本申请要求2016年4月22日提交的pct/us2016/028946的优先权。政府资助本发明在一定程度上在国防部给予的基金号w81xwh-12-1-0447的政府支持下完成。美国政府对本发明享有某些权利。背景尽管医学成像和分子诊断学中的进步已改进早期癌症检测和治疗，但许多最常见的恶性肿瘤的死亡率仅轻微改进。大多数死于癌症的患者死于转移性疾病及其相关并发症。一旦癌症扩散，在早期成功的化疗总是失去效力。靶向致癌信号节点（例如受体酪氨酸激酶）的高选择性药物随着细胞去分化和变得更遗传异质性而最终失去效力。跨越一系列基因谱(geneticprofile)具有广谱效力的细胞毒性疗法（例如抗有丝分裂剂、辐射）更能够维持杀肿瘤活性但剂量受它们的脱靶(off-target)毒性限制。因此，非常需要在使毒性最小化的同时维持效力的选择性癌症疗法。对具有低毒性但对易突变靶持续有效的新疗法的需要现在对于传染病也至关重要。在不到一个世纪中，对批准药物耐药的微生物（例如细菌、病毒、寄生虫或真菌）的数量呈指数级增长。抗生素耐药性来源于由设计成靶向微生物靶中的精确细胞通路的药物本身驱动的选择压力。不易发生微生物耐药性的广谱活性但较不精确的试剂（例如酒精、氯己定、紫外线）总是具有不可避免的靶外毒性。因此，传染病和癌症中的基本挑战相同，并且需要发现可在限制脱靶毒性的同时抗靶突变性的新疗法。概述实现在最低毒性下的可持续效力的理想的一个策略是选取disease-avid分子和引入允许在细胞毒性（杀肿瘤、杀微生物）剂的递送中引导图像的功能改性。可用高分辨率磁共振成像（mri）体内检测的疗法提供了一种在最早期了解药物开发以能够非侵入式评估在整个动物体内的药代动力学和生物分布的手段。双重功能在人体研究中更有价值，其中理解新疗法的生物分布和靶浓度仍是主要挑战。在临床实践中，使用批准药剂的潜在增益类似，因为所有治疗学都在患者群体中表现出一定范围的生物分布和药代动力学行为。mri因此可用作实时监测治疗递送的工具，以实现在个体患者中给药的个性化和优化途径。在本文中提供一种可用作mri造影剂和治疗剂的化合物或其可药用水合物和/或盐，所述化合物具有下示结构：y–x–z其中，x是mn(ii)，且y和z各自独立地为下式的双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐：其中：r1是–oh，r2、r3、r4、r5和r6各自独立地是h、烷基（例如低级烷基）或–lr'，其中r2、r3、r4、r5和r6中的至少一个是–lr'，其中各l存在或不存在并且当存在时是连接基，且其中各r'独立地是治疗剂（例如细胞毒素）。在一些实施方案中，r2是–lr'，且r3、r4、r5和r6各自独立地是h或烷基（例如低级烷基）。在一些实施方案中，该化合物具有1:2（mn(ii):双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐）的化学计量比。在一些实施方案中，l包含多(亚烷基氧)。在一些实施方案中，该化合物是八面体。在一些实施方案中，该化合物是一水合物或二水合物。在一些实施方案中，该化合物是包含1至3个阳离子（例如钠、葡甲胺等）的盐。在一些实施方案中，该化合物包含：至少一个与所述mn(ii)配位的水分子；至少一个碱金属或碱土金属；和至少一个附加阳离子。在一些实施方案中，该化合物包含至少一个选自钙和镁的碱土金属。在一些实施方案中，该化合物包含钠。还提供一种在可药用载体中包含如本文中教导的可用作mri造影剂和治疗剂的化合物的组合物。在一些实施方案中，该可药用载体是水或磷酸盐缓冲盐水。进一步提供一种对对象进行mri扫描的方法，所述方法包括在mri扫描之前和/或在mri扫描过程中将如本文中教导的化合物或组合物给药于所述对象。还提供一种将治疗剂给药于有需要的对象的方法，所述方法包括将如本文中教导的化合物或组合物以治疗有效量给药于所述对象。在一些实施方案中，该方法进一步包括用mri检测所述对象体内的mri造影剂。在一些实施方案中，基于所述检测调节给药（例如一个或多个针的放置、剂量、递送速率等）。在一些实施方案中，该对象需要治疗癌症。在一些实施方案中，该对象需要治疗微生物感染（例如顽固性或慢性细菌感染）。进一步提供如本文中教导的化合物或组合物用于实施如本文中教导的治疗方法或用于制备用于实施如本文中教导的方法的药物和/或显像剂的用途。附图简述图1.具有作为盐加合物的附加na或葡甲胺的顺磁性na:mn(依替膦酸盐)2配合物的正离子模式电喷雾电离质谱（esims）。各自代表指定配合物在电离过程中失去po3片段后的基峰。1na:c4h11o11p3:mn:h2o(m/z=424)；2na:c4h10o11p3:mn:h2o(m/z=446)；3na:c4h9o11p3:mn:h2o(m/z=468)；1na:c4h11o11p3:mn:h2o:c7h17no5(m/z=619.1)；2na:c4h10o11p3:mn:h2o:c7h17no5(m/z=641.1)；3na:c4h9o11p3:mn:h2o:c7h17no5(m/z=663.0)。图2.与游离mn(ii)相比，使用市售双膦酸盐的mn双膦酸盐配合物的t1和t2弛豫效率（r1，左和r2，右）。图3.a,1-oh双膦酸盐和mn2+的2:1配合物在热力学上有利。通过改变合成过程中的化学计量比，在将双膦酸盐与mn2+的比率提高到大于2:1时，没有观察到mn2+的额外配合。通过随时间测量溶剂t2，测定游离mn2+，因为mn2+的r2是完全螯合的一水合mn2+的30倍（caravan等人,mol.imaging2009,4:89）。b,碱金属阳离子提高2:1双膦酸盐:mn2+配合物的稳定性。含有至少一个na+阳离子和至少一个ca2+阳离子的异核配合物形成最稳定的2:1配合物，以致一水合mn2+完全螯合而没有过量配体。水平虚线指示r2变成在溶液中的mncl2的值的1/30的点。c,在合成后两个月的异核2:1依替膦酸盐:mn配合物的esims，证实其稳定性和化学计量比。c4h9o14p4:mn2+:ca2+:na+(m/z=522.8)。图4.a,在mnnta静脉给药后对照小鼠中的体内mri。b,在mn:etid（50µl的40mm溶液）静脉给药后的mri。图5.在如方案1c中的与hsp90抑制剂相连的1-羟基双膦酸:mn配合物25mg/kg静脉给药后4t1肿瘤的动态对比度增强。左侧曲线图描绘在标记的药物之后(n=5)和在单独的mn:etid配合物之后(n=6)肿瘤中的t1增强的相对变化。图6.与na+和ca2+一起合成的2:1依替膦酸盐:mn2+配合物（c4h9o14p4:mn2+:xca2+:xna+）的pk和生物分布。a,在静脉给药后经60分钟的造影剂动态对比度增强（dce）分析。器官和肌肉骨骼系统中的峰值增强随主动脉中的变化及时追踪，表明造影剂保持完好和在细胞外。b,排泄系统的dce分析显示经肾和肝/胆囊完整清除。c,归一化colorlutet1加权图像显示经过前60分钟、然后在24和48小时器官系统中的相对变化。在24小时，除在肾中外在对象全身没有看见残留对比度变化。肾中的变化到48小时几乎消退（resolved）。在24和48小时胃中的较高信号强度变化（左上象限）是由饲料中的附带顺磁性（incidentalparamagnetism）继发的。详述在本文中根据一些实施方案描述了使用定义明确的稳定锰双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配合物作为用于治疗剂的顺磁标记的生物相容策略的图像引导疗法。双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配体可使用各种用于共价连接的化学方法偶联到一种或多种治疗活性剂上，以产生可使用临床mri实时体内追踪的缀合物分子。在一些实施方案中，mri可用于优化这些缀合物的给药，无论它们是通过口服、肌内（im）、静脉（iv）、定向血管内、鞘内还是经皮途径给药，以能在图像引导下疾病特异性递送广谱有效、可持续和毒性最小的疗法。本文中引用的所有专利参考资料的公开内容在与本文阐述的公开内容相符的程度上经此引用并入本文。如本文在本发明的说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文清楚地另行指明，单数形式“一”和“该”也意在包括复数形式。如上所述，在本文中提供可用作造影剂和治疗剂的化合物。本文所用的“化合物”是指具有经由共价键、配位键和/或离子键结合在一起的原子的分子。本文所用的“造影剂”是在医学成像中用于增强体内的结构或流体的对比度的物质。已知造影剂的实例包括但不限于放射性造影剂和mri造影剂。“放射性造影剂”是可在基于x射线的扫描过程中增强体内的结构或流体的对比度的物质。实例包括但不限于碘和钡。“mri造影剂”是可在mri扫描过程中增强体内的结构或流体的对比度的物质（例如化合物和/或配合物）。实例包括但不限于顺磁性造影剂，如含钆(iii)试剂或锰螯合物，和超顺磁试剂，如铁铂粒子。参见授予axelsson等人的美国专利申请公开no.2014/0350193；授予lin等人的美国专利申请公开no.2014/0234210。在一些实施方案中，本发明的造影剂的使用可增强对象的病变组织中的“衰减”或“信号”，其中造影材料在“第一遍”经过血管后短暂积聚在病变区的细胞外隔室（间质）中。相应地，通常在肿瘤、感染、炎症、脱髓鞘和急性梗塞组织中观察到组织增强。在一些实施方案中，如本文中教导的造影剂具有小于2,000道尔顿、1,500道尔顿、1,000道尔顿、800道尔顿或500道尔顿的分子量。这样的低分子量造影剂可通过例如允许经由病变的“渗漏”血管从血液中扩散而增强组织成像。在一些实施方案中，造影剂包含与双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配合的高自旋锰（mn(ii)，具有5个未成对电子）。在一些实施方案中，该双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐是取代的1-羟基双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐。在一些实施方案中，该1-羟基双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐被治疗剂取代。在一些实施方案中，该双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐具有下式：其中：r1是–oh；r2、r3、r4、r5和r6各自独立地是h、烷基（例如低级烷基，如c1烷基、c2烷基、c3烷基或c4烷基）或–lr'，其中l存在或不存在并且当存在时是连接基，且r'是治疗剂（例如细胞毒素）。在一些实施方案中，r2、r3、r4、r5或r6中的至少一个是–lr'。本文所用的“烷基”是指含有1至10个碳原子（即c1-10）的饱和直链或支链或环状烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。本文所用的“低级烷基”是烷基的一个亚组并且是指含有1至4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。在一些实施方案中，当不存在l时，该双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐在金属配合前直接偶联到治疗剂（如细胞毒素）上。在一些实施方案中，存在连接基l，并可包括亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基、羰基、马来酰亚胺、烷基氨基、多(亚烷基氧)或聚醚，如聚丙二醇或聚乙二醇（peg）、它们的组合等。也参见授予davis等人的美国专利no.4,179,337；授予zhao等人的us7,122,189；授予kraus等人的us8,247,572；授予lee的us2009/0285780。连接基l在一些实施方案中连接在r2位置。连接基l在一些实施方案中连接在r3、r4、r5和/或r6位置。在一些实施方案中，l可以是如下的亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基、羰基或马来酰亚胺：其中n是0（即直接共价连接）或是1至6。这样的亚烷基可以是饱和或不饱和的，并可被c1-c4烷基、卤素、苯基或卤代苯基取代1、2、3或4次。实例如下：。可提供苯基或亚苯基或两个或更多个相连的亚苯基作为连接基，所述亚苯基可任选被卤素或烷基取代1、2、3或4次。实例如下：。取代或未取代的亚苯基可在任一端或两端与如上所述的取代或未取代的亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基或羰基连接以提供连接基。实例如下：。如上所述的取代或未取代的亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基或羰基可在任一端或两端与如上所述的取代或未取代的亚苯基连接以提供连接基。实例如下：其中"n"如上定义。此类化合物可在任一端或两端被如上所述的取代或未取代的亚烷基、亚烷基羰基、羰基亚烷基或羰基进一步取代，以提供再进一步的连接基。实例如下：其中"n"如上定义。如上所述的连接基可互相偶联（例如马来酰亚胺基团偶联到烷基链上）以产生另一些可用于实施本发明的连接基。连接基的进一步实例描述在美国专利nos.6,872,841；6,607,741；6,624,317；6,593,334；6,566,393、6,420,377；和6,207,673中。高自旋mn(ii)是用于mri增强的优异的候选顺磁性金属，其具有5个未成对电子、有利的电子弛豫和水停留时间（tm<<t1）。作为游离金属，mn也比gd低毒，具有天然池（naturalpool）和用于加工的几种稳态机制。过去，用于mri的顺磁性mn配合物的发展受到mn(ii)（例如irvingwilliams系列）的固有配位不稳定性的挑战，以造成mn(ii)被体内的其它内源性金属如锌转移金属化的倾向。但是，本文中公开的mn(ii)双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配合物具有显著的体内稳定性，当独自用作组织造影材料或偶联到其它小分子药物上时保持完好。当独自使用时，其在类似于商业gd基造影材料的时间进程中最终经肾和肝/胆囊/肠清除。在一些实施方案中，mn双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐化合物具有1mn:2双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐（例如依替膦酸盐）的化学计量比；具有至少一个配位h2o（例如一水合物或二水合物）；具有至少一个碱金属（例如na+、k+）或碱土金属（例如ca++或mg++）；和/或具有至少一个附加阳离子（例如na+、葡甲胺等）。在一些实施方案中，该mn双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐化合物具有1mn:2双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐（例如依替膦酸盐）:1碱金属（例如na+、k+）:1碱土金属（例如ca++或mg++）的化学计量比。在一些实施方案中，该造影剂具有在7tesla下（例如在22℃、2mmtris缓冲ddh2o和/或ph7.0下）测得的5、8或10至15、18、20、25、30、35或40mm-1sec-1的r2弛豫效率。不希望受制于理论，在溶液中的游离mn（例如mncl2盐）由于提高的t2*磁化率以及自旋-自旋（t2'）效应而具有低t2弛豫/高r2弛豫效率（mm-1sec-1）。t2（和因此r2）随t2*和t2'而变。水合的游离离子与几个配位内层水（coordinatinginnerspherewaters）簇集在一起，以提高局部磁场不均匀性和结合水与溶剂水分子之间的自旋-自旋相互作用。当独立mn离子与配体配位时，簇集和因此t2*效应（和r2弛豫效率）降低。具有仅一个配位内层水的强mn配合物也由于结合水与溶剂水分子之间的较低交换而具有降低的自旋-自旋相互作用和因此t2'效应。当独立mn离子在溶液中与配体螯合物完全配合时，之前已确定测得的螯合金属的r2是在溶液中的游离金属的1/30。参见caravan等人,mol.imaging2009,4:89。因此r2可以是配合度的标志。也参见图3。金属的配合可导致造影剂的毒性降低和/或稳定性提高。静脉给药的游离金属如mn可具有立即有害的毒性效应。对于游离mn，特别地，由于负性变时/离子移变效应，心脏毒性可能是一个问题。可以看出pk/生物分布差异，例如使用1:1mn:双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配合物vs1:2配合物，以及在用阳离子如葡甲胺和胆碱代替na+和ca++合成时（未显示数据）。在注射过程中也可能检测到毒性，在使用na+和ca++1:2mn:双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配合物时没有看出在等效剂量下的快速心脏和呼吸抑制（未显示数据）。如本文中教导，造影剂可包含一种或多种治疗剂。在这些实施方案中，可以通过检测造影剂进行所述一种或多种治疗剂递送的实时监测，以提供治疗剂递送到何处的精确呈现（“治疗诊断学”）。本文所用的术语“可药用”是指依据疾病的严重性和治疗的必要性，该化合物或组合物适合给药于对象以实现本文所述的治疗，而没有过度有害的副作用。在一些实施方案中，造影剂偶联到，例如共价偶联到治疗剂如细胞毒素上。本文所用的“细胞毒素”是指造成细胞死亡的试剂，如抗癌剂、抗微生物剂或其它造成细胞死亡的试剂。实例包括但不限于干扰素、甲氨蝶呤、多柔比星、柔红霉素、长春新碱、长春花碱、丝裂霉素c、博来霉素、紫杉醇、泰索帝（taxotere）、诺维本（navelbine）、阿霉素、两性胺（amphiphaticamines）、氯喹、羟基氯喹等。细胞毒素的示例性种类包括但不限于：烷基化剂，如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙烯亚胺和三氮烯；抗代谢物，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素，如蒽环类、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素d和普卡霉素；酶，如l-天冬酰胺酶；法呢基蛋白转移酶抑制剂；激素类试剂，如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕酮和促黄体激素-释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽；微管干扰剂，如海鞘素或它们的类似物和衍生物；微管稳定剂，如紫杉醇、多西他赛、康普瑞汀a、b、c和d和它们的衍生物、水合物和前药（如康普瑞汀a-4磷酸盐）和埃博霉素a-f，以及它们的类似物、前药、水合物、溶剂化物或衍生物；植物衍生产品，如长春花生物碱、表鬼臼毒素、紫杉烷；和拓扑异构酶抑制剂；异戊烯基蛋白转移酶抑制剂；和其它各种试剂，如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲三聚氰胺、铂配位配合物，如顺铂和卡铂；和用作抗癌和细胞毒性剂的其它试剂，如生物应答调节剂（例如酪氨酸激酶抑制剂，如拉帕替尼）、生长因子；免疫调节剂、抗疟药（例如氯喹、羟基氯喹）和单克隆抗体。本发明的化合物也可酌情与放射疗法结合使用。细胞毒性剂的种类的进一步代表性实例包括但不限于盐酸氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、异环磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲霉素、噻替哌、达卡巴嗪、甲氨蝶呤、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、氟达拉滨、pentastatin、cladribin、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、盐酸多柔比星、柔红霉素、伊达比星、硫酸博来霉素、丝裂霉素c、放线菌素d、safracins、saframycins、quinocarcins、discodermolides、长春新碱、长春花碱、酒石酸长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、三苯氧胺、雌氮芥、雌莫司汀磷酸钠、氟他米特、布舍瑞林、亮丙瑞林、蝶啶、diyneses、左旋咪唑、aflacon、干扰素、白介素、阿地白介素、非格司亭、沙格司亭、利妥昔单抗、bcg、维甲酸、盐酸伊立替康、倍他米松、盐酸吉西他滨、六甲蜜胺和拓扑替康和它们的任何类似物或衍生物。这些种类的优选成员包括但不限于紫杉醇、顺铂、卡铂、多柔比星、caminomycin、柔红霉素、氨基蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸（methopterin）、丝裂霉素c、海鞘素743、甲基丝裂霉素、5-氟尿嘧啶（5-fu）、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷（cytosinearabinoside）、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仑、长春花碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛和环氧长春碱（leurosine）。抗微生物剂可包括但不限于抗生素。示例性抗生素包括但不限于氨基糖苷类，如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、妥布霉素、巴龙霉素、链霉素、大观霉素；安沙霉素类，如格尔德霉素、除莠霉素、利福昔明；碳头孢烯类（carbacephems），如氯碳头孢；碳青霉烯类，如厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南；头孢菌素类，如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢洛林酯、头孢托罗；糖肽类，如替考拉宁、万古霉素、特拉万星（telavancin）、达巴万星（dalbavancin）、奥利万星（oritavancin）、克林霉素、林可霉素；脂肽类，如达托霉素；大环内酯类，如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、螺旋霉素；单环β-内酰胺类（monobactams），如氨曲南；硝基呋喃类，如呋喃唑酮、microfurantoin；噁唑烷酮类，如利奈唑胺、posizolid、雷得唑来（radezolid）、特地唑胺（torezolid）；青霉素类，如阿莫西林、氨苄青霉素、azolcillin、羧苄青霉素、氯唑西林、双氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素g、青霉素v、哌拉西林、青霉素g、替莫西林、替卡西林；多肽类，如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素b；喹诺酮类，如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、替马沙星；磺胺类，如磺胺米隆、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶银、磺胺地索辛（sulfadimethoxine）、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、sulfanilimide、柳氮磺胺吡啶、磺胺异噁唑、复方新诺明（trimethoprim-sulfamethoxazole）、sulfonamidochrysoidine；四环素类，如地美环素、强力霉素、米诺环素、土霉素、四环素；可用于治疗分枝杆菌的试剂，如氯苯吩嗪、氨苯砜、卷曲霉素、环丝氨酸、乙胺丁醇、乙硫异烟胺、异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、利福布汀、利福喷丁、链霉素；其它抗微生物剂，如arspenamine、氯霉素、磷霉素、夫西地酸、甲硝唑、莫匹罗星、平板霉素、奎奴普丁/达福普丁、甲砜霉素、替加环素、替硝唑、甲氧苄氨嘧啶、泰斯巴汀（teixobactin）等，包括它们的组合。在一些实施方案中，该细胞毒性剂可包括但不限于四环素、甲氨蝶呤、拉帕替尼、氨基喹啉类如氯喹和羟基氯喹，和hsp-90抑制剂。参见例如授予ware,jr.等人的美国专利公开no.2006/0074105；授予haystead等人的美国专利公开no.2015/0191471。使用方法本发明主要涉及人类对象的扫描和/或治疗，但本发明也可为兽医用途和/或为药物筛选和/或药物开发用途对动物对象，特别是哺乳动物对象，如小鼠、大鼠、犬、猫、家畜和马实施。本文所用的术语“治疗”是指赋予患病对象益处的任何类型的治疗，包括对象状况（例如一个或多个症状）的改善、疾病进程的延迟等。如本文中教导的显像和治疗剂可体内检出并通过能在个体基础上非侵入式评估偶联治疗剂的药代动力学和生物分布来提供个性化mri引导疗法的可能性。甚至已充分表征的批准治疗剂也在患者群体中具有宽范围的药代动力学和生物分布行为；因此，试剂递送的实时监测可使对特定对象而言的疗效最大化和毒性最小化。如本文中教导的显像和治疗剂也能实现肿瘤的个性化mri引导的局部治疗。大多数化疗药物全身递送；但是，mri引导的治疗可实现受监控的局部递送，以确保治疗剂蓄积在其预期靶点。此外，可在治疗过程中调节递送位置和/或给药（dosing）。例如，可以通过mri实时引导和监测作为如本文中教导的造影剂的一部分的消融性细胞毒性剂的递送，以确保该试剂到达其预期靶点（例如肿瘤）并且不过度分布到其它组织以造成不想要的毒性。在一些实施方案中，该治疗在手术切除肿瘤之前或之后进行。在一些实施方案中，该治疗针对“不可切除的”癌症（即适用的医疗指南不推荐手术切除的癌症）或“可能切除的（borderlineresectable）”癌症（例如局部晚期的非转移性胰腺癌）。在这种情况下，可将配合到如本文中教导的造影剂上的消融性细胞毒性剂引导到癌，视需要调节局部递送，以治疗所述癌。在一些实施方案中，治疗可能使该癌随后可切除。如本文中教导的显像和治疗剂也可实现感染的个性化mri引导的局部消融治疗。mri引导的治疗可实现受监控的局部递送，以确保治疗剂蓄积在其预期靶点以减轻感染，如细菌/细菌生物膜、感染的宿主细胞等。此外，可在治疗过程中调节递送位置和/或给药（dosing）。例如，可以通过mri实时引导和监测作为如本文中教导的造影剂的一部分的抗微生物剂的递送，以确保该试剂到达其预期靶点（例如微生物感染如细菌、病毒或真菌感染的位点）并且不过度分布到其它组织以造成不想要的毒性和/或副作用。在一些实施方案中，该感染是顽固性的（即耐受一种或多种疗法）或慢性的（即持续至少6个月）。在下列非限制性实施例中更详细地解释本发明。实施例实施例1:用于分子成像和多重疗法（multiplexedtherapy）的低分子量锰双膦酸盐配合物高自旋mn(ii)配合物的示例性合成在不断搅拌下向所需最终体积的双蒸水中加入2当量依替膦酸和4当量碳酸氢钠。该溶液的ph在10分钟后为大约3.8-4.0。然后可通过稀naoh将ph进一步调节至大约5.5-7.0。此后，加入1当量mncl2。在加入mncl2后，该溶液如预期变得更加酸性（ph大约3-4），但应该用适度稀释的碱如naoh将ph提高到7.0-7.5。当在加入mn(ii)之前ph在5-7之间并预先存在碱金属阳离子（例如na）以至少与依替膦酸盐上的两个磷酸氧（它们具有0.70和1.46的pka）配位时，实现最一致和有效的结果。可以一开始或在加入主要试剂后使用弱碱性胺缓冲剂，如tris，以获得确保中性或更高ph的良好结果，尽管在加入mn之前每分子依替膦酸至少2个na+当量看起来特别有益。热对于这一反应不是必要的。可以用过量极性有机溶剂（例如丙酮、meoh、etoh）沉淀和分离产物；但是，这种特定配合物更可溶于（较不亲水）这些溶剂，因此沉淀和分离需要更多时间和挑战。最终固体产物的另一分离也可通过直接冻干实现。测试两种相对较强（logk1>7）的mn(ii)螯合配体——与edta密切相关的次氮基三乙酸（nta）和3,4-二氢苯甲酸（3,4-dba）——的体内行为。两者都容易形成mn(ii)配位配合物并表现出与商业gd螯合物类似的弛豫曲线（relaxationprofiles）。但是，这些试剂在静脉给药后的体内mr成像对nta和3,4-dba揭示了相同的生物分布，与游离mn的释放和肝细胞吸收相符，即，强实质增强、不存在胆囊增强并且没有肾清除的迹象（图4a）。这种体内行为也是对之前fda批准的试剂teslascan（锰福地吡三钠）观察到的。过去，用于mri的顺磁性mn配合物的发展受到mn(ii)（例如irvingwilliams系列）的固有配位不稳定性的挑战，以造成mn(ii)被体内的其它内源性金属如锌转移金属化的倾向。唯一fda批准用于mri的mn(ii)pm配合物是teslascan，这现在已停产。teslascan立即分布到肝中，释放游离mn，游离mn随后被肝细胞吸收。对比增强因此基于游离mn并局限于肝。此外，对nta和3,4-dba也都观察到心脏增强，表明游离mn在进入肝之前释放到血池中。与nta和3,4-dba相比，30mg/kgmn(ii)依替膦酸盐的静脉给药最初表现出显著的动脉血池相，接着是肾集合系统和膀胱以及胆囊的快速增强（图4b）。观察到肝实质的增强，尽管强度明显低于nta和3,4-dba，在给药后10-15分钟达到峰值并到4小时恢复正常t1值。也注意到肠的增强，但更易变，相信代表该配位配合物从胆囊清除到小肠。此外，在骨骼肌和长骨中观察到微妙但短暂的t1变化，在30分钟后恢复正常，与大血管中的轻微残留t1变化并行，与血池而非局部实质吸收效应相符。在脑或脊椎中没有观察到t1变化（n=20）。实施例2:造影剂中的mn配合的差异发现1-oh双膦酸盐和mn2+的2:1配合物在热力学上有利。通过改变合成过程中的化学计量比，在将双膦酸盐与mn2+的比率提高到大于2:1时，没有观察到mn2+的额外配合（图3）。通过随时间测量溶剂t2，测定游离mn2+，因为mn2+的r2为完全螯合的一水合mn2+的30倍（caravan等人,mol.imaging2009,4:89）。在2mmtris缓冲的ddh2o中在22℃下在7t下进行1-oh双膦酸盐:mn2+配合物和mncl2的弛豫效率测量。含钠溶液用naoh滴定至ph7.0。无钠溶液用相应的阳离子碱（胆碱或葡甲胺）滴定至中性ph。用20mmmn2+制备各样品的储液。由常规的基于mr快速自旋回波的mapping方法在200微摩尔的样品浓度下计算r1和r2。发现碱金属阳离子提高2:1双膦酸盐:mn2+配合物的稳定性。含有至少一个na+阳离子和至少一个ca2+阳离子的异核配合物形成最稳定的2:1配合物，以致一水合mn2+完全螯合而没有过量配体。实施例3:用于改良生物分布、诊断成像和增强治疗活性的金属配合1-羟基乙烷-1,1-二膦酸衍生的小分子药物mn双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐配合物提供建立用于mr成像和图像引导疗法的一系列新型分子成像探针的新机会。1-羟基亚乙基二膦酸/二膦酸酯/二膦酸盐容易偶联（经由它们的偏离中心碳的r2基团或通过磷酸酯化），因此可用具有已知靶向和/或治疗活性的许多现有小分子药物衍生化。除治疗骨相关状况外，双膦酸盐最近已表现出作为几种恶性肿瘤的化疗辅助剂的显著前景。据信作用机制是通过抑制法呢基二磷酸合酶（fdps）和/或通常利用焦磷酸盐（双膦酸盐的结构类似物）的其它胞内酶。通过与肿瘤-avid小分子和mn配合的双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐的细胞内共转运，双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐能够实现分子成像和除母体分子活性外的第二治疗活性。最后，值得注意的是，相信游离mn如果允许在某些神经元集群中高浓度蓄积，则是神经毒性的。当mn浓度超过细胞内结合池（bindingpool）时，mn如同fe和其它过渡金属，为fenton介导的自由基生成供应燃料，特别是在增加的氧化还原活性物类如h2o2、抗坏血酸盐和醌类共存下。但是，由于组织中的mn蓄积容易用mri可视化，容易监测含mn的试剂的选择性递送（实际上，在具有高分辨率定量t1mapping的整体动物mri实验中，在mn双膦酸/双膦酸酯/双膦酸盐甚至以>10x剂量给药后也不曾观察到mn的cns蓄积）。通过mri证实的mn在癌细胞中的选择性蓄积因此可提供通过氧化还原介导的细胞毒性治疗的另一手段。几种合成策略用于直接或经由聚乙二醇（peg）连接子标记小分子药物。合成两种配合物、表征并在体内初步研究，其中第一种使用经由胺封端的peg连接子的medronate类似物（方案1b），第二种使用经由cooh封端的peg连接子偶联的依替膦酸盐类似物（方案1c）。这两种配合物的中试数据都显示逐渐增强累积在4t1肿瘤中，这高于对单独的顺磁性配位配合物观察到的结果（图5）。在顺磁性给药前30分钟给予不受限（untethered）hsp90i化合物的初步数据也表明来自母体药物的对顺磁性（pm）配合物的一定竞争性抑制。方案1.双膦酸官能化的hsp90抑制剂.a,癌细胞选择性的“高蓄积”hsp90抑制剂用短peg连接子衍生化，并连接到不干扰该分子的hsp90选择性的胺基团上。b,然后将medronate类似物连接到peg上。c,将1-羟基双膦酸类似物连接到peg上。还合成了4-氨基喹啉醌还原酶2抑制剂氯喹（在许多癌症中具有高蓄积选择性的另一充分表征的小分子药物）的1-羟基双膦酸衍生物。除选择性蓄积外，氯喹最近已显示出作为化疗试验中的有效辅助剂的前景。方案2.4-氨基喹啉氯喹的1-羟基双膦酸衍生物。小分子药物的1-羟基双膦酸官能化可通过这些分子的直接缀和或通过连接到这些小分子和1-羟基双膦酸类似物上的分子桥（例如peg）实现。它们可用于形成可用于诊断和/或治疗用途的后续金属配合物。方案3和方案4给出直接连接到hsp90抑制剂上和连接到fda批准药物拉帕替尼（用于治疗一些乳腺癌的'高蓄积'酪氨酸激酶抑制剂）上的示例性方法。方案3.具有胺末端r2基团的市售1-羟基双膦酸（上示）和用于将双膦酸直接偶联到hsp90抑制剂上的建议合成法。方案4.用于拉帕替尼的直接1-羟基双膦酸/双膦酸酯偶联的建议合成法。实施例4:mri引导疗法的示例性程序将顺磁功能引入治疗化合物能够实现药物药代动力学和生物分布的实时mr成像。在一个实例中，通过常规途径如口服或静脉递送将顺磁性药物给药于患者，然后在给药后进行mri扫描以测定各种组织隔室中的药物水平。根据给定药物的固有生物分布性质和治疗目标，可在给药后立即、在给药后1-24小时内或在给药后2天或更多天内进行mri。通过利用定量（例如t1mapping）和定性（例如t1和t2-加权）采集序列（acquisitionsequences）检测和测量组织中的药物蓄积，mri能够表征给定药物在个体患者中的药代动力学行为，由此指导最佳给药，以实现治疗水平和使健康组织中的蓄积最小化。在另一实例中，使用更直接的途径，如通过血管内导管（例如动脉内、静脉内）或经皮（例如针放置、对流增强递送）给予顺磁性药物，并实时进行mri以优化精确局部药物递送至靶点。在这一特定用途中，使用mri引导递送装置（例如导管或针）的体内放置和将药物给药至其靶点。在临床实践中，碘化或钆基造影剂目前以类似方式使用，分别使用x-射线/ct透视或mri引导。这些试剂在它们充当药物递送、定位和分布的替代标志的假设下使用。这一做法是常见的，例如将抗肿瘤药给药到肿瘤或肿瘤切除腔。但是，这些造影剂是不良替代物，因为它们未连接到治疗剂并总是具有明显不同的药物性质（例如分子量、亲脂性、电荷）。对于本文中描述的发明，mri对比信号成为药物递送、定位和分布的精确标志。上文举例说明本发明并且不应被解释为本发明的限制。通过下列权利要求限定本发明，其中应包括权利要求的等同物。当前第1页12当前第1页12