本发明涉及医药及医药生产技术领域，具体而言，涉及一种硫唑嘌呤干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，是具有免疫抑制作用的抗代谢剂，可产生烷基化作用阻断sh组群，抑制核酸的生物合成，防止细胞的增生，并可引起dna的损害。临床上，硫唑嘌呤应用十分广泛，主要用于急慢性白血病、后天性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、甲状腺机能亢进、重症肌无力、慢性非特异性溃疡性结肠炎、节段性肠炎、多发性神经根炎、狼疮性肾炎、增殖性肾炎、wegener氏肉芽肿等疾病的治疗。
由于硫唑嘌呤为低水溶性药物，目前上市的剂型只有片剂和注射剂(冻干粉针剂)。对于硫唑嘌呤片剂，吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等特殊人群对其存在服药的不方便性，已经一定程度上影响了硫唑嘌呤药物制剂的使用，特别是的对于儿童患者而言，更是难以方便的使用到符合其自身体重的安全性的药物。对于硫唑嘌呤注射剂，由于其本身剂型的特殊性使得风险性较高，同时由于其复溶后ph值较高呈碱性，使得其注射后的刺激性较强，在我国控制注射剂使用范围的大背景下，更是制约了硫唑嘌呤药物的临床使用范围。
因此，开发一种既易于制备、又能保证药物良好稳定性、更便于不同患者使用的良好剂型显得尤为重要。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种硫唑嘌呤干混悬剂，所述的硫唑嘌呤干混悬剂将水溶性差的硫唑嘌呤与适宜辅料制成粉状物或颗粒状物，服用时加水振摇即可分散成均匀的混悬液，使其在体内的分布面积增大，在消化道中快速吸收转变为具有药理作用的结构，达到快速起效的目的，同时解决了吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群服药不便的问题。
本发明的第二目的在于提供一种所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，所述方法制备工艺简单、成本低廉、质量稳定可控、水中混悬效果好、适口性优，并且制备得到的干混悬剂方便吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群用药。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
硫唑嘌呤干混悬剂，按照重量份数计，所述硫唑嘌呤干混悬剂主要由以下组分制成：
硫唑嘌呤40-60份
填充剂360-440份
助悬剂65-80份
润滑剂3-5份
崩解剂50-60份
润湿剂100-200份。
本发明中，通过选用药学上可接受的填充剂、助悬剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂等成分，与水溶性差的、具有免疫抑制作用的抗代谢剂硫唑嘌呤配合制成粉状物或颗粒状物后，加水振摇即可分散成均匀的混悬液，使其服用后在胃肠道内快速分散，在体内快速吸收转变为具有药理作用的结构，达到快速起效的目的，从而提高药效；同时制成干混悬剂提高了吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群用药顺应性。
优选的，所述硫唑嘌呤干混悬剂还包括0.4-0.6重量份的矫味剂。更优选的，所述矫味剂包括蔗糖、甜菊苷、糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜中的一种或多种。
所述矫味剂用以改善或屏蔽药物不良气味和味道，使用药病人难以觉察药物的强烈苦味、辛辣、刺激异味的药用辅料。
优选的，所述填充剂包括山梨醇、甘露醇、乳糖中的一种或多种。更优选的，所述填充剂包括山梨醇、甘露醇中的一种或两种。
山梨醇具有水溶性，促进干混悬剂在水中的均匀分散，并且山梨醇作为药物干混悬剂的稳定剂，有效避免干混悬剂在水中的快速沉降。此外，山梨醇在胃肠道中的吸收比蔗糖慢，并且糖尿病患者对山梨醇的耐受性比蔗糖要好，因此添加山梨醇作为填充剂也可适宜糖尿病患者的使用。
甘露醇具有可溶性稀释剂的作用，能够促进干混悬剂在水中均匀分散。并且，甘露醇溶解时吸热，有甜味，对服药人群的口腔有舒服感。
优选的，所述润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。
所述润滑剂能够降低颗粒之间的摩擦力，从而改善流动性，并且具有抗粘性能。所述微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉能够将颗粒表面的凹陷处填平，降低颗粒表面的粗糙性，从而降低颗粒间的摩擦力，改善颗粒的流动性。
优选的，所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。更优选的，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。
所述崩解剂促进药物在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分硫唑嘌呤迅速溶解吸收，发挥药效。其中，交联聚乙烯吡咯烷酮具有很强的吸水膨胀性能，有效瓦解颗粒的结合力，崩解效率显著。
优选的，所述润湿剂包括乙醇、水中的一种或两种。更优选的，所述润湿剂为乙醇与水的混合物。
优选的，所述助悬剂选自高分子助悬剂。更优选的，所述高分子助悬剂包括甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和卡波姆。进一步优选的，所述助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮。
所述助悬剂能够增加分散介质的黏度，以降低干混悬剂在分散介质中的沉降速度，并且能够增加干混悬剂在分散介质如水中亲水性能，提高干混悬剂在水中的稳定性。并且，高分子助悬剂受ph值影响小，稳定性好，避免ph值的改变对体系的分散造成影响。
优选的，所述的硫唑嘌呤干混悬剂主要由以下组分制成：
硫唑嘌呤40-60份
山梨醇或甘露醇360-440份
聚乙烯吡咯烷酮65-80份
微粉硅胶3-5份
交联聚乙烯吡咯烷酮50-60份
体积分数为30％的乙醇的水溶液100-200份
阿斯巴甜0.4-0.6份。
所述硫唑嘌呤干混悬剂为上述组分时，各组分之间的协同增强作用，使其在高温、高湿度及强光照射试验中的所表现的稳定性最佳，有效成分硫唑嘌呤含量稳定，降解产生杂质的风险性低。
优选的，按重量百分比，所述润滑剂占所述干混悬剂的0.38％-0.64％。
所述润湿剂能够降低干混悬剂的表面张力，使水能展开在干混悬剂颗粒的表面上，或透入其表面，使干混悬剂更容易被水浸湿，从而使干混悬剂在加入水后，容易分散形成稳定的混悬液供口服。
本发明还提供一种硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取硫唑嘌呤与填充剂进行共粉碎，粉粹后过筛得到a粉；
2)称取填充剂、崩解剂、润滑剂过筛后，加入a粉，混合均匀，加入润湿剂后制软材；
3)将所述软材制成颗粒，干燥后过筛整粒；
4)将所述整粒与助悬剂和矫味剂混匀，即得所述硫唑嘌呤干混悬剂。
本发明所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，对硫唑嘌呤进行粉碎研磨，有利于药物的吸收，增加药物的吸收率，减少剂量，节省原料，提高药物吸收率；并且预先将硫唑嘌呤与部分填充剂混合，有利于硫唑嘌呤这一有效成分的均匀化，提高药物的作用效果。并且，所述制备方法工艺简单、成本低廉、质量稳定可控、水中混悬效果好、适口性优。
其中，所述步骤1)中先称取部分填充剂，将其与硫唑嘌呤混合，制得a粉；所述步骤2)再将剩余的填充剂与崩解剂、润滑剂过筛后，加入a粉，混合均匀，再加入润湿剂后制成软材。
优选的，所述步骤1)和所述步骤2)中的填充剂的质量比为(2﹕8)-(4﹕6)。更优选的，所述步骤1)和所述步骤2)中的填充剂的质量比为3﹕7。
优选的，所述步骤1)中共粉碎后过80目筛。
优选的，所述步骤2)中的填充剂、崩解剂和润滑剂过60目筛。
优选的，所述步骤3)中干燥后过30目筛整粒。
优选的，所述步骤3)中的干燥温度为50-60℃，所述干燥失重小于2.0％。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)通过填充剂、助悬剂、润滑剂、崩解剂、润湿剂等成分，与水溶性差的、具有免疫抑制作用的抗代谢剂硫唑嘌呤配合制成粉状物或颗粒状物，具有良好的分散性和混悬性能，加水振摇即可分散成均匀的混悬液，解决了吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群服药不便的问题；并且，服用药物后，药物在体内的分布面积增大，在消化道中快速吸收转变为具有药理作用的结构，达到快速起效的目的，提高药效；
(2)所述原辅料均为制药常用辅料，价格低廉；
(3)所述制备方法工艺简单，成本低廉、质量稳定可控、水中混悬效果好、适口性优。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供的硫唑嘌呤干混悬剂，其各原料用量分别为：
硫唑嘌呤50g、山梨醇400g、聚乙烯吡咯烷酮75g、微粉硅胶3g、交联聚乙烯吡咯烷酮50g、体积分数为30％的乙醇的水溶液200g、阿斯巴甜0.5g。
本实施例所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取50g硫唑嘌呤与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到a粉；
2)取剩余的280g山梨醇、50g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶3g，均过60目筛，加入a粉，混合均匀后，加入200g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；
3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后过30目筛得整粒；
4)将所述整粒与聚乙烯吡咯烷酮75g和0.5g阿斯巴甜混匀，得到所述硫唑嘌呤干混悬剂，然后平均分装多袋。
实施例2
本实施例提供的硫唑嘌呤干混悬剂，其各原料用量分别为：
硫唑嘌呤50g、山梨醇400g、助悬剂72g、微粉硅胶3g、交联聚乙烯吡咯烷酮55g、体积分数为30％的乙醇的水溶液100g、阿斯巴甜0.5g；其中，所述助悬剂为质量比为1﹕1.2的低取代羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。
本实施例所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取50g硫唑嘌呤与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到a粉；
2)取剩余的280g山梨醇、55g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶3g，均过60目筛，加入a粉，混合均匀后，加入100g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；
3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后过30目筛得整粒；
4)将所述整粒与72g低取代羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物和0.5g阿斯巴甜混匀，得到所述硫唑嘌呤干混悬剂，然后平均分装多袋。
实施例3
本实施例提供的硫唑嘌呤干混悬剂，其各原料用量分别为：
硫唑嘌呤50g、山梨醇400g、低取代羟丙甲纤维素69g、滑石粉5g、羧甲基淀粉钠60g、体积分数为30％的乙醇的水溶液200g、阿斯巴甜0.5g。
本实施例所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取50g硫唑嘌呤与120g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到a粉；
2)取剩余的280g山梨醇、60g羧甲基淀粉钠、滑石粉5g，均过60目筛，加入a粉，混合均匀后，加入200g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；
3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后过30目筛得整粒；
4)将所述整粒与69g羟丙甲纤维素和0.5g阿斯巴甜混匀，得到所述硫唑嘌呤干混悬剂，然后平均分装多袋。
实施例4
本实施例提供的硫唑嘌呤干混悬剂，其各原料用量分别为：
硫唑嘌呤50g、填充剂400g、羧甲基纤维素钠80g、微粉硅胶3g、交联聚乙烯吡咯烷酮50g、体积分数为30％的乙醇的水溶液150g、阿斯巴甜0.5g；其中，所述填充剂为质量比为1﹕2的山梨醇和甘露醇的混合物。
本实施例所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取50g硫唑嘌呤、120g山梨醇和甘露醇的混合物进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到a粉；
2)取剩余的280g山梨醇和甘露醇的混合物、50g交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶3g，均过60目筛，加入a粉，混合均匀后，加入150g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；
3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后过30目筛得整粒；
4)将所述整粒与80g羧甲基纤维素钠和0.5g阿斯巴甜混匀，得到所述硫唑嘌呤干混悬剂，然后平均分装多袋。
实施例5
本实施例提供的硫唑嘌呤干混悬剂，其各原料用量分别为：
硫唑嘌呤40g、山梨醇360g、聚乙烯吡咯烷酮75g、硬脂酸镁3g、羧甲基纤维素钠50g、体积分数为30％的乙醇的水溶液100g、蔗糖0.4g。
本实施例所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取40g硫唑嘌呤与72g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过80目筛，得到a粉；
2)取剩余的288g山梨醇、50g交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁3g，均过60目筛，加入a粉，混合均匀后，加入100g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；
3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后过30目筛得整粒；
4)将所述整粒与聚乙烯吡咯烷酮75g和0.4g蔗糖混匀，得到所述硫唑嘌呤干混悬剂，然后平均分装多袋。
实施例6
本实施例提供的硫唑嘌呤干混悬剂，其各原料用量分别为：
硫唑嘌呤60g、山梨醇440g、聚乙烯吡咯烷酮65g、微粉凝胶5g、交联羧甲基纤维素钠50g、体积分数为30％的乙醇的水溶液200g、甜菊苷0.6g。
本实施例所述的硫唑嘌呤干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
1)取60g硫唑嘌呤与176g山梨醇进行共粉碎，粉碎后过100目筛，得到a粉；
2)取剩余的264g山梨醇、50g交联羧甲基纤维素钠、微粉凝胶5g，均过80目筛，加入a粉，混合均匀后，加入200g体积分数为30％的乙醇的水溶液后，制成软材；
3)将所述软材过40目筛制成颗粒，60℃干燥后过30目筛得整粒；
4)将所述整粒与聚乙烯吡咯烷酮65g和0.6g甜菊苷混匀，得到所述硫唑嘌呤干混悬剂，然后平均分装多袋。
本发明所述的硫唑嘌呤干混悬剂优选的主要由以下组分制成：
硫唑嘌呤40-60份
山梨醇或甘露醇360-440份
聚乙烯吡咯烷酮65-80份
微粉硅胶3-5份
交联聚乙烯吡咯烷酮50-60份
体积分数为30％的乙醇的水溶液100-200份
阿斯巴甜0.4-0.6份。
上述组分之间的特定配伍，提升了硫唑嘌呤干混悬剂的高温、高湿度和强光照射条件下的稳定性，使所述硫唑嘌呤干混悬剂在高温、高湿度和强光照射的条件下，最大单杂和总杂的含量最低，降解产生杂质的可能性低，而有效成分硫唑嘌呤的含量稳定。
下面将按照上述优选组分制备得到的硫唑嘌呤干混悬剂与采用其他组分制备得到的硫唑嘌呤干混悬剂的性能进行测试。
实验例1
下面对上述实施例1-实施例4分别制备得到的硫唑嘌呤干混悬剂的性能进行测试，包括稳定性试验和沉降体积比测试，所述稳定性试验主要包括高温试验、高湿度试验以及强光照射试验。
(1)稳定性试验
高温试验：将实施例1-实施例4的样品分别置于60℃环境中，考察时间为30天，分别于5、10、20和30取样检测关键质量指标，所述高温试验考察结果如表1所示。
表1实施例1-实施例4的硫唑嘌呤干混悬剂高温试验考察结果
其中，表中“有关物质”的测定结果为按照个条件下样品中杂质相当于硫唑嘌呤的含量；表中“含量测定”结果为按照各条件下样品中硫唑嘌呤的实际含量；下同。
高湿度试验：将实施例1-实施例4的样品分别置于25℃、相对湿度为75％的环境中，考察时间为30天，分别于5、10、20和30取样检测关键质量指标，所述高湿度试验考察结果如表2所示。
表2实施例1-实施例4的硫唑嘌呤干混悬剂高湿度试验考察结果
强光照射试验：将实施例1-实施例4的样品分别置于5000lux、2w/m2的强光照射环境中，考察时间为30天，分别于5、10、20和30取样检测关键质量指标，所述强光照射试验考察结果如表3所示。
表3实施例1-实施例4的硫唑嘌呤干混悬剂强光照射试验考察结果
由表1-3中的高温试验、高湿度试验以及强光照射试验考察结果可知，30天内，在60℃的高温条件下、相对湿度较高的环境中以及在强光照射的条件下，本发明的硫唑嘌呤干混悬剂的有关物质含量变化很小，并且硫唑嘌呤的实际含量基本不发生减少，说明了本发明所述的硫唑嘌呤干混悬剂高温稳定性、高湿度稳定性以及强光照射稳定性良好，进一步说明了本发明的硫唑嘌呤干混悬剂的稳定性良好。
(2)沉降体积比测试
依照《中国药典》2015年版四部通则-0123“口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂”项的下沉降体积比检测方法检查上述实施例1-实施例4制备得到的硫唑嘌呤干混悬剂。所述检测结果如表4所示。
表4实施例1-实施例4的硫唑嘌呤干混悬剂的沉降体积比检测结果
由表4可知，将硫唑嘌呤照上述处方制备成硫唑嘌呤干混悬剂，其沉降体积比均不低于0.90，符合《中国药典》2015年版四部对口服混悬剂的要求。
并且，从4组实施例的对比结果可知，采用前述本发明的优选组分的实施例1相对于其他3组实施例，实施例1的稳定性最好，在同样条件的高温试验中，最大单杂及总杂的量最低，且硫唑嘌呤含量稳定；在同样条件的高湿度试验中，最大单杂及总杂的量最低，且硫唑嘌呤含量稳定；在同样条件的强光照射试验中，最大单杂及总杂的量最低，且硫唑嘌呤含量最稳定；也说明了采用本发明的优选组分得到的硫唑嘌呤干混悬剂的稳定性最佳，并且沉降体积比也符合了《中国药典》2015年版四部对口服混悬剂的要求。
相对于现有技术，本发明制备得到了硫唑嘌呤干混悬剂，其具有优良的稳定性和符合标准的沉降体积比，有效解决了吞咽困难患者、儿童患者、老年人患者等人群服药不便的问题。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。