本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有抗菌活性的氨基多糖季铵盐溶液及其制备方法。
背景技术：
：氨基多糖季铵盐是氨基多糖经化学改性而制得的氨基多糖高级衍生物，具有抗菌性能，无毒，生物相容性好，可生物降解，其抗菌活性与取代度相关。现有技术制备的氨基多糖季铵盐取代度低，抗菌活性弱，生产周期长，生产成本高，并且稳定性差，不能让人满意。技术实现要素：本发明是依据多年化学合成经验，结合现代化工合成技术，提供一种高取代度，抗菌活性强，稳定性好，生产周期短，生产成本低，作用优良的氨基多糖季铵盐溶液。发明实施方案如下：取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50份，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100份，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8份，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40份、硅酸铝镁1份、氯化钙1份，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100份，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，产物取代度为99%，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.010%～10%的氨基多糖季铵盐溶液。上述实施方案所提到的原材料标准如下：2，3环氧丙基三甲基氯化铵：CAS号：3033-77-0；氢氧化钠：中国药典2015年版四部标准；异丙醇：中国药典2015年版四部标准；硅酸铝镁：中国药典2015年版四部标准；氯化钙：中国药典2015年版四部标准；盐酸：中国药典2015年版四部标准；无水乙醇：中国药典2015年版四部标准；氨基多糖：氨基已糖与糖醛酸组成的二糖单位重复聚合而成的直链多糖，其氨基已糖常为N-乙酰氨基葡萄糖基N-乙酰氨基半乳糖，糖醛酸通常为葡萄糖醛酸：企业内控标准。本发明所用到的原材料均可从医药公司购买得到，只要满足标准均可用来实施本发明方案。上述发明实施方案所提到的关键设备如下：高压磁力反应釜：功率1000～2000W；（典型生产厂家:威海环宇化工机械有限公司）以上设备市场均有销售，并不限于所列典型生产厂家，只要技术指标能够达到要求，均可用来实现本发明。上述发明方案中所述的“份”指重量份。上述发明方案中未指明反应温度和压力时，皆指常温，常压。上述发明方案中所用术语为药学专用术语，如无特殊说明，皆遵从中国药典和国家食品药品监督管理局相关规范。具体实施方式本发明的具体实施例1取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.01%的氨基多糖季铵盐溶液。本发明的具体实施例2取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度0.1%的氨基多糖季铵盐溶液，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐鼻腔冲洗液，。本发明的具体实施例3取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，产物取代度为99%，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.05%的氨基多糖季铵盐溶液，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐口腔冲洗液。本发明的具体实施例4取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.10%的氨基多糖季铵盐溶液，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐阴道灌洗液。本发明的具体实施例5取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度10.0%的氨基多糖季铵盐凝胶，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐妇用填塞凝胶。本发明的具体实施例6取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为10%的氨基多糖季铵盐凝胶，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐消痔凝胶。本发明的具体实施例7取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.10%的氨基多糖季铵盐溶液，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐皮肤冲洗液。本发明的具体实施例8取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.3%的氨基多糖季铵盐溶液，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐冲洗液。本发明的具体实施例9取2，3环氧丙基三甲基氯化铵50g，置反应釜中，加入30%氢氧化钠溶液100g，搅拌1小时，制成2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液；取氨基多糖8g，置高压磁力反应釜中，加入异丙醇40g、硅酸铝镁1g、氯化钙1g，搅拌1小时，加入上述2，3环氧丙基三甲基氯化铵溶液，选择磁力功率1600W，升温至75～85℃，反应1小时，加入10%盐酸调pH值至7.0，抽滤，滤饼加入无水乙醇100g，反应1小时，用截留分子量为300000的透析膜纯化，旋转浓缩，加纯化水制成质量浓度为0.02%的氨基多糖季铵盐溶液，灌入供给器中，制成氨基多糖季铵盐洁肠液。下面以实施例考察本发明的实际效果：（一）实施例1制得的氨基多糖季铵盐溶液取代度测定。1测定方法照电位滴定法（中国药典2015年版四部0701）测定，取实施例1样品100ml，置锥形瓶中，用0.017mol/L的AgNO3滴定液滴定，计录AgNO3消耗体积，计算氨基多糖季铵盐取代度。表1氨基多糖季铵盐取代度产品名称取代度实施例1制备的氨基多糖季铵盐0.99以上数据显示：本发明制备的氨基多糖季铵盐溶液的取代度为0.99。（二）实施例1制得的氨基多糖季铵盐抑菌活性。表2氨基多糖季铵盐抑菌活性对比以上数据显示：本发明制备的氨基多糖季铵盐比现有技术制备的氨基多糖季铵盐抑菌活性显著增强，p＜0.01。（三）实施例1制得的氨基多糖季铵盐溶液稳定性。表3实施例1制得的氨基多糖季铵盐溶液有效期对比表以上数据显示：本发明制备的氨基多糖季铵盐比现有技术制备的氨基多糖季铵盐稳定性显著增强，p＜0.01。（四）本发明制得的氨基多糖季铵盐生产周期表4生产周期对比以上数据显示：本发明制备氨基多糖季铵盐生产周期比现有技术制备的氨基多糖季铵盐生产周期显著缩短，p＜0.01。（五）本发明制得的氨基多糖季铵盐生产成本表5生产成本对比以上数据显示：本发明制备氨基多糖季铵盐生产成本比现有技术制备的氨基多糖季铵盐生产成本显著降低，p＜0.01。（六）实施例5制得的氨基多糖季铵盐阴道生物长效抗菌凝胶临床疗效观察1病例情况统计门诊和住院病例，共观察阴道炎患者60例，平均年龄32岁。患者都有不同程度的阴道瘙痒、白带异常、阴部异味等症状，临床诊断为阴道炎。将患者随机分为两组，试验组使用实施例5制得的氨基多糖季铵盐阴道生物长效抗菌凝胶，对照组使用市售纳米银抗菌凝胶。2疗效评定标准治愈：症状、体征消失或基本消失，积分减少≥95%。显效：症状、体征明显改善，积分减少≥70%。有效：症状、体征均有好转，积分减少≥30%。无效：症状、体征均均无明显改善或者加重，积分减少＜30%。计算公式：[（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。3临床观察结果表6实施例5氨基多糖季铵盐阴道生物长效抗菌凝胶临床疗效对比表以上数据显示：本发明制备的氨基多糖季铵盐阴道生物长效抗菌凝胶疗效显著高于市售纳米银抗菌凝胶，p＜0.01。（七）实施例6制得的氨基多糖季铵盐痔疮生物长效抗菌凝胶临床疗效观察1病例情况统计门诊和住院病例，共观察痔疮患者98例，平均年龄42岁。患者都有不同程度的肛门肿赤，便血，剧痛症状，临床诊断为痔疮。将患者随机分为两组，试验组使用实施例6制得的氨基多糖季铵盐痔疮生物长效抗菌凝胶，对照组使用市售马应龙痔疮膏。2疗效评定标准治愈：症状、体征消失或基本消失，积分减少≥95%。显效：症状、体征明显改善，积分减少≥70%。有效：症状、体征均有好转，积分减少≥30%。无效：症状、体征均均无明显改善或者加重，积分减少＜30%。计算公式：[（治疗前积分－治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。3临床观察结果表7实施例6制备的氨基多糖季铵盐痔疮生物长效抗菌凝胶临床疗效对比表以上数据显示：本发明制备的氨基多糖季铵盐痔疮生物长效抗菌凝胶疗效显著高于市售马应龙痔疮膏，p＜0.01。当前第1页1 2 3