本发明涉及治疗皮肤溃疡的药物，尤其是涉及一种治疗顽固性皮肤溃疡的外用喷剂。
背景技术：
对于慢性皮肤溃疡，中医认为邪气炽盛为外因，正气不足为内因，久病正虚，气血瘀滞，营卫不畅，肌肤失养；治疗时应以扶正驱邪、清热解毒、益气养血、祛腐生肌为原则。而西医理论认为，顽固性皮肤溃疡是皮肤组织缺损、液化感染坏死的一种体表疾病，以皮肤溃疡长期不能愈合为临床特征。由于疮面难以愈合且消耗甚大，给患者造成了很大痛苦，严重影响患者的身体健康及生活质量。目前常见的治疗方法有局部理疗、外用药物及手术治疗。相对于其它治疗方法，外用药物治疗在临床上应用较广。
中成药“疮疡灵”为祖国传统中药制剂，源于古老的临床验方，是由等量葛根、苦参、黄柏、土荆皮及少量珍珠、冰片及氧化锌提取而成，传承至今已有几百年历史，已获得地方批准文号在市场上生产、销售。该药中包含多种中药成份，制备时将这些中药提炼萃取制成散剂或膏剂后外用，通过皮肤给药，具有消炎止痛、活血化瘀、祛腐生肌的作用，所用制剂中以散剂居多。疮疡灵散剂给药时，按其使用说明，应在疮面上铺及约 1 mm 厚的给药层，但在实际操作过程中，很难满足说明上的要求：由于药粉细密、光滑，易分散，撒药时药物在疮面上的分布难以达到均匀，导致局部疮面上药粉附着较厚，继而吸收过多渗出液影响愈合并造成药物浪费，而部分疮面上附着药粉较少不能达到药物浓度，特别是下垂部位的皮肤溃疡，药粉更容易脱落，难以达到持久发挥疗效，导致药物在损伤部位不能达到有效浓度；而疮疡灵的另一种剂型—软膏，涂抹时，药品接触感染伤口，极易引发伤口细菌沾染到药膏上，造成二次感染，影响药膏的再一次使用。由于市售疮疡灵不仅在剂型上存在一定的弊端，同时在临床使用中，申请人还发现该复方中药由于药性较温和，对于皮肤溃疡面积较大、久难愈合的疮面，其治疗效果并不理想。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗顽固性皮肤溃疡的外用喷剂，该喷剂使用方便，治疗效果突出，适用于人体皮肤溃疡、褥疮、外伤、冻疮、烧伤及术后切口的愈合，尤其适用于因营养不良、切口过长、脂肪液化等原因导致的顽固性皮肤溃疡的恢复。
为实现上述目的，本发明可采取下述技术方案：
本发明所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用喷剂，是由原料药葛根、苦参、黄柏、土荆皮、白花蛇舌草、五倍子、防风、冰片和重组人碱性成纤维细胞生长因子按下述重量份配比和方法制备而成：
配比：
葛根20～50g，苦参15～40g，黄柏30～60 g，土荆皮40～80g，白花蛇舌草40～80g，五倍子20～50g，防风20～50g，冰片10～30g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂1~3支；
具体制备方法如下：
将原料药粉碎后加95%乙醇渗滤，制成中药提取液400ml，然后加入重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂混匀；取30g薄荷脑用75%乙醇溶解后作为矫味剂，并加入吐温-80增溶至500ml后混合均匀，得到成品喷剂。
为达到最好的治疗效果，各原料药可按照以下的重量份进行配制：葛根50g，苦参40g，黄柏60 g，土荆皮80g，白花蛇舌草80g，五倍子50g，防风50g，冰片30g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂1支。
亦可按下述重量份进行配制：葛根20g，苦参15g，黄柏30g，土荆皮60g，白花蛇舌草60g，五倍子20g，防风35g，冰片20g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂3支。
亦可按照下述重量份进行配制：葛根30g，苦参30g，黄柏40g，土荆皮40g，白花蛇舌草40g，五倍子30g，防风20g，冰片10g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂2支。
本发明用于工业化生产时，可以按照上述比例增扩。
将成品喷剂分装在带喷雾装置的玻璃瓶中，使用时，直接外用给药，将药液喷于皮肤表面即可。
本发明的优点在于应用先进的现代药品制备工艺，在保留传统中药制剂有效组分的基础上科学的添加了新的成分，并改变了原料药传统的用量配比，配合添加的白花蛇舌草、五倍子、防风，使药物抗菌、镇痛及清热燥湿的治疗效应得以加强，同时添加了西药成份，促进皮肤粘膜的修复和愈合，并改变了复合药物的剂型，制成的外用喷剂使用更方便，药液可直接喷至溃烂皮肤的粘膜或病变部位，起效快，药效更持久。
重组人碱性成纤维细胞生长因子(Recombinant Human Basic Fibroblast Growth Factor，rh-bFGF)系国家一类新药，来源于基因工程重组的大肠杆菌，是成纤维细胞、血管内皮细胞及血管平滑肌细胞的高效促生长剂，它能够强烈促进新生毛细血管的形成，显著增加肉芽组织毛细血管数量和血液流量，加速损伤组织功能的恢复。本发明创造性的将其添加在纯中药制剂中，使传统的中药与西药进行了有机结合，形成中西复合的组合药物，应用中药调理、西药增促的原理，使喷剂具有更好的治疗效果。
本发明喷剂以清热解毒、凉血行滞、袪腐生肌为治则，将中西药进行科学的配伍组方，以达到标本兼治的目的。本发明所用原料药物的药理如下：葛根：味甘、辛，性凉，归肺、胃经，具有解肌退热，透疹生津之功效；苦参：味苦，性寒，归肝、肾、大肠、小肠、膀胱、心经，具有清热燥湿之功效，主治皮肤瘙痒、湿毒疮疡；土荆皮：性辛，温，归肺、脾经，抗菌、止痒，主治疮疡肿毒、湿疹湿疮；白花蛇舌草：性甘、苦寒，入胃、大肠、小肠经，具有清热解毒、抗菌消炎的功效；防风：味辛、甘，性微温，归膀胱、肺、脾、肝经，有祛风解表，胜湿止痛的功效，用于风疹瘙痒，风湿痹痛；
本发明所用药物组份中，以葛根、苦参、黄柏为君药，土荆皮、五倍子为臣药，白花蛇舌草为佐药，防风为使药，人碱性成纤维细胞生长因子作为辅助用药，促进伤口修复、愈合。
本发明制得的外用喷剂可直接对患处用药，具有抗菌消炎、清热燥湿的作用，能促进表皮毛细血管和成纤维细胞的再生，继而增强皮肤肉芽组织的形成，并能有效改善皮肤局部的血液循环，提高血供及局部细胞的渗透性，疗效明显，副作用少；而且使用喷剂可使药物均匀分散于患处，皮肤易于吸收、联用，更好的发挥交互作用。与常规使用的散剂和膏剂相比，具有使用方便，药物喷撒均匀、能准确定量、药效迅速、易于吸收和安全高效等优点，特别对疮面较大、下垂部位的皮肤溃疡治疗效果更为理想，同时解决了药物用量不均、药粉难以附着及药膏细菌沾染等问题，疮面周围不需用碘酒、酒精等消毒剂消毒，是治疗迁延不愈、经久不治的皮肤粘膜溃疡较为理想的外用药物。
本发明喷剂中的葛根含异黄酮、木糖甙等多种成分，能够解肌退热、生津透疹；苦参含槐定碱、槐蓊醇、臭豆碱、苦参碱等多种生物碱，具有清热燥湿、抗菌护肤的作用；黄柏其有效成分为黄柏碱，具有抑制细菌及真菌生长的作用，对浸润型渗出为主的炎性病灶有良好的效果，临床上常用于疮疡肿毒的治疗；土荆皮中所含土荆甲酸、土荆乙酸及土荆丙酸能够抑制小孢子菌、白色念珠菌等真菌的生成，可使癣菌细胞结构变性，使其细胞膜皱缩丧失生理功能，起到抗菌、止痒的功效；五味子含五倍子鞣质，具有收敛、抑制细菌生长的作用，能使皮肤、粘膜、溃疡等局部的组织蛋白质凝固，形成一层被膜，能加速血液凝固，起到止血作用，可使皮肤、黏膜溃疡面的组织蛋白凝固，同时还可收缩小血管而止血；冰片具有抗菌、抗病毒、抗炎镇痛，药理学研究提示其能提高其他药物的生物利用度；rh-bFGF对伤口愈合的相关细胞具有调节趋化作用，能诱导成纤维细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的生长，改善微循环，同时刺激成纤维细胞及细胞外基质的蛋白合成，加速创面的愈合，在伤口修复和愈合方面具有较好的介导作用。
本发明制备的外用喷剂具有抗菌、杀毒作用，能促进切口、褥疮和湿疹的康复，疗效明显、副作用少，适用于各种急慢性溃疡、褥疮、外伤、 冻疮、烧烫伤、灼伤（浅II度、深II度、肉芽创面）及术后切口的愈合，对于因营养不良、瘢痕体质、术后切口愈合不良、脂肪液化等原因导致的顽固性皮肤溃疡的恢复具有突出的治疗效果。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明做更加详细的描述。在下述实施例中，各原料药以g为基准计量。在工业化制备时，各原料药的重量份基准可以同比例增扩。
实施例1
本发明所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用喷剂，是由原料药葛根、苦参、黄柏、土荆皮、白花蛇舌草、五倍子、防风、冰片和重组人碱性成纤维细胞生长因子按下述重量份配比和方法制备而成：
配比：
葛根50g，苦参40g，黄柏60 g，土荆皮80g，白花蛇舌草80g，五倍子50g，防风50g，冰片30g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂1支；
具体制备方法如下：
1）首先将葛根、苦参、黄柏、土荆皮、白花蛇舌草、五倍子、防风七味中药材在鼓风干燥箱内60℃烘干；
2）入粉碎机粉碎成粉末后置于广口瓶中，加入10倍量95%医用乙醇浸泡4小时，然后加热回流提取1小时，药液过滤另存；
3）药渣再加5倍量95%医用乙醇，同法浸泡、加热回流提取、过滤；
4）将两次所得药液合并，加热浓缩，减压蒸馏后，制得400ml浓缩液放入试管中备用；
5）将冰片放入适量95%医用乙醇中碾溶后加入第4）步盛装所得浓缩液的试管中；
6）将0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂（商品名贝复济）放入适量95%医用乙醇中碾溶后也加入第4）步盛装所得浓缩液的试管中；
7）以薄荷脑为矫味剂，以吐温-80为增溶剂：将10g薄荷脑用75%乙醇溶解后加入试管中，然后再加入吐温-80，使试管中的药液达到500ml即可；
8）将药液分成4份，分别装入带有喷雾装置的玻璃瓶中密封保存。
实施例2
本发明所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用喷剂，是由原料药葛根、苦参、黄柏、土荆皮、白花蛇舌草、五倍子、防风、冰片和重组人碱性成纤维细胞生长因子按下述重量份配比和方法制备而成：
配比：葛根20g，苦参15g，黄柏30g，土荆皮60g，白花蛇舌草60g，五倍子20g，防风35g，冰片20g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂3支。
具体制备方法同实施例1。
实施例3
本发明所述的治疗顽固性皮肤溃疡的外用喷剂，是由原料药葛根、苦参、黄柏、土荆皮、白花蛇舌草、五倍子、防风、冰片和重组人碱性成纤维细胞生长因子按下述重量份配比和方法制备而成：
配比：葛根30g，苦参30g，黄柏40g，土荆皮40g，白花蛇舌草40g，五倍子30g，防风20g，冰片10g和0.63MIU重组人碱性成纤维细胞生长因子粉剂2支；
具体制备方法同实施例1。
实施例4
将本发明实施例1~3制备的外用喷剂进行临床效果验证：
1、选择褥疮、外伤、 冻疮、烧伤及术后伤口延迟愈合的患者，溃疡面积6~20平方厘米，疮面未愈合超过15天以上者纳入研究对象，共入选79名，入选前签署知情同意书。
2、将入选患者随机分为3组，各组在年龄、性别上无统计学差异（p>0.05），各组人数分别为24例、28例和27例。第一组至第三组分别对应服用实施例1至实施例3的气雾喷剂。一天两次，每次根据疮面大小喷1-3次，约3ml，7天为一个疗程。
3、疗效判定标准
痊愈：溃疡面完全愈合，半月以上无复发。
好转：溃疡面面积较治疗前减少50%，渗出减少，部分结痂。
无效：病情无改善。
4、结果统计
纳入治疗的患者进行两个疗程的治疗后，
第一组的24例患者中，痊愈13人，占54.17％；好转9人，占37.50％；无效2人，占8.33％，总有效率为91.67％。
第二组的28例患者中，痊愈12人，占42.86％；好转11人，占39.29％；无效5人，占17.86％。总有效率为82.14％。
第三组的27例患者中，痊愈17人，占62.96％；好转7人，占25.93％；无效3人，占11.11％。总有效率为88.89％。
5、典型案例
(1)杨某，81岁，退休工人，男，患者2型糖尿病30余年，近10年来应用诺和灵30R胰岛素针控制血糖，因患者“脑梗塞”长期卧病在床，1年前臀部出现“褥疮”，经外用“红霉素”等药后，效果差。服用实施例1的喷剂治疗第1个疗程后，疮面明显消减，未出现流脓现象。服用第2个疗程后，疮面渗出完全消退，逐渐结痂。经半年后回访，没有复发。
(2)张某亮，57岁，女，公司职员，因“尿毒症”行肾移植手术，术后切口不愈合20天，局部存在脂肪液化，应用实施例2的喷剂第1个疗程后，脂肪液化明显改善，局部红肿消退。服用第2个疗程后，皮肤结痂。此后未复发。
(3)孙某英，62岁，男，农民，患”糖尿病足”3个月，右足大拇趾溃烂，行走疼痛难忍，应用实施例3的喷剂治疗第2个疗程后，疮面较前缩小，巩固应用第3个疗程后，疮面愈合，后未再复发。
通过对本发明外用喷剂进行有效成分、制备工艺、质量标准、初步稳定性及药效学等研究，证明该外用喷剂对于因营养不良、切口过长、脂肪液化等原因导致的顽固性皮肤溃疡的恢复有着明显而独特的治疗优势；与传统疮疡灵散剂或软膏相比，本发明制备的外用喷剂给药准确、定量，使用方便，其疗效明显、作用持久、毒副作用小、取材低廉，无皮肤刺激性，有着广阔的发展前景。