本发明涉及流感病毒抑制剂药物
技术领域：
，更具体地，涉及二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用及一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物。
背景技术：
：流行性感冒是流感病毒引起的具有高度传染性的呼吸道疾病，其中甲型流感病毒宿主范围最广，既可以感染禽类也可以感染哺乳类，极易造成世界范围内大流行。流感病毒仅在近百年内就发生了4次流感大爆发(1918年，1957年，1968年，2009年)。其中，1918年爆发的“西班牙流感”(h1n1)直接导致约5000万人死亡，是人类历史上死亡人数最多的流感大爆发。而最近一次在2009年爆发的“墨西哥流感”(a/2009/h1n1)迅速蔓延至全球214个国家，仅在爆发的12个月间就导致约20万人死亡。因此，对于流感病毒感染的预防和早期治疗，研制新型广谱抗流感病毒药物显得非常重要。目前现有的预防和治疗流感病毒感染的手段主要为接种流感疫苗和使用抗流感病毒药物。接种流感疫苗是主要的预防性方法，具有高效性，但是它具有较大的不足之处是必须每年注射一次，且对免疫力低下和具有高危病情的成人以及幼儿的效力较低。此外，如果预测的流感疫苗种类不正确，将使疫苗的效力降低至25％。因此，抗流感病毒药物是治疗流感的一线方案。至今为止，fda批准用于临床使用的抗流感病毒药物大体分为两类：1)m2离子通道阻断剂，包括金刚烷胺和金刚乙胺；2)神经氨酸酶抑制剂，主要有奥司他韦和扎那米韦以及有数个国家已经批准的帕拉米韦和拉尼米韦。此外，目前仅在日本批准上市的抗流感药物有rna抑制剂法匹拉韦及xofluza。由于目前流行的流感病毒均对金刚烷胺类药物耐药(病毒ns基因出现s31n突变)，金刚烷胺类药物已不再是who推荐的预防和治疗流感的首选药物。神经氨酸酶抑制剂类药物是流感患者抗病毒治疗的主要选择，然而，研究人员已陆续发现了对奥司他韦产生抗性的h1n1、h5n1、h3n2和b型耐药株，表明其耐药情况仍值得我们重点关注。因此，发展新型的抗流感药物是非常有必要的。技术实现要素：本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供二氢吡咯类衍生物的新用途，即在制备流感病毒抑制剂上的应用。目前二氢吡咯类衍生物多应用于预防肿瘤上，本发明公开了其在流感病毒抑制剂上的应用，特别是抗h1n1病毒方面的应用，是一种二氢吡咯类衍生物的新应用。本发明的另一目的在于提供一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物。本发明的通过如下技术方案予以实现：二氢吡咯类衍生物在制备流感病毒抑制剂上的应用，所述二氢吡咯类衍生物的通式为：其中r1是取代或非取代的c1～6烷基；r2是取代的c5～6芳香基；r3是取代的c5～6芳香基；r4是取代或非取代的取代或非取代的c5～6芳香基、取代或非取代的c9～18稠环芳香基；上述取代基选自下列基团：卤素、全卤代的c1～2烷基、c1～6直链或支链烷氧基、c1～6直链或支链烷基。本发明的二氢吡咯类衍生物的制备方法可以为如下步骤：s1.将25ml甲醇、5mmol丁炔二酸二酯和5mmol胺依次加入到100ml干净的茄型烧瓶中，室温下搅拌10-30分钟；s2.将8mmol胺、17.5mmol芳香醛、1.5mmol水杨酸和2mmol醋酸铜缓慢依次加入到上述反应液中，室温下搅拌至反应完全(用tlc监测)；s3.反应结束后过滤、浓缩，剩余有机相经柱层析方法分离，所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～2:1，得到拟合成的目标产物并纯化产物。通过tlc监测含目标产物的洗脱液，将洗脱液合并浓缩，所得分离产物经干燥称量并计算分离产率。优选地，r1为c1～2烷基。优选地，r2为取代的c6芳香基。优选地，r3为取代的c6芳香基。优选地，r4为取代或非取代的c6芳香基、c10稠环芳香基。优选地，r2为取代的c6芳香基，r3为取代的c6芳香基。优选地，r2为取代的c6芳香基，r3为取代的c6芳香基，r4为取代或非取代的c6芳香基、c10稠环芳香基。优选地，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲氧基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,3,4-三氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-间氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,4-二氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-对异丙基苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯。优选地，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,3,4-三氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-间氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,4-二氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-对异丙基苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯。更优选地，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,4-二氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-对异丙基苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对甲基苯基-2-苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯。更优选地，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯。一种抗流感病毒的二氢吡咯类衍生物，所述二氢吡咯类衍生物为：2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯；2,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯。与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明提供了一种二氢吡咯类衍生物在流感病毒抑制剂上的应用，该二氢吡咯类衍生物对流感病毒，尤其是h1n1病毒，具有较好的抑制活性，且反应条件温和、反应步骤简单、原料价廉易得、反应产率较高、易于实现产业化，在流感病毒抑制剂上具有极大的应用价值。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明，但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明，实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。二氢吡咯类衍生物的制备方法步骤如下：s1.将25ml甲醇、5mmol丁炔二酸二酯和5mmol胺依次加入到100ml干净的茄型烧瓶中，室温下搅拌10-30分钟；s2.将8mmol胺、17.5mmol芳香醛、1.5mmol水杨酸和2mmol醋酸铜缓慢依次加入到上述反应液中，室温下搅拌至反应完全(用tlc监测)；s3.反应结束后过滤、浓缩，剩余有机相经柱层析方法分离，所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1～2:1，得到拟合成的目标产物并纯化产物。通过tlc监测含目标产物的洗脱液，将洗脱液合并浓缩，所得分离产物经干燥称量并计算分离产率。实施例12,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)--amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物1)产率65％，白色固体，m.p.＝142–143℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ:8.21(s，1h)，7.96(d，j＝8.7hz，2h)，7.68(d，j＝8.8hz，2h)，7.59(d，j＝8.5hz，2h),7.22(d，j＝8.4hz，2h)，4.61(s，2h)，4.30(q，j＝7.1hz，2h)，1.29(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.17，163.86，141.95，141.62，141.36，126.84(q，j＝32.7hz)，126.39(q，j＝3.7hz)，126.00(q，j＝32.7hz)，125.67(q，j＝3.7hz)，124.12(q，j＝270.0hz)，123.87(q，j＝271.6hz)，121.64，118.58，106.75，60.86，48.06，14.10；ir(kbr)ν(cm-1):3292，2987，1700，1652，1609，1527，1455，1394，1326，1198，1111，1067，841，758，593；hrms-esi(m/z):calcdforc21h16f6n2o3([m+h]+)calcd:459.1126；found:459.1126。实施例22,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲氧基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1-(4-(tri--fluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物2)产率82％，白色固体，m.p.＝130–131℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.43(s，1h)，7.69(d，j＝8.6hz，2h)，7.58(m，4h)，7.34(d，j＝8.5hz，2h)，7.28(d，j＝8.2hz，2h)，7.16(d，j＝8.4hz，2h)，5.92(s，1h)，4.25–3.87(m，2h)，1.08(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ163.86，163.82，149.13，141.24，139.20，134.44，128.95，127.32，126.19，126.15，125.76，125.72，122.07，121.66，121.00，112.02，77.28，76.96，76.64，61.94，60.76，31.52，22.58，14.02，13.68；ir(kbr)ν(cm-1):3296，1707，1645，1611，1517，1370，1326，1261，1222，1166，1118，1067，1021，840，755。实施例32,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,3,4-三氟甲基苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(tri-fluoromethyl)phenyl)amino)-2-(2,3,4-trifluorophenyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物3)产率42％，白色固体，m.p.＝192–193℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.42(s,1h),7.66(d,j＝8.7hz,2h),7.59(m,4h),7.27(s,1h),7.09(m,3h),5.87(s,1h),4.13(q,j＝7.1hz,2h),1.12(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ163.81,163.63,151.68,151.55,151.47,151.35,149.20,149.07,148.99,148.86,141.28,139.02,132.95,132.91,132.87,128.10,127.78,127.45,127.12,126.67,126.35,126.24,126.20,126.17,125.81,125.77,125.74,125.70,125.40,125.01,123.74,123.71,123.68,122.70,122.31,122.17,121.74,117.72,117.54,116.56,116.38,111.49,61.69,60.84,13.77；ir(kbr)ν(cm-1):1711，1645，1613，1515，1486，1370，1326，1252，1168，1118,1067,1034,842,756。实施例42,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-2-(p-tolyl)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(tri--fluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物4)产率47％，白色固体，m.p.＝166–167℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.37(s，1h)，7.73(d，j＝8.6hz，2h)，7.59(d，j＝8.5hz，2h)，7.54(d，j＝8.7hz，2h)，7.26(s，1h)，7.19(d，j＝8.0hz，2h)，7.11(d，j＝8.0hz，2h)，5.88(s，1h)，4.17–3.90(m，2h)，2.27(d，j＝30.3hz，3h)，1.19–0.96(m，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.10，163.99，141.76，140.78，139.57，138.38，132.49，129.39，127.34，127.07(q,j＝32.7hz)，125.99(q,j＝32.5hz)，126.02(q,j＝3.7hz)，125.70(q,j＝3.8hz)，124.15(q,j＝269.8hz)，123.81(q，j＝270.2hz)，121.71，121.60，113.21，62.65，60.67，21.05，13.72；ir(kbr)ν(cm-1):3283，1705，1644，1611，1521，1370，1325，1166，1118，1067，1022，840，755。实施例52,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-1,2-bis(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(tri--fluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物5)产率52％，黄色固体，mp:110–111℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.42(s，1h)，7.76–7.50(m，8h)，7.44(d，j＝8.2hz，2h)，7.34–7.24(m，2h)，5.96(s，1h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，1.10(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ163.78，141.42，127.88，126.27，125.80，125.76，125.72，122.19，121.55，111.58，77.27，76.95，76.63，62.11，60.84，31.53，22.59，13.75；ir(kbr)ν(cm-1):3292，2924，1706，1614，1503，1324，1243，1121,1066，841，768，600，504；hrms-esi(m/z):calcdforc28h19f9n2o3([m+h]+)calcd:603.1240；found:603.1239。实施例62,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-间氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl2-(3-fluorophenyl)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(tri-fluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物6)产率47％，白色固体，mp:148–149℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.46(s,1h),7.71(d,j＝8.6hz,2h),7.59(m,4h),7.33–7.28(m,2h),7.27(d,j＝4.3hz,1h),7.12(d,j＝7.8hz,1h),7.06–7.01(m,1h),6.97(m,1h),5.91(s,1h),4.13(tt,j＝7.2,3.6hz,2h),1.11(t,j＝7.1hz,3h).；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.00,163.88,163.85,161.55,141.46,141.26,139.29,138.52,138.45,130.32,130.24,128.17,127.89,127.79,127.56,127.24,126.91,126.78,126.46,126.19,126.15,126.11,126.08,125.78,125.74,125.70,125.67,125.47,125.08,123.22,123.19,122.77,122.38,122.04,121.65,119.68,115.76,115.55,114.64,114.42,112.02,77.31,77.20,77.00,76.68,62.21,62.19,60.77,13.71；ir(kbr)νmax＝3744,1704,1645,1611,1521,1371,1324,1264,1166,1117,1066,1024,840,755,474；实施例72,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(2,4-二氟苯基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl2-(2,4-difluorophenyl)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)--phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物7)产率44％，白色固体，mp:179–180℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.47(s,1h),7.70(d,j＝8.6hz,2h),7.59(m,4h),7.29(s,1h),7.27(s,1h),7.09(d,j＝6.6hz,1h),6.81(m,2h),6.24(s,1h),4.12(q,j＝7.1hz,2h),1.11(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ163.87,163.59,162.51,161.57,161.45,142.08,141.25,139.03,127.67,127.35,126.60,126.25,126.21,126.18,125.77,125.73,125.69,125.42,125.05,122.72,122.35,122.15,121.30,119.16,112.35,112.14,110.88,104.46,104.20,103.95,60.76,13.63；ir(kbr)νmax＝3466,1709,1645,1613,1508,1371,1325,1250,1168,1119,1067,1022,967,843,757,590,506；实施例82,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-2-phenyl-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((3-(trifluoromethyl)--phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物8)产率82％，白色固体，mp:184–185℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.37(s，1h)，7.83(s，1h)，7.73(d，j＝7.7hz，1h)，7.53–7.34(m，6h)，7.34–7.16(m，5h)，5.88(s，1h)，4.08(q，j＝7.1hz，2h)，1.07(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.07，163.87，141.35，138.96，137.01，135.74，131.23(q，j＝32.4hz)，131.00(q，j＝32.4hz)，129.38，128.93，128.62，128.50，127.54，125.85，125.31，122.79(q，j＝271.1hz)，123.57(q，j＝271.1hz)，122.18，122.14，121.17，119.25，119.21，119.00，118.96，111.68，63.03，60.55，13.74；ir(kbr)νmax＝3302，2924，2851，2309，1696，1636，1497，1371，1274，1233，1095，1029，826，763，653，507；hrms-esi(m/z):calcdforc27h20f6n2o3([m+h]+)calcd:535.1444；found:535.1444。实施例92,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯(methyl2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(tri-fluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物9)产率75％，白色固体，mp:171–172℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.36(s,1h),7.66(d,j＝8.6hz,2h),7.61(d,j＝8.5hz,2h),7.55(d,j＝8.7hz,2h),7.28(s,2h),7.25(d,j＝2.1hz,1h),7.00(t,j＝8.6hz,2h),5.89(s,1h),3.64(s,3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.23,163.76,163.72,161.29,141.35,141.21,139.21,131.40,131.37,129.08,129.00,128.12,127.93,127.60,127.28,126.95,126.59,126.26,126.16,126.12,126.09,126.05,125.79,125.75,125.71,125.67,125.42,125.05,122.72,122.35,122.15,121.81,115.98,115.77,111.95,62.05,51.48；ir(kbr)νmax＝3612,1705,1643,1611,1613,1325,1270,1067,1019,842,755,515,455。实施例102,5-二氢-1-对甲基苯基-2-对异丙基苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl2-(4-isopropylphenyl)-5-oxo-1-(p-tolyl)-4-(p-tolylamino)-2,5-di-hydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物10)产率83％，黄色固体，m.p.＝138–139℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.17(s，1h)，7.39(d，j＝8.5hz，2h)，7.18(d，j＝8.2hz，2h)，7.15–6.99(m，7h)，5.77(s，1h)，4.04(m，2h)，2.95–2.67(m，1h)，2.36(s，3h)，2.26(s，3h)，1.20(d，j＝6.9hz，6h)，1.03(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.52，163.95，148.43，142.36，136.06，135.11，134.30，134.14，129.28，128.95，127.46，126.31，122.94，122.50，109.05，62.81，59.94，33.61，23.80，23.76，20.91，20.83，13.77.；ir(kbr)ν(cm-1):3288，2961，1700，1635，1515，1460，1370，1287，1241，1111，1033，817，759。实施例112,5-二氢-1-对甲基苯基-2-苯基-4-对甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-2-phenyl-1-(p-tolyl)-4-(p-tolylamino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate化合物11)产率90％，白色固体，m.p.＝156–157℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.16(s，1h)，7.33(d，j＝8.0hz，2h)，7.27–7.16(m，6h)，7.07(m，6h)，5.76(s，1h)，4.01(q，j＝7.1hz，2h)，2.33(s，3h)，2.22(s，3h)，1.01(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.47，163.88，137.07，135.98，135.30，134.40，134.00，132.52，129.30，128.96，128.25，127.93，127.66，122.98，122.65，108.70，63.13，59.99，20.90，20.81，13.79；ir(kbr)ν(cm-1):3032，2983，2924，1709，1632，1515，1450，1393，1290，1211，1110，1035，834，823。该化合物已于journalofcombinatorialchemistry.2009，11,685-696报道，且与报道的化合物表征一致。实施例122,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-1,2-bis(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((3-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物12)产率57％，白色固体，mp:93–94℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ＝8.47(s，1h)，7.77(s，1h)，7.70(d，j＝7.7hz，1h)，7.61(s，1h)，7.58–7.31(m，9h)，5.94(s，1h)，4.10(q，j＝7.1hz，2h)，1.09(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ＝164.0，163.6，142.0，138.5，137.3，136.6，130.2，129.6，129.3，129.0，126.3，125.3，125.1，122.5，121.6，119.6，119.0，110.4，62.4，60.7，13.7；ir(kbr)νmax＝3293，2988，1705，1640，1454，1329，1240，1169,1126，895，793，695，52；hrms-esi(m/z):calcdforc28h19f9n2o3([m+h]+)calcd:603.1314；found:603.1314实施例132,5-二氢-1-邻三氟甲基苯基-2-苯基-4-邻三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯(methyl5-oxo-2-phenyl-1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((3-(trifluoromethyl)-phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate化合物13)产率59％，白色固体，mp:123–124℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.35(d，j＝7.5hz，1h)，7.84(d，j＝5.8hz，1h)，7.72(d，j＝7.4hz，1h)，7.43(m，6h)，7.30(s，4h)，7.26(s，1h)，5.89(d，j＝3.1hz，1h)，3.62(s，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.36，163.87，141.35，138.92，136.96，135.70，131.22(q，j＝32.5hz)，130.98(q，j＝32.5hz)，129.40，128.93，128.72，128.54，127.42，126.03，125.34，123.81(q，j＝271hz)，123.59(q，j＝271hz)，122.22(q，j＝3.8hz)，121.29(q，j＝3.6hz)，119.37(q，j＝3.7hz)，119.04(q，j＝3.9hz)，111.26，63.03，51.38。该化合物已于acscombinatorialscience.2013，15,183-192.报道，且与报道的化合物表征一致。实施例142,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸甲酯(methyl5-oxo-2-phenyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluor--omethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate化合物14)产率63％，白色固体，mp:159–160℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.35(s，1h)，7.70(d，j＝8.7hz，2h)，7.61(d，j＝8.5hz，2h)，7.54(d，j＝8.7hz，2h)，7.36–7.21(m，7h)，5.89(s，1h)，3.64(s，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.32，163.89，141.48，141.21，139.44，135.63，128.77，128.58，127.33，126.05，126.01，125.75，125.71，122.04，121.67，112.45，77.28，76.96，76.65，62.78，51.44；ir(kbr)νmax＝3291，2923，2308，1705，1613，1530，1323，1243，1120，1067，837，758，695，497；hrms-esi(m/z):calcdforc26h18f6n2o3([m+h]+)calcd:521.1286；found:521.1286。实施例152,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻三氟甲基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1-(4-(trifluoro--methyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物15)产率65％，白色固体，m.p.＝148–149℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.52(s，1h)，7.68(d，j＝8.6hz，2h)，7.63(d，j＝5.2hz，2h)，7.60(s，1h)，7.55(m，3h)，7.43(d，j＝6.5hz，2h)，7.31(s，1h)，5.96(s，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，1.12(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ163.92，163.69，141.75，141.16，139.10，137.17，131.05(q，j＝32hz)，130.09，129.38，127.58(q，j＝33hz)，126.55(q，j＝33hz)，126.23(q，j＝4hz)，125.76(q，j＝4hz)，123.79(q，j＝270hz)，125.01(q，j＝4hz)，123.70(q，j＝273hz)，122.71，122.28，123.59(q，j＝273hz)，121.67，111.57，62.14，60.86，13.63；ir(kbr)ν(cm-1):3678，3295，1710，1645，1612，1522，1369，1326，1251，1168，1121，1069，1022，749。实施例162,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-(1-萘基)-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl2-(naphthalen-1-yl)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物16)产率35％，白色固体，m.p.＝149–150℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.87(d，j＝8.2hz，1h)，7.84–7.61(m，5h)，7.57(m，4h)，7.45–7.32(m，4h)，7.24(m，2h)，6.85(s，1h)，3.82(m，2h)，0.50(m，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.32，164.28，141.66，141.58，139.70，133.80，131.95，131.78，129.25，129.07，126.60，126.28，126.04，126.00，125.96，125.83，125.79，125.76，125.72，125.46，125.04，123.33，123.11，122.53，121.89，120.86，114.24，60.52，56.47，13.26；ir(kbr)ν(cm-1):3740，3299，2990，1706，1644，1611，1522，1367，1325，1276，1167，1118，1068，1023，841，755。实施例172,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-邻甲氧基苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl2-(3-methoxyphenyl)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate化合物17)产率51％，白色固体，m.p.＝137–138℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.42(s，1h)，7.73(d，j＝8.4hz，2h)，7.57(m，4h)，7.27(d，j＝9.0hz，2h)，7.22(d，j＝7.9hz，1h)，6.91(d，j＝7.6hz，1h)，6.85–6.77(m，2h)，5.87(s，1h)，4.11(q，j＝7.1hz，2h)，3.77(s，3h)，1.11(t，j＝7.1hz，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.03，163.99，159.76，141.67，140.99，139.56，137.28，129.69，127.17(q，j＝32.7hz)，126.05(q，j＝32.6hz)，126.02(q，j＝3.7hz)，125.70(q，j＝3.7hz)，125.323(q，j＝35.2hz)，121.82，121.60，119.90，113.70，113.26，112.86，62.73，60.68，55.15，13.74ir(kbr)ν(cm-1):3620，3359，2920，2851，1706，1643，1610，1520，1369，1324，1268，1166，1117，1066，751。实施例182,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-对氟苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate化合物18)产率79％，白色固体，m.p.＝144–145℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.41(s，1h)，7.68(d，j＝8.4hz，2h)，7.58(m，4h)，7.29(s，1h)，7.26(s，2h)，7.00(t，j＝8.3hz，2h)，5.90(s，1h)，4.10(q，j＝7.1hz，2h)，1.09(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ163.91，163.87，162.53(d，j＝246hz)，141.52，141.03，139.26，131.45(d，j＝4hz)，129.18(d，j＝8hz)，127.39(q，j＝32hz)，126.57(q，j＝33hz)，126.09(q，j＝4hz)，125.73(q，j＝3hz)，124.10(q，j＝270hz)，123.72(q，j＝270hz)，121.93，121.79，115.77(q，j＝22hz)，112.42，62.11，60.73，13.73；ir(kbr)ν(cm-1):3283，1707，1645，1611，1514，1370，1326，1232，1166，1118，1067，1021，756。实施例192,5-二氢-1-邻氯苯基-2-苯基-4-邻氯苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl1-(3-chlorophenyl)-4-((3-chlorophenyl)amino)-5-oxo-2-phenyl-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate化合物19)产率47％，白色固体，m.p.＝166–147℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.28(s，1h)，7.67(d，j＝7.1hz，1h)，7.36(d，j＝8.2hz，1h)，7.34–7.26(m，5h)，7.22(d，j＝10.9hz，2h)，7.16(t，j＝8.2hz，2h)，7.08(t，j＝9.1hz，2h)，5.82(s，1h)，4.07(q，j＝7.1hz，2h)，1.07(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.07，163.87，141.32，139.82，137.64，136.03，134.50，134.03，129.73，129.35，128.55，128.38，127.57，125.67，124.63，122.72，122.50，120.86，120.19，111.37，63.01，60.47，13.80；ir(kbr)ν(cm-1):3449，1699，1638，1591，1481，1369，1271，1121，1032，755。实施例202,5-二氢-1-对三氟甲基苯基-2-苯基-4-对三氟甲基苯氨基-5-氧-1h-吡咯-3-羧酸乙酯(ethyl5-oxo-2-phenyl-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-4-((4-(trifluoromethyl)phenyl)amino)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxylate，化合物20)55％产率，白色固体，mp:148–149℃；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.40(s，1h)，7.72(d，j＝8.6hz，2h)，7.57(m，4h)，7.29(m，7h)，5.90(s，1h)，4.10(q，j＝7.1hz，2h)，1.09(t，j＝7.1hz，3h)；13cnmr(101mhz，cdcl3)δ164.02，164.00，141.61，141.08，139.51，135.67，128.68，128.57，127.48，127.19(q，j＝32.6hz)，126.132(q，j＝32.8hz)，126.02(q，j＝3.7hz)，124.13(q，j＝269.9)，123.76(q，j＝270.3hz)，121.86，121.64，112.90，77.29，76.97，76.65，62.83，60.68，13.73；ir(kbr)ν(cm-1):3783，3355，2919，1703，1610，1323，1242，1167，1117，1066，836，756，695；hrms-esi(m/z):calcdforc27h20f6n2o3([m+h]+)calcd:535.1442；found:535.1442。抗流感病毒活性检测利用mtt法对本发明所述的二氢吡咯类衍生物作为制备抗流感病毒药物的药理研究。mtt法原理：活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性mtt还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。在一定细胞数范围内，mtt结晶形成的量与细胞数成正比。二甲基亚砜能溶解细胞中的甲瓒，使用酶标仪测定其在570nm波长处的吸光度，即可间接反映样品细胞活力，进而通过计算可获得化合物对甲型流感病毒的半数抑制浓度(ic50)。mtt法实验步骤：mdck细胞以2×104个/孔的密度接种于96孔板，置于37℃，5％co2的细胞培养箱中过夜长至单层；吸弃上清，用pbs缓冲液洗细胞2次，每孔加入100μlh1n1病毒(a/puertorico/8/34)稀释液(100tcid50)，于5％co2，37℃的培养箱中吸附细胞1h；吸掉病毒液，加入用含1μg/mltpck-胰酶的dmem配制的不同浓度化合物，同时设置空白对照，继续在5％co2，37℃的培养箱培养48h；随后，弃上清，加入100μl/孔mtt溶液(0.5mg/ml)后继续培养4h；小心吸掉上清，每孔加入150μldmso，置于微孔板振荡器中振荡15min，使细胞内沉积甲瓒充分溶解出来；使用多功能酶标仪在570nm波长处检测各孔的光吸收值。根据光吸收值的大小，计算化合物对甲型病毒的ic50。独立实验重复三次。按下列公式计算细胞活性抑制率：抑制率＝[(ac-as)/(ac-ab)]×100％ac：病毒孔(感染病毒，无药物)ab：空白孔(未感染病毒)as：实验孔(感染病毒，含有药物)根据药物在不同剂量下对细胞增殖的抑制率，通过graphpadprism5软件计算出ic50值(表1)。实施例1～20的化合物和实例21的上市临床药物扎那米韦对甲型流感病毒感染细胞的ic50值如表1所示，可知该类化合物具有较好抑制甲型流感病毒的作用，与上市的临床药物扎那米韦对甲型流感病毒的抑制活性接近。表1化合物1-20抑制甲型流感病毒的ic50值实施例ic50(μm)实施例ic50(μm)1222.547±29.1451218.993±3.4042128.435±39.5481317.302±2.187391.132±20.6501416.155±0.706481.227±13.5811511.898±3.451568.501±16.0151611.825±2.163667.252±9.7911711.811±0.539751.280±17.799189.235±1.371837.653±2.350197.634±1.053930.941±9.299203.108±0.2341024.108±1.720210.509±0.1831121.373±4.591上述结果表明，本发明保护的化合物具有良好的抗甲型流感病毒作用，而且通过本发明人已报道的合成方法可以高效、简便、高产率地合成这一类化合物，易于实现产业化，具有广泛的应用价值。当前第1页12