一种双层圆球结构的复合微球的制作方法

本发明涉及一种生物功能材料，具体地讲，是一种应用在生物工程及医药领域的一种双层圆球结构的复合微球，属于材料学领域。

背景技术：

传统方式摄入药物后，大多数药物成分迅速得到释放，导致人体内药物浓度迅速升高，达到峰值后迅速降低，剧烈的波动往往引起在峰值时产生不可接受的副作用，而后又因为血清中药物的浓度过低导致治疗效果不充分。为了保证体内必要的药物浓度，只能采用一日数次定时服药或注射，而即使在用药剂量和用药时间间隔上做了安排。即便如此体内的血药浓度仍然处于波动状态。口服给药是最普遍和广泛的释放药物的途径，它不仅服用方便、安全，更重要的是，对于那些必须长期甚至是终身服用药物的患者，如糖尿病患者，口服是最理想和最易被接受的方式。但这种传统方式给药也都存在药物有效性、安全性低，患者服从性低等问题，因此，对于药物释放系统的研究更迫在眉睫。

双层微球以其结构的特殊性、性能的多变性、应用的广泛性，在医药、生物医学工程领域有着十分重要的作用。它能够作为口服药物载体，进入人后，一方面通过外层保护药物不被胃酸等破坏，另一方面，还能够在肠道中缓慢释放内层所载的药物，保持血药浓度。

因此，开发一种口服用的双层结构的载药微球，是十分有必要和具有广泛应用价值的。

技术实现要素：

本发明所要解决的技术问题在于提供一种口服用的双层载药微球，为了解决上述问题，本发明的技术方案为：一种双层圆球结构的复合微球，由外层和内层两部分组成。其特征在于：所述复合微球分为外层和内层两个同心的球体层。复合微球的粒径尺寸能够根据需求生产，主要在200μm-800μm之间选择分布，但是也能够扩大这个粒径范围到0.1mm-1.5mm之间，即选择100μm-200μm，或者0.8mm-1.5mm之间的粒径范围，只是比较困难，产出率低。内层的球体半径尺寸是外层球体半径尺寸，也就是复合微球的半径尺寸的3/5-2/3之间。也就是说外层球体具有一定的厚度，能够进入人体内有一个消化过程，具备在一定时间内起到保护内层功效的作用。复合微球表面除分布有直径尺寸在15μm-35μm之间的表面浅凹坑之外，复合微球的表面平整，这有利于口服的顺畅和体内的流动。复合微球的外层主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球组成，外层小圆球内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球。在外层小圆球之间的间隙，和外层小圆球与外层大圆球之间的间隙，都填满了质地致密的空间立体网络状的外层网络支架，外层网络支架与外层大圆球和外层小圆球之间相互紧密地粘合在一起。这种双层圆球结构即有利于提高双层复合微球的强度，又能够在体内容易分解消化，释放复合微球内层的载药。复合微球内层的球体表面有一层致密的表层，使复合微球的外层和内层之间有一个明显的内外层分界线。内层主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔构成，内层球形空腔上布满了内层小孔洞，使内层形成肺泡状的，但肺泡之间又有相互贯通的众多孔洞相同的空间结构。各个内层球形空腔之间是质地致密的内层支架。

作为上述技术方案的优选实施例，所述复合微球的组分由壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加上所载的药物粉，三种以上组分组成。例如：由壳聚糖cs，聚乳酸pla，羟基磷灰石ha；或明胶，聚乳酸-羟基乙酸plga，硅酸钙；或壳聚糖cs，聚乳酸pla，硅酸三钙；或壳聚糖cs，聚乳酸pla，二氧化硅组成的三组分，再加上所载的药物粉。

作为上述技术方案的优选实施例，所述复合微球的组分之一的聚乳酸的分子量≥8万，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8万；所述复合微球的组分之一的壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，都要求不溶解于中性ph值的水中的性质；所述复合微球的组分之一的无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加上所载的药物粉，都是加工成纳米级的粉体。

与现有技术相比，本发明能够应用于药物与生物活性分子的传输，也能够用在生物工程的骨组织修复材料和细胞工程中细胞生长因子的微载体。本发明具有下列有益效果。

（1）双层圆球结构复合微球，界面结合力强，增加了微球材料的机械强度性能。

（2）双层圆球结构有利于在体内的分解消化，释放复合微球内层的载药。

（3）本发明的微球外观形态非常好，粒径范围在0.1mm~1.5mm的微球。

附图说明

图1是本发明复合微球的实物照片。

图2是本发明复合微球的电子显微镜照片，放大300倍。

图3是本发明复合微球内部暴露的电子显微镜照片，放大300倍。

图4是本发明复合微球的内层外层结构的电子显微镜照片，放大1500倍。

图5是本发明复合微球的内层外层结构的电子显微镜照片，放大1000倍。

图6是本发明复合微球的外层结构的电子显微镜照片，放大3000倍。

图中：1.复合微球；2.外层；3.内外层分界线；4.内层；5.内层球形空腔；6.内层支架；7.内层小孔洞；8.外层大圆球；9.外层小圆球；10.外层网络支架；11.表面浅凹坑。

具体实施方式

下面结合附图和实施例进一步对本发明加以说明。

参照图1至图6，一种双层圆球结构的复合微球，由外层2和内层4两部分组成，其特征在于：所述复合微球1分为外层2和内层4两个同心的球体层，复合微球1的粒径尺寸能够根据需要，在0.1mm-1.5mm之间的区间内选择。内层4球体的半径尺寸是外层2球体，也就是复合微球1的半径尺寸的3/5-2/3之间。复合微球1表面除分布有直径尺寸在15μm-35μm之间的表面浅凹坑11之外，复合微球1的表面平整，能够说比较光滑。复合微球1的外层2主要由数量众多的粒径尺寸主要分布在1μm-3μm的外层小圆球9组成，外层小圆球9内部还紧密包裹着、零星分布的粒径尺寸主要分布在10μm-30μm的外层大圆球8。在外层小圆球9之间的间隙，和外层小圆球9与外层大圆球8之间的间隙，都填满了质地紧密的空间立体网络状的外层网络支架10。外层网络支架10与外层大圆球8和外层小圆球9之间相互紧密地粘合在一起。复合微球1内层4的球体表面有一层致密的表层，使复合微球1的外层2和内层4之间有一个明显的内外层分界线3。内层4主要由直径尺寸大小不一的内层球形空腔5构成。内层球形空腔5上布满了内层小孔洞7，使内层4形成肺泡状的，但肺泡之间又有相互贯通的众多孔洞相同的空间结构。各个内层球形空腔5之间是质地致密的内层支架6。

优化的，所述复合微球1的组分由壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，加上聚乳酸或聚乳酸改性衍生物，加上无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加上所载的药物粉，三种以上组分组成。例如：由壳聚糖，聚乳酸，羟基磷灰石；或明胶，聚乳酸-羟基乙酸，硅酸钙；或壳聚糖，聚乳酸，硅酸三钙；壳聚糖，聚乳酸，二氧化硅，再加上所载的药物粉。

优化的，所述复合微球1的组分之一的聚乳酸的分子量≥8万，聚乳酸改性衍生物的分子量≥8万；所述复合微球1的组分之一的壳聚糖或壳聚糖改性衍生物，都要求不溶解于中性ph值的水中的性质；所述复合微球1的组分之一的无机矿物质、或金属粉、或金属氧化物粉，再加上所载的药物粉，都是加工成纳米级的粉体。