的美洛昔康。专利申请wo2014/015183描述了毛果芸香碱与以下物质的组合：α-1激动剂或拮抗剂，和任选的非甾体抗炎剂。α-1激动剂或拮抗剂选自苯肾上腺素、苯丙醇胺、依替福林(etylefrine)、羟甲唑啉、丁苄唑啉(xilometazoline)和曲马唑啉；抗炎剂选自奈帕芬胺、美洛昔康、双氯芬酸、苄达酸、酮咯酸、羟基保泰松、溴芬酸、氟比洛芬、普拉洛芬、舒洛芬和吲哚美辛。其中例示的组合物包含0.247％的毛果芸香碱和0.78％的苯肾上腺素。技术实现要素：为了在定性和定量方面优化这些组合物并找到可能降低不适和/或副作用的有效制剂，申请人对治疗老花眼的已知制剂进行了研究。申请人令人惊奇地发现了一种在临时治疗老花眼中有效的组合物，其特征在于以落入特定百分比范围内的低含量存在的活性成分。除了确保有效性外，这种组合物还具有其他优点，降低各活性成分以较高浓度，单独或组合地局部给药予眼睛时所引起的不适和/或副作用。因此，本发明的第一目的是一种组合物，所述组合物包含：(a)毛果芸香碱，(b)至少一种α-刺激物激动剂，和/或(c)至少一种非甾体抗炎剂(nsaid)，其中，基于所述组合物的总量，(a)以低于0.40％的重量百分比存在，(b)和/或(c)以低于0.090％的重量百分比存在。本发明的第二目的是如上定义的组合物，用于治疗老花眼。本发明的第三目的是如上定义的组合物在制备用于治疗老花眼的药剂中的用途。本发明的第四目的是一种用于治疗受试者的老花眼的方法，该方法包括以下步骤：向需要治疗的所述受试者给药有效量的如上定义的组合物。定义如本文所用，表述“治疗”是指改善，或部分或完全减轻老花眼。在优选的实施方式中，治疗受试者是指完全减轻老花眼，理想情况是消除这种症状。部分改善是指老花眼的程度低于在不使用本发明的组合物进行治疗时会有的程度。例如，与不使用本发明的组合物进行治疗时会有的老花眼程度相比，当使用根据本发明的治疗方法时，老花眼的程度可以低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％。如本文所用，表述“给药”是指根据本发明的组合物已经与待治疗的受试者的眼睛接触。如本文所用，术语“有效量”是存在于本发明的组合物中的一种或多种活性成分的量，当给药予患有老花眼的受试者时，该量有效地引起足以治疗老花眼的瞳孔缩小，以便被治疗的眼睛的近距离视力部分或完全恢复。近距离视力的完全恢复必须是足以使受试者在没有帮助的情况下能阅读新罗马(timesnewroman)12号字体。近距离视力的部分恢复必须允许在焦点损失较少时看到。因此，有效量是指使老花眼减轻至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％的制剂的量。在某些实施方式中，眼用组合物的量在治疗远视时持续12小时、11小时、10小时、9小时、8小时、7小时、6小时、5小时、4小时、3小时、2小时或1小时是有效的，其中眼用组合物包含(a)毛果芸香碱、(b)至少一种α-刺激物激动剂和/或(c)至少一种非甾体抗炎剂(nsaid)。老花眼的程度可以利用眼科检查领域中已知的任何方法来测量。如本文所用，表述“患有轻度老花眼的受试者”是指这样的受试者，其视力可以用屈光度为1.0d或更小，例如0.75d、0.5d的镜片矫正。如本文所用，表述“患有重度老花眼的受试者”是指这样的受试者，其视力可以用屈光度超过约1.0d，例如1.5d、2.0d或更高的镜片矫正，例如在儿童中高达4.0d。如本文所用，术语“od”是指右眼；“os”是指左眼。如本文所用，表述“α-刺激物激动剂”是指优先刺激α-1和α-2交感神经系统受体的化合物。如本文所用，表述“药学上可接受的盐”是指无机酸盐或有机酸盐，其中无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸；有机酸例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、丙酸环戊盐(cyclopentanepropionate)、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、碘化物、2-羟乙基磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。碱金属或碱土金属的代表性盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵和胺。具体实施方式本发明的第一目的是一种组合物，该组合物包含：(a)毛果芸香碱，(b)至少一种α-刺激物激动剂，和/或(c)至少一种非甾体抗炎剂(nsaid)，基于所述组合物的总量，其中(a)以低于0.40％的重量百分比存在，(b)和/或(c)以低于0.090％的重量百分比存在。根据本发明的第一目的，活性成分可以是药学上可接受的盐的形式；每种活性成分的重量百分比适用于未成盐的活性成分。根据本发明的第一目的，(b)选自羟甲唑啉、萘甲唑啉、四氢唑啉、曲马唑啉、赛洛唑啉、对氨基可乐定和溴莫尼定，及它们药学上可接受的盐；优选地，(b)是溴莫尼定。根据本发明的第一目的，(c)选自奈帕芬胺、美洛昔康、双氯芬酸、苄达酸、酮咯酸、羟基保泰松、溴芬酸、氟比洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、吲哚美辛、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依他昔布、尼美舒利、依托度酸和萘丁美酮，及它们药学上可接受的盐；优选地，(c)是酮咯酸。根据本发明的第一目的，基于所述组合物的总量，(a)优选以低于0.35％、低于0.30％，高于0.01％、优选高于0.05％、高于0.08％；优选介于0.01％和0.40％之间的重量百分比存在。根据本发明的第一目的，基于所述组合物的总量，(b)和/或(c)优选以低于0.050％、低于0.030％、低于0.020％；高于0.001％、优选高于0.002％、高于0.004％，优选介于0.001％和0.090％之间的重量百分比存在。在一个实施方式中，根据本发明的组合物包含(b)溴莫尼定和/或(c)酮咯酸。在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含(b)溴莫尼定，基于所述组合物的总量，(b)溴莫尼定的重量百分比优选低于0.030％、低于0.020％，高于0.001％、优选高于0.002％、高于0.004％，优选介于0.001％和0.030％之间。在另一优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含(c)酮咯酸，基于所述组合物的总量，(c)酮咯酸的重量百分比优选低于0.030％、低于0.020％，高于0.001％、优选高于0.002％、高于0.004％，优选介于0.001％和0.030％之间。在又一优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含(b)溴莫尼定和/或酮咯酸，基于组合物的总量，(b)溴莫尼定和/或酮咯酸的重量百分比优选低于0.030％、低于0.020％，高于0.001％、优选高于0.002％、高于0.004％，优选介于0.001％和0.030％之间。在又一优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含：(a)毛果芸香碱，基于所述组合物的总量，毛果芸香碱的重量百分比介于0.08％和0.30％之间，(b)溴莫尼定和/或(c)酮咯酸，基于所述组合物的总量，(b)溴莫尼定和/或(c)酮咯酸的重量百分比介于0.004％和0.020％之间。可以根据本领域技术人员已知的常规方法制备本发明的组合物；这些组合物在使用前优选利用常规方法(通过使用膜过滤器、高压蒸气灭菌器等)进行灭菌。根据本发明，如上所述的组合物包含至少一种眼科学上可接受的载剂，以提供剩余部分使所述组合物的量达到100％。根据本发明，如上所述的组合物适于以溶液、悬浮液、软膏、乳膏、凝胶或喷雾剂的形式局部给药予眼睛。优选地，本发明的组合物为溶液的形式，如滴眼剂。本发明的组合物可以通过将至少一种眼科学上可接受的载剂与有效量的活性成分混合来制备。眼用溶液可接受的载剂是本领域技术人员常用和已知的载剂，例如水、水性混合物和水溶性溶剂，例如烷基醇和芳基烷基醇、植物油、聚亚烷基二醇、碱性凡士林、乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、肉豆蔻酸异丙酯。本发明的组合物可以包含至少一种眼科学上可接受的赋形剂。眼用溶液可接受的赋形剂是本领域技术人员常用和已知的赋形剂，例如乳化剂、赋予粘度的试剂、增溶剂、粘膜粘附剂、调节等渗性的试剂、调节ph的缓冲剂、防腐剂、螯合剂等。合适的乳化剂包括但不限于，例如聚乙二醇200、300、400和600以及碳蜡(carbowax)1000、1500、4000、6000和10000。合适的赋予粘度的试剂包括但不限于，例如非离子水溶性聚合物，例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素，阳离子水溶性聚合物，例如聚季铵盐37(polyquat37)，脂肪醇，脂肪酸，阴离子聚合物，软骨素，聚乙烯醇，和支链淀粉，和/或它们的盐，和/或它们的混合物。合适的增溶剂例如包括但不限于，络合物形成剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸盐(edta)、偏磷酸钠、琥珀酸、脲、环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、二乙基铵邻苯二甲酸盐(diethylammoniumorthobenzoate)、吐温(tweens)和司盘(spans)，例如tween80；其它增溶剂可以是聚氧乙烯山梨糖醇酐与脂肪酸的酯，例如聚山梨醇酯80、聚氧乙烯n-烷基醚、n-烷基胺n-氧化物、泊洛沙姆、有机溶剂例如丙酮、磷脂和环糊精。合适的粘膜粘附剂包括但不限于，例如可以粘附到待治疗的受试者眼睛粘膜上的大分子、聚合物、低聚物或它们的混合物，例如卡波普(carbopol)、果胶、海藻酸、藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、聚山梨醇酯例如聚山梨醇酯-20、-21、-40、-60、-61、-65、-80、-81、-85；聚乙二醇例如peg-4、6、-7、-8、-9、-10、-12、-14、-16、-18、-20、-32、-55、-90、-100、-135、-180、-240；低聚糖和多糖例如罗望子种子的多糖、结冷胶、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶、葡聚糖；纤维素的酯和醚；改性纤维素的聚合物，例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；聚醚聚合物和低聚物，例如聚氧乙烯，聚环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、脂肪淀粉、多元醇的缩合产物；聚醚化合物，如环氧乙烷和环氧丙烷及其混合物与其它赋形剂(例如聚乙烯醇)的嵌段共聚物；聚丙烯酰胺，水解的聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮，任选地交联的聚(甲基)丙烯酸，例如卡波姆(carbomer)。用于将组合物调节至所需等渗性范围的合适的试剂，也称为渗透载体，是本领域技术人员已知的，包括但不限于甘油；单糖，例如葡萄糖和果糖；二糖，例如麦芽糖；多元醇，例如甘露醇和山梨糖醇；电解质，例如氯化钠、磷酸氢钠、氯化钾、硫酸镁和氯化钙。合适的缓冲剂例如但不限于硼酸盐、碳酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐。合适的防腐剂例如但不限于季铵化合物、苯汞盐、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苄醇、苯乙醇、苯扎氯铵、苄基十二烷基溴化物、稳定的氧-氯络合物(purite)。用于增加防腐效果的合适的螯合剂是本领域技术人员已知的，包括但不限于，例如乙二胺四乙酸盐。其他常规成分是，例如氨基酸，例如甘氨酸和丙氨酸；维生素及衍生物，例如盐酸硫胺素、核黄素磷酸钠、盐酸吡哆醇、烟酰胺、叶酸、生物素、维生素a、l-抗坏血酸和α-糖苷-l-抗坏血酸。本发明的组合物具有在4.5～8.5范围内的ph值。在一些实施方式中，ph介于5和8之间。在其他实施方式中，ph介于6和7.5之间。在其他实施方式中，ph为约7.3。在一个优选的实施方式中，根据本发明的组合物的特征还在于，基于所述组合物的总量，至少一种渗透载体(优选氯化钠)具体的重量百分比高于0.40％且低于0.50％，优选为0.45％。在另一甚至更优选的实施方式中，根据本发明的组合物包含：(a)毛果芸香碱，基于所述组合物的总量，其重量百分比介于0.08％和0.30％之间，(b)溴莫尼定和/或(c)酮咯酸，基于所述组合物的总量，其重量百分比介于0.004％和0.020％之间，以及至少一种渗透载体，优选氯化钠，基于所述组合物的总量，其重量百分比高于0.40％且低于0.50％，优选为0.45％。该甚至更优选的实施方式具有其他优点，即促进活性成分快速渗透到眼睛中。本发明的第二目的是如上限定的组合物，用于治疗老花眼。本发明的第三目的是如上限定的组合物在制备用于治疗老花眼的药剂中的用途。本发明的第四目的是用于治疗受试者的老花眼的方法，该方法包括以下步骤：向需要所述治疗的所述受试者给药有效量的如上限定的组合物。根据本发明的第二和第三目的，所述组合物可以适用于治疗重度老花眼和/或治疗轻度老花眼。根据本发明的第四目的，本发明的方法可以适用于治疗重度老花眼和/或治疗轻度老花眼。根据视力矫正的需要或根据待治疗受试者的反应，来选择作为本发明目的的组合物的组成。例如，可以向患有重度老花眼的受试者给药含较高百分比的毛果芸香碱的组合物，其中患有重度老花眼的受试者通常是具有深色眼睛和/或超过50岁的受试者。因此，在本发明的方法的第一个实施方式中，给药的毛果芸香碱的百分比等于或高于0.15％，优选等于或高于0.20％；给药的至少一种α-刺激物激动剂和/或至少一种非甾体抗炎剂(nsaid)的百分比为至少0.003％，更优选为至少0.005％。例如，可以向患有轻度老花眼的受试者给药含较低百分比的毛果芸香碱的组合物，其中患有轻度老花眼的受试者通常是具有浅色眼睛和/或年龄介于40和50岁之间的受试者。也可以向对治疗反应更好的患者，例如年轻受试者(儿童)给药含较低百分比的毛果芸香碱的组合物。因此，在本发明的方法的第二个实施方式中，给药的毛果芸香碱的百分比低于0.20％，优选低于0.15％；给药的至少一种α-刺激物激动剂和/或至少一种非甾体抗炎剂(nsaid)的百分比为至少0.08％，更优选为至少0.10％。因此，根据本发明的第二、第三和第四目的，用于治疗重度老花眼的组合物包含百分比等于或高于0.15％、优选等于或高于0.20％的毛果芸香碱，和至少0.003％、更优选至少0.005％的α-刺激物激动剂和/或非甾体抗炎剂(nsaid)。因此，根据本发明的第二、第三或第四目的，用于治疗轻度老花眼的组合物包含百分比低于0.20％、优选低于0.15％的毛果芸香碱，和至少0.08％、更优选至少0.10％的α-刺激物激动剂和/或非甾体抗炎剂(nsaid)。实验部分实施例1制备了代表本发明的组合物(1)，该组合物(1)包含：基于所述组合物的总量，重量百分比为0.225％的毛果芸香碱，基于所述组合物的总量，重量百分比为0.053％的溴莫尼定，基于所述组合物的总量，重量百分比为0.017％的酮咯酸，足以使所述组合物的量达到100％的人造泪液。在本发明的组合物中使用的人造泪液以名称protagent销售，含有聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)20mg、硼酸、氯化钠、纯净水。或者，可以使用其他市售的人造泪液，例如hyalistil或systane，其中hyalistil含有透明质酸钠盐2mg、硫柳汞；systane含有聚乙二醇400、丙二醇、羟丙基瓜尔胶、硼酸、氯化钙、氯化镁、氯化钾、氯化钠、氯化锌和聚季铵盐(泊利氯铵0.001％)。制备了代表本发明的变体(1a)，该变体(1a)包含：(a)基于组合物的总量，重量百分比为0.225％的毛果芸香碱，(b)基于组合物的总量，重量百分比为0.053％的溴莫尼定，(c)基于组合物的总量，重量百分比为0.017％的酮咯酸，基于组合物的总量，重量百分比为0.1％的edta，基于组合物的总量，重量百分比为0.01％的苯扎氯铵，基于组合物的总量，重量百分比为0.45％的氯化钠，基于组合物的总量，重量百分比为0.06％的山梨糖醇，水，以提供剩余部分使达到100％。根据已知的方法将上述成分用于无菌制备眼用溶液，如果需要，通过使用缓冲溶液将ph调节至7.3。组合物(1)和(1a)特别适用于患有严重老花眼的受试者，即，其视力可以用屈光度高于约1.0d，例如1.5d、2.0d或更高，例如在儿童中高达4.0d的镜片来矫正。实施例2制备了代表本发明的组合物(2)，其包含：(a)基于所述组合物的总量，重量百分比为0.105％的毛果芸香碱，(b)基于所述组合物的总量，重量百分比为0.011％的溴莫尼定，(c)基于所述组合物的总量，重量百分比为0.017％的酮咯酸，(d)人造泪液，提供剩余部分使所述组合物的量达到100％。在本组合物中使用以名称protagent销售的人造泪液。制备了代表本发明的变体(2a)，其包含：(a)基于组合物的总量，重量百分比为0.105％的毛果芸香碱，(b)基于组合物的总量，重量百分比为0.011％的溴莫尼定，(c)基于组合物的总量，重量百分比为0.017％的酮咯酸，基于组合物的总量，重量百分比为0.1％的edta，基于组合物的总量，重量百分比为0.01％的苯扎氯铵，基于组合物的总量，重量百分比为0.45％的氯化钠，基于组合物的总量，重量百分比为0.06％的山梨糖醇，提供剩余部分以达到100％的水。根据已知的方法将上述成分用于无菌制备眼用溶液，如果需要，通过使用缓冲溶液将ph调节至7.3。组合物(2)和(2a)特别适于患有轻度老花眼的受试者，即，其视力可以用屈光度小于或等于1.0d，例如0.75d、0.5d的镜片矫正。实施例3使用耶格(jaeger)表测量视敏度。评估了代表本发明的组合物(1)对一组受重度老花眼影响的10名患者的视敏度的效果；利用阅读式试视力表来测量，这些患者在治疗之前且没有进行任何类型的视力矫正的情况下，具有介于j7和j8之间的视敏度。向相同的受试者给药一滴组合物(1)，并且自治疗1小时后、2小时后、4小时后、5小时后，分别测量他们的视敏度。结果列于表1中。表1患者1小时2小时4小时5小时1j3j3j3j52j3j3j3j33j5j3j3j54j5j4j3j35j3j3j3j36j3j3j5j57j3j3j3j38j5j3j3j59j3j3j3j310j3j4j3j3从表1给出的数据可以推断出，相对于治疗前的耶格评分，代表本发明的组合物(1)能够在治疗后1小时将耶格评分提高至少三个等级；在所有患者中，代表本发明的组合物(1)的效果发生在治疗的第1个小时内，并且在治疗后持续超过5小时。在每天不超过2次且间隔约6～7小时一滴推荐剂量下，10名接受治疗的患者中只有2人报告在给药的第一天眼睛轻微发红和轻度头痛。没有患者报告光感知困难、远距离视力模糊、瘙痒或其他过敏反应的表现、腹泻或消化不良。实施例4使用耶格表测量视敏度。评估了代表本发明的组合物(2)对一组受轻度老花眼影响的10名患者的视敏度的效果；利用阅读式试视力表测量，这些患者在治疗前且没有经过任何类型的视力矫正的情况下，具有介于j5和j6之间的视敏度。对相同的受试者给药一滴组合物(2)，并且在自治疗1小时后、2小时后、4小时后、5小时后，分别测量他们的视敏度。结果列于表2中。表2从表2提供的数据可以推断，相对于治疗前的耶格评分，代表本发明的组合物(2)能够在治疗后1小时，将耶格评分提高至少三个等级；在所有患者中，代表本发明的组合物(2)的效果发生在治疗的第1个小时内，并且在治疗后持续超过5小时。在每天不超过2次且间隔约6～7小时的一滴推荐剂量下，10名接受治疗的患者即使在给药的第一天也没有一人报告眼睛发红和头痛。此外，接受治疗的患者均没有报告光感知困难、远距离视力模糊、瘙痒或其他过敏反应的表现、腹泻或消化不良。当前第1页12