本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种氢氯噻嗪球形微粒及其单复方直压片剂的制备方法。
背景技术：
：
氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide,hctz)，分子式：c7h8cln3o4s2,分子量：297.74，其结构式为：
氢氯噻嗪为临床常用的利尿药和抗高血压药，主要适用于心原性水肿、肝原性水肿、肾性水肿以及肾上腺皮质激素与雌激素过多引起的水肿；也可用于高血压、尿崩症。氢氯噻嗪在水中的溶解度小，溶出速度慢，影响药物的生物利用度。
技术实现要素：
氢氯噻嗪球形微粒，其特征在于，平均粒径在50-200μm之间，hausner比值1.1-1.8之间，卡尔系数在10％-50％之间，5分钟溶出度在10％-80％之间，20分钟溶出度在40％-100％之间。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒采用所述碱溶酸析法制备，所述制备方法包括如下步骤：
(1).将氢氯噻嗪溶解于碱性溶液中；
(2).将步骤(1)获得的溶液搅拌下，加入一定比例的聚合物，溶解，制成溶液；
(3).将步骤(2)获得的溶液在适当搅拌速度下，在适当温度下；加入一定量的架桥剂和酸性试剂；
(4).待氢氯噻嗪微粒析出完全，使其固化，并持续搅拌一段时间；
(5).过滤，大量水洗，烘干；得到所述氢氯噻嗪球形微粒。
步骤(3)采用球型聚集法形成药物微粒。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒采用碱溶酸析法及球型聚集法制备。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，步骤(1)中所述的碱溶液为碱金属氢氧化物溶液，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钡；优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，步骤(2)中所用的聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、尤特奇l100、尤特奇l100-55、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、f68中的一种或多种组合。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒，其特征在于，步骤(3)中适当温度为0-50摄氏度之间，搅拌速度为线速度5-1000m/分钟之间。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，步骤(3)中酸性试剂选自盐酸、柠檬酸、醋酸、枸橼酸、马来酸、棕榈酸或乳酸；优选选自盐酸、柠檬酸、醋酸。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，步骤(3)中所用架桥剂选自酯类溶剂、醇类溶剂、酮类溶剂、卤化烃类溶剂、烷烃类溶剂、醚类溶剂或其混合溶剂。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，步骤(3)中所用架桥剂由乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，步骤(3)中所用架桥剂由正丁醇、正丙醇、异丙醇等醇类中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，步骤(3)中所用架桥剂由丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮等酮类中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，步骤(3)中所用架桥剂由二氯甲烷、氯仿等卤化烃类中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，步骤(3)中所用架桥剂由戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、辛烷等烷烃类中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，步骤(3)中所用架桥剂由甲基叔丁基醚等醚类中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的制备方法，其中，所述步骤(3)中采用的架桥剂优选乙酸乙酯或正丁醇。
包含上述氢氯噻嗪球形微粒的直压片剂，具体为氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂。
包含上述氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂，其中，所述片剂按质量份计算，其组成包括：0.1-50份氢氯噻嗪球形微粒、1-100份填充剂、1-50份崩解剂、1-25份粘合剂、0.05-2份润滑剂。
包含上述氢氯噻嗪球形微粒的单方直压片剂，其中，所述片剂按质量份计算，其组成包括：0.1-50份氢氯噻嗪球形微粒、1-100份填充剂、1-50份崩解剂、1-25份粘合剂、0.05-2份润滑剂。
包含上述氢氯噻嗪球形微粒的复方直压片剂，其中，所述片剂按质量份计算，其组成包括：0.1-50份氢氯噻嗪球形微粒、0.1-50份复方药物、1-100份填充剂、1-50份崩解剂、1-25份粘合剂、0.05-2份润滑剂。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的复方直压片剂，其中，所述复方药物选自贝那普利、氯沙坦钾、奥美沙坦、利血平、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、替米沙坦酯，坎地沙坦酯、苯磺酸依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普利、培哚普利、螺普利、福辛普利或卡托普利；优选为贝那普利、氯沙坦钾、奥美沙坦、利血平、厄贝沙坦、替米沙坦；更优选为贝那普利或氯沙坦钾。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂，其中，所述填充剂由乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、碳酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、糖粉、糊精中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂，其中，所述崩解剂由交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、山楝定中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂，其中，所述粘合剂由羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂，其中，所述润滑剂由硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种组成。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂的制备方法，包括步骤：
(1).将填充剂、崩解剂、粘合剂过100目筛备用；
(2).将处方量的主药、填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀；
(3).加入处方量的润滑剂混合均匀；
(4).测定混合微粒中主药的含量，根据含量确定片重，压制成片。
本发明的优势在于，提供了一种氢氯噻嗪球形微粒，并将其应用于包含氢氯噻嗪的单方或复方直压片剂的制备中。所述氢氯噻嗪球形微粒通过碱溶酸析法与球型聚集法制备，平均粒径控制在50-200μm之间，可提高氢氯噻嗪的溶出度，同时提高其粉体学性质，适用于直接压片，提高其片剂的生物利用度和稳定性。
定义
除非另外定义，本文使用的所有专业术语或专有词汇具有本发明技术领域的普通技术人员通常所理解的含义。
术语“药学上可接受的运载体”是药学上可接受的成分或者介质，包括但不限于溶剂、赋形剂、稀释剂、佐剂、填充剂等。常见的药学上可接受的运载体包括生理盐水，缓冲剂、糖类、明胶、淀粉、林格氏溶液、纤维素等。所述运载体的ph通常为3-11，优选5-9，更优选7-8。
本申请中引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用的方式全文并入本申请，其并入程度就如同每一篇文献单独引用作为参考。如果本申请和本文提供的文献之间存在冲突，应以本申请中的内容为准。
本发明所述的氢氯噻嗪球形微粒的单方或复方直压片剂的制备方法中，主药是指药物制剂中的药物活性成分。
附图说明
在本发明申请的附图示例性地显示了本发明制备的氢氯噻嗪球形微粒的图谱形态，并与说明书一同用于说明本发明的原理，使得相关领域的技术人员能够容易地使用本发明。
图1显示了原料药与实例1、2、3、5和8制备的球形微粒的电镜图片；
图2显示了原料药与实例1-9制备的球形微粒的粉末衍射(缩写为xrd)图谱；
图3显示了原料药与实例1-9制备的形微粒的差示扫描量热(缩写为dsc)图谱；
图4显示了原料药与实例1-9制备的形微粒的红外(缩写为ir)图谱；
图5显示了原料药与实例1-9制备的球形微粒的溶出曲线图。
具体实施方式
本申请描述了优选的实施方式和实例，本领域技术人员在阅读本申请的基础上，可以对本申请所述的实施方式和实例进行适当的改变。因此，本申请请求保护的内容包括法律允许范围内对本申请权利要求书中主题的所有等同的修改和变化。
下面结合具体的实例对本发明所述的氢氯噻嗪微粒及其单方或复方直压片剂的制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实例1
氢氯噻嗪4.0g，分散在约18倍量去离子水中，加入10％氢氧化钠(naoh)使其完全溶解。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到10℃，加入14ml乙酸乙酯后，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干，得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例2
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到10℃，加入16ml正丁醇后，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例3
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入10ml乙酸乙酯，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例4
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物羟丙甲纤维素(hpmc)。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入10ml乙酸乙酯，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例5
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入10ml乙酸乙酯，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例6
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物泊洛沙姆(f68)。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入10ml乙酸乙酯，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例7
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物尤特奇l100。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入10ml乙酸乙酯，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例8
氢氯噻嗪4.0g，分散在约20倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物尤特奇l100-55。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入10ml乙酸乙酯，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例9(微粒)
氢氯噻嗪4.0g，分散在约18倍量去离子水中，加入10％naoh使其完全溶解。加入1:0.01的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(pvpk30)。线速度125m/分钟搅拌下，将溶液倒入结晶器中恒温到20℃，加入12ml正丁醇，加入9.5ml10％hcl使其析出，持续搅拌45分钟，补加60ml去离子水，再搅拌30分钟，过滤，以去离子水淋洗，烘干；得到氢氯噻嗪球形微粒。
实例10(单方)
处方：实例3制备的氢氯噻嗪球形微粒5g，mcc8g，乳糖4g，可压性淀粉10g，硬脂酸镁0.135g。
工艺：实例3制备的氢氯噻嗪球形微粒，mcc，乳糖，可压性淀粉按处方量称量，混合均匀，过100目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，测定混合微粒中氢氯噻嗪含量，根据含量确定片重，压制成片。
实例11(单方)
处方：实例3制备的氢氯噻嗪球形微粒5g，交联聚维酮8g，乳糖4g，可压性淀粉10g，硬脂酸镁0.135g。
工艺：实例3制备的氢氯噻嗪球形微粒，交联聚维酮，乳糖，可压性淀粉按处方量称量，混合均匀，过100目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，测定混合微粒中氢氯噻嗪含量，根据含量确定片重，压制成片。
实例12(复方，贝那普利)
处方：实例3制备的氢氯噻嗪球形微粒2.5g，盐酸贝那普利2g，mcc4g，乳糖6g，可压性淀粉14g，硬脂酸镁0.1425g。
工艺：氢氯噻嗪，盐酸贝那普利，mcc，乳糖，可压性淀粉按处方量称量，混合均匀，过100目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，测定混合微粒中氢氯噻嗪含量，根据含量确定片重，压制成片。
实例13(复方，氯沙坦钾)
处方：实例2制备的氢氯噻嗪球形微粒2.5g，氯沙坦钾10g，mcc4g，乳糖6g，可压性淀粉14g，硬脂酸镁0.1825g。
工艺：氢氯噻嗪，氯沙坦钾，mcc，乳糖，可压性淀粉按处方量称量，混合均匀，过100目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，测定混合微粒中氢氯噻嗪含量，根据含量确定片重，压制成片。
扫描电子显微镜(sem)。对氢氯噻嗪原料药(以下表格及附图中简称为api)以及实例1、2、3、5和8制备的微粒进行电镜扫描，记录图谱，结果见图1。图1的电镜扫描各图中分别标明了放大倍数。
x射线粉末衍射(xrd)。对氢氯噻嗪原料药以及实例1至实例9制备的氢氯噻嗪微粒进行xrd测定。实验条件：检测器：d-tex，cu–kα靶，管流：40ma，管压：40kv，发散狭缝：1°，接收狭缝2mm，扫描范围：5-45°，连续式，扫描速度：20°/分钟，结果见图2。
差示扫描量热仪(dsc)。对氢氯噻嗪原料药以及实例1至实例9制备的氢氯噻嗪微粒进行dsc测定。实验条件：氮气流速：50ml/分钟，温度范围：30-300℃，升温速度：10℃/分钟，结果见图3。
粒度测定(ms2000)。对氢氯噻嗪原料药、微粉化原料药(api-micronised)以及实例1至实例9制备的氢氯噻嗪微粒进行粒度测定。实验条件：折射率:1.632,振动速率:65％,测试时间:10s,空气压力:1.5bar，结果见表1。
表1.
表1的数据结果可知，所制备的球形微粒的粒径明显小于原料药，粒径最小的是原料药的十分之一。粒径越小，比表面积越大，则溶出更快。
傅里叶变换红外光谱仪分析(ftir)：对氢氯噻嗪原料药以及实例1至实例9制备的氢氯噻嗪微粒进行红外ir检测，结果见图4。
采用漏斗法，对氢氯噻嗪原料药、微粉化氢氯噻嗪原料药以及实例1至实例9制备的微粒的休止角、松密度、堆密度进行测定，并计算hausner比值以及卡尔系数％。实验结果见表2。
表2.
从表2可知，制备的球形聚结粒子的流动性相比于原料药，实例2、实例3和实例4卡尔指数、hausner's比值和休止角数值基本相近，而实例1、实例6、实例7以及实例8流动性能较原料药显著提高。原因是添加这些聚合物所制备的聚结粒子具有较好的圆整度，外观形貌更加规则，且这些批次粒度分布较窄。实例9由于其粒径较小(表)，且为毛球状，微粒之间有些许粘连，因此其流动性能较原料差，相当于通过微粉化的原料药的流动性值。
采用漏斗法对氢氯噻嗪原料药、微粉化氢氯噻嗪原料药以及实例1至实例9制备的微粒的充填性进行测定，并计算川北方程参数。实验结果见表3。
表3.
制备的球形聚结粒子的流动性参数(a,b)和相关系数r2如表3所示，其中，a表示流动性，则a值越小流动性越好，从结果分析，除实例9外，所制备的球聚结微粒的流动性皆优于原料药。实例9则和微粉化原料药相当。1/b可以表示粉体达到最小体积时所需要的轻敲次数，则b值越大，需要的次数越少，粉体的填充性也越好。从结果来看，实例1、实例4、实例5和实例6的填充性明显优于原料药，其他各批次的填充性与原料药相当，实例9则稍差。
采用溶出度测定法(日本溶出曲线数据库)，称取对氢氯噻嗪原料药(微粉化氢氯噻嗪原料药或实例1至实例9制备的氢氯噻嗪微粒)25mg，照溶出度测定法(桨板法)，以ph4.0醋酸缓冲溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5，10，20，30，45，60分钟时，取溶液适量，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含2-10μg的溶液，作为供试品溶液。照含量项下的紫外-可见分光光度法，在272nm的波长处测定吸光度，计算溶出度。微粒的溶出度见图5。