本发明涉及一种他汀类药物制剂。
背景技术：
血浆低密度脂蛋白胆固醇(ldl-c)浓度升高是导致心血管疾病的主因之一。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)还原酶抑制剂，即他汀类药物，可抑制胆固醇生物合成限速步骤中的关键物质甲羟戊酸的合成，有效降低ldl-c浓度，从而降低心血管疾病的风险。由于他汀类药物的有效性及安全性，使其成为治疗高胆固醇血症的首选药物。已上市他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀。
(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸(a)和其钙盐(b)是他汀类候选药物(中国专利cn200910199486.5)，与现有技术中已有的匹伐他汀、瑞苏伐他汀和阿托伐他汀相比，具有更好的抑制hmg-coa还原酶的活性。
(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸及其钙盐在不同ph溶液中的溶解度见表1。
(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸及其钙盐在ph酸性和中性时，溶解度较低。
表1(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸及其钙盐在不同ph溶液中的溶解度(μg/ml)
(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙在大鼠体内不同吸收部位的吸收常数见表2。
表2(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙在大鼠体内不同吸收部位的吸收常数
在大鼠体内papp>1.2×10-3cm/min时，表示药物容易被吸收，(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙在胃、十二指肠、空肠、回肠、结肠中papp均大于1.2×10-3cm/min，表明其在全胃肠道内易吸收，且在十二指肠内吸收最好。
目前，他汀类药物制剂均为普通片剂和胶囊，普遍存在生物利用度低的问题，并有可能导致横纹肌溶解、肝功能异常等不良反应，不能满足临床应用的需要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种他汀类药物固体分散体、制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
所述的他汀类药物的固体分散体，包括他汀类药物和药用载体，所述他汀类药物为(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸或其钙盐；
所述药用载体选自聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、纤维素衍生物如羟丙甲纤维素、
优选的，所述药用载体选自聚乙二醇、共聚维酮、纤维素衍生物、
以所述的他汀类药物的固体分散体的总重量计，他汀类药物的重量百分比含量为1％～50％，优选的为9％～50％；
所述的他汀类药物固体分散体的制备方法，包括如下步骤：
将所述的他汀类药物与所述的药用载体混合，然后在70～150℃下，热熔融挤出，即可获得所述的他汀类药物的固体分散体；
或将他汀类药物与药用载体混合后，加入甲醇或乙醇溶液中的一种或两种的混合溶液，溶解后，进行旋蒸干燥，制得他汀类药物的固体分散体；
或将他汀类药物与药用载体混合后，置微波反应器中，在300-600w加热功率下熔融，然后使熔融的混合物凝固，制得他汀类药物的固体分散体；
本发明还涉及一种他汀类药物的固体分散体制剂，所述的他汀类药物的固体分散体制剂，包括治疗有效量的所述的他汀类药物的固体分散体和药学上可接受的辅料，所述的辅料包括崩解剂，如交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、碳酸钙；稀释剂，如微晶纤维素、乳糖；润滑剂，如硬脂酸镁、二氧化硅；
其中，所述的他汀类药物的固体分散体的重量百分比含量为1～99％。
所述的他汀类药物的固体分散体制剂为片剂或者为胶囊剂，制备方法：
将所述的他汀类药物的固体分散体和所述的载体混合，然后采用本领域公知的方法制备成为片剂、胶囊剂或颗粒剂等；
本发明的有益效果为：
本发明大大提高(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸或其钙盐型的溶出速率，促进吸收，能明显提高他汀类药物溶解度和口服生物利用度，抑制其从过饱和溶液中析出结晶，且成本低，工艺简单，便于储存。
附图说明
图1为以
图2为实施例1、3固体分散体片与对比例1、2普通片在水中的溶出曲线。
图3为实施例1、3固体分散体片在模拟胃肠液中的溶出曲线。
图4为实施例1、3、4和药物溶液在大鼠体内的药-时曲线。
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
具体实施方式
实施例中，
实施例1
处方组成：
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸和
将固体分散体粉碎后，过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛混合，再加入处方量的碳酸钙和硬脂酸镁，混合4分钟，使用旋转式压片机直接压片，制得片剂。
实施例2，抑晶实验
按照《中国药典》2015年版第四部0931溶出度与释放度测定法第二法规定进行，搅拌桨转速75r/min，水浴温度(37±0.5)℃，溶出介质为水900ml，介质中分别加入适量
将(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸溶于四氢呋喃中，制成30mg/ml的药物溶液。向900ml的溶出介质中，加入3ml药物溶液，分别于5，10，20，30，45，60，120，240，360，540，720，1440min取样2ml，0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度2ml溶出介质，取续滤液10μl进行hplc测定，实验结果如附图1所示。
背景技术述及，(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸和其钙盐，在ph酸性和中性时，溶解度较低。当其形成过饱和溶液时，会在较短时间内，快速重结晶，进而析出沉淀，不利于吸收。
附图1说明，
实施例3
处方组成：
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙和
实施例4
处方组成：
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙、共聚维酮va64和聚乙二醇1000混合均匀后，在110℃下，通过热熔融挤出，形成所述的固体分散体。将固体分散体粉碎后，过100目筛，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛混合，再加入处方量的碳酸钙和硬脂酸镁，混合3分钟，使用旋转式压片机直接压片。
实施例5
处方组成：
(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-10g
庚烯酸
羟丙甲纤维素90g
聚乙二醇100010g
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙、羟丙甲纤维素和聚乙二醇1000混合均匀后，在130℃下，通过热熔融挤出，形成所述的固体分散体。将固体分散体粉碎后，过100目筛，灌封在硬胶囊中。
实施例6
处方组成：
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙、聚乙二醇6000和硬脂酸聚乙二醇甘油酯50/13混合均匀后，并置微波反应器中，加热功率为450w，加热5分钟，使聚乙二醇6000和3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙熔融完全，将熔融的混合液置干燥器中于室温下凝固，待凝固后经研钵缓慢研碎并过80目筛网，加入处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛混合，再加入处方量的碳酸钙和硬脂酸镁，混合5分钟，使用旋转式压片机直接压片。
实施例7
处方组成：
(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-50g
庚烯酸钙
羟丙甲纤维素50g
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙和羟丙甲纤维素混合均匀后，溶解在乙醇：二氯甲烷为1:1的有机溶剂中，超声使其完全溶解，60℃水浴加热，真空旋转蒸发至有机溶剂完全挥发，真空干燥12小时，粉碎，过80目筛，灌封在硬胶囊中。
实施例8
实验方案：实施例4—7的所用载体的抑晶实验：
实验方法同实施例2，溶出介质为，药物载体配制成的浓度为1.0mg/ml的溶液。
实验结果见表3
表3实施例4—7的所用载体的抑晶实验
表3结果表明，实施例4—7中所述各种载体，对(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸或其钙盐，有不同程度的抑制药物重结晶作用。
对比例1
处方组成：
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸和处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛混合，再加入处方量的碳酸钙和硬脂酸镁，混合3分钟，使用旋转式压片机直接压片，制成(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸普通片。
对比例2
处方组成：
制备工艺：将处方量的(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过80目筛混合，再加入处方量的碳酸钙和硬脂酸镁，混合3～5分钟，使用旋转式压片机直接压片，制成(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙普通片。
实施例9
比较实施例1、3和对比例1、2中所述固体分散体片与普通片的溶出度：
按照《中国药典》2015年版第四部0931溶出度与释放度测定法第二法规定进行，搅拌桨转速50r/min，水浴温度(37±0.5)℃，溶出介质为水900ml。投入(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸固体分散体片、3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙固体分散体片、(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸普通片和(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙普通片，分别于5、10、20、30、45、60min取样2ml，0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度2ml溶出介质，取续滤液10μl进行hplc测定。结果表明(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸和其钙盐固体分散体制剂在水中60min溶出百分率分别为95.98％和101.32％，而羧酸型普通片为15.19％，钙盐普通片为24.35％，结果表明固体分散体增加了3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸和其钙盐在水中的溶出度。(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸和其钙盐固体分散体制剂与普通片在水中溶出曲线比较图见附图2。
实施例10
比较实施例1、3中所述固体分散体片在模拟胃肠液中的溶出度：
为模拟固体分散体制剂体内溶出行为，设计用人工胃肠液进行溶出度研究。按照《中国药典》2015年版第四部0931溶出度与释放度测定法第二法规定进行，搅拌桨转速50r/min，水浴温度(37±0.5)℃，溶出介质为900ml的ph1.2盐酸溶液。分别投入实施例1、实施例3中所述固体分散体片，分别于60和120min取样2ml，0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度2ml溶出介质，取续滤液10μl进行hplc测定。在120min取点后，立刻向溶出介质中，加入100ml磷酸盐缓冲溶液，使溶出介质成为ph＝6.4，浓度为50mm的磷酸盐缓冲液。在ph改变后的10、20、30和45min取样2ml，0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充同温度2ml溶出介质，取续滤液10μl进行hplc测定。结果见附图3。
背景中所述，(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙在全胃肠道内容易吸收，且在十二指肠内吸收最好。从附图3中可知，实施例1、3中的固体分散体在ph1.2的溶出介质中溶出较慢，2小时后，当ph为6.4时，实施例1、3中的固体分散体溶出度增加。从人工胃肠液溶出度实验和实施例2的固体分散体载体抑晶实验结果推测，实施例1、3中固体分散体易于促进药物体内吸收，能提高药物生物利用度。
实施例11
实施例1、实施例3、实施例4制备的固体分散体和(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙溶液，大鼠体内药动学研究：
将实施例1、3和4制备的固体分散体，配制成主药含量为1.5mg/ml混悬液，将(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙，用2.5％dmso/2.5％吐温80，配制成主药含量为1.5mg/ml的溶液。取健康大鼠24只，体重220g±20g，随机分为4组，分别经灌胃给予混悬液或溶液(15mg/kg)。实验前禁食12小时，早上空腹给药，整个实验过程不禁水。给药后15min，30min，1h，2h，3h，5h，7h和9h取全血样品，分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中的药物浓度。
结果表明，给予(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸或其钙盐固体分散体后，药物在血液中的浓度约是给予(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙2.5％吐温80/2.5％dmso溶液的2～4倍(附图4)，证实实施例1、3、4中的固体分散体易于促进药物体内吸收，能提高药物生物利用度。
实施例12
实施例4—7中所述固体分散体水中溶出度、模拟胃肠道中溶出度、大鼠体内药动学：
实验方法同实施例9—11。
实验结果显示，实施例4—7所制备的固体分散体能有效提高(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸或其钙盐在水中的溶出度；实施例4—7所制备的固体分散体在模拟胃肠道环境中，其溶出行为合理；同时提高了(3r,5s,6e)-7-[6-氟-4,7-二苯硫基-喹啉-3]基-3,5-二羟基-6-庚烯酸或其钙盐的生物利用度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。