本发明属于药物剂型研究
技术领域：
，特别是涉及一种益气聪明加减方制剂。
背景技术：
：益气聪明汤出自金元四大家补土派医家-李东垣《东垣试效方》卷五，东垣自己评论益气聪明汤时说：“益气者，指本方有补益中气作用；聪明者，为视听灵敏，聪颖智慧之意。本方黄耆、人参、炙甘草补中益气；升麻、葛根升发清阳；蔓荆子清利头目；芍药平肝敛阴、黄柏清热泻火。服之可使中气得到补益，从而清阳上升，肝肾受益、耳聋目障诸症获愈，令人耳聪目明。故名益气聪明汤。”本课题组通过D－半乳糖氧化损伤模型筛选出益气聪明加减方(黄芪9g、人参2g、葛根4g、白芍3g、北沙参2g、五加皮4g、丹参6g、甘草1g)，此方抗氧化活性优于益气聪明汤原方。中药冲剂普遍存在异味和苦味问题，为改善口感，近年来在无糖颗粒剂研制时开发出了不少新的矫味剂，用于改善药物的口感。由于过多摄入糖类会诱发或导致肥胖、龋齿、高血压、冠心病、糖尿病等疾病，且可由糊精及新型甜味剂取代原颗粒剂中占总量达l3/至12/的糖粉，因此优良的甜味剂是该制剂技术的关键。1)甜菊糖苷：系从多年生草本菊科泽兰属植物甜叶菊中提取的总菊苷，甜味接近蔗糖，甜度为蔗糖的250-300倍，是一种天然的非营养型高甜度甜味剂。其最大特点是非代谢性，在体内不产生热量，不易被微生物酵解，不会引起美拉德褐色反应，有较好的耐热性与稳定性，通常称为热稳定糖料，且价格低廉，故用甜菊糖苷为矫味剂，不仅能降低药品的含糖量，还能改善药品的稳定性。尚未发现甜菊糖苷的急性短期及遗传毒性作用，无致癌、促癌作用，南美、日本等地有长期使用的传统，证明其是一种较为安全的天然甜味剂；2)蛋白糖：迄今已发现的7种蛋白质能引起甜味感，其中5种为甜蛋白(thaumatin，monellin，mabinlin，pentadin，barzezin)，一种为甜味诱发蛋白(miarculin)，还有一种兼有前两类蛋白质甜味特性的蛋白质(curculin)。蛋白质的甜味感与其他有甜味的化合物显著不同。缺点主要有：甜度受溶液中无机盐浓度影响，剂量响应函数呈线性，甜味感的出现有迟滞现象，不稳定，易霉变，不耐高温(超过120℃就会被破坏)。正常使用量多在0.01％至0.6％之间。APM即a-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，商品名Aspartame(中译名阿斯巴甜)，是由L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸甲酯构成的一种二肽甜味剂。其甜度是蔗糖的180-300倍，且甜味口感酷似且胜过蔗糖，用量仅为蔗糖的l/180-1/300；摄入后在体内的消化、吸收和代谢与蛋白质相似，不会造成龋齿，在体内的代谢不需胰岛素参与；在室温、干燥条件下非常稳定，为口服液、泡腾片最佳的甜味剂。APM在高温(>150℃)下易环化形成二酮哌嗪而失去甜味，在水溶液中易发生水解和环化，故湿度对其稳定性也有影响，但在室温下影响不大。目前，国内仅有少数厂家生产，美国的Nutrasweet公司的产品质量比较好；3)糖醇类：有木糖醇、山梨糖醇等，尤其是木糖醇应用非常广泛。木糖醇属五碳多元醇(从戊糖和木糖中得来的糖乙醇)，是一种营养剂，在人体内的代谢不需要胰岛素参加，最终生成二氧化碳及水，同时释放热量，还可转化为核糖。其甜度与理化性质与蔗糖相当，味感佳，安全性好，长期服用对人体无毒副作用。由于木糖醇在体外化学结构稳定，进人细胞内又被磷酸化形成一种结构更稳定的复合物，口腔任何微生物都无法利用它代谢并产酸，因此被广泛认为是具有抗龋特性的糖代替品。郭军等发现木糖醇对2型糖尿病患者具有一定的降糖或辅助降糖作用。其缺点是用量大、成本高。价格是蔗糖的6-7倍，故可与其他甜味剂配合使用。4)高果糖：是全天然保健甜味剂，主要成分为果糖和葡萄糖，是一种营养型的新型甜味剂。其特点是甜度较高，风味纯正，口感清爽，不掩盖其他香味，热值低，营养丰富，安全无毒。高果糖摄入后可直接经小肠吸收，不增加肝脏负担，并可间接活化肝脏功能，对肝脏有保护和治疗作用。高果糖的代谢不依赖胰岛素参与，不增加血糖值，是糖尿病患者的理想甜味剂，也可作为肥胖症患者的甜味剂；①根据GB2760-2014《食品添加剂使用卫生标准》中规定蔗糖、糖精钠、阿斯巴甜(含苯丙氨酸)、甜菊糖苷、木糖醇是允许使用的甜味剂；蛋白糖、高果糖未见允许使用。②蔗糖口味较好，但其参与一般糖代谢，会被微生物降解，会产生願齿，不适合糖尿病及不适合多摄入糖的患者食用，由于本产品主要针对中老年人，故蔗糖在此不予考虑。③糖精钠有后苦味，风味差，在本产品中也不予考虑。④阿斯巴甜，别名阿司帕坦、阿斯巴坦、代糖，是一种非碳水化合物类的人造甜味剂。当FDA于1974年批准阿斯巴甜在食品中的添加后，其安全性在政治和医疗上一再产生争议，一份2007年的医疗审查结论是：“现有的科学证据表明，在目前的消费水平下，阿斯巴甜作为一个非营养性甜味剂是安全的。然而，由于其分解产物包括苯丙氨酸，患遗传性疾病的人苯丙酮尿症(PKU)必须避免阿斯巴甜。⑤甜菊糖和木糖醇都可作为糖尿病、肥胖患者的替代甜味剂。但由于甜菊糖苷甜度特别高，口感和我们日常食用的糖差异较大。木糖醇是所有代糖中口感与白糖最接近的。因此，本发明制剂选用木糖醇作为甜味剂，本发明益气聪明加减方提取物干粉虽然通过喷雾干燥制备，吸湿性并不强，但是口感不佳，药剂加工时已经使用或正在使用的矫味剂包括各种屏味剂、脂性物质(包括卵磷脂、表面活性剂)、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类葡萄糖低聚物、离子交换树脂、蛋白质、沸石等。不同的辅料对制剂的感官口感、溶解性和吸湿性的影响显著。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种益气聪明加减方制剂，本申请发明人通过对制剂辅料的配方筛选正交因素水平表、感官实验等，并结合辩证论证，多方收集众家之长，寻求最佳辅料成分方案。为实现上述目的，本发明提供一种益气聪明加减方制剂，所述制剂由复方干粉、木糖醇、麦芽糊精、香精按照33.5：60：5.5：1.0的重量比混合制备；所述复方干粉由下述重量份的原料制备：黄芪9份、人参2份、葛根4份、白芍3份、北沙参2份、五加皮4份、丹参6份、甘草1份。所述复方干粉的制备方法包括下述步骤：(1)按照重量份数取原料备用，取黄芪、白芍、甘草、五加皮加入3倍量的蒸馏水，浸泡1小时后，煮沸2小时，提取煎煮液；再次加入3倍量蒸馏水，煮沸1小时，提取煎煮液；合并两次煎煮液，浓缩成稠膏；(2)取剩余原料浸泡于75％乙醇中，回流提取两次，减压回收溶剂，浓缩成稠膏；混合步骤(1)和步骤(2)的稠膏，干燥获得复方干粉。本发明益气聪明加减方是纯中药制剂，益气聪明加减方提取物干粉虽然通过喷雾干燥制备，其吸湿性并不强，但是口感不佳，单纯使用糊精等制剂效果也不理想。为了降低吸湿性而便于制粒，考察了不同辅料对益气聪明加减方冲剂感官口感、溶解性和吸湿性的影响，筛选出制备益气聪明加减方冲剂的最优辅料为木糖醇、麦芽糊精、香精，使用比例为60：5.5：1。采用该方法制成的益气聪明加减方冲剂成型性、溶解性好，不容易吸湿，效果理想，不需要再添加其他填充剂，原料混合后即可直接灌装。具体实施方式实施例1复方调配优化实验仪器电子分析天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)；DHG-9140A型电热恒温鼓风干燥箱(上海齐欣科学仪器有限公司)；电热套(北京中兴伟业仪器有限公司)。试药益气聪明加减方干粉(自制)，木糖醇，香精，麦芽糊精为食用规格，乙醇为药用乙醇，其他试剂均为分析纯。感官评分标准：对多个样品进行评价，评分由10名有经验的老师和学生组成。对色泽、口感、风味3个指标进行观看和品尝综合评分。色泽指产品外观的颜色；口感指爽口的程度；风味指具有中药复方独特的味道，口感占40％，香气占30％，外观占30％。出粉率：出粉率＝制剂后干粉末总质量/制剂前各原辅料质量合计×100％复方调配优化实验选取了甜味剂木糖醇，香精，麦芽糊精的添加量为正交试验的三个因素，以感官评价和出粉率两个指标(复方提取物每日服用7.6g，)，选用L9(33)正交表，因素水平见表1，正交设计表见表2。麦芽糊精具有溶解性好、吸湿性低等特点，因此常用作固体冲剂添加剂，赋予食品一定的形态和粘度。若麦芽糊精添加量太少，产品干燥性能不好，易粘壁；若加入量太多，糊精味重影响产品的风味，也降低了产品的原干粉含量。因此本研究中麦芽糊精的添加量实验范围，选择在物料总质量的2.5％～25％。木糖醇是一种安全的天然植物甜味剂，口感清爽，甜度为蔗糖的1.3-1.4倍。木糖醇的生产一般以植物中的木糖为原料，经过氢化还原而成。木糖醇是一种适合糖尿病人食用的甜味剂，这是因为木糖醇在体内的代谢不需要胰岛素的参与，不会升高人体的血糖，还可以有效的防止牙齿腐蚀。高尿酸血症和痛风据研究也和高血糖、糖尿病等有一定的相关性，高血糖和高尿酸血症同为代谢紊乱病症，糖代谢的代谢紊乱会引发人体脂肪、蛋白质的代谢过程的紊乱，而尿酸是由食物中的嘌呤代谢和体内自身代谢产生的。中药复方干粉的甜味剂选为木糖醇，在对糖尿病起到辅助治疗作用的同时也对高尿酸血症患者有辅助治疗的作用。在保健食品中添加木糖醇没有限量要求，故本研究中木糖醇的添加量实验范围，选择在物料总质量的28％～80％。香精香料是以改善、增加和模仿食品的香气和味为主要目的的食品添加剂，也称增香剂，GB2760里没有规定用量，用量通常为产品的0.5-2％。表1配方筛选正交因素水平表因素木糖醇(％)麦芽糊精(％)香精(％)1302.50.52605.51.0380252.0表2L9(33)正交实验结果极差的大小可以反应各因素对指标影响的程度。根据表2的正交试验极差分析，可以判断出影响出粉率因素的主次顺序分别是A>B>C，即木糖醇>麦芽糊精>香精。由表2可知，因素A以第2水平最好，因素B以第3水平为最好，因素C以第2水平为最好。制剂的最佳条件是A2B3C2，即木糖醇60％、麦芽糊精为25％、香精为10％。根据表2的正交试验极差分析，可以判断出影响感官评分因素的主次顺序分别是A>C>B，即木糖醇>香精>麦芽糊精。由表2可知，因素A以第2水平最好，因素B以第2水平为最好，因素C以第2水平为最好。制剂的最佳条件是A2C2B2，即木糖醇60％、麦芽糊精为5.5％、香精为1.0％。考虑到香精、麦芽糊精水平差异不明显，综合确定最佳组合为木糖醇60％、麦芽糊精为5.5％、香精为1.0％。故整个处方确定为复方干粉33.5％、木糖醇60％、麦芽糊精为5.5％、香精为1.0％。实施例2益气聪明加减方对大鼠脑组织SOD活力比较试验一种益气聪明加减方制剂，所述制剂由复方干粉、木糖醇、麦芽糊精、香精按照33.5：60：5.5：1.0的重量比混合制备；所述复方干粉由下述重量份的原料制备：黄芪9份、人参2份、葛根4份、白芍3份、北沙参2份、五加皮4份、丹参6份、甘草1份。所述复方干粉的制备方法包括下述步骤：(1)按照重量份数取原料备用，取黄芪、白芍、甘草、五加皮加入3倍量的蒸馏水，浸泡1小时后，煮沸2小时，提取煎煮液；再次加入3倍量蒸馏水，煮沸1小时，提取煎煮液；合并两次煎煮液，浓缩成稠膏；(2)取剩余原料浸泡于75％乙醇中，回流提取两次，减压回收溶剂，浓缩成稠膏；混合步骤(1)和步骤(2)的稠膏，喷雾干燥获得复方干粉。选取雄性SD大鼠60只，经环境适应饲养2天后，随机分为4组，对照组，D-半乳糖致衰老组、常规益气聪明汤组以及实验组(本发明益气聪明加减方制剂组)。试验方法，对照组和衰老组给予正常饮水饮食，常规益气聪明汤组和实验组从造模之日起分别给予常规益气聪明汤和本发明制备的制剂，连续给予60d，剂量相当于成人每千克体质剂量10倍，采用Morris水迷宫法进行空间学习记忆力训练。造模方法，除对照组外，其余各组腹腔注射D-半乳糖生理盐水300mg/kg/d，连续注射60d，对照组给予注射生理盐水。采用黄嘌呤氧化酶法以及TAB法测定各组大鼠脑组织SOD以及MDA含量。见表3表3各组大鼠脑组织SOD及MDA组别例数SOD活力MDA含量对照组15132.15±3.686.83±0.73D-半乳糖致衰老组1570.34±4.55△13.36±0.65＊常规益气聪明汤组1599.53±5.23＊8.96±0.39△实验组15119.87±6.45＊8.03±0.64＊MDA含量高低反映氧自由基水平和过氧化反应强度和速度，是了解自由基导致机体组织、细胞损伤程度的重要指标，测定MDA含量反映机体内脂过氧化的速率或强度，可以间接反应细胞损伤的程度，是公认的衰老的指标，根据表3实验组较之常规益气聪明汤组MDA含量下降，而SOD显著升高。实施例3：其他辅料的筛选理论上由于复方提取物遇水后有较强的粘性，通过加入填充剂可降低其引湿性，同时又可增加药粉的流动性，便于填充，使装量差异达到要求，从这个角度出发，考察是否添加填充剂(例如：淀粉、微晶纤维素等)。检测分析指标：1)水分含量：采用全自动水分含量仪测定干粉样品水分含量。2)溶解度：称取1.0g样品，移入离心管中，加入10ml水后加塞，充分振荡，1000rpm离心10min，将上清液倾出；再加入10mL水，重复上述操作。最后将离心管内的沉淀，洗涤后移入称量皿中，105℃烘干至恒重，溶解度计算如下式：m1称量皿重量，m2称量皿重量+不溶物重量，B％样品含水量。3)分散时间：于50mL小烧杯中加入20mL40℃去离子水，倒入2.0g样品，150r/min磁力搅拌，计算样品完全分散均匀的时间。4)休止角注入法评价流动性：将50g样品经漏斗下落至水平放置的平面上，带样品下落完全后，测量样品堆积形成的斜面与平板的夹角。5)堆积密度：将样品经漏斗自然下落至10mL量筒中，样品体积达10mL后精确称重。堆积密度(g/mL)＝质量/堆积体积6)吸湿情况：在复方干粉中按配方比例分别加入木糖醇、麦芽糊精、香精，样品盛于扁平的称量瓶中，该瓶直径为4cm，然后分别放于不同湿度的保干器中，定时检查其含水量及粉末状态。按复方干粉：木糖醇：麦芽糊精：香精＝33.5：60：5.5：1.0比例混合，测定各项指标，重复3次取均值，试验结果如表4所示。表4原辅料混合后指标测定结果表从以上数据可见：在相对湿度≥70％时，药物内容物易于吸湿发粘，而在65％以下的相对湿度条件下不易吸湿，故要求生产车间的相对湿度要达到GMP标准，即相对湿度控制在45-65％范围内。但在一般成型工艺研究中可见不添加其他填充剂在45-65％也能基本满足含水量≤6％的要求。制剂流动性的测定采用“固定漏斗”法进行。即取药物混合物干粉(40目)，混合均匀，制粒后测其休止角，数值为34.5°，可见制剂流动性好。综合考虑后本产品选择不添加其他填充剂，原料混合后即可直接灌装。本发明采用的上述不同辅料对益气聪明加减方冲剂感官口感、溶解性和吸湿性的影响，筛选出制备益气聪明加减方冲剂的最优辅料为木糖醇、麦芽糊精、香精，使用比例为60：5.5：1。采用该方法制成的益气聪明加减方冲剂成型性、溶解性好，不容易吸湿，效果理想，不需要再添加其他填充剂，原料混合后即可直接灌装。本申请制剂，成本低廉，效果显著，口感佳，溶解性好，具有广阔的应用前景。当前第1页1 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