本发明属于中药技术领域，尤其涉及一种益智补脑的中药组合物及其制备方法，用以预防或治疗老年痴呆。
背景技术：
老年痴呆症作为老年群体中发病率高的疾病之一，严重危害老年人的正常生活。流行病学调查结果显示，65岁以上人群，老年性痴呆发生率在4%～8%之间，依据病因的不同，老年痴呆包括有阿尔茨海默病、血管性痴呆以及混合型痴呆等几种类型。近年的调查结果显示，随着我国人口老龄化问题的日益严峻，老年痴呆的发病率逐年升高。因此，如何有效的预防治疗老年痴呆症，提高老年人的生活品质，减轻社会的精神负担，成为近年来越来越多医药学者日益关心的问题。
现代医学对老年性痴呆的发病机制尚未阐明，至今也未找到有效的治疗方法，目前的治疗方法主要是应用药物作用于不同的神经递质传递系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中所出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。目前，临床上对老年痴呆症实施治疗常用的药物有：胆碱酯酶抑制剂、n-甲基-d-天门冬氨酸受体拮抗剂、钙离子拮抗剂等，服用这些药物的治疗效果不佳，治愈率几乎为零，早期患者通过服用药物其症状改善率仅为12％。
技术实现要素：
针对日益严重的老年痴呆症问题，本发明提供一种益智补脑的中药组合物及其制备方法。
第一方面，本发明提供的一种益智补脑的中药组合物，包括以下重量份数的原料药：人参1-5份、桑椹3-10份、茯苓3-10份、肉桂1-5份、益智仁1-5份、槐米1-5份、葛根3-8份、栀子1-5份、沙棘3-8份、枸杞3-8份、玫瑰花1-5份和山楂3-10份。
可选地，各原料药的重量份数为：人参3份、桑椹6份、茯苓6份、肉桂3份、益智仁3份、槐米3份、葛根5份、栀子3份、沙棘5份、枸杞5份、玫瑰花2份和山楂6份。
可选地，所述中药组合物为以下剂型：茶剂、颗粒剂、口服液、片剂或胶囊剂。
第二方面，本发明提供了一种上述的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
按照对应重量份数，称取干燥的各原料药，混合粉碎，过二号筛，混合均匀，分装，制成袋泡茶，灭菌处理，得到茶剂。
第三方面，本发明提供了另一种上述的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）取肉桂和益智仁混合，加水浸泡后，加热并提取挥发油，得到药液、药渣和挥发油；
（2）将药渣与槐米、葛根、栀子、桑椹、枸杞、玫瑰花、山楂混合，加水煎煮，得到煎煮液；
（3）将煎煮液和药液合并浓缩，得到浓缩液，在浓缩液中加入乙醇，冷藏后过滤，得到滤液；
（4）取沙棘、人参和茯苓混合，加乙醇提取，过滤，得到醇沉滤液；
（5）将滤液和醇沉滤液合并，回收乙醇，浓缩，减压干燥，得到干浸膏；
（6）将挥发油用β-环糊精包结，冷藏过滤，干燥，得到β-环糊精包结物；
（7）将干浸膏和β-环糊精包结物混合粉碎，加入药用量的辅料，得到颗粒剂。
可选地，步骤（3）中浓缩液在60℃的相对密度为1.14-1.18。
可选地，步骤（5）中干浸膏在50℃的相对密度为1.35-1.40
第四方面，本发明提供了又一种上述的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）取沙棘、人参和茯苓混合，加乙醇提取，回收乙醇并减压浓缩，得到醇提取膏；
（2）取肉桂和益智仁混合，加水浸泡，加热蒸溜，得到药液和药渣，收集蒸馏液；
（3）将药渣与槐米、葛根、栀子、桑椹、枸杞、玫瑰花、山楂混合，加水煎煮，得到煎煮液；
（4）将煎煮液和药液合并浓缩，得到浓缩液，在浓缩液中加入乙醇，静置分层，滤出上清液，回收乙醇并浓缩，得到水煎醇沉膏；
（5）将醇提取膏和水煎醇沉膏合并，加入药用量的辅料，得到益智补脑口服液。
可选地，步骤（1）中醇提取膏在60℃的相对密度为1.12-1.14。
可选地，步骤（4）中浓缩液在60℃的相对密度为1.08-1.10，水煎醇沉膏在60℃的相对密度为1.14-1.16。
中医药在防治疾病方面有丰富的理论和实践经验，对老年性痴呆的病因病机也有独特认识，许多方剂经动物实验及临床研究均证实它们在改善认知障碍等方面疗效确切。中医认为五脏之虚引起的“肾精亏损”、“脑海空虚”是痴呆发生的基本病因病机，治疗多采取补虚药治其本、通络开窍药治其标，利用具有补益肝肾、醒脑开窍、益智功效的中药，深入探究中药护脑的作用机制，不仅可以促进中医药的创新发展，还可为神经系统疾病药物的研发以及临床应用提供依据和奠定基础。研制防治老年性痴呆的药物和保健品，发挥中医药特色具有广阔应用前景。
本发明提供了益智补脑的中药组合物，以滋阴益肾，益精填髓为主，符合老年痴呆的中医治疗理论，可以起到补脑、强肾、益气，补肝益肾，醒神益智，通络散瘀，健脑益神，延缓大脑老化，增强记忆力，延年益寿作用。经过动物实验和临床实验的验证，发现该益智补脑的中药组合物确实可维持患者体内氧化与抗氧化之间的平衡，保护神经细胞，延缓老年痴呆症状的发展，显著改善老年痴呆患者的认知功能障碍。另外，本发明还提供了益智补脑的中药组合物的制备方法，制备出多种剂型的产品，方便患者服用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受下述实施例的限制。
实施例一
一种益智补脑茶剂，制备方法如下：
（1）按照以下质量份数分别称取干燥的原料药，备用。人参1份、桑椹3份、茯苓3份、肉桂1份、益智仁1份、槐米1份、葛根3份、栀子1份、沙棘3份、枸杞3份、玫瑰花1份和山楂3份。
（2）将各原料药，混合粉碎，过二号筛，混合均匀，分装，制成袋泡茶，每袋5g，灭菌处理，得到益智补脑茶剂。
具有补肾益气，活血化瘀，通经活络作用。用于预防和治疗瘀血阻络所致的眩晕、中风，症见肢体不用、言语不利及头晕目眩；脑动脉硬化、缺血性中风及脑出血后遗症者。口服。一次1袋，一日2-3次，用200ml煮沸后的水冲泡，约5min后即可饮用，可重复冲泡饮用。
实施例二
一种益智补脑颗粒剂，制备方法如下：
（1）分别称取人参50g、桑椹100g、茯苓100g、肉桂50g、益智仁50g、槐米50g、葛根80g、栀子50g、沙棘80g、枸杞80g、玫瑰花50g和山楂100g，备用。取肉桂和益智仁混合，加8倍量水浸泡1小时后，加热并提取挥发油，提取5小时，得到药液、药渣和挥发油。
（2）将药渣与槐米、葛根、栀子、桑椹、枸杞、玫瑰花、山楂混合，加水煎煮2次，每次加8倍量水，每次煎煮1小时，得到煎煮液。
（3）将煎煮液和药液合并浓缩为相对密度为1.14-1.18（60℃测）的浓缩液，在浓缩液中加入乙醇，使含醇量达到60%，冷藏24小时后过滤，得到滤液。
（4）取沙棘、人参和茯苓混合，加5倍量70%乙醇提取三次，每次提取3小时，过滤，得到醇沉滤液。
（5）将滤液和醇沉滤液合并，回收乙醇，浓缩至相对密度约1.35-1.40（50℃测），于70℃以下减压干燥，得到干浸膏。
（6）将挥发油用β-环糊精按照质量比1:10进行包结，冷藏过滤，40℃以下干燥，得到β-环糊精包结物。
（7）将干浸膏和β-环糊精包结物混合粉碎，加入质量比为1:1的辅料(蔗糖-糊精1:1)适量，混合均匀，以70%乙醇制成颗粒1000g，60℃以下干燥，分装，每袋10g，即得益智补脑颗粒剂。
具有补肾益气，活血化瘀，通经活络作用。用于预防和治疗瘀血祖络所致的眩晕、中风，症见肢体不用、言语不利及头晕目眩；脑动脉硬化、缺血性中风及脑出血后遗症者。口服。一次1袋，热水冲服，一日2-3次。
实施例三
一种益智补脑口服液，制备方法如下：
（1）分别称取人参30g、桑椹60g、茯苓60g、肉桂30g、益智仁30g、槐米30g、葛根50g、栀子30g、沙棘50g、枸杞50g、玫瑰花20g和山楂60g，备用。取沙棘、人参和茯苓混合，加5倍量70%乙醇提取三次，每次提取3小时，合并3次醇提取液，回收乙醇并减压浓缩至相对密度为1.12-1.14（60℃测）的流膏，得到醇提取膏。
（2）取肉桂和益智仁混合，加10倍水浸泡1小时，加热蒸溜，得到药液和药渣，收集蒸馏液。
（3）将药渣与槐米、葛根、栀子、桑椹、枸杞、玫瑰花、山楂混合，浸泡1小时，加水煎煮2次，每次2小时，过滤，得到煎煮液；
（4）将煎煮液和药液合并减压浓缩至相对密度为1.08-1.10（60℃测），得到浓缩液，在浓缩液中加入乙醇使含醇量为70%，在0-4℃下静置48小时，分层，滤出上清液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.14-1.16（60℃测），得到水煎醇沉膏；
（5）将醇提取膏和水煎醇沉膏合并，加入羟苯乙酯1.2g，加蒸馏液及纯水使总体积为950ml，搅匀，调ph至6.0，加热至沸腾，置0-4℃下冷沉72小时，滤出上清液，加入矫味剂，用纯水调整总体积为1000ml，加热回流至沸，静置24小时，滤过，分装，灭菌，每瓶10ml，得到益智补脑口服液。
具有补肾益气，活血化瘀，通经活络作用。用于预防和治疗瘀血祖络所致的眩晕、中风，症见肢体不用、言语不利及头晕目眩；脑动脉硬化、缺血性中风及脑出血后遗症者。口服。一次1瓶，一日2-3次。
实施例四
益智补脑口服液对老年痴呆模型大鼠学习记忆能力及海马ltp的影响研究
本实验以双侧海马注射aβ25-35方法构建老年痴呆大鼠模型，通过观察益智补脑口服液对模型大鼠学习记忆能力及海马ltp的影响，进而探讨其作用机制，为临床治疗老年痴呆提供一定的理论依据。
1材料与方法
1.1临床资料
1.1.1实验动物健康成年sd大鼠40只，spf级，体重（220±20）g，雌雄各半，山东大学实验动物中心提供，许可证号：scxk（鲁）20090001。
1.1.2主要仪器与试剂
大鼠跳台仪，中国医学科学院药物研究所；rm6240生物信号采集处理分析系统，成都仪器厂；脑立体定位仪，成都仪器厂；aβ25-35，美国sigma试剂公司，批号a4559；脑复康（吡拉西坦片），湖北华中药业有限公司，批号20160810。
益智补脑方口服液（山东省中医药研究院制剂中心制备，通过实施例三提供的方法制备得到）10ml/支。
1.2研究方法
1.2.1模型制备及给药
实验动物在标准环境适应性饲养1周后，随机分为对照组、模型组、脑复康组和益智补脑口服液组，每组10只。各组大鼠经腹腔注射10%水合氯醛（0.3ml/100g）麻醉后，固定于脑立体定位仪上，参照paxinos大鼠脑立体定位图谱，由bergam点向后3.2mm，中线旁2.2mm，用骨钻钻透双侧颅骨，在脑立体定位仪引导下，微量注射器垂直进针4mm，模型组、脑复康组和益智补脑口服液组缓慢注入双侧海马组织内4μl的aβ25-35溶液缓慢（每侧2μl），对照组注入等体积无菌生理盐水。术后次日脑复康组、益智补脑口服液组分别给予脑复康（40mg/ml）及益智补脑口服液灌胃，各组动物按2ml/100g给药，对照组和模型组每天给予2ml/100g的生理盐水灌胃，1次/d，连续20d。各组动物每周记录一次体重，调整注射剂量。
1.2.2大鼠学习与记忆行为测试
用药结束后，采用跳台法记录通电后大鼠跳上平台的时间（反应期）和5min内受到电击的次数（错误次数）作为学习成绩。记录大鼠从台上跳到铜栅上的时间（潜伏期）和5min内受到电击的次数（错误次数）作为记忆成绩。
1.2.3电生理学检测
在行为学实验结束后，首先记录单个刺激诱发的群体峰电位（ps）30min作为基值，然后进行高频刺激（hfs）诱发ltp，记录hfs后60min内的ps。以hfs前30min的ps值的均数为基线值，即100.0%，实验中每个ps值与之相比即得各点的ps幅度相对值，ps平均幅值高于基线值至少20.0%以上并持续30min以上者可视为产生了ltp，连续观察记录60min。实验结束后，对刺激电极和记录电极作定位检查，定位不准确者给与剔除。
1.2.4统计学处理
使用spss18.0软件包进行数据处理分析，数据用x±s表示，多组间比较用x2分析，组间两两比较用lst-t检验，p＜0.05有统计学差异。
2结果
2.1各组大鼠学习记忆能力的比较（跳台实验法）与对照组相比，模型组的反应期延长，潜伏期缩短，错误次数增加（p＜0.01）；与模型组相比，脑复康组和益智补脑口服液组反应期明显缩短，潜伏期明显延长，错误次数显著降低（p＜0.01），见表1，表明益智补脑口服液可以改善老年痴呆大鼠的学习记忆能力。
表1益智补脑口服液对老年痴呆大鼠学习记忆能力的影响（x±s）
注：ap＜0.01vs对照组，bp＜0.01vs模型组，cp＞0.05vs脑复康组
2.2电生理学检测结果
hfs后，各组大鼠ps的幅度均较hfs前增加20.0%以上，表明各组大鼠海马都有ltp的形成。hfs后模型组ps幅度有一定程度的增强，但明显低于对照组（p＜0.01）；脑复康组和益智补脑口服液组hfs后ps幅度明显大于模型组（p＜0.01）；从hfs后ps幅度变化可看出，模型组在60min内ps幅度均低于对照组、脑复康组和益智补脑口服液组（p＜0.01）。对照组、脑复康组和益智补脑口服液组在所记录的60min内ps幅度变化不明显，无显著性差异（p＞0.05）。
3讨论
中医认为老年痴呆的发生主要与髓海失养、脾肾两亏有关。因此在老年痴呆中医治疗上多以益精填髓、补益脾肾为主。本实验用益智补脑的中药组合物以滋阴益肾，益精填髓为主，符合老年痴呆的治疗理论。老年痴呆的诊断和治疗评价中，学习记忆水平是最重要的指标。跳台实验结果发现，老年痴呆模型大鼠学习记忆能力明显下降，其反应时间明显延长，潜伏期明显缩短，错误次数明显增加；通过益智补脑口服液治疗后，大鼠反应时间明显缩短，潜伏期明显延长，错误次数明显降低，说明本发明提供的益智补脑的中药组合物可显著改善老年痴呆大鼠认知功能障碍。
长时程增强（ltp）是指神经通路在强直刺激或其他特殊刺激作用后，其神经突触传递效能长时间增强的现象。大量研究表明，ltp与学习记忆过程密切相关，被认为是研究与学习记忆相关的神经元可塑性的最好的模型。ltp反映了突触可塑性变化中的神经电生理活动方面的改变，并作为神经科学衡量突触可塑性的一个主要的生理学指标。本研究结果显示，与对照组相比，模型组大鼠海马ca1区ltp幅度显著降低，而益智补脑口服液能减轻aβ25-35对海马ca1区ltp的抑制作用，明显改善突触功能的可塑性。说明本发明提供的益智补脑的中药组合物对于突触的可塑性具有一定的改善作用。
综上所述，本发明提供的益智补脑的中药组合物可显著改善老年痴呆大鼠认知功能障碍，其作用机制可能与提高大鼠海马ca1区的ltp，明显改善突触的可塑性有关。
实施例五
1临床资料
1.1一般资料
118例均为2013年4月-2015年6月莱芜房干康复医院住院患者，诊断为老年痴呆，按照就诊顺序随机分为两组。治疗组59例，其中男28例，女31例；年龄60-79岁，平均年龄(70.31±2.18)岁；病程3-14年，平均病程(7.01±2.64)年；其中文盲7例，小学文化14例，中学及以上文化38例。对照组59例，其中男29例，女30例；年龄62-81岁，平均年龄(71.04±3.24)岁；病程2-15年，平均病程(7.25±2.43)年；其中文盲8例，小学文化15例，中学及以上文化36例。两组患者在年龄、性别、病程等方面，经统计学分析均无显著性差异(p＞0.05)，具有可比性。
1.2诊断标准
均符合1990年中国老年医学会《老年痴呆诊断、辩证分型及疗效评定标准》制定的诊断标准:智力检测证实痴呆；至少有2项识别功能障碍；记忆及识别障碍进行性加重；无意识障碍；40-90岁起病；无其它躯体或脑部疾病能解释上述病情。
1.3纳入标准
(1)符合老年痴呆断标准；(2)患者知情同意，并签署知情同意书，能够定期复查；(3)年龄在55-75岁之间。
1.4排除标准
(1)意识不清，无法配合治疗，既往有精神病史患者；(2)合并有心脏、肾脏等重大器官功能不全及肿瘤患者；(3)近1个月内服用过抗老年痴呆药物或参加过其他药物临床试验者；(4)外伤、脑部病变、透析、缺氧(呼吸性或心源性)等疾病引起的痴呆症患者。
2治疗方法
2.1对照组
基础治疗:(1)健康宣教，包括用药知识、相关检查目的、合理饮食(低盐、低脂)等；(2)药物治疗:两组均需根据患者的实际情况改善脑循环、营养神经等；积极治疗原发病，控制血压、血糖、血脂，如血压偏高者，给予硝苯地平(地奥集团成都药业股份有限公司生产)10-20mg口服，每日1次；胆固醇增高者，给予洛伐他汀(扬子江药业集团有限公司生产)10-20mg口服，每日1次，晚餐时服用；血脂偏高者，给予非诺贝特(安徽先锋制药有限公司生产)0.2g口服，每日1次。尽量控制患者血样，血糖，血小板等保持稳定正常状态。
2.2治疗组
在对照组治疗基础上，给予益智补脑方口服液（山东省中医药研究院制剂中心制备，通过实施例三提供的方法制备得到）10ml/支,口服，每日3次。90d为1个疗程，共治疗2个疗程。
3治疗结果
3.1疗效判定标准显效:患者临床症状、体征基本消失；神志恢复到清醒状态，能够清楚表达自己意愿；具有较高的反应能力、较强的主动性；自理能力强，能够进行一般的社会活动。有效:患者临床体征，症状有所减弱或部分消失；主动力较治疗前增强，但是反应仍较为迟钝，存在有智力障碍；基本具有自理能力，但是与人进行社会交往还仍有些困难。好转:临床主要体征、症状部分消失；能够言语，但是不能清楚表达自己意愿；思考理解能力、判断力较差；病情不稳定易反复；生活不能自理。无效:临床体征、症状基本没有改变甚至恶化；神志痴呆，丧失语言能力，生活不能自理。
3.2结果
3.2.1两组临床疗效比较:见表2。
表2两组临床治疗比较(例)
与对照组比较，**p＜0.01。
3.2.2两组治疗前后血清中sod含量的比较:见表3。
表3两组治疗前后血清中sod含量的比较(u/ml，x±s)
与本组治疗前比较，**p＜0.01；与对照组治疗后比较，##p＜0.01。
4讨论
目前，部分学者认为大脑正常的氧化/还原反应的动态平衡被破坏，会诱发脑组织产生大量的细胞因子及生长因子，促进痴呆的发生与发展，因此，氧化应激反应被临床工作者认为是痴呆的重要发病机制之一，而sod的活力反映了机体清除氧自由基的能力，其水平能够反映疾病严重程度及评价患者预后。氧化应激反应促进aβ神经毒性作用，sod作为抗氧化剂，其活力越强，清除自由基的能力越强，能够发挥抑制aβ神经毒性作用，保护神经元细胞，保证人体代谢平衡。西医对于老年痴呆患者，除了合理饮食等健康宣教外，多给予降低血压、降低血脂等基础治疗，对改善患者痴呆症状并不理想，对防止老年痴呆的发展效果不佳。而有研究证明中药在预防与治疗老年痴呆具有广泛的应用前景。中医学认为，肝肾不足，气血亏虚，导致的脑海不充，心神失养是老年痴呆的主要病机，因此，中医药治疗此类疾病，常用益肾滋阴，填精补髓，加以活血化瘀，祛痰化痰及醒神开窍之良方。
本研究结果表明，益智补脑方口服液治疗老年痴呆疗效显著高于对照组(p＜0.01)，且sod的含量更高(p＜0.01)。表明益智补脑口服液通过抗氧化效应，提高血清中sod的含量，对于治疗老年痴呆占有一定的优势，表示患者机体抗氧化酶系统保护功能增强，即sod含量增多，维持患者体内氧化与抗氧化之间的平衡，保护神经细胞，延缓老年痴呆症状的发展，值得推广使用。