本发明涉及一种抗菌药的药物制剂，具体的为莫西沙星药物制剂，以及该制剂的制备方法。
背景技术：
盐酸莫西沙星是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药。对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌，厌氧菌，抗酸菌，和非典型微生物如支原体，衣原体和军团菌具有广谱抗菌活性。抗菌作用机制为干扰ii、iv拓扑异构酶，拓扑异构酶是控制dna拓扑，dna复制、修复和转录中的关键酶。莫西沙星是第四代氟喹诺酮类抗生素，因其抗菌谱广、耐药性低、抗菌作用强、半衰期长、光毒性低等优点，成为非常有效的抗感染剂。
莫西沙星的原研厂家是德国bayer公司，莫西沙星片于1999年6月最先在德国上市，商品名：avelox；同年12月获美国fda批准上市。2001年11月，盐酸莫西沙星氯化钠注射剂获美国fda批准上市，2005年在中国上市，商品名：拜复乐。盐酸莫西沙星为淡黄色至黄色结晶性粉末，略溶于水和甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮。化学名为：1-环丙基-7-{（s，s）-2，8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基}-6-氟-8-甲氧-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。结构式为：
发明人发现，盐酸莫西沙星片剂在制备和储存过程中易引发变色现象，经研究，该化合物结构中的3,4位羧基和酮羰基，可以和金属离子如钙，镁，铁，锌等形成螯合物，产生变色现象，从而影响药物的抗菌活性，降低产品质量。
为解决制剂过程中盐酸莫西沙星变色的问题，cn102885787a采用20％～45％粒径小于400um的乙基纤维素聚合物、纤维素醚等作为填充剂。乙基纤维素为水不溶性材料，即使改善了流动性，也不可避免的降低了药物溶出度。
cn1736379a公开一种盐酸莫西沙星明胶胶囊剂,胶囊内容物中含有盐酸莫西沙星或其盐和/或其水合物以及添加剂,所述添加剂为选自下列物质中的至少一种:亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、低聚花青素、l-谷胱甘肽、芝麻多酚、茶多酚、生育酚、抗坏血酸、异抗坏血酸、维生素b1、维生素b2、β-胡萝卜素、大豆异黄酮、l-半胱氨酸、焦磷酸、多聚磷酸及其药用盐。使用常规胶囊制备工艺在胶囊内容物中加入添加剂，添加剂能够对该胶囊剂在储存过程中出现的不溶出或溶出度下降起到明显的抑制作用,使胶囊剂长时间保存后的溶出性能得到极大改善。但发明人发现，该制剂仍无法克服盐酸莫西沙星变色的问题。
因此，需要进一步研究莫西沙星制剂，解决莫西沙星变色的问题。
技术实现要素：
本发明提供一种莫西沙星药物制剂，克服了莫西沙星及其盐在制剂制备和储存过程中变色的问题。该制剂具体包括莫西沙星或其盐，稀释剂，崩解剂以及没食子酸和油酸钠。
本发明莫西沙星药物制剂中，通过使用没食子酸和油酸钠，能够很好的解决莫西沙星制剂在制备和储存过程中的变色问题。本发明中没食子酸的螯合和抗氧化性能，以及油酸钠提供的辅助稳定性的作用，可以保护莫西沙星中3,4位羧基和酮羰基，使其不与金属离子如钙，镁，铁，锌等形成螯合物，进而使莫西沙星发生变色的问题。此外，发明人发现，通过加入没食子酸和油酸钠，可以有效改善莫西沙星流动性差的问题，保证了莫西沙星药物制剂制备的顺畅性，适合工业化大规模生产。
上述莫西沙星药物制剂中，崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
上述莫西沙星药物制剂中，稀释剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氢钙、山梨醇中的一种或几种。
对上述莫西沙星药物制剂的用量进行研究，得到药物制剂中各组分的重量百分比为：莫西沙星或其盐以莫西沙星计为50-75%，没食子酸为1-5%，油酸钠为0.5-3%，稀释剂为10-40%，崩解剂为1-5%。
作为一种优选的实施方案，上述药物制剂还包括粘合剂、润滑剂中的一种或两种。
上述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的一种或几种。
本发明还提供一种莫西沙星药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
a.将莫西沙星或其盐、没食子酸、油酸钠、稀释剂、崩解剂混合均匀，制得混合物；
b.将30%乙醇水溶液加入步骤a中，制粒，得药物颗粒；
c.将药物颗粒压片。
上述步骤a中还包括加入粘合剂的步骤。
上述步骤c中还包括将药物颗粒与润滑剂混合均匀的步骤。
具体实施方式
实施例1
制备方法：
a.将盐酸莫西沙星、没食子酸、油酸钠、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，制得混合物；
b.将30%乙醇水溶液加入步骤a中，制粒，得药物颗粒；
c.将药物颗粒压片。
实施例2
制备方法同实施例1。
实施例3
制备方法同实施例1。
实施例4
制备方法：
a.将盐酸莫西沙星、没食子酸、预胶化淀粉、油酸钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮混合均匀，制得混合物；
b.将30%乙醇水溶液加入步骤a中，制粒，得药物颗粒；
c.将药物颗粒压片。
实施例5
制备方法：
a.将盐酸莫西沙星、没食子酸、甘露醇、油酸钠、交联聚维酮混合均匀，制得混合物；
b.将30%乙醇水溶液加入步骤a中，制粒，得药物颗粒；
c.将药物颗粒与微粉硅胶混合均匀，压片。
实施例6
制备方法：
a.将盐酸莫西沙星、没食子酸、蔗糖、甘露醇、油酸钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮混合均匀，制得混合物；
b.将30%乙醇水溶液加入步骤a中，制粒，得药物颗粒；
c.将药物颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片。
实施例7
制备方法同实施例6。
实施例8
制备方法同实施例6。
对比实施例
制备方法同实施例1。
工艺顺畅性考察
对实施例1-8和对比例1-7的制备过程中药物流动性，以及制得片剂外观是否有红色斑点进行考察。具体如下：
对上述实施例1-8和对比例1-7的制备过程进行考察得出，本发明实施例中加入没食子酸和油酸钠后在制备过程中没有变色现象，制得的片剂外观无红色斑点，同时还能显著改善由于莫西沙星或其盐原料药本身性质导致的流动性差的问题，使得在制备制剂过程中更为顺畅。而对比例1-7的处方中不同时含有没食子酸和油酸钠时，在制备过程中有变色问题，制得的片剂外观有不同程度的红色斑点出现，并且制备过程中药物流动性差，影响压片过程。
有关物质
将实施例1-8和对比例1-7制得的样品，置于相对湿度（rh）为65%±5%、温度为30℃±2℃培养箱中连续放置36个月，分别于0月、6月、18月、36月进行总杂质（%）的测定，实验结果如下：
由上述实验结果可知，本发明实施例中加入没食子酸和油酸钠后能严格控制莫西沙星总杂质的含量，经过长期试验后总杂质含量增长缓慢，确保制得莫西沙星制剂的质量稳定。而对比例1-4的处方加入亚硫酸钠、生育酚、抗坏血酸、对羟基茴香醚，以及对比例5-7中没有同时加入没食子酸和油酸钠时，制得的莫西沙星制剂样品总杂质含量较高，在该样品经长期试验后总杂质含量增长较快。