本发明属于生物组织工程领域，特别涉及一种聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物制备方法。
背景技术：
因创伤、肿瘤、感染及发育异常造成的大段骨缺损修复重建一直是临床医学中的难题。生物陶瓷，虽然具有较高的强度，能在植入初期有效诱导新骨长入，但因其脆性大、骨传导差，在降解过程中其力学性能的突然崩溃极易导致新骨骨折。因此，单独使用生物脆性材料事实上无法实现骨缺损修复的过程中植入物与新骨的强度、功能的连续可靠替代的难题。聚己内酯虽然具有高韧性和生物相容性，但是其强度低，骨诱导性能差，不能满足骨组织工程植入物的基本要求。因此研究高强度高韧性的聚合物/生物陶瓷复合材料是目前亟待解决的难题。
传统制备聚合物/生物陶瓷复合材料的方法分为两类，第一类，以高分子聚合物为基体的复合物，其强度取决于高分子，强度低，由于陶瓷含量受限和高分子疏水性，复合植入物生物活性成骨性能不佳；第二类，以生物陶瓷为基体复合聚合物，韧性和弹性提高并不明显，目前缺乏宏微观多孔结构一体化结构设计，同时这两种复合移植物力学性能难以随植入阶段不同改变其力学性能(弹性和韧性)，难以满足植入早期阶段骨生长骨愈合对移植物提出的高刚性高强度要求和植入后期骨强化成熟所需要的高弹性高韧性。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物制备方法，不仅克服的单一陶瓷植入物的脆性问题，而且聚己内酯复合增强相和陶瓷能够实现体内梯度降解。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物制备方法，包括以下步骤：
1)根据临床患者病变组织的ct或mri多平面重建图，通过mimics软件中构建构造匹配宏观结构的三维模型，然后将三维模型导入三维设计软件(solidworks，proe/engineer)中完成具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架三维模型设计：i级管道和ii级管道形状为圆形，ii级管道仅有一端面与外界连通；
2)通过增材制造方法来制备步骤1)中的具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架素胚，高温烧结后，得到高强度生物陶瓷支架；
3)制备改性的聚己内酯增强颗粒：取乙醇，加入冰乙酸或醋酸溶液调节ph到3～5，再加入硅烷偶联剂，搅拌1～2h，再加入聚己内酯增强颗粒后，超声分散15～60min，在50～80℃环境下干燥，得到改性的聚己内酯增强颗粒；
4)配制以聚己内酯为基体的复合增强网预混液：将聚己内酯和有机溶剂配置成溶液，其中有机溶剂含量为50～60wt％，聚己内酯含量为20～40wt％，再将步骤3)制备的改性的聚己内酯增强颗粒加入该溶液中，改性的聚己内酯增强颗粒含量为5～50wt％，搅拌1～2h；
5)将步骤2)制备的高强度生物陶瓷支架放入容器中，通过氯化钠粉末掩埋，只留出与外界连通的ii级管道端面，将容器置入高温烘干箱中，在100～250℃下，通过抽真空方式向高强度生物陶瓷支架的ii级管道中注入步骤4)制备的复合增强网预混液，再加热和反复抽真空除去复合增强网预混液中的有机溶剂；自然冷却，将高强度生物陶瓷支架端面多余的聚己内酯增强网材料切掉后，得到最终的可梯度降解聚己内酯/生物陶瓷复合植入物。
所述的步骤1)中i级管道直径为300-1500μm，ii级管道直径为500-1800μm，i级管道孔隙率为20-80％，ii管道孔隙率为5-60％。
所述的步骤1)、步骤2)中生物陶瓷为磷酸三钙、羟基磷灰石、生物玻以及它们混合物中至少一种，完全降解时间满足6-18个月。
所述的步骤2)中的增材制造方法为陶瓷光固化方法或光固化树脂结合陶瓷凝胶注模方法，最终烧结温度为1000-1400℃。
所述的步骤3)中聚己内酯为生物级，分子量为10000-80000，完全降解时间满足在24-36个月。
所述的步骤3)改性的聚己内酯增强颗粒中乙醇含量为50～95wt％；聚己内酯增强颗粒含量为4～49％wt，直径为10nm-500μm；硅烷偶联剂含量为聚己内酯增强颗粒的0.5～3％；聚己内酯增强颗粒包括磷酸三钙、羟基磷灰石、生物玻璃陶瓷、二氧化硅、氧化锆陶瓷、石墨烯及其衍生物；硅烷偶联剂包括kh550、kh560、kh570或kh792。
所述的步骤4)中有机溶剂为乙酸乙酯、n-n二甲基甲酰胺、n-n二甲基乙酰胺、三氯甲烷或1-4二氧六环等。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1.聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物以聚己内酯为基体的增强网结构通过陶瓷等颗粒改性增强，能够整体提高复合支架的力学性能。
2.聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物的力学性能和生物性能可通过聚己内酯增强网含量和聚己内酯增强颗粒含量、形态以存在形式来调控。
3.聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物的聚己内酯复合增强相和陶瓷之间降解速率能够保证在6-18月之间，能够实现体内梯度降解，解决大段骨缺损修复的过程中植入物与新骨的强度、功能的连续可靠替代的难题。
附图说明
图1是本发明步骤2)中具备互不连通二级管道的生物陶瓷支架示意图。
图2是本发明步骤5)中的过程示意图。
图3是本发明中聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物的结构示意图，其中图3(a)主视图，图3(b)为a-a剖视图，图3(c)为b-b剖视图。
图4为实施例1聚己内酯/β-磷酸三钙复合植入物的压缩强度性能。
图5为实施例1聚己内酯/β-磷酸三钙复合植入物的断裂韧性性能。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作详细说明。
一种聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物制备方法，包括以下步骤：
1)首先根据临床患者病变组织的ct或mri多平面重建图，通过mimics软件中构建构造匹配宏观结构的三维模型，然后将三维模型导入三维设计软件(solidworks，proe/engineer)中完成具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架三维模型设计：ii级管道仅有一端面与外界连通，i级管道直径为300-1500μm，ii级管道直径为500-1800μm，i级管道孔隙率为20-80％，ii管道孔隙率为5-60％，如图1所示；
2)采用增材制造方法来制备步骤1)中的具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架素胚，经高温烧结后，得到高强度生物陶瓷支架；生物陶瓷为磷酸三钙、羟基磷灰石、生物玻以及它们混合物中至少一种，满足完全降解时间为6-18个月；增材制造方法为陶瓷光固化方法或光固化树脂结合陶瓷凝胶注模方法，最终烧结温度为1000-1400℃；
3)制备改性的聚己内酯增强颗粒：取乙醇，加入冰乙酸或醋酸溶液调节ph到3～5，再加入硅烷偶联剂，搅拌1～2h，再加入聚己内酯增强颗粒后，超声分散15～60min，在50～80℃环境下干燥，得到改性的聚己内酯增强颗粒，改性的聚己内酯增强颗粒中乙醇含量为50～95wt％；聚己内酯增强颗粒含量为4～49％wt，直径为10nm-500μm；硅烷偶联剂含量为聚己内酯增强颗粒的0.5～3％；聚己内酯增强颗粒包括磷酸三钙、羟基磷灰石、生物玻璃陶瓷、二氧化硅、氧化锆陶瓷、石墨烯及其衍生物等；硅烷偶联剂包括kh550、kh560、kh570或kh792等；聚己内酯为生物级，分子量为10000-80000，满足完全降解时间为24-36个月；
4)配制以聚己内酯为基体的复合增强网预混液：将聚己内酯和有机溶剂配置成溶液，其中有机溶剂含量为50～60wt％，聚己内酯含量为20～40wt％，再将步骤3)制备的改性的聚己内酯增强颗粒加入该溶液中，改性的聚己内酯增强颗粒含量为5～50wt％，搅拌1～2h；有机溶剂包括乙酸乙酯、n-n二甲基甲酰胺、n-n二甲基乙酰胺、三氯甲烷或1-4二氧六环中；
5)将步骤2)制备的高强度生物陶瓷支架放入烧杯等容器中，通过氯化钠粉末掩埋，只留出与外界连通的ii级管道端面，如图2所示，将容器置入高温烘干箱中，在100～250℃下，通过抽真空方式向高强度生物陶瓷支架的ii级管道中注入步骤4)制备的复合增强网预混液，再加热和反复抽真空除去复合增强网预混液中的有机溶剂；自然冷却，将高强度生物陶瓷支架端面多余的聚己内酯增强网材料切掉后，得到最终的聚己内酯/生物陶瓷复合植入物，如图3所示。
下面结合实施例对本发明作详细说明。
实施例1：
以制备可梯度降解聚己内酯/β-磷酸三钙复合植入物为例，一种聚己内酯/生物陶瓷复合骨植入物制备方法，包括以下步骤：
1)首先根据临床患者病变组织的ct或mri多平面重建图，通过mimics软件中构建构造匹配宏观结构的三维模型，然后将模型导入三维设计软件proe/engineer中完成具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架三维模型设计：ii级管道仅有一端面与外界连通，i级管道直径为800μm，ii级管道直径为1000μm，i级管道孔隙率为35％，ii级管道孔隙率为20％；
2)采用陶瓷光固化技术来制备步骤1)中的具有两级互不连通的多孔结构β-磷酸三钙陶瓷支架素胚，经高温烧结，最终烧结温度为1100℃，得到高强度生物陶瓷支架；
3)制备改性的聚己内酯β-磷酸三钙增强颗粒：取乙醇，通过冰乙酸或醋酸溶液调节ph到4.0，加入2wt％(相对于β-磷酸三钙增强颗粒)硅烷偶联剂kh570，搅拌1h，再加入β-磷酸三钙颗粒后，超声分散15min，在80℃环境下干燥，得到改性的聚己内酯β-磷酸三钙增强颗粒，其中乙醇含量为89.8wt％；β-磷酸三钙增强颗粒含量为10wt％，直径为10nm-500μm；聚己内酯为生物级，分子量为50000；
4)配制以聚己内酯为基体的复合增强网预混液，将聚己内酯和有机溶剂乙酸乙酯按配置成溶液，再将步骤3)中改性的β-磷酸三钙增强颗粒加入该溶液中，搅拌1h；其中有机溶剂含量为50wt％，聚己内酯含量为40wt％，改性后的β-磷酸三钙增强颗粒含量为10wt％；
5)将制备的高强度生物陶瓷支架置入烧杯等容器中，通过氯化钠粉末掩埋，留出与外界连通的ii级管道端面，置入高温烘干箱中，在220℃下，通过抽真空方式向高强度生物陶瓷支架的ii级管道中注入步骤4)制备的复合增强网预混液，再加热和反复抽真空除去预混液中的乙酸乙酯；自然冷却后，将高强度生物陶瓷支架端面多余的聚己内酯增强网材料切掉后，得到最终的可梯度降解聚己内酯/β-磷酸三钙复合植入物。
最终得到聚己内酯/β-磷酸三钙复合植入物力学性能如图4所示、图5所示，横坐标体积分数表示聚己内酯增强相所占的体积，压缩强度提高了2.3倍，断裂韧性相应提高了0.8倍。
实施例2
以制备可梯度降解聚己内酯/β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷复合植入物为例，步骤如下：
1)首先根据临床患者病变组织的ct或mri多平面重建图，通过mimics软件中构建构造匹配宏观结构的三维模型，然后将三维模型导入三维设计软件proe/engineer中完成具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架三维模型设计：ii级管道仅有一端面与外界连通，i级管道直径为300μm，ii级管道直径为500μm，i级管道孔隙率为30％，ii级管道孔隙率为25％；
2)采用陶瓷光固化技术来制备步骤1)中的具有两级互不连通的多孔结构β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷支架素胚，经高温烧结，最终烧结温度为1000℃，得到高强度β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷支架，其中β-磷酸三钙：羟基磷灰石陶瓷质量比＝1:1；
3)制备改性的聚己内酯β-磷酸三钙增强颗粒，取乙醇，通过冰乙酸或醋酸溶液调节ph到4.0，加入2wt％(相对于生物玻璃陶瓷增强颗粒)硅烷偶联剂kh570，搅拌1h，再加入β-磷酸三钙颗粒后，超声分散15min，在80℃环境下干燥，得到改性的聚己内酯β-磷酸三钙增强颗粒，其中乙醇含量为89.2wt％；聚己内酯增强颗粒含量为10％wt，直径为10nm-500μm；聚己内酯为生物级，分子量为10000，
4)配制以聚己内酯为基体的复合增强网预混液：将聚己内酯和有机溶剂n-n-二甲基乙酰胺配置成溶液，再将步骤3)制备的改性的聚己内酯β-磷酸三钙增强颗粒加入该溶液中，搅拌1h；其中有机溶剂含量为50wt％，聚己内酯含量为30wt％，改性后的β-磷酸三钙陶瓷增强颗粒含量为20wt％；
5)将高强度β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷支架置入烧杯等容器中，通过氯化钠粉末掩埋，留出与外界连通的ii级管道端面，置入高温烘干箱中，在220℃下，通过抽真空方式向高强度β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷支架的ii级管道中注入步骤4)制备的复合增强网预混液，再加热和反复抽真空除去复合增强网预混液中的乙酸乙酯；自然冷却后，将高强度β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷支架端面多余的聚己内酯增强网材料切掉后，得到最终的可梯度降解聚己内酯/β-磷酸三钙-羟基磷灰石陶瓷。
实施例3：
以制备可梯度降解聚己内酯/生物玻璃陶瓷复合植入物为例，步骤如下：
1)首先根据临床患者病变组织的ct或mri多平面重建图，通过mimics软件中构建构造匹配宏观结构的三维模型，然后将模型导入三维设计软件proe/engineer中完成具有两级互不连通的多孔结构生物陶瓷支架三维模型设计：ii级管道仅有一端面与外界连通，i级管道直径为1500μm，ii级管道直径为1800μm，i级管道孔隙率为20％，ii级管道孔隙率为15％；
2)采用陶瓷光固化技术来制备步骤1)中的具有两级互不连通的多孔结构生物玻璃陶瓷支架素胚，经高温烧结，最终烧结温度为1500℃，得到高强度生物陶瓷支架；
3)制备改性的聚己内酯生物玻璃陶瓷增强颗粒：取乙醇，通过冰乙酸或醋酸溶液调节ph到4.0，加入2wt％(相对于生物玻璃陶瓷增强颗粒)硅烷偶联剂kh570，搅拌1h，再加入生物玻璃陶瓷颗粒后，超声分散15min，在80℃环境下干燥，得到改性的聚己内酯生物玻璃陶瓷增强颗粒，其中乙醇含量为89.8wt％；生物玻璃陶瓷增强颗粒含量为10wt％，直径为10nm-500μm；聚己内酯为生物级，分子量为80000；
4)配制以聚己内酯为基体的复合增强网预混液，将聚己内酯和有机溶剂乙酸乙酯按配置成溶液，再将步骤3)中改性的生物玻璃陶瓷增强颗粒加入该溶液中，搅拌1h；其中有机溶剂含量为50wt％，聚己内酯含量为40wt％，改性后的生物玻璃陶瓷增强颗粒含量为10wt％；
5)将制备的高强度生物陶瓷支架置入烧杯等容器中，通过氯化钠粉末掩埋，留出与外界连通的ii级管道端面，置入高温烘干箱中，在220℃下，通过抽真空方式向高强度生物陶瓷支架的ii级管道中注入步骤4)制备的复合增强网预混液，再加热和反复抽真空除去预混液中的乙酸乙酯；自然冷却后，将高强度生物陶瓷支架端面多余的聚己内酯增强网材料切掉后，得到最终的可梯度降解聚己内酯/β-磷酸三钙复合植入物。