一种可降解的锌基合金植入材料及其制备方法与应用与流程

本发明涉及医疗器械技术领域，特别是涉及一种可降解的锌基合金植入材料及其制备方法与应用。

背景技术：

植入性医疗器械是指“借助手术全部或者部分进入人体内或腔道或口中，或者用于替代人体上皮表面或眼表面，并且在手术过程结束后留在人体内30日(含30日)以上或者被人体吸收的医疗器械”。由于植入性医疗器械直接与人体内部组织接触且接触时间较长，因此属于高风险医疗器械(第三类)。随着我国人口老龄化和和医学技术的发展，植入性医疗器械的应用日趋广泛，已经形成了数百亿元级别的市场规模。

依据组成成分，可将植入性医疗器械所使用的植入材料分为金属材料、高分子材料、陶瓷材料、天然材料以及上述几类材料中两种或两种以上材料复合而成的复合材料。其中金属材料由于具有优异的力学性能，在对承重性能有要求的植入性医疗器械中应用十分广泛。如：骨科植入物、口腔修复种植体及心血管治疗植入物等。

传统应用中，为了避免植入材料与人体发生不良反应，对金属材料的选择倾向于“耐腐蚀”性能、“惰性”更为良好的材料(如纯钛、不锈钢，钴基合金、钛基合金等)。但是这些惰性良好的材料，在植入人体后所起的作用通常是暂时性的，在病理期结束后会成为患者的负担，因为有可能造成二次手术负担和远期风险。典型的，如用于骨折内固定的钉和/或板材料(不锈钢、钴铬钼合金或钛/钛合金等制成)，需要在断骨愈合后通过二次手术取出；此外，由于该惰性材料弹性模量与人体骨骼差别过大，存在应力遮挡会发生骨愈合延迟、错配效应等副反应。再如用于冠心病治疗的金属支架(316L不锈钢或钴基合金等制成)一旦植入病人体内，就将终身携带，携带期间必须服用抗凝药物，也无法进行正常的核磁检查，且存在金属离子在体内缓慢释放，存在血管瘤及远期心脏不良事件的风险。

随着材料科学的发展，可降解聚合物材料作为植入材料，逐渐得到人们的重视。目前在一些对力学性能要求相对较低的产品上，可降解聚合物(聚乳酸、聚碳酸酯等)获得了初步推广应用(外周血管支架、颌面/手足骨折等领域)。然而由于可降解聚合物材料自身力学性能的问题，其应用范围始终受到较大局限。

于是人们逐渐试图用可降解金属材料代替传统的“惰性”金属材料和聚合物材料来克服上述材料的缺陷。该方向的研究主要集中在作为人体必需金属元素且力学性能相对较好的镁(Mg)和铁(Fe)上。由于镁和铁在含有丰富氯离子(Cl^-)的人体环境中会反应形成氧化膜，该氧化膜疏松多孔，无法对金属材料基体形成有效保护；且镁(Mg)的标准平衡电极电位较高，呈现出较高的降解活性，而铁的标准平衡电极电位则较低，呈现出较低的降解活性。

为了克服单一金属元素材料的性能缺陷，将研究重点放在以某一种金属元素A为基体材料，添加其它金属元素形成A基合金。然而在实际开发过程中发现，镁基合金虽然力学性能在植入初期能够满足临床需求，但由于镁的降解速度过快而导致力学性能降低太快，无法满足临床对材料支撑力保持时间的要求。目前对降解速度控制的较为理想的镁合金“JDBM”的耐蚀性接近高纯镁，大约为0.25mm/a(AZ91D 2.64mm/a，99.99％Mg 0.20mm/a；1cm²:30ml,Immersion corrosion rate)。此外，镁基合金降解产物(Mg²⁺，偏碱性)对周围环境的pH会产生影响，不利于组织正常功能的恢复，甚至可能引发溶血反应，因而限制了其在医疗器械领域的应用。与镁基合金相反，铁基合金作为可降解植入材料，其降解速度过慢(0.012mm/a；1cm²:25ml,Immersion corrosion rate)，过慢的降解速度违背了可降解支架设计的初衷，且其降解产物(Fe₃O₄、Fe₃(PO₄)₂等)会引发的钙化和炎症，因此可降解铁支架在心血管支架领域及其他领域一直也未有成功应用的报道。

锌的降解产物(Zn²⁺)对人体无毒害，且是人体必需的金属元素(摄入量约为15mg/天)之一，参与构成多种蛋白及300余种酶反应，且Zn²⁺/Zn标准电极电势为-0.7618V，大于Mg²⁺/Mg(-2.372V)而小于Fe²⁺/Fe(-0.447V)和Fe³⁺/Fe(-0.037V)，这意味着锌的化学反应活性介于铁和镁之间。降解实验也表明锌的降解时间位于金属镁和铁之间(99.95％Fe 0.105mm/a,99.99％Zn 0.325mm/a,99.9％Mg 1.94mm/a，ASTM_G31-1972方法)。

但是，纯锌的力学强度较低，无法直接应用于植入性医疗器械。公开号为CN104587532A的专利申请中公布了一种含有Mg的锌基合金，该合金成分中含Mg0.002-4wt％，余量为锌，并要严格控制其他金属(如Fe、Al、Mn等)杂质的含量。该专利申请中引入镁的主要目的是为了改善锌的力学性能，但仍未解决镁的降解对植入物周围组织环境pH的影响可能给机体带来的损害。公开号为CN103736152A的专利申请中公布了一种含有Ce、Mg、Ca、Cu的锌基合金，该材料中引入了多种金属元素，也是为了改善锌的力学性能，但这些金属元素会给体内植入带来诸多不确定性和安全隐患。

因此，适应不同植入部位、不同环境、病理过程等的理想的植入材料是本领域研究的重点。

技术实现要素：

本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面提供一种可降解的锌基合金植入材料，按质量百分含量，包括0.01wt％-14wt％Fe、0wt％-13wt％功能性元素和余量的Zn；优选的，包括0.5wt％-14wt％Fe和余量的Zn。

所述功能性元素包括但不限于Sr、Cu、Ca、Ag、Mg和Zr中的一种或几种；所述功能性元素的质量百分含量为Sr 0wt％-13wt％(优选0wt％-8wt％)，Cu 0wt％-13wt％(优选0wt％-5wt％)，Ca 0wt％-5wt％，Ag 0wt％-13wt％，Mg 0wt％-13wt％，Zr 0wt％-13wt％。

包括14wt％Fe，0.01wt％-2wt％Sr，和/或0.01wt％-3wt％Cu，及余量的Zn；优选的，包括14wt％Fe，0.01wt％-2wt％Sr，0wt％-3wt％Cu和余量的Zn；更优选的，包括14wt％Fe，0.1wt％-1.5wt％Sr，0.2wt％-2wt％Cu和余量的Zn；或

还包括0.1wt％-5wt％Ca；更优选的，包括14wt％Fe，0.5wt％-1.5wt％Sr，0.1wt％-0.5wt％Cu，0.5wt％-2wt％Ca和余量的Zn；或

还包括0.01wt％-13wt％Mg和/或Ag；更优选的，包括14wt％Fe，0.1wt％-1wt％Ag和余量的Zn。

包括0.01wt％-12wt％Fe(优选0.1wt％-2wt％)，0.01wt％-2wt％的功能性元素和余量的Zn；优选的，所述功能性元素包括0.01wt％-2wt％Cu；更优选的，包括Fe 1wt％，Cu 1wt％和余量的Zn。

包括0.01wt％-2wt％Fe(优选0.1wt％-2wt％)，0.01wt％-2wt％Sr，0wt％-5wt％Ca和余量的Zn；优选的，包括0.1wt％-1.5wt％Fe，0.1wt％-1wt％Sr，0.1wt％-1wt％Ca和余量的Zn。

Zn、Fe和所述功能性元素的纯度要大于99.99％，杂质总含量≤0.01％。

第二方面，本发明提供制备上述锌基合金植入材料的方法，按质量百分含量，将Zn，Fe和所使用的功能性元素混合后置于高纯石墨坩埚中，在SF₆和CO₂的混合气体气氛下熔炼，拉拔、退火，得到所述锌基合金植入材料。

所述退火的温度为200℃-500℃。

第三方面，本发明提供上述锌基合金植入材料或上述方法制备得到的锌基合金植入材料在制备血管支架、骨科植入物、或腔道内植入物中的应用，所述腔道包括食道、胆道、尿路和其它腔道。

上述锌基合金植入材料在制备血管支架、尿道、胆道和其它人体自然腔道内使用的支架、骨科内固定系统中植入物中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明将铁作为锌基合金植入材料的主要成分引入，是为了通过在锌-铁之间形成微电极，微电极牺牲阳极保护阴极，铁的活性低，会优先降解锌，即保护铁降解锌从而调节锌组分的降解速率；

(2)铁的引入还能显著改善锌基合金植入材料的力学性能，使植入材料易于加工成型且强度、塑性等性能符合血管支架、骨科内固定系统等人体植入材料的基本要求；

(3)本发明中对功能性元素铜的引入，可使锌基合金植入材料具备如下功能：

①铜的降解产物Cu²⁺具有一定的抗菌作用，能够防止以器械为中心的感染(BCI)；

②铜的降解产物Cu²⁺能够促进内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的分泌，维持血管内皮完整和内皮细胞功能；有利于刺激VEGF(血管内皮生长因子)的分泌，促进血管内皮细胞增值和迁移，因此能够促进植入部位的快速再内皮化及血管内皮正常功能的恢复和维持、诱导血管新生；

(4)本发明中对功能性元素锶的引入，可使锌基合金植入材料具备如下功能：

锶的降解产物Sr²⁺具有促进成骨细胞功能和抑制破骨细胞活性的效果，具有显著的成骨促进作用；同时与铜的降解产物Cu²⁺相配合有利于骨修复过程的进行。

(5)本发明中对其它功能性元素的引入，如钙，在特殊部位应用(如骨科植入物、种植体部分位置)可促进钙化过程、有利于机体功能恢复。

附图说明

图1所示为实施例1的锌基合金植入材料用于冠脉血管支架时的形状示意图。

图2所示为实施例1的锌基合金植入材料的雕刻花型放大图；

图3所示为实施例1的锌基合金植入材料用作血管支架的冠脉造影图；

图4所示为实施例1的锌基合金植入材料用作血管支架的切片HE染色图；

图5所示为实施例4的锌基合金植入材料用于骨科植入物时的形状示意图。

具体实施方式

本发明提出的可降解的锌基合金植入材料，按质量百分含量，包括Zn73wt％-99.99wt％，Fe 0.01wt％-14wt％，功能性元素0wt％-13wt％。功能性元素可以选自Sr、Cu、Ca、Ag、Mg、Zr中的一种或几种；其中，各功能性元素在整个锌基合金植入材料中的质量百分含量为：Sr 0wt％-13wt％(优选0wt％-8wt％)，Cu 0wt％-13wt％(优选0wt％-5wt％)，Ca 0wt％-5wt％，Ag 0wt％-13wt％，Mg 0wt％-13wt％，Zr 0wt％-13wt％。锌基合金植入材料中优选Fe 0.01wt％-2wt％，Cu 0.01wt％-2wt％，其它功能性元素总量＜0.1wt％，余量为Zn，杂质总量＜0.01wt％；更优选Fe 0.1wt％-2wt％。其中，锌、铁和功能性元素的纯度要大于99.99％，杂质的总含量要≤0.01％；尤其要避免杂质Al的混入，因为Al和Fe会形成Fe-Al金属间化合物，影响后续加工(主要是抛光)的进行。

制备本发明可降解的锌基合金植入材料的方法，包括以下步骤：

按质量百分含量，将Zn和Fe，或Zn、Fe和功能性元素混合均匀后置于高纯石墨坩埚中，在SF₆和CO₂的混合气体气氛下熔炼，拉拔、退火，即得到所述锌基合金植入材料；最后再加工成所需的形状即可使用。

以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。

下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。所述百分比如无特别说明均为质量百分比含量。

实施例1：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜合金，制备过程具体包括如下步骤：

1)按质量百分含量，将1wt％的Fe、1wt％的Cu和余量的Zn(杂质总含量＜0.001wt％)在保护气体SF₆(1vol.％)和CO₂氛围中，加入高纯石墨坩埚中混合、熔炼，得到锌基合金。

2)熔炼后，将得到的锌基合金挤压成直径为10mm、长度为50cm的棒材。

3)将所得棒材在经多次退火(温度200℃-500℃，30min)、拉拔成外径为0.15mm±0.013mm、壁厚为0.1mm±0.013mm的管材，设计花型为3.0×20的支架，经飞秒激光雕刻成型(雕刻花型见图1)，电化学抛光法去除材料棱角使其光滑，拟用于冠脉血管支架。制备成的支架平台杆宽为0.1mm、空白比表面积为20％，雕刻花型放大图见图2。

4)最后用喷涂或浸渍等方法在支架表面涂覆药物涂层，压握到输送系统、灭菌、包装制成冠脉血管支架；药物可选自雷帕霉素及其衍生物或紫杉醇及其衍生物，涂层选用制备而成。

效果验证：

上述方法制备得到的锌基合金植入材料，其屈服强度约为243MPa，抗拉强度约为264MPa，延伸率达到22％。能够适应支架压卧和撑开的加工和使用过程，是一种力学性能较为理想的冠脉血管支架材料。制备成的冠脉血管支架按标称直径撑开后压缩至90％，支撑力为1.8N，符合临床使用要求；按照ASTM_G31-72方法测得的降解速率为0.23mm/a；依据GB16886系列方法检测血液相容性，溶血率为1％，低于标准规定值5％；细胞毒性反应为Ⅰ级、无皮内刺激，致敏率0％。

按照QB/T2591-2003《抗菌塑料抗菌性能实验方法和抗菌效果》附录A进行抗细菌性能测试，对金黄色葡萄球菌和大肠埃希氏菌的抗细菌率分别为92％和94％，按标准中5.1表1判定为“有抗细菌作用”。

将上述血管支架装载到输送系统后用于动物模型(上海白猪，雄性去势，23kg)中，并观察其冠脉造影和1个月切片HE染色结果，如图3和图4所示。由图可知，本发明的锌基合金植入材料作为血管支架具有良好的显影性、通过性。分析发现，该血管支架植入后未见慢性炎症(间歇性免疫反应的诱因)、支架内血栓和支架杆断裂等问题，因此该锌基合金植入材料可作为一种前景广阔的可降解血管支架材料。

实施例2：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜合金，含有0.14wt％铁-1.8wt％铜，余量为锌，控制杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例1。

效果验证：

上述方法制备得到的锌基合金植入材料，其弹性模量为75GPa，屈服强度为210MPa，抗拉强度为240MPa，能够适应支架压卧和撑开的加工和使用过程，是一种力学性能较为理想的冠脉支架材料。按照ASTM_G31-1972方法测得的降解速率为0.19mm/年；依据GB16886系列方法检测血液相容性，溶血率为1％，低于标准规定值5％；细胞毒性反应为Ⅰ级、无皮内刺激，致敏率0％。

实施例3：锌-铁-锶-钙合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-锶-钙合金，含有0.5wt％铁-0.5wt％锶-0.5wt％钙，余量为锌，制备过程同实施例1。

效果验证：

上述方法制备得到的锌基合金植入材料，其弹性模量为80GPa，屈服强度为233MPa，抗拉强度为270MPa，能够适应承重部位骨折断骨固定的力学性能要求。按照ASTM_G31-1972方法测得的降解速率为0.38mm/年；依据GB16886系列方法进行检验，未见明显细胞毒性、皮内刺激，致敏率和遗传毒性。由于该锌基合金植入材料弹性模量(60～70Gpa)较传统内固定材料(＞100Gpa)更接近人皮质骨(约20Gpa)，能够一定程度上避免骨科植入物对正常人体骨的应力遮挡效应，促进骨愈合。

实施例4：锌-铁-锶-钙合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-锶-钙合金，含有0.8wt％铁-1wt％锶-1wt％钙，余量为锌。

制备过程具体包括如下步骤：

1)按质量百分含量，将0.8wt％的Fe、1wt％的Sr、1wt％的Ca和余量的Zn(杂质总含量＜0.001wt％)在保护气体SF₆(1vol.％)和CO₂氛围中，加入高纯石墨坩埚中混合、熔炼，得到锌基合金。

2)熔炼后，将得到的锌基合金挤压成直径为5mm、长度为50cm的棒材。

3)将所得棒材经CNC机床雕刻、抛光成直骨钉形状，如图5所示，尺寸见见表1。

表1实施例1骨科植入物的尺寸表

效果验证：

上述方法制备得到的锌基合金植入材料，其弹性模量为64GPa，屈服强度为254MPa，抗拉强度为270MPa，能够适应承重部位骨折断骨固定的力学性能要求。按照ASTM_G31-1972方法测得的降解速率为0.30mm/年；依据GB16886系列方法进行检验，未见明显细胞毒性、皮内刺激，致敏率和遗传毒性。由于该锌基合金植入材料弹性模量(60～70Gpa)较传统内固定材料(＞100Gpa)更接近人皮质骨(约20Gpa)，能够一定程度上避免骨科植入物对正常人体骨的应力遮挡效应，促进骨愈合。

实施例5：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁0.14wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例1。

实施例6：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁0.7wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例7：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁0.35wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例8：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁0.2wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例9：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁14wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例10：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁10wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例11：锌-铁-锶-钙合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁2wt％，锶2wt％，钙5wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例12：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁2wt％，铜2wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例13：锌-铁合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁合金，其中含有铁0.5wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001％，制备过程同实施例1。

实施例14：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜合金，其中含有铁2.0wt％，铜0.1wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例1。

实施例15：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜合金，其中含有铁10.0wt％，铜2.0wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例1。

实施例16：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜合金，其中含有铁12.0wt％，铜3.0wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例1。

实施例17：锌-铁-铜合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜合金，其中含有铁5.0wt％，铜3.0wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例1。

实施例18：锌-铁-铜-锶合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜-锶合金，其中含有铁14wt％，铜1.8wt％，锶1wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例4。

实施例19：锌-铁-铜-锶-钙合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-铜-锶-钙合金，其中含有铁14wt％，铜0.2wt％，锶1wt％，钙1wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例4。

实施例20：锌-铁-银其它合金

本实施例的可降解的锌基合金植入材料为锌-铁-银合金，其中含有铁14wt％，银0.5wt％，余量为锌，杂质总含量＜0.001wt％，制备过程同实施例4。

比较例1(Fe高于14％的锌-铁-铜合金)：按本发明的制备方法制备得到锌基合金植入材料，其中含有16wt％的铁，1wt％铜，余量为锌。

比较例2(Fe低于0.1％的锌-铜合金)：按本发明的制备方法制备得到锌基合金植入材料，其中含有1wt％铜，0.001％铁余量为锌。

比较例3(功能性成分如Cu高于13％的锌-铁-铜合金)：按本发明的制备方法制备得到锌基合金植入材料，其中含有14wt％铜，1wt％铁，余量为锌。

比较例4(Fe高于14％的锌-铁-铜-锶-钙合金)：按本发明的制备方法制备得到锌基合金植入材料，其中含有16wt％铁，1wt％铜，8wt％锶，8wt％钙，余量为锌。

比较例5(无Fe的现有技术锌基合金)：按照已经公开专利申请CN103736152A中的方法制备得到的锌基合金植入材料，其中含有0.1wt％Ce,0.5wt％Mg,0.1wt％Ca,1.5wt％Cu，其余为Zn。

比较例6(Fe高于14％的锌-铁合金)：按本发明的制备方法制备得到锌基合金植入材料，其中含有17wt％的铁，余量为锌。

比较例7(无Fe的锌材料)：按本发明的制备方法制备得到锌基合金植入材料，其中只含有锌，其中含有1wt％的铜，不含有别的元素。

实施例1-20的锌基合金植入材料拟用于血管支架、骨科植入物、或食道、胆道、尿路和其它腔道内可降解植入物的制备，其力学性能和腐蚀性能((ASTM-G31-72)，Hank’s模拟体液，37℃)见表2。比较例1-7的力学性能和腐蚀性能也见表2。

表2实施例1-20及比较例1-7的力学性能和腐蚀性能

表2的结果表明，本发明的可降解的锌基合金植入材料无论是力学强度(屈服强度、抗拉强度)还是弹性性能(弹性模量)和延伸性能(延伸率)，都满足该材料植入体内作为支撑以及加工性的要求。此外，该材料的降解速度(腐蚀速度)理想(0.15mm/a-0.45mm/a)，可以作为可降解的体内植入材料使用。按照ISO10993方法测试，实施例1-20的材料细胞毒性均为2级，为无明显的细胞毒性，无皮内刺激，无致敏和遗传毒性。

与本发明的锌基合金植入材料相比，比较例1-7的材料要么力学强度太低(如比较例2)，无法用作对承重性能有要求的植入物；要么弹性模量与人体骨骼差别过大(如比较例1和比较例4)，存在应力遮挡会发生骨愈合延迟、错配效应等副反应；要么降解速度过慢(比较例3、比较例4、比较例6和比较例7)，无法满足临床对材料降解的要求；要么延伸率太低(<10％)，使得材料脆性大(如比较例1、比较例2、比较例4-比较例6)，既不利于加工，使用时又易碎，造成危险和不便。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。