本发明属于医药制剂领域，涉及一种制剂，特别是涉及一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂。
背景技术：
汉防己甲素为防己科植物粉防己stephaniatetrandras.moore的干燥根经提取、分离、纯化后所得的高纯度的生物碱类化学药物。现代药理研究表明，汉防己甲素具有：(1)抗肿瘤作用，可抑制癌细胞生长，促进其死亡，作用机制可能与调节bc1-2和bax表达有关；(2)抗菌作用，可抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的增长，并能影响和抑制白色念珠菌的糖酵解、能量代谢等环节中间产物的生成，达到协同氟康唑的增效作用；(3)有效减缓由ab引起的心肌细胞过度肥大趋势，还可减少心脏的纤维化和炎性反应；(4)抗心律失常，通过影响na+的复位达到抗心律失常作用；(5)抑制骨质疏松，可有效抑制模型小鼠的骨质疏松；(6)可有效降低草醚诱导的膈疝等药理作用。因此，汉防己甲素被制成原料药、片剂及注射液，其中汉防己甲素片是以汉防己甲素为原料制成的化学药制剂，汉防己甲素片收载于国家食品药品监督管理局国家药品标准，标准代号为ws-10001(hd-0700)-2002，规格为20mg/片，用于治疗风湿痛、关节痛、神经痛，与小剂量放射合并用于肺癌；亦用于单纯性硅肺ⅰ、ⅱ、ⅲ期及各期煤硅肺。但是由于汉防己甲素水溶性差，导致口服生物利用度低且疗效不稳定。
另外，有毒理研究结果表明，汉防己甲素除了具有上述治疗作用外，还具有潜在的遗传毒性及抗突变作用，由于其药理作用广泛，难以达到安全有效有用药要求且副作用大。汉防己甲素片作为一般的剂型，用于治疗上述疾病时，每日需要3次给药，而且每次给药后存在药物浓度波动较大，造成明显的“波峰”和“波谷”现象，血药浓度处于“波峰”时，会产生毒副作用，甚至会引起药物中毒，血药浓度处于“波谷”时，则达不到治疗的预期效果，不利于疾病的治疗。此外，风湿痛、关节痛、神经痛、单纯性硅肺、煤硅肺疾病患者需要长期治疗，如长期使用注射剂十分不便，医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
缓释和控释给药系统(sustained-releaseandcontrolled-releasedrugdeliverysystems)是近年来发展最快的新型给药系统。缓释给药系统(sustainedreleasedrugdeliverysystemsrdds)是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放，从而延长药物作用的一类给药体系，对一个具体的品种可称为缓释制剂，在中药药剂学里缓释制剂被定义为长效制剂或延效制剂。与普通制剂相比，缓释制剂具有以下优点：①减少给药次数，对半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性；②血药浓度平稳，减少“峰谷”现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性。
以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。
技术实现要素：
本发明针对现有汉防己甲素片存在的每日需要3次给药，每次给药后存在药物浓度波动较大，造成明显的“波峰”和“波谷”现象，容易产生毒副作用或者治疗效果不理想等问题，提供一种具有减少服药次数、维持平稳有效的血药浓度、降低毒副作用、减少用药总剂量、效疗好等优点的治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂及其制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂，包括以下重量份的组分：汉防己甲素90-110份、β-环糊精400-600份、羟丙基甲基纤维素270-330份、聚乙烯吡咯烷酮50-100份、乳糖300-500份、微晶纤维素150-250份、十二烷基硫酸钠10-30份、硬脂酸镁10-20份。
以上所述治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂，最佳优选包括以下重量份的组分：汉防己甲素100份、β-环糊精500份、羟丙基甲基纤维素300份、聚乙烯吡咯烷酮75份、乳糖400份、微晶纤维素200份、十二烷基硫酸钠20份、硬脂酸镁15份。
一种以上所述治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法，包括以下步骤：
s1：按以下重量份称取组分：汉防己甲素90-110份、β-环糊精400-600份、羟丙基甲基纤维素270-330份、聚乙烯吡咯烷酮50-100份、乳糖300-500份、微晶纤维素150-250份、十二烷基硫酸钠10-30份、硬脂酸镁10-20份；
s2：制备汉防己甲素包合物；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步骤s2制得的汉防己甲素包合物与羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠预混合20-40min，加步骤s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，搅拌10-15min，制成软材，过16筛目制粒，干燥，制得干颗粒；
s5：取步骤s4制得的干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合20-30min，压片，即得所述治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂。
以上所述步骤s2项下汉防己甲素包合物的制备方法为：
t1：取汉防己甲素加300-500份无水乙醇使溶解成汉防己甲素无水乙醇溶液；
t2：将β-环糊精置于配料罐中，加入400-600份水，在35-45℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；
t3：将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在35-45℃搅拌3-4h，放至室温后置4-6℃条件下放置6-8h，过滤，弃去母液，滤渣干燥，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物。
进一步的，步骤t3所述搅拌速度为100-200rpm，滤渣干燥温度为50-60℃，干燥时间为8-12h，所得汉防己甲素包合物的水分含量≤5％。
以上所述步骤s4所述干燥温度为80-100℃，干燥时间为8-10h，所制得的干颗粒的水分含量≤5％。
以上所述长效新制剂在治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明将汉防己甲素制成汉防己甲素缓释片，具有减少服药次数、维持平稳有效的血药浓度、降低毒副作用、减少用药总剂量、效疗好等优点，克服了现有汉防己甲素片存在的每日需要3次给药，每次给药后存在药物浓度波动较大，造成明显的“波峰”和“波谷”现象，容易产生毒副作用或者治疗效果不理想等问题。
2、本发明以β-环糊精、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等作为辅料，不含糖份，有利于高血糖患者的长期服用，克服了原剂型(糖衣片)不利于高血糖患者长期服用等缺点。
3、本发明的制剂制备方法工艺简单、对生产设备无特殊要求、容易操作、耗能低、省时、生产成本低，容易实现工业化生产。
附图说明
图1是缓释片和市售糖衣片中药物释放曲线图。
如图1所示，市售汉防己甲素片(糖衣片)在2小时平均累积释放度即达到80％以上，而本发明所制得的长效新制剂在10小时其平均累积释放度才达到80％以上，表明其具有较好的缓释效果。
具体实施方式
虽然本说明书通过特别指出并清楚要求保护本发明的权利要求书作出结论，但应该相信下列说明将更好地理解本发明。
如本文所用，单词“优选”及变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的详述并不表示其它实施方案是无用的，并且不旨在从本发明的范畴排除其它的实施方案。
一、制剂条件筛选
1、羟丙基甲基纤维素(hpmc)规格对药物释放的影响
本发明试验分别比较了三种不同规格的高粘度羟丙基甲基纤维素，即hpmck4m,hpmck15m,hpmck100m作为缓释材料时，对汉防己甲素释放度的影响，结果见表1。
表1hpmc不同规格对释放度的影响
表1结果表明，不同规格的hpmc对汉防己甲素的释放度的有一定的影响，黏度越高释药速率越低，k4m和k15m两种规格的hpmc的释放度比较接近，本发明选用k4m和k15m等量混合后作为缓释材料。
2、羟丙基甲基纤维素(hpmc)用量对药物释放的影响
本发明试验对比了hpmc(k4m和k15m等量混合后)与汉防己甲素原料药的比例为2:1、3:1、4:1时对汉防己甲素释放度的影响，结果见表2。
表2hpmc与主药的不同比值对释放度的影响
由表2可知：hpmc与汉防己甲素原料药比值对汉防己甲素释放度的影响较大，hpmc与汉防己甲素原料药的比例为3:1时，药物释放度效果最好，故本发明选择hpmc与汉防己甲素原料药的比例为3:1。
3、填充剂的选择
本发明选用乳糖、微晶纤维素作为填充剂，试验中对比了乳糖与微晶纤维素的比例为1:1，2:1，3:1时对药物释放度的影响，结果见表3。
表3乳糖与微晶纤维素不同比例对释放度的影响
由表3可知，不同比例的乳糖与微晶纤维素作为填充剂时，对汉防己甲素的释放度有影响，缓释片释药速率随着乳糖与微晶纤维素比例的增加而减慢，乳糖与微晶纤维素比例为2:1作为填充剂时药物释放度较好，故本发明选择乳糖与微晶纤维素比例为2:1作为填充剂。
4、粘合剂的选择
本发明试验考察了10％淀粉浆、75％乙醇、5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液作为粘合剂时对药物释放度的影响，结果见表4。
表4粘合剂对释放度的影响结果表
由表4可知，本发明使用5％聚乙烯吡咯烷酮的稀乙醇溶液作为粘合剂时释放度最好，故本发明选择5％聚乙烯吡咯烷酮的稀乙醇溶液作为粘合剂。
5、硬脂酸镁用量的考察
分别考察了硬脂酸镁的加入量为片重的1％、2％、3％时缓释片的释放度，结果见表5。
表5硬脂酸镁的用量对释放度的影响结果表
由表5可知，硬脂酸镁占片重的量为1％时药物的释放度较好，故本发明选择硬脂酸镁占片重的量的1％。
6、十二烷基硫酸钠用量(内加法)的考察
汉防己甲素具有比较强的疏水性，故选择十二烷基硫酸钠作为表面活性剂可起到润湿作用。本发明试验考察了十二烷基硫酸钠用量(内加法)的加入量为片重的1％、2％、3％时缓释片的释放度，结果见表6。
表6十二烷基硫酸钠用量(内加法)的用量对释放度的影响结果表
由表6可知，十二烷基硫酸钠用量(内加法)的用量占片重的量的1％、2％时，药物的释放度差不多，均较好，故本发明选择十二烷基硫酸钠用量(内加法)的用量占片重的量的1％-2％。
二、治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法
实施例1
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法，包括以下步骤：
s1：按以下重量称取组分：汉防己甲素90g、β-环糊精400g、羟丙基甲基纤维素270g、聚乙烯吡咯烷酮50g、乳糖300g、微晶纤维素150g、十二烷基硫酸钠10g、硬脂酸镁10g；
s2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素加300g无水乙醇使溶解成汉防己甲素无水乙醇溶液；将β-环糊精置于配料罐中，加入400g水，在35℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在35℃以100rpm的速度搅拌4h，放至室温后置4℃条件下放置6h，过滤，弃去母液，滤渣50℃干燥12h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，检测水分为2.3％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步骤s2制得的汉防己甲素包合物与羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠预混合20min，加步骤s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，搅拌10min，制成软材，过16筛目制粒，80℃干燥10h，制得干颗粒，检测水分为2.1％；
s5：取步骤s4制得的干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合20min，压片，即得。
实施例2
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法，包括以下步骤：
s1：按以下重量称取组分：汉防己甲素110g、β-环糊精600g、羟丙基甲基纤维素330g、聚乙烯吡咯烷酮100g、乳糖500g、微晶纤维素250g、十二烷基硫酸钠30g、硬脂酸镁20g；
s2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素加500g无水乙醇使溶解成汉防己甲素无水乙醇溶液；将β-环糊精置于配料罐中，加入600g水，在45℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在35℃以200rpm的速度搅拌3h，放至室温后置6℃条件下放置8h，过滤，弃去母液，滤渣60℃干燥8h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，检测水分为2.2％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步骤s2制得的汉防己甲素包合物与羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠预混合40min，加步骤s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，搅拌15min，制成软材，过16筛目制粒，100℃干燥8h，制得干颗粒，检测水分为2.1％；
s5：取步骤s4制得的干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合30min，压片，即得。
实施例3
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法，包括以下步骤：
s1：按以下重量称取组分：汉防己甲素100g、β-环糊精500g、羟丙基甲基纤维素300g、聚乙烯吡咯烷酮75g、乳糖400g、微晶纤维素200g、十二烷基硫酸钠20g、硬脂酸镁10g；
s2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素加400g无水乙醇使溶解成汉防己甲素无水乙醇溶液；将β-环糊精置于配料罐中，加入500g水，在40℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在40℃以150rpm的速度搅拌3.5h，放至室温后置5℃条件下放置7h，过滤，弃去母液，滤渣55℃干燥10h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，检测水分为2.5％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步骤s2制得的汉防己甲素包合物与羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠预混合30min，加步骤s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，搅拌12min，制成软材，过16筛目制粒，90℃干燥9h，制得干颗粒，检测水分为2.4％；
s5：取步骤s4制得的干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合25min，压片，即得。
实施例4
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法，包括以下步骤：
s1：按以下重量称取组分：汉防己甲素95g、β-环糊精450g、羟丙基甲基纤维素285g、聚乙烯吡咯烷酮60g、乳糖350g、微晶纤维素175g、十二烷基硫酸钠15g、硬脂酸镁12g；
s2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素加350g无水乙醇使溶解成汉防己甲素无水乙醇溶液；将β-环糊精置于配料罐中，加入450g水，在38℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在38℃以130rpm的速度搅拌4h，放至室温后置5℃条件下放置7h，过滤，弃去母液，滤渣52℃干燥11h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，检测水分为2.7％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步骤s2制得的汉防己甲素包合物与羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠预混合25min，加步骤s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，搅拌11min，制成软材，过16筛目制粒，85℃干燥10h，制得干颗粒，检测水分为2.5％；
s5：取步骤s4制得的干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合22min，压片，即得。
实施例5
一种治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的制备方法，包括以下步骤：
s1：按以下重量称取组分：汉防己甲素105g、β-环糊精550g、羟丙基甲基纤维素315g、聚乙烯吡咯烷酮80g、乳糖450g、微晶纤维素225g、十二烷基硫酸钠25g、硬脂酸镁17g；
s2：制备汉防己甲素包合物：取汉防己甲素加450g无水乙醇使溶解成汉防己甲素无水乙醇溶液；将β-环糊精置于配料罐中，加入550g水，在42℃下加热使其溶解，得β-环糊精溶液；将汉防己甲素无水乙醇溶液缓缓加入β-环糊精溶液中，边加边搅拌，温度保持在42℃以180rpm的速度搅拌4h，放至室温后置4℃条件下放置7h，过滤，弃去母液，滤渣58℃干燥9h，取出，过80目筛，得汉防己甲素包合物，检测水分为2.9％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步骤s2制得的汉防己甲素包合物与羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠预混合35min，加步骤s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，搅拌14min，制成软材，过16筛目制粒，95℃干燥8h，制得干颗粒，检测水分为2.8％；
s5：取步骤s4制得的干颗粒过20目筛整粒，加硬脂酸镁混合28min，压片，即得。
三、治疗硅肺、风湿痛、关节痛及神经痛的长效新制剂的质量评价
1、体外溶出度
采用中国药典2015年版“溶出度与释放度测定法”第一法(通则0931)，取实施例1-5制备的样品以及市售汉防己甲素片(糖衣片)进行检测，样品含量测定采用采用紫外分光光度法，以汉防己甲素为对照品，在280nm处测定吸光度，然后计算溶出度，结果见表7。
表7溶出度测定情况
从表7可以看出，本发明的长效新制剂比普通制法制成的市售糖衣片药物释放相对平稳、半衰期长，表明其生物利用度高，同时其不良反应相对较小。
2、药物释放曲线
详情见图1。
以上内容不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明由所提交的权利要求书确定的专利保护范围。