本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种青蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用。
背景技术：
：贝赫切特病(behcet’sdisease，bd)又被称为白塞病，是一种慢性全身性血管炎性疾病。病因目前尚不明确，可能与感染、遗传、环境及自身免疫等因素有关。本病全身各系统均可受累，对口腔、皮肤、关节、肌肉、血管、眼睛、肺以及神经系统等都会造成不同程度的损害。大部分患者预后良好，眼、中枢神经系统及大血管受累者预后不佳，最终可导致患者眼盲，甚至死亡。几乎100％患者具有复发性、痛性口腔溃疡(阿弗他溃疡)，常给患者带来极大的痛苦和困扰，严重影响其生活质量。目前对于该疾病，医学上缺乏统一的诊断标准，治疗手段单一，与其余自身免疫系统疾病治疗相似，多以沙利度胺、糖皮质激素、免疫抑制剂等为主，治疗过程中患者依从性差，副作用大。因此，开发一种毒副作用相对较小，疗效确切的抗贝赫切特病的药物，成为了一种迫切需求。到目前为止，尚未见到青蒿素类化合物抗贝赫切特病的相关报道。技术实现要素：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种青蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用，为临床治疗贝赫切特病提供了新的选择。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：青蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：进一步，优选的是，青蒿素类化合物的给药剂量为每天10mg～100mg。进一步，优选的是，青蒿素类化合物的给药剂量每天为20mg～80mg。一种用于治疗贝赫切特病药物制剂，包含上述青蒿素类化合物以及药学上可接受的辅料。辅料为常规辅料，在此不作限定。进一步，优选的是，所述药物制剂的剂型为口服制剂或注射制剂。进一步，优选的是，所述口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂。进一步，优选的是，所述注射制剂为粉针剂或注射液。注射制剂的注射方式优选为肌肉注射。本发明与现有技术相比，其有益效果为：在本发明中，青蒿素类化合物在对于贝赫切特病口腔溃疡时，比沙利度胺具有更好的效果，此外该类化合物还具有较高的安全性，可见，所述青蒿素类化合物制备成治疗贝赫切特病药物后，对贝赫切特病有明显的治疗作用。在本发明中，考察了青蒿素类化合物对贝赫切特病口腔溃疡发作平均间隔时间的影响，其中，接受蒿甲醚治疗的患者，总间隔时间延长了23天，明显优于接受沙利度胺治疗患者延长14天的治疗效果；此外，还通过实验研究了青蒿素类化合物对贝赫切特病口腔溃疡发作时平均总溃疡个数的影响，其中，接受蒿甲醚治疗的患者，平均总溃疡个数减少了7个，疗效明显优于接受沙利度胺治疗患者平均总溃疡个数减少5个的情况；最后，本发明对蒿甲醚治疗的安全性进行了评价，其中，22例接受蒿甲醚治疗的患者均无明显不良反应发生。可见，所述青蒿素类化合物制备成治疗贝赫切特病药物后，对贝赫切特病有明显的治疗作用。具体实施方式下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用材料或设备未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。本发明公开了蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。青蒿素类化合物作为制备治疗贝赫切特病药物的应用，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：优选，青蒿素类化合物的给药剂量为每天10mg～100mg。更优选的是，青蒿素类化合物的给药剂量为每天20mg～80mg。一种用于治疗贝赫切特病药物制剂，包含上述青蒿素类化合物以及药学上可接受的辅料。药物制剂的剂型有多种种类，在本发明提供的一些实施例中，药物制剂的剂型为口服制剂，在本发明提供的另一些实施例中，药物制剂的剂型为注射制剂。在本发明提供的一些实施例中，口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂。在本发明提供的一些实施例中，注射制剂为粉针剂，在本发明提供的另一些实施例中，注射制剂为注射液。在本发明提供的一些实施例中，注射制剂的给药方式为肌肉注射。本发明提供了一种青蒿素类化合物在制备治疗贝赫切特病药物的用途。该用途是一种所述青蒿素类化合物用于制备治疗贝赫切特病药物的应用。本发明通过试验研究了青蒿素类化合物对贝赫切特病口腔溃疡发作平均间隔时间的影响，其中，接受蒿甲醚治疗的患者，总间隔时间方面的疗效明显优于接受沙利度胺治疗的患者；本发明通过实验研究了青蒿素类化合物对贝赫切特病口腔溃疡发作时平均总溃疡个数的影响，其中，接受蒿甲醚治疗的患者，平均总溃疡个数减少的疗效明显优于接受沙利度胺治疗的患者；最后，本发明对蒿甲醚治疗的安全性进行了评价，其中，22例接受蒿甲醚治疗的患者均无明显不良反应发生。由此可见，青蒿素类化合物治疗贝赫切特病口腔溃疡比沙利度胺具有更好的效果，此外该类化合物还具有较高的安全性。因此，含青蒿素类化合物的药物对贝赫切特病具有较好的治疗作用，为临床治疗贝赫切特病提供了新的选择。本发明提供的青蒿素类化合物在制备治疗贝赫切特病药物的用途中所用试剂、原料药或辅料均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：实施例1蒿甲醚治疗贝赫切特病的临床实践1资料与方法1.1一般资料2017年3月至2018年3月期间昆明医科大学第一附属医院共收治了46例贝赫切特病患者，按随机数字表法随机分为两组，蒿甲醚组23例，其中男10例，女13例，年龄23～54岁，平均年龄(35.82±7.25)岁，病程2～7年，平均病程(3.61±1.48)年；沙利度胺组23例，其中男10例，女13例，年龄22～52岁，平均年龄(35.74±7.09)岁，病程2～8年，平均病程(3.63±1.58)年，两组性别、年龄、病程及临床症状等差异无统计学意义(p＞0.05)，具有可比性。1.2纳入标准所有患者均符合2013年欧洲皮肤病与性病学会杂志发表的贝赫切特病评分系统：年龄18～60岁；治疗前6月内没有使用激素和其他特殊药物。根据2013年欧洲皮肤病与性病学会杂志发表的国际标准贝赫切特病评分系统，贝赫切特病的症状和体征评分，以下得分总和达到4分即可诊断为贝赫切特病，本标准诊断的敏感性为93.9％，特异性为92.1％。①眼部病变：2分；②生殖器溃疡：2分；③口腔溃疡：2分；④皮肤损害：1分；⑤神经系统损害：1分；⑥血管表现：1分；⑦针刺反应阳性：1分。所有患者本次就诊前7天未服用或使用任何相关治疗药物，排除炎性肠病、系统性红斑狼疮、赖特综合征、疱疹病毒感染等。1.3剔除标准①未按规定方法服药无法判定疗效；②观测指标记录不全无法判定疗效；③严重身体不适或不良反应无法接受治疗；④使用影响疗效的药物。1.4治疗方法1.4.1沙利度胺组口服沙利度胺片50mg/d。(生产企业：常州制药厂，批准文号：国药准字h32026129)1.4.2蒿甲醚组口服蒿甲醚片25mg/d。(生产企业：昆药集团股份有限公司，批准文号：国药准字h20000014)两组疗程均为3个月。1.5观察指标两组治疗3个月后评价临床疗效与安全性。评价及观察指标：时段无溃疡时间总和，即总间歇时间i(天)；评价时段溃疡复发数目总和，即总溃疡数n(个)。1.6疗效评价标准参照2000年12月中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会第一届第三次全体会议讨论通过的复发性阿弗它溃疡疗效评价试行标准in分级法。将总间歇时间延长设为i1，总间歇时间无改变设为i0；总溃疡数减少设为n1，总溃疡数无改变设为n0。评价标准：显效：i1n1，有效：i1n0或i0n1，无效：i0n0。1.7安全性评价记录所有患者有无发热、全身皮肤潮红、瘙痒、皮疹及过敏反应等免疫反应相关症状。同时观察患者治疗期间有无高血压、腹泻、蛋白尿、出血等不良反应，并根据其不良反应的轻重及时调整用药。1.8统计学方法采用spss18.0软件对数据进行统计学处理。计量资料采用均值±标准差(x±s)表示，组间比较用t检验，计数资料采用χ2检验；等级资料采用ridit分析。p＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1退出病例观察期间因用药间断、记录数据不完整、较严重的不良反应等原因退出病例3人。其中蒿甲醚组1人，沙利度胺组2人。2.2两组治疗前后平均间歇时间比较通过观察治疗前后蒿甲醚组与沙利度胺组平均总间歇时间的变化，发现蒿甲醚组与沙利度胺组治疗前平均总间歇时间差异无统计学意义(p＞0.05)，两组治疗后与治疗前相比平均总间歇时间均有所延长，治疗后蒿甲醚组比沙利度胺组平均总间歇时间长，且差异具有统计学意义(p＜0.05)。说明蒿甲醚片治疗贝赫切特病口腔溃疡在延长总间歇时间方面疗效优于沙利度胺片(表1)。表1治疗前后平均总间歇时间(d，x±s)组别例数治疗前治疗后蒿甲醚组2242.03±9.3965.00±9.15*沙利度胺组2141.37±9.1655.12±8.14注：与沙利度胺组相比，*p＜0.052.3两组治疗前后平均总溃疡个数比较通过观察治疗前后蒿甲醚组与沙利度胺组平均总溃疡个数的变化，发现蒿甲醚组与沙利度胺组治疗前平均总溃疡个数差异无统计学意义(p＞0.05)，两组治疗后与治疗前相比平均总溃疡个数均有所减少，治疗后蒿甲醚组比沙利度胺组平均总溃疡个数少，且差异具有统计学意义(p＜0.05)。说明蒿甲醚片治疗贝赫切特病口腔溃疡在减少总溃疡个数方面疗效优于沙利度胺片(表2)。表2治疗前后平均总溃疡个数(个，x±s)组别例数治疗前治疗后蒿甲醚组2216.23±4.399.00±3.11*沙利度胺组2116.37±4.1611.24±3.14注：与沙利度胺组相比，*p＜0.052.4两组临床疗效比较通过对蒿甲醚组与沙利度胺组临床疗效的比较，两组差异具有统计学意义(p＜0.05)，说明蒿甲醚片治疗贝赫切特病口腔溃疡在延长间歇时间及减少溃疡个数方面均优于沙利度胺片。蒿甲醚片治疗贝赫切特病口腔溃疡疗效显著(表3)。表3两组临床疗效比较(例)组别例数显效有效无效总有效率/％蒿甲醚组22156195.45*沙利度胺组2195766.67注：与沙利度胺组相比，*p＜0.052.5安全性评价结果22例行蒿甲醚片治疗的患者无发热、全身皮肤潮红、瘙痒、皮疹及其他免疫反应相关的不良事件，且患者未见高血压、腹泻、蛋白尿、出血等并发症；血常规、肝肾功能、电解质、血糖未见明显异常。21例行沙利度胺片治疗的患者有4例在用药2周内出现皮疹；3例出现头昏、乏力；6例出现便秘。沙利度胺组退出的2例患者中，1例因在颈部和前胸出现大面积的皮疹而停止治疗退出。青蒿素、双氢青蒿素、蒿乙醚和青蒿琥酯的效果与蒿甲醚相似，效果差异不超过10％，均远远由于沙利度胺。实施例2青蒿素类化合物片剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物片剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例3青蒿素类化合物口服液的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物口服液。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例4青蒿素类化合物丸剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物丸剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例5青蒿素类化合物胶囊剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物胶囊剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例6青蒿素类化合物颗粒剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物颗粒剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例7青蒿素类化合物膏剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物膏剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例8青蒿素类化合物滴丸剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物滴丸剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例9青蒿素类化合物糖浆剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物糖浆剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例10青蒿素类化合物散剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物散剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例11青蒿素类化合物冲剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物冲剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例12青蒿素类化合物酊剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物酊剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例13青蒿素类化合物粉针剂的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物粉针剂。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：实施例14青蒿素类化合物注射液的制备取青蒿素类化合物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得青蒿素类化合物注射液。其中，所述青蒿素类化合物包括青蒿素、双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯，结构式如下所示：以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。当前第1页12