本发明涉及药物领域，具体涉及药物组合物、制备方法及其用途。
背景技术：
现代社会，随着生活节奏的加快，环境污染、饮食习惯、心理等的变化导致疾病谱亦发生变化。饮食不节、熬夜劳累、工作压力、家庭社会矛盾积累等等，特别是妇女具有经、带、胎、产、孕的生理过程，更易受到外界的影响。而月经失调是女性面临的最大问题，结合中西医研究成果，顺应女性经期节律，调周法应运而生。调周法，即调理月经周期的方法。是辨病与辨证的结合，主要是根据月经周期中的生理变化特点而制定。具有广泛的适用性，是在月经周期演变的基础上所产生，具有因势利导、顺水推舟、增强生理功能的意义。现代药理认为调周法能从宏观上总体地协调机体的内分泌环境，调周法具有明显的调经和促排卵作用，且提高排卵细脆质量和卵裂能力，是以增加正常卵细胞和卵裂细胞为主，对卵细胞质量和卵裂过程不产生异常影响。调周法以补肾为主，结合行气活血，平衡阴阳，调整月经周期，根据女性周期各个阶段的特点加以应用，卵泡期采用益肾养阴，以增长雌激素为主，促进卵泡发育；排卵期以调理气血，益肾活血为主，促进排卵功能；黄体期则温补肾阳，促进孕激素分泌，增强黄体功能，从而达到改善卵巢的储备力。
调周法针对女性月经周期中的经间期，经前期，行经期和经后期不同的生理特点进行调理，在经间期即经间排卵期，是月经周期中的重要转折时期，重阴必阳，精卵顺利排出，由阴转阳，开始阳长。这一时期的治疗就是促进精卵的排出，所以以活血化瘀、疏肝通络为主，另外，精卵为繁衍后代的种子，是具有生命力的新生物，故需加补肾之药呵护培育；经前期阳长阴消，以阳长运动为主，其一温煦子宫，促进内膜松软，利于胚胎着床和孕育；其二温化重阴带来的水湿浊液，特别是残留于卵巢、输卵管，避免症瘕积聚的产生，所以经前期的治法，以补肾助阳为主，兼以理气，疏肝解郁；行经期经血外溢，此时，因势利导，活血调经、去瘀生新，通过祛瘀排经，排出一切陈旧的质，尤其是子宫内膜的完全清除，只有这样，才能达到全方位的生新，治疗应活血化瘀、助阳利湿除浊；经后期，月经排泄后，血海空虚，子宫内膜脱落，此时通过阴长，是血海逐步生新，渐渐充满，物质崇厚，促进卵泡发育成熟，并为下一次排经打下基础，治疗应补养阴、精、血为主。
现在市面上的调理月经的药物，特别是成药多针对一个普遍存在的症型进行给药，而月经本身就是女性全身气血调理的长时间过程，每个月女性肾-天癸-冲任-胞宫轴的变化，肾气的阴阳转化均表现了特殊的规律，针对某一症型及症状的用药，既不专业也不全面细致，只能缓解一时的症状，而不能持续性的进行调理，疗效不佳且容易复发。
并且在市场上并未出现针对调周法所制作出来的药物，所以现在急需一种对女性月经不调具有持续性的调理并且治疗效果很好的药物。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供了一种对女性月经不调具有持续性的调理作用并且治疗效果好的药物组合物，本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种治疗女性月经不调的药物组合物，包括经间期药物组合物，经前期药物组合物，行经期药物组合物和经后期药物组合物，其特征在于：这四个期间的药物组合物分别由下述重量配比的原料药组成：
经间期药物组合物包括：山药2～5份、益智仁2～5份、黄精2～5份、白木耳2～5份，赤小豆2～5份、生山楂2～5份、桃仁2～5份、橘皮2～5份；
经前期药物组合物包括：肉桂2～5份、小茴香2～5份、山药2～5份、益智仁2～5份、干姜2～5份、橘皮2～5份、淡竹叶2～5份，香菇2～5份；
行经期药物组合物包括：当归2～5份、桃仁2～5份、生山楂2～5份、黄精2～5份、山药2～5份、茯苓2～5份、甘草1～3份，白木耳2～5份；
经后期药物组合物包括：当归2～5份、山药2～5份、枸杞2～5份、砂仁2～5份、葛根2～5份、荷叶1～4份、益智仁1～3份，黑木耳2～5份。
进一步的，这四个期间的药物组合物是由下述重量配比的原料药组成：
经间期药物组合物包括：山药3份、益智仁2份、黄精3份、白木耳2份，赤小豆3份、生山楂3份、桃仁3份、橘皮3份；
经前期药物组合物包括：肉桂3份、小茴香3份、山药3份、益智仁3份、干姜2份、橘皮3份、淡竹叶2份，香菇2份；
行经期药物组合物包括：当归3份、桃仁3份、生山楂3份、黄精3份、山药3份、茯苓5份、甘草1份，白木耳2份；
经后期药物组合物包括：当归3份、山药3份、枸杞3份、砂仁2份、葛根3份、荷叶2份、益智仁1份、黑木耳2份。
进一步的，这四个期间的药物组合物分别是由所述的四个期间的药物组合物的对应的原材料的原生药材粉或原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，分别加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂，制成所述的四个期间的对应的制剂。
本发明所述药学上可接受的辅料,是指除活性成分以外包含在剂型中的物质,包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂包含糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂包含乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸等；润滑剂包含微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇等；崩解剂包含淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素等；湿润剂包含十二烷基硫酸钠、水或醇等；抗氧剂包含亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂包含0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇等；调节剂包含盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)等；乳化剂包含聚山梨酯-80、脂肪酸山梨坦、普流罗尼克f-68，卵磷酯、豆磷脂等；增溶剂包含吐温-80、胆汁、甘油等。
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述化合物或衍生物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
进一步的，所述的制剂为糖浆剂、颗粒剂、胶囊剂、膏剂、丸剂。
本发明还提供了制备上述4个期间的药物组合物的方法，它包括如下步骤：
a,称取重量配比的原料药；
b，将所述四个期间的药物组合物对应的原料药的原生药材粉或原料药的水或/和有机溶剂提取物为活性成分，分别加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂，制成所述的四个期间的对应的制剂。
水提物或以药粉入药，均是中药传统使用方式，水提后，由于水的溶解范围广，能够将大部分有效成分溶出，使药物更容易被人体吸收，起效更快，例如汤剂等给药形式；以原粉入药，药粉的表面积较大，也有利于药材中有效成分在体内的吸收，但药材未经提取，有效成分仍需在体内溶出再吸收，其起效相对水提物较慢，但也同时削弱了药材中有害成分对人体造成的毒副反应，适合于长期服用，如将原粉制备成丸剂等给药形式。目前在制药过程中，乙醇作为溶剂对药物进行提取，也是最为常见的提取方式之一，乙醇为半极性溶剂，溶解性能界于极性与非极性溶剂之间，可以溶解水溶性的某些成分，也能溶解非极性溶剂溶解的一些成分，通常用乙醇提取代替水煎，从而避免大量无效成分的溶出，提高有效成分的浓度和提取效率，不过乙醇的价格较水贵，在现代制药工业大生产中，为了节省生产成本，通常还是以水煎为主。在本发明已知组合物的水提物具有生理活性的情况下，为了适应各种生产和使用时的需求，可以任选水提、原粉、醇提或它们的组合方法来制备具体的剂型。
进一步的，步骤b中的制备成颗粒剂的的具体步骤如下：
(1)原料提取：将称取好的所述的四个期间的药物组合物分别进行水煎、分别浓缩成浸膏、分别冷却，水煎次数为2-3次，提取时间为20-40min；
(2)干燥：将步骤a中得到的浸膏分别进行干燥，干燥方式为减压干燥，干燥温度为50-60℃；
(3)成型：按照比例加入麦芽糊精，加入85-95％乙醇，最后在60℃下干燥。
进一步，步骤(1)中的水煎次数为2次，提取时间为30min；
进一步，步骤(2)中的干燥温度为60℃。
进一步，步骤(3)中加入的是90％乙醇。
本发明的药物组合物是能够用于制备治疗女性月经不调的药物。
中药领域的“整体观念”，“辨证论治”，“复方配伍用药如用兵”，“复方使用”是中医最科学最有效的几大优势，中药方剂是在辩证审因、决定治法之后，选择适宜的药物，按照组方原则，酌定用量、用法及剂型，妥善配伍而成的药物组合体，在这个过程中需要付出很大的劳动力以及创造思维才能发明出一个全新的药物配方，本发明也是遵循了上述理论。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：根据月经周期中不同时期的生理特点提供不同的药物的组合物，在经间期采用赤小豆、生山楂、桃仁活血化瘀，橘皮理气通络，山药、益智仁、黄精、白木耳补肾，诸药共奏补肾活血，理气通络之效；在经前期以肉桂、小茴香、益智仁补肾助阳，山药、香菇以阴引阳、平衡阴阳，橘皮、干姜肝脾同调、理气燥湿，不仅有利于湿浊、经血的排出，还有利于肾阴阳的平衡。淡竹叶清心泻火、利尿通淋，可以针对经前期阳气偏胜，心肝气火偏旺，而出现的气火偏胜的生理及病理状况。故诸药同用，共奏温肾助阳、调和肝脾、清心泻火之功；在行经期以当归、桃仁、生山楂活血化瘀，黄精、山药补肾，防止经血过多，茯苓、甘草健脾利湿、解毒益气，不仅有助于利湿排浊，而且有助于活血调经。肺主气，主肃降，月经来临是肺适时肃降所致，精血皆赖肺气之输布而达于子宫。白木耳归肺、胃、肾经，具有滋补生津、润肺养胃之功，加入补肺之品，有助于经血的排泄；经后期当归、枸杞、黑木耳滋阴养血，山药肺脾肾三脏同补，助阴血生长，少佐益智仁少火生气，助阴血生长，砂仁、葛根助中焦运化，防补血之滋腻，荷叶轻清升散，引补血药入于阳明经，预防妇女阳明脉衰及《内经》“二阳之病发心脾”所致之月经不调，甚至闭经。诸药同用，共奏滋阴养血、补肾益精之功。其组合物对女性月经不调具有持续性的调理作用并且治疗效果好。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明做进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围内。
实施例1
a,称取经间期药物组合物：山药2g，益智仁2g，黄精2g，白木耳2g，赤小豆2g，生山楂2g，桃仁2g，橘皮2g；
经前期药物组合物：肉桂2g、小茴香2g、山药2g、益智仁2g、干姜2g、橘皮2g、淡竹叶2g，香菇2g；
行经期药物组合物：当归2g、桃仁2g、生山楂2g、黄精2g、山药2g、茯苓2g、甘草1g，白木耳2g；
经后期药物组合物：当归2g、山药2g、枸杞2g、砂仁2g、葛根2g、荷叶1g、益智仁1g，黑木耳2g；
b,1)将上述称好的四个期间的药物组合物的原料药分别进行水煎，水煎次数为2次，提取时间为25min(此时间以水煎开始沸腾时间为起点)；
2)干燥，将上述得到的四个期间的药物组合物的水煎液分别采用减压干燥方式干燥，干燥温度为50℃；
3)进行颗粒的成型，根据各原料药单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，经间期药物组合物的浸膏中加入0.024g麦芽糊精，经前期药物组合物的浸膏中加入0.024g麦芽糊精，行经期药物组合物的浸膏中加入0.022g麦芽糊精，经后期药物组合物的浸膏中加入0.021g麦芽糊精，混合均匀后再在四个期间的药物组合物的浸膏中加入85％乙醇，最后都在50℃下干燥，分别制得这四个期间的颗粒剂。
实施例2
a,称取经间期药物组合物：山药5g，益智仁5g，黄精5g，白木耳5g，赤小豆5g，生山楂5g，桃仁5g，橘皮5g；
经前期药物组合物：肉桂5g、小茴香5g、山药5g、益智仁5g、干姜5g、橘皮5g、淡竹叶5g，香菇5g；
行经期药物组合物：当归5g、桃仁5g、生山楂5g、黄精5g、山药5g、茯苓5g、甘草3g，白木耳5g；
经后期药物组合物：当归5g、山药5g、枸杞5g、砂仁5g、葛根5g、荷叶4g、益智仁3g，黑木耳5g；
b,1)将上述称好的四个期间的药物组合物的原料药分别进行水煎，水煎次数为3次，提取时间为40min(此时间以水煎开始沸腾时间为起点)；
2)干燥，将上述得到的四个期间的药物组合物的水煎液分别采用减压干燥方式干燥，干燥温度为60℃；
3)进行颗粒的成型，根据各原料药单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，经间期药物组合物的浸膏中加入0.06g麦芽糊精，经前期药物组合物的浸膏中加入0.06g麦芽糊精，行经期药物组合物的浸膏中加入0.057g麦芽糊精，经后期药物组合物的浸膏中加入0.056g麦芽糊精，混合均匀后再四个期间的药物组合物的浸膏中加入95％乙醇，最后都在60℃下干燥，分别制得这四个期间的颗粒剂。
实施例3
a、称取经间期药物组合物包括：山药3g、益智仁2g、黄精3g、白木耳2g，赤小豆3g、生山楂3g、桃仁3g、橘皮3g；
经前期药物组合物包括：肉桂3g、小茴香3g、山药3g、益智仁3g、干姜2g、橘皮3g、淡竹叶2g，香菇2g；
行经期药物组合物包括：当归3g、桃仁3g、生山楂3g、黄精3g、山药3g、茯苓5g、甘草1g，白木耳2g；
经后期药物组合物包括：当归3g、山药3g、枸杞3g、砂仁2g、葛根3g、荷叶2g、益智仁1g、黑木耳2g。
b、1)将上述称好的四个期间的药物组合物的原料药分别进行水煎，水煎次数为3次，提取时间为35min(此时间以水煎开始沸腾时间为起点)；
2)干燥，将上述得到的四个期间的药物组合物的水煎液分别采用减压干燥方式干燥，干燥温度为60℃；
3)进行颗粒的成型，根据各原料药单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，经间期药物组合物的浸膏中加入0.033g麦芽糊精，经前期药物组合物的浸膏中加入0.033g麦芽糊精，行经期药物组合物的浸膏中加入0.035g麦芽糊精，经后期药物组合物的浸膏中加入0.029g麦芽糊精，混合均匀后再四个期间的药物组合物的浸膏中加入95％乙醇，最后都在60℃下干燥，分别制得这四个时期的颗粒剂。
实施例4
a、称取经间期药物组合物包括：山药3g、益智仁2g、黄精3g、白木耳2g，赤小豆3g、生山楂3g、桃仁3g、橘皮3g；
经前期药物组合物包括：肉桂3g、小茴香3g、山药3g、益智仁3g、干姜2g、橘皮3g、淡竹叶2g，香菇2g；
行经期药物组合物包括：当归3g、桃仁3g、生山楂3g、黄精3g、山药3g、茯苓5g、甘草1g，白木耳2g；
经后期药物组合物包括：当归3g、山药3g、枸杞3g、砂仁2g、葛根3g、荷叶2g、益智仁1g、黑木耳2g。
b、1)将上述称好的四个期间的药物组合物的原料药分别进行水煎，水煎次数为3次，提取时间为35min(此时间以水煎开始沸腾时间为起点)；
2)将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉；
3)根据各原料药单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，再加入合适辅料分别制备成这四个时期的普通片剂。
实施例5
a、称取经间期药物组合物包括：山药3g、益智仁2g、黄精3g、白木耳2g，赤小豆3g、生山楂3g、桃仁3g、橘皮3g；
经前期药物组合物包括：肉桂3g、小茴香3g、山药3g、益智仁3g、干姜2g、橘皮3g、淡竹叶2g，香菇2g；
行经期药物组合物包括：当归3g、桃仁3g、生山楂3g、黄精3g、山药3g、茯苓5g、甘草1g，白木耳2g；
经后期药物组合物包括：当归3g、山药3g、枸杞3g、砂仁2g、葛根3g、荷叶2g、益智仁1g、黑木耳2g；
b、1)将上述称好的四个期间的药物组合物的原料药分别进行水煎，水煎次数为3次，提取时间为35min(此时间以水煎开始沸腾时间为起点)；
2)将上述浓缩液通过高速离心喷雾干燥机喷雾干燥，制备成80-120目干浸膏粉；
3)根据各原料药单味药材提取率，按照配方比例称取各干浸膏粉混合均匀，再加入合适辅料分别制备成这四个时期的胶囊剂。
试验例1
为证明该发明所取得效果，将本发明所取得的产品与市面上治疗女性月经不调的药物的治疗效果进行对比：
1,选择实验对象
1.1纳入病例标准
①年龄>14岁且<49岁。
②月经量少，每次月经量<50ml，经期少于3天者。
③未合并使用其它药物治疗者。
④尿妊娠试验阴性。
⑤患者签署知情同意书，自愿参加试验，依从性好，愿意并能积极配合复诊,完成临床观察者
1.2排除标准
①年龄>49岁或<14岁年龄。
②3个月内应用激素类药物治疗者。
③合并有生殖器官器质性病变者。
④合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者。
⑤双侧卵巢或单侧卵巢切除引起的卵巢功能早衰。
⑥精神病患者。
⑦未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等影响疗效判断者。
1.3脱离病例标准
①依从性不良者。
②出现不良事件不宜继续进行本临床试验者。
③受试者自行退出。
1.4实验对象的分组
治疗组：患者30例，平均年龄(28±7.5)岁；病程为3-10天；伴经期疼痛18例，不伴疼痛12例；
对照组：患者30例，平均年龄(26±8.2)岁；病程为2-8d；伴经期疼痛20例，不伴疼痛10例。
两组月经量少患者年龄、性别、病程等各方面均无明显差异，具有可比性。
2.治疗方法
治疗组根据所对应的生理期服用相应的产品(具体为实施例3所制得的产品)，开水冲服，每日服用2次，每次一包，每包15g(相当于生药量220g)，一个疗程为4周，连用3个疗程，观察效果；
对照组服用阿胶补血口服液(批准文号：国药准字z20054641。生产厂家：赤峰丹龙药业有限公司)，一日1次，一次1瓶。一个疗程为4周，连用3个疗程，观察效果。
3，观察指标
3.1，一般资料通过登记临床观察表的方式记录
包括：姓名、性别、年龄、联系方式、病程、月经婚育史、家族病史。
3.2，中医证候评分标准
参照新世纪教材《中医妇科学》和中华人民共和国卫生部2002年版的《中药新药临床研究指导原则(试行)》中月经不调的分及量化指标指导拟定。
3.3，中医证候疗效判定标准
参考《中药新药临床研究指导原则》的相关标准拟定。
计算公式(尼莫地平法)：疗效指数(n)＝(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100％。
①治愈：月经经量、周期恢复正常；临床症状消失或基本消失，维持3个月经周期以上。n≥95％
②显效：月经经量、周期接近正常；临床症状明显改善，持续3个月经周期以上。95％>n≥70％
③有效：月经经量有所增多，临床症状均有好转但未能持续3个月经周期。70％>n≥30％
④无效：月经经量、周期无改善；临床症状均无明显改善，甚或加重。n<30％
4，数据统计
应用spss17.0软件进行分析，以p<0.05为差异有统计学意义。
5，结果
下表为治疗组和对照组的临床疗效的结果
从上表中看出治疗组总有效率为90％，显著高于对照组的总有效率60％。说明了本发明制造出来的药物对女性月经不调具有持续性的调理并且治疗效果很好，具有临床意义。