本发明涉及中医药领域，具体地说，是一种治疗化疗药物诱导性周围神经病变的外用中药组合物配方及其多种用途。
背景技术：
化疗药物诱导性周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)指由化疗药物直接损伤周围神经系统导致的神经毒性病变,是化疗药物最常见的不良反应之一，制约着化疗药物的应用。其临床表现为四肢末端麻木、肿胀、疼痛、感觉减退和异常等感觉神经障碍，以及肢体痉挛、无力、肌痛、萎缩、活动受限甚至瘫痪等运动神经障碍。
CIPN的发生贯穿于铂类、紫杉类、长春碱类、沙利度胺和蛋白醇抑制剂棚替佐米等诸多常用化疗药物的使用全过程。如奥沙利铂给药数小时后即可出现该病，发生率达85％-95％；紫杉醇和长春新碱的CIPN为剂量限制性,前者在剂量超过200mg/m2时，发病率为59％-78％，后者的发病率则约为40％，且二者的毒性程度与药物累积剂量有关，致使化疗药物的剂量强度和累积剂量受到限制，化疗效用无法得到最大发挥，严重者甚至被迫暂时或永久性停药，影响化疗的顺利进行。不仅如此，CIPN造成的感觉(和/或)运动神经障碍症状在停药后可持续长期存在,中位恢复时间较长且不完全可逆,一旦形成永久的功能障碍会加重肿瘤患者生理、心理及经济上的多重负担,影响生存质量，缩短生存时间，同时埋下医疗纠纷的隐患。
随着恶性肿瘤发病率的逐年上升和化疗药物的广泛应用，对CIPN机理的研究和阐述逐渐成为热点。因CIPN产生机制复杂，不同机制衍生的西药与抗肿瘤药物本身的相互作用不明而受限，目前尚无统一治疗标准。
中医中药作为防治肿瘤并发症的重要辅助方法,因其“异病同治”的辨证特色和“内病外治”的给药思想显示出一定的优势和前景,尤其从“病因病机”入手来探索中医药防治CIPN具有重要的实际意义。
CIPN所致手足麻木、疼痛和活动障碍等症状，可见于中医“不仁”、“痹证”等范畴，历代医家对其论述甚详，理解颇丰，探讨“痰”与上述病证的关系由来已久。如“痰之为物，流动不测，故其为害……周身内外皆到，五脏六腑皆有”、“痰来去无定，聚散无常，五脏六腑莫不为患”，说明“痰”可流窜全身，停聚于脉络之间。所归纳“痰”致病特点与本病颇为相似。肿瘤患者正气耗损，加之化疗药物乃阴寒大毒之品，戕伤脾胃，脾失运化，胃失和降，则水液停滞，痰浊中阻，痰瘀交结，痹阻经络，使气血津液不得通达，筋脉肌肉失于濡养，导致不通则痛，麻木不仁，屈伸不利等。其病邪为“痰湿”，病位在“脉络”，与脾胃关系密切。
而本发明优化筛选出一组具有治疗化疗药物诱导性周围神经病变的中药组合物，可用以制作软膏、凝胶、洗剂、喷雾剂等多种剂型，具有相对纯度较高，可直接作用于病变部位，药物分散均匀，吸收速度快，利用度高，药性稳定等特点，应用前景广泛。同时，本方组成的药物以消痰通络，活血化瘀为主，外用还可以改善四肢麻木疼痛等症状。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种具有治疗化疗药物诱导性周围神经病变的中药组合物配方、制剂工艺方法及其用途。通过各中药的严格配伍和应用独特的制备技术，制成药膏、凝胶、喷雾剂等多种剂型，直接作用于病变部位，起到活血通络，止痛除痹等功效。
本发明中药组合物的原料选择及配比系发明人结合中医辨证组方，经长期临床实践摸索得出。方中南星、半夏共为治痰之君药，两者制用既助化痰之功，又减辛燥之力。山慈菇甘凉入脾，降泄湿火，消痰邪瘀阻之因；全蝎搜痰剔络，通达内外，防痰邪流窜经络；威灵仙祛风除湿止痛，通行十二经脉，使痰有去路，上三味增强君药消痰之力，共为臣药。桂枝、红花辛散温煦、通经活络，共为佐药以免痰凝瘀阻。甘草用以为使，和中补土制湿，绝生痰之源。全方共奏消痰通络之功，“以此疏通经络，则血滞痰阻无不立豁。”
本发明的第一方面，提供一种治疗化疗药物诱导性周围神经病变的外用中药组合物，所述的中药组合物由以下重量份的原料药组成：制南星1～45份、制半夏1～45份、山慈菇1～30份、全蝎1～15份、威灵仙1～30份、桂枝1～45份、红花1～30份、炙甘草1～30份。本发明中药组合物提取工艺经多次严格正交试验后确定，各组分的用量以所述的比例提取具有较好疗效。
优选的，所述的中药组合物由以下重量份的原料药组成：制南星1～30份、制半夏1～30份、山慈菇1～20份、全蝎1～10份、威灵仙1～20份、桂枝1～30份、红花1～20份、炙甘草1～20份。
更优选的，所述的中药组合物由以下重量份的原料药组成：制南星1～15份、制半夏1～15份、山慈菇1～10份、全蝎1～5份、威灵仙1～10份、桂枝1～15份、红花1～10份、炙甘草1～10份。
最优选的，所述的中药组合物由以下重量份的原料药组成：制南星15份、制半夏15份、山慈菇10份、全蝎5份、威灵仙10份、桂枝15份、红花10份、炙甘草10份。
本发明的第二方面，提供上述的治疗化疗药物诱导性周围神经病变的外用中药组合物作为活性成份的药物制剂，所述的药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。
所述的药物制剂是软膏、凝胶、洗剂、气雾剂等。
本发明的药物制剂可用以下方法制备得到：
(A)称取所述各药材组份，混合，获得混合物；
(B)在所述混合物中加入药学上可接受的载体，采用本领域常规制备方法制得。
本发明的第三方面，提供上述的治疗化疗药物诱导性周围神经病变的外用中药组合物和药物制剂在制备治疗化疗药物诱导性周围神经病变的药物或保健食品中的应用。
本发明中药组合物原材料系常用中药，具有原料价廉，制备简便，使用方便的优势，对预防化疗后周围神经病变有显著疗效，还可活血通络，止痛除痹及改善化疗后四肢末梢麻木，疼痛等症状，且本发明中药复方制剂具有无毒、可长期使用的特点，因此，具有广阔的市场前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明实施例所用药材除另有注明，均可以从中药材销售公司获得。所获得的药材除另有注明，均为中药材饮片。饮片既可以从销售公司获得，也可以是获得后经加工而成。
实施例1:本发明的软膏制备
称取制南星15g、制半夏15g、山慈菇10g、全蝎5g、威灵仙10g、桂枝15g、红花10g、炙甘草10g，将上述8味中药打成粗粉，加水浸渍24h后，8倍量水水提2次，每次2h，分离药渣，煎煮液过100目筛网，浓缩至相对密度约1.20(60℃)左右，加2倍量乙醇，搅匀，静置48小时，取上清液过滤，回收乙醇至无醇味。取白凡士林、单硬脂酸甘油醋、硬脂酸及液体石蜡加热至70℃，融化为油相；另将甘油、蒸馏水和浸膏加热至90℃，并加入三乙醇胺和山梨酸钾溶解为水相，然后将水相缓缓加入到油相中，边加入边顺向搅拌，几分钟后从水浴锅中取下，加入透皮剂冰片和氮酮，并在室温下继续揽拌至呈黄色半固体，冷却后既得软膏。
实施例2：本发明的凝胶制备
称取制南星15g、制半夏15g、山慈菇10g、全蝎5g、威灵仙10g、桂枝15g、红花10g、炙甘草10g，将上述8味中药打成粗粉，加水浸渍24h后，8倍量水水提2次，每次2h，分离药渣，煎煮液过100目筛网，浓缩至相对密度约1.20(60℃)左右，加2倍量乙醇，搅匀，静置48小时，取上清液过滤，回收乙醇至无醇味。以卡波姆为基质，以甘油为润滑剂，氮酮为透皮剂，与药物混合制成1000g，即得凝胶剂。
实施例3：本发明的洗剂制备
称取制南星15g、制半夏15g、山慈菇10g、全蝎5g、威灵仙10g、桂枝15g、红花10g、炙甘草10g，将上述8味中药打成粗粉，加水浸渍24h后，8倍量水水提2次，每次2h，分离药渣，煎煮液过100目筛网，浓缩至相对密度约1.20(60℃)左右，加2倍量乙醇，搅匀，静置48小时，取上清液过滤，回收乙醇至无醇味。加羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶液，搅拌加入尼泊金乙酯醇溶液，加水至1000ml，搅匀，即得洗剂。
实施例4：本发明的喷雾剂制备
称取制南星15g、制半夏15g、山慈菇10g、全蝎5g、威灵仙10g、桂枝15g、红花10g、炙甘草10g，将上述8味中药打成粗粉，加水浸渍24h后，8倍量水水提2次，每次2h，分离药渣，煎煮液过100目筛网，浓缩至相对密度约1.20(60℃)左右，加2倍量乙醇，搅匀，静置48小时，取上清液过滤，回收乙醇至无醇味。另取冰片、薄荷脑、三氯叔丁醇用乙醇适量溶解，加入滤液中，再加入甘油、聚乙烯吡咯烷酮，搅匀，加水至1000ml，即得喷雾剂。
实施例5：中药组合物预防化疗后周围神经病变的试验研究
健康SPF级雌性Wistar大鼠40只，体重180±20g，随机分为4组，每组10只：①模型组：参照G.Cavalettia方法中的第四组造模方法造模，隔日1次腹腔注射奥沙利铂3mg/kg，总共8次；②中药组，在腹腔注射奥沙利铂的同时中药外洗(2g/kg，表示每公斤体重2g中药组合物生药量，相当于临床剂量)；③甲钴胺组：在腹腔注射奥沙利铂的同时腹腔注射甲钴胺104μg/kg，2次/周；④正常对照组：腹腔注射等体积5％葡萄糖。从造模当日起，参照临床给药方式，中药治疗组用相应浓度30℃中药外用浸泡四肢和鼠尾，每日1次，每次60min；模型组及正常对照组用30℃蒸馏水浸泡四肢和鼠尾对照，直到造模结束。末次注射完毕后测坐骨神经传导速度(分离坐骨神经，在游离的坐骨神经上放置生命信号采集系统的剌激电极和记录电极；2个记录电极记录到的时间之差即潜伏期之差，神经传导速度＝2个记录电极之间的距离/潜伏期之差)；大鼠在测完坐骨神经传导速度后，腹腔静脉取血测神经生长因子(NGF)含量。
(1)实验药物对各组大鼠坐骨神经传导速度的影响
表2各组大鼠坐骨神经传导速度
注：与正常对照组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.01
(2)实验药物对各组大鼠血浆NGF的影响
表3各组大鼠血浆NGF含量
注：与正常对照组比较，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.01。
结论：
在大鼠腹腔注射奥沙利铂的同时采用中药外洗，能够显著提高大鼠坐骨神经传导速度及血浆NGF含量，与模型组及腹腔注射甲钴胺组比较具有显著统计学意义(P<0.01)，疗效确切。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。