本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种用于防治酒精性肝损伤的中药复合物及其制法。
背景技术：
酒精性肝病(alcoholliverdisease,ald)是一种临床常见的肝损伤形式日趋多见。据文献报告，酗酒者90％以上易患脂肪肝，10-35％发展为酒精性肝炎，约有8-20％的慢性嗜酒者演变为肝硬化，甚或导致肝癌。随着我国饮食结构和生活方式的改变，ald患病率也不断增高，对我国人民身体健康和社会发展也构成了严重威胁。
中医治疗ald具有丰富的临床经验，中医认为ald的发生是由于饮酒过度，导致湿热内蕴，影响及脾，致脾运化失健，痰湿内生，肝疏泄不调，从而气机郁结，血行不畅而瘀滞于内，最终气滞、痰湿、淤血互结，积于胁下而发病；其发病机理与痰、湿、淤等密切相关，主要责之于肝、脾两脏，治则以祛湿化浊、疏肝健脾、清热化湿、活血化瘀和祛痰散结为主。近年来，大量研究表明中药具有一定的防治ald的功效，其中桑黄、赶黄草、枳椇子和银杏叶是文献报道确有疗效的保肝中药。
桑黄是一类大型药用真菌，属于担子菌门basidiomycota刺革菌目hymenochaetales刺革菌科hymenochaetaceae，始载于《神农百草经》，能利五脏而软坚，具有清热解毒，活血行气，收敛补虚之功效，传统用于治疗癥瘕积聚、气虚血虚、瘰疬溃烂等症。现代研究表明桑黄具有增强机体免疫、保肝护肝、降血糖血脂、抗氧化和抗肿瘤等20余种生物活性。在保肝护肝功效方面，桑黄能够减轻肝细胞损伤，预防肝纤维化的发生；能够显著改善肝脏微循环，增加肝细胞营养补给；可提高肝组织sod活性，降低脂质过氧化产物mda生成；能促进肝细胞再生，抑制肝星状细胞(hsc)和成纤维细胞增殖及胶原合成；能提高大鼠血清-干扰素水平，并且促进了外周血单个核细胞和淋巴细胞生成-干扰素，抑制炎症因子il-4水平等。在保肝护肝作用机制方面，桑黄抗肝纤维化至少要通过2种途径，一种途径是下调free-heme等铁相关自由基抑制氧化应激反应；另一种途径是调节氨基酸和核酸代谢，提高谷胱甘肽(gsh)水平加强肝组织抗氧化能力。
赶黄草(penthorumchinensepursh)为虎耳草科(saxifragaceae)扯根菜属(penthorum)植物扯根菜的干燥地上部分，又名水泽兰、红柳信、水觅菜、水杨柳等，始载于明代《救荒本草》，现收载于《中华人民共和国卫生部部颁标准中药成方制剂十三册》附录。赶黄草性平、味苦、微辛，具有清热解毒、退黄利湿、活血散癖、利水消肿之功效，主治黄疸、水肿、经闭、血崩、带下、跌打损伤，以及各型肝炎、胆囊炎、脂肪肝等。现代药理研究表明赶黄草具有保肝护肝、抗肝纤维化、抗肝炎病毒、利胆退黄和解酒等功效。近年来研究表明赶黄草醇提物对大鼠酒精性脂肪肝具有治疗作用，可显著降低酒精性脂肪肝细胞的甘油三酯，有减轻体外诱导的酒精性脂肪肝细胞脂肪变的作用。同时有报道称赶黄草醇提物对小鼠酒精性脂肪肝具有一定的防治作用，能够显著降低慢性酒精诱导的小鼠血清中alt和ast水平升高，提高肝脏gsh含量，同时增强肝脏抗氧化能力，病理观察结果显示赶黄草醇提物可改善慢性酒精诱导的肝脏脂肪变和炎症反应。
枳椇子为鼠李科植物枳椇(hoveniadulcisthunb)的干燥成熟带肉质果柄的果实或种子。本品属养阴，生津，润燥，止渴，凉血类药物，用于热病烦渴、呢逆、小便不利等症。作为传统解酒药，在民间被广泛使用，素有“千杯不醉枳椇子，一杯醉倒闹羊花”之说。历代医家对其解酒作用上评价较高，《医碥》载“解酒毒，枳椇子最妙。”明代《本草纲目》载“葛花、枳椇消酒积。”现代药理发现枳椇子含有大量黄酮、多糖等抗氧化物质，不仅增强乙醇脱氢酶活性，加快乙醇体内代谢，还可提高抗氧化物gsh水平及gssg还原酶活性，抑制脂质过氧化反应及炎症因子表达；且有文献报道枳椇子中活性物质二氢杨梅素具有调理肠道菌群，修复肠上皮细胞损伤，促进肠绒毛-隐窝结构的发育，两者可协同起到防护酒精肝的作用。
银杏叶又称白果叶，银杏叶入药始于明代，其药用最早载于《神农本草经》。大量研究表明银杏叶中银杏黄酮母核中含有还原性羟基功能基团，可直接清除自由基，可预防乙醇引起的高胆固醇血症、改善血浆的脂质过氧化反应，还可明显降低化学物质和乙醇所致的肝损伤，具有抗肝硬化效果。
通过文献检索和前期药理药效学实验，我们将桑黄提取物、赶黄草提取物、枳椇子提取物、银杏叶提取物四者进行配伍，多靶点、多环节来全面防治酒精性肝损伤。
技术实现要素：
本发明的第一个目的是提供一种防治酒精性肝损伤的中药组合物，本发明的第二个目的是提供中药组合物的制剂，本发明的第三个目的是提供中药组合物的制备方法。本发明组合物经安全性和药效实验表明本组合物可降低酒精性肝损伤动物模型血清中tg、alt、ast、cho、ldh和alp水平，降低肝脏组织中mda、tg和gsh含量，从而起到防治酒精性肝损伤的作用。
为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种防治酒精性肝损伤的中药组合物，该中药组合物包括下列重量配比的植物提取物组合物成分：桑黄提取物3-8份，赶黄草提取物1-4份，枳椇子提取物1-5份，银杏叶提取物1-3份。
优选，该中药组合物包括下列重量配比的植物提取物组合物成分：桑黄提取物4-6份，赶黄草提取物1-3份，枳椇子提取物1-3份，银杏叶提取物1-3份。
当然，作为优选，该中药组合物还包括适量添加其它中药提取物和/或添加其它原料。
为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种防治酒精性肝损伤的中药组合物制剂，该中药组合物制剂包括所述的中药组合物和/或添加药用辅料、和/或添加食品添加剂。
作为优选，该中药组合物制剂为片剂、咀嚼片、粉剂、散剂、颗粒剂、冲剂、胶囊剂、膏剂、丸剂或液体制剂。
为了实现上述的第三个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种制备所述的中药组合物的方法，所述的桑黄提取物、赶黄草提取物、枳椇子提取物、银杏叶提取物，通过下述方法制得：
1)将桑黄子实体破碎，加入5-10倍量水煎煮2-3次，每次1小时，去渣取药汁合并滤液，滤液在70-90℃条件下减压浓缩，得到浸膏；
2)将浸膏冷冻真空干燥，粉碎过六号筛，得到桑黄提取物粉末；
3)将赶黄草剪碎碎，加入5-10倍量水煎煮2-3次，每次1小时，去渣取药汁合并滤液，滤液在70-90℃条件下减压浓缩，得到浸膏；
4)将浸膏冷冻真空干燥，粉碎过六号筛，得到赶黄草提取物粉末；
5)将枳椇子破碎，加入3-6倍的水煎煮3-5次，每次1小时，去渣取药汁合并滤液，滤液在70-90℃条件下减压浓缩，得到浸膏；
6)将浸膏冷冻真空干燥，粉碎过六号筛，得到枳椇子提取物粉末；
7)银杏叶提取物选用符合《中华人民共和国药典》(2010年版一部)标准的银杏叶提取物，其中黄酮苷≥24.0％、银杏内酯≥6.0％；
8)将4种提取物的浸膏干粉按照一定比例混合。
本发明根据文献报道频率较高且被广泛接受的具有解酒保肝的药食兼用原料，通过应用于体内动物实验保肝功效进行筛选。并综合考虑色泽、口感、原料成本等，确定本配方的主料为桑黄提取物，赶黄草提取物，枳椇子提取物，银杏叶提取物。
本发明实验研究方法参考《保健食品检验与评价技术规范实施手册(2003版)》慢性酒精性肝损伤的lieber-decarli液体饲料模型，测定慢性实验中给药组和模型组的小鼠血清酶学指标，肝组织中丙二醛(mda)、还原型谷胱甘肽(gsh)、甘油三酯(tg)的含量变化。
实验结果表明，本组合物对酒精刺激的体内慢性肝损伤具有显著防护作用。
本组合物的发明特点为，桑黄提取物、赶黄草提取物、枳椇子提取物和银杏叶提取物组合配伍，可通过减轻氧化应激导致的脂质过氧化作用发挥防治酒精性肝损伤效应。同时，本组合物可增强乙醇脱氢酶活性，加速体内乙醇代谢，提高抗氧化酶gsh等含量，减轻酒精导致的脂质过氧化，改善脂质代谢和血脂水平，缓解酒精诱导的脂质代谢紊乱。因此，将桑黄提取物、赶黄草提取物、枳椇子提取物和银杏叶提取物组合配伍，可多靶点、多环节、多效应产生酒精性肝损伤防治效果。
本发明的优点还在于：本组合物配方中的原料都属于既食既药的中药，安全性实验证明最大耐受剂量为临床成人用量的960倍，较药品更为安全。
具体实施方式
实施例1：制成片剂
将桑黄提取物4份，赶黄草提取物2份，枳椇子提取物3份，银杏叶提取物1份，加入淀粉、羧甲基纤维素，混合均匀，制粒，压片，包衣，制成片剂。
实施例2：制成片剂
将桑黄提取物5份，赶黄草提取物2份，枳椇子提取物2份，银杏叶提取物1份，加入淀粉、羧甲基纤维素，混合均匀，制粒，压片，包衣，制成片剂。
实施例3：制成片剂
将桑黄提取物6份，赶黄草提取物1份，枳椇子提取物2份，银杏叶提取物1份，加入淀粉、羧甲基纤维素，混合均匀，制粒，压片，包衣，制成片剂。
实施例4：制成片剂
将桑黄提取物4份，赶黄草提取物1份，枳椇子提取物4份，银杏叶提取物1份，加入淀粉、羧甲基纤维素，混合均匀，制粒，压片，包衣，制成片剂。
实施例5：制成片剂
将桑黄提取物5份，赶黄草提取物3份，枳椇子提取物1份，银杏叶提取物1份，加入淀粉、羧甲基纤维素，混合均匀，制粒，压片，包衣，制成片剂。
实施例6：制成硬胶囊剂
将桑黄提取物4份，赶黄草提取物2份，枳椇子提取物3份，银杏叶提取物1份，混合均匀，粉碎，过三号筛，制成颗粒，70-90℃条件下干燥，整粒，填充明胶硬胶囊，制成硬胶囊剂，每颗胶囊内容物0.5g。
实施例7：制成硬胶囊剂
将桑黄提取物5份，赶黄草提取物2份，枳椇子提取物2份，银杏叶提取物1份，混合均匀，粉碎，过三号筛，制成颗粒，70-90℃条件下干燥，整粒，填充明胶硬胶囊，制成硬胶囊剂，每颗胶囊内容物0.5g。
本发明的配方进行一系列的安全性和药效性实验，结果如下：
1.安全性实验
目的：观察小鼠给予受试品后活动情况和死亡情况，确定配方安全性。受试样品：采用实施例1的冲剂。方法：受试品以最大浓度最大体积经口灌胃给予小鼠后，连续观察7天，详细记录小鼠反应情况。灌胃后活动情况和死亡情况，确定配方安全性。结果：每次给受试品后，小鼠活动正常，且在灌胃后无小鼠出现死亡，无其他异常情况。连续观察14天后，无小鼠出现死亡和其他异常情况，体重持续增长。结论：临床成人用量每日1g，按成人体重60kg配方计算，按本受试品最大耐受剂量为16g/kg，为临床成人用量的960倍，安全性达到实际无毒类范畴。
2.药效学实验
慢性酒精性肝损伤实验按lieber-decarli配方配制含酒精(含酒精5％)和无酒精的液体饲料(酒精的热卡由碳水化合物替代)并定量饲喂小鼠的方法(保持摄入的能量一致)，复制酒精性肝损伤模型。
将实施例1的片剂加水研磨分别配成浓度为0.2g/kg的悬液；阳性药的配制：多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)，每颗含多烯磷脂酰胆碱224mg，加水配制至浓度0.228/kg，用匀浆机搅匀，现配现用。50只雄性c57bl/6j小鼠，随机分组，无酒精液体饲料组(空白对照组，n＝12)，酒精性液体饲料组(酒精组，n＝13)及组合物(n＝13)，多烯磷脂酰胆碱胶囊(易善复)(阳性对照组，n＝12)。动物1～2d饮用无酒精的液体饲料，再3～7d每天逐量递增至含5％酒精的液体饲料，除药物组给药外，正常组和模型组给予响应体积的蒸馏水，共造模8周，结束后禁食12h，眼眶无菌采血分装，取血清测血清酶学谷丙转氨酶(alt),谷草转氨酶(ast),甘油三酯(tg),总胆固醇(cho),乳酸脱氢酶(ldh),碱性磷酸酶(alp)指标，分离肝组织做病理切片(he染色)，结果用spss统计软件进行单因素方差分析，分别进行f检验，所以数据以(x±s)表示
结果：在酒精肝损伤模型成立的前提下，受试样品组的血清中alt,ast,tg,cho,ldh,alp含量显著低于模型对照组(见表1，表2，表3)，肝匀浆mda和tg含量显著低于模型对照组，gsh含量显著高于模型对照组(见表4，表5，表6)，病理组织较模型对照组显著改善，且本组方优于易善复对照组。
表1各组小鼠慢性酒精造模后血清alt和ast水平比较
表2各组小鼠慢性酒精造模后血tg和cho水平比较
表3各组小鼠慢性酒精造模后血ldh和alp水平比较
表4各组小鼠给予受试品及酒精造模后肝匀浆mda水平比较
注：与空白对照组比较，▲▲p<0.01；与模型对照组比较,*p<0.05，**p<0.01
表5各组小鼠给予受试品及酒精造模后肝匀浆tg水平比较
注：与空白对照组比较，▲▲p<0.01；与模型对照组比较,*p<0.05，**p<0.01
表6各组小鼠给予受试品及酒精造模后肝匀浆gsh水平比较
注：与空白对照组比较，▲▲p<0.01；与模型对照组比较,*p<0.05，**p<0.01
肝组织和小肠组织病理改变(he染色)
研究结果显示，空白对照组肝脏肝细胞索排列较整齐,未见水样变性及脂肪变性，未见纤维结缔组织增生及假小叶形成。模型对照组肝脏均可见肝细胞水样变性，肝细胞脂肪变性严重，汇管区炎细胞浸润。与模型对照组相比，组合物组肝损伤明显减轻，少量细胞存在炎性细胞浸润及肝脏脂肪变较轻。
结论：以上结果显示，组合物主要通过减轻酒精诱导肝脏氧化应激损伤和脂质代谢紊乱，从而改善急性酒精肝损伤及lieber-decarli液体饲料模型导致的慢性酒精性肝损伤。
以上各实施例不是对本发明的具体限制，只要根据权利要求的内容选择主料辅料和添加剂，在权利要求的教导下生产相同或相似的产品都落入本发明的保护范围。