本发明涉及抗炎除菌剂
技术领域：
，具体涉及一种含蜂蜜蜂胶液体抗炎除菌组合物的制备工艺。
背景技术：
：创面愈合(woundhealing)是以多种愈合相关细胞发挥其正常生物学功能为基础，并依靠细胞、细胞外基质以及细胞因子和生长因子间相互作用，完成对各种损伤造成的机体组织缺失进行再生和修复，使机体具有完整的结构和功能。除了创伤、烧伤等造成的急性创伤外，慢性创面愈合是临床工作中的难点。慢性创面(chronicwounds)，又称难愈创面，以糖尿病足和褥疮为典型代表，不但严重损害患者的生活质量还为患者及其社会带来经济压力(senck,gordillogm,roys,etal.humanskinwounds:amajorandsnowballingthreattopublichealthandtheeconomy[j].woundrepairandregeneration:officialpublicationofthewoundhealingsociety[and]theeuropeantissuerepairsociety,2009,17(6):763-71.hopmanwm,harrisonmb,cooh,etal.associationsbetweenchronicdisease,ageandphysicalandmentalhealthstatus[j].chronicdiseasesincanada,2009,29(3):108-16.)。创面愈合一般分为出凝血期、炎症反应期、细胞增殖期和重塑期四个阶段，前两阶段也可统称为炎症反应期，各阶段相互重叠，逐渐过渡；愈合过程不是由单一细胞或细胞因子完成的，而是由炎症细胞、成纤维细胞等多种细胞及血管内皮生长因子、表皮生长因子等多种细胞因子相互作用，其中任何环节、任何阶段的异常，都能导致创面的延迟愈合，形成慢性创面(werdinf,tenenhausm,rennekampffh-o.chronicwoundcare[j].thelancet,372(9653):1860-2.严龙宗,陈斌.慢性创面愈合的细胞治疗[j].中国组织工程研究,2013,46):8096-101。)。蜂蜜治疗创面的历史由来已久，最早在《五十二病方》中已有记载。蜂蜜用于创面愈合有赖于其抗菌抑菌及促进创面愈合的作用(江娇.蜂蜜的研究进展及临床应用[j].四川中医,2000,01):15-6)。蜂蜜是一种高度复杂的糖类饱和溶液，含有糖类、酸类化合物、酶类化合物维生素矿物质等多种成分。蜂蜜在创面愈合中具有抗菌作用和加速创面愈合作用，但具体机制仍存在诸多不明之处(timmm,bartelts,hansenew.immunomodulatoryeffectsofhoneycannotbedistinguishedfromendotoxin[j].cytokine,2008,42(1):113-20.)。既往研究表明，蜂蜜的抗菌作用与其高渗性、低ph以及其中以甲基乙二醛等抗菌活性物质密不可分(郭春兰,景正连.蜂蜜有效促进慢性伤口愈合的临床应用进展[j].海南医学,2012,(16):134-6)。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，vegf)和、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，egf)在创面的愈合中起重要作用，生物学效应表现为加强组织细胞增殖、促进上皮再生及血管形成，也有研究表明蜂蜜能使创面不同时间段vegf和egf表达增高(杨淑盈,张谦,单岩等.蜂蜜治疗糖尿病创面及对局部血管内皮生长因子与表皮生长因子表达的影响)。蜂蜜原本为固体或半固体，蜂胶为固体。这两者有一定的杀菌和消炎功效，但这种类固体材料要直接作用于皮肤或粘膜比较困难，难以发挥出他们的优点。室温下，蜂蜜一般为固体或半流质，粘稠度比较大；蜂胶为固体，且不溶于水。所以当把蜂蜜变成稳定的液体时，需要进行技术处理，而用传统工艺使用乙醇溶解蜂胶时，又会造成液体蜂胶乙醇含量太大，刺激伤口带来疼痛感，也不利于蜂胶发挥其最大功效，因此开发一种含有蜂蜜蜂胶并兼顾二者优点的液体抗炎除菌剂的制备方法是现有技术中亟待解决的问题。技术实现要素：为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物的制备工艺，所述工艺包括步骤：步骤1：先将蜂胶与增溶剂分散混合溶解，再加入溶剂进行充分的混合溶解，升温，加入蜂蜜，搅拌分散混合均匀；步骤2：缓慢加入已混合好的抑菌抗菌剂溶液、中药提取物、维生素，降温；步骤3：缓慢加入水与香味剂、甜味剂的混合液以及防腐剂，搅拌均匀，制备得到所述的液体抗炎除菌组合物。优选的，步骤1中升温到70℃-90℃。优选的，步骤1中搅拌分散混合均匀后再保温10-30分钟，冷却至50-60℃。优选的，步骤2中以2-5kg/min速度缓慢加入已混合好的抑菌抗菌剂溶液、中药提取物、维生素。优选的，步骤2中降温至40-50℃。优选的，步骤3中，按1-3kg/min速度缓慢加入水与香味剂、甜味剂的混合液以及防腐剂。优选的，步骤3中，搅拌均匀的条件为：均质转速1000-1500转/分钟，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。优选的，步骤3中，搅拌均匀的条件为：均质转速1000-1500转/分钟，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。40-50℃下充分搅拌10-30分钟出料。优选的，本发明提供了一种含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物的制备工艺，所述工艺包括步骤：步骤1：先将蜂胶与增溶剂分散混合溶解，再加入溶剂进行充分的混合溶解，升温到70℃-90℃，加入蜂蜜，搅拌分散混合均匀，再保温10-30分钟，冷却至50-60℃；步骤2：以2-5kg/min速度缓慢加入已混合好的抑菌抗菌剂溶液、中药提取物、维生素，再降温至40-50℃；步骤3：按1-3kg/min速度缓慢加入水与香味剂、甜味剂的混合液以及防腐剂，均质转速1000-1500转/分钟，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。40-50℃下充分搅拌10-30分钟出料制备得到所述的液体抗炎除菌组合物。优选的，所述抑菌抗菌剂添加时先溶于溶剂，再溶于水，再加入搅拌。经过试验证明，抑菌抗菌剂如果先直接加入水系中，会造成溶解不完全。所以先将抑菌抗菌剂如双胍类加入溶剂进行充分的溶解，再加入到水系成分中。抑菌抗菌剂的效果才能更好的发挥作用。优选的，所述蜂胶与增溶剂混合，而不加入溶剂直接溶解。这个和蜂胶的特性有关，蜂胶先和增溶剂混合，有助于使蜂胶溶解的更快、更充分些。所以增溶剂在使用上更优于溶剂。优选的，所述含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物包含水、蜂胶、蜂蜜、溶剂、保湿剂、增稠剂、增溶剂、中药提取物、防腐剂、抑菌抗菌剂、维生素。优选的，所述含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物包含水、蜂胶、蜂蜜、溶剂、保湿剂、增稠剂、增溶剂、中药提取物、防腐剂、抑菌抗菌剂、甜味剂、香味剂、维生素。进一步优选的，蜂蜜使用新西兰麦卢卡蜂蜜。优选的按重量配比：所述保湿剂可以使用透明质酸类、尿素、芦荟、海藻提取物、玻尿酸、甲壳素、尿囊素、多元醇类，所述多元醇类的具体实例如丙二醇、甘油、丁二醇、已六醇、已二醇、戊二醇、木糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇、peg/ppg共聚物，或以上任意两种以上的组合。所述增稠剂可以使用羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、卡波姆胶、明胶、海藻酸钠、瓜尔胶、黄原胶、大豆蛋白胶、琼脂，或以上任意两种以上的组合。所述溶剂可使用水、乙醇、丁酮、丙酮、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸丁酯、樟脑油，或以上任意两种以上的组合。所述增溶剂可以使用吐温、peg-n氢化蓖麻油、季铵盐类、n-酰氨基及其盐、甜菜碱类、β-氨基丙酸类，或以上任意两种以上的组合。所述防腐剂可以使用羟苯甲酯、羟苯丙酯、山梨酸钾、季铵盐化合物类、酚类、氯化十六烷基吡啶，或以上任意两种以上的组合。所述抑菌抗菌剂可以使用双胍类、苯扎氯铵、抗生素类、壳聚糖类、阿莫西林、含银化合物、环丙沙星、三氯沙、过氧化氢、甲基乙二醛、o-伞花烃-5-醇，西砒氯铵，或以上任意两种以上的组合。所述甜味剂可以使用三氯半乳糖、糖精钠、安赛蜜、阿巴斯甜或蜂蜜，甜菊糖、甘草、甘草酸二钠、甘草酸三钠(钾)、竹芋甜素。香味剂可以使用食用香精，天然动植物提取物，如麝香，冰片，或以上任意两种或两种以上的组合。维生素可以使用a、b1、b2、b3、b5、b6、c、e、k2，或以上任意两种以上的组合。所述中药提取物为茶叶、三七、金银花、菊花、姜油、硼砂、薄荷、乳香和没药或其中两种或以上的组合。优选的，所述中药提取物由三七、乳香和没药组成，三药合方，共同达到止血祛瘀，化腐生肌的效果。中药三七是具有双向调节作用的典型药物，本发明配合乳香、没药有很好的止血止痛效果，有止血不留淤血，行血不伤新的特点。优选的，所述中药提取物由硼砂、薄荷、金银花、和茶叶组成。金银花、硼砂是中医古方中常用的治疗口疮的对药，配合薄荷，更有散湿收疮之效；佐以茶叶收敛之功，共同达效。茶叶虽是食品，但其抑菌之效果却为神奇，低浓度即可高效果，四药合方，本发明用于疮疡肿痛，溃后不敛的病症有上佳的效果。由本发明的方法制备得到的抗炎除菌组合物根据需要可以制备成漱口液，溃疡喷剂、腔道冲洗液、消毒剂、抑菌抗菌剂、擦剂、皮肤抑菌剂、脚气清洁剂、蜂胶酊搽剂、蜂胶抑菌膏以及各种液体类制剂。在本发明中，所述的各中药提取物对照表如表1：表1中药提取物名称中药提取物1茶叶中药提取物2金银花中药提取物3姜油中药提取物4硼砂中药提取物5薄荷醇中药提取物6三七中药提取物7乳香中药提取物8没药中药提取物9菊花利用本发明的制备工艺制备得到的含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物，具有抗菌抑菌，清除口腔异味的作用。适用于风热所致咽痛、咽干、咽喉红肿、牙龈肿痛、口腔溃疡、牙周炎等人群的日常抑菌护理。利用本发明的方法可以把蜂蜜和蜂胶处理成液体状容易在皮肤或粘膜上留存，持续发挥作用。而当把这两者做成喷雾剂时，由于颗粒小，分散均匀，作用面积大，所以对于粘膜处溃疡等伤口，能发挥这两者最大的功效。本发明把前述两种物质有机的结合在一起，创造一种新的抑菌抗炎产品及制备的新工艺，发挥它们各自的功效，来达到加速伤口愈合的作用，同时，采用新工艺，当把产品做成喷雾剂时又不至于堵塞喷口导致产品报废。具体实施方式为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体的实施例作进一步的说明，但是具体的实施方式并不是对本
发明内容的限制。一种含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物的通用制备工艺蜂胶溶于增溶剂，升温到80℃-100℃，加入蜂蜜，搅拌分散均匀，再保温10-30分钟，冷却至50-60℃，以2-5kg/min速度缓慢加入已混合好的抑菌抗菌剂溶液、中药提取物、维生素，再降温至40-50℃，再按1-3kg/min速度缓慢加入水与香味剂、甜味剂的混合液以及防腐剂，均质转速1000-1500转/分钟转速，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。40-50℃下充分搅拌10-30分钟出料。抑菌抗菌剂添加时先溶于溶剂，再溶于水，再加入搅拌。蜂胶与增溶剂混合，而不加入溶剂直接溶解。一种含蜂蜜蜂胶的液体抗炎除菌组合物的详细制备工艺示例蜂胶分散溶于增溶剂，移送到反应釜中，加入丙二醇搅拌升温。升温到80℃±2℃，搅拌速度：均质转速1000-1500转/分钟转速，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。保温15min搅拌。真空度最大。加入蜂蜜，搅拌分散均匀，80℃保温15分钟。搅拌速度：均质转速1000-1500转/分钟转速，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。真空度最大。缓慢加入已混合好的溶剂溶液(抑菌抗菌剂或/和中药提取物3或/和中药提取物4或/和中药提取物5或/和香味剂或/和维生素或/和防腐剂)，加入后搅拌10min，搅拌速度：均质转速1000-1500转/分钟，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。真空度最大。将水分作3份，分别制作成以下混合溶液。水系混合溶液1(中药提取物1、中药提取物2分别单独溶于部分水中)、水系混合溶液2(提前取部分水与增稠剂分散膨润，分散速度1000rpm/min，膨润时间30分钟)、水系混合溶液3(甜味剂充分溶解于部分水中)。缓慢加入水系混合溶液1，搅拌速度：均质转速1000-1500转/分钟，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。真空度最大。缓慢加入水系混合溶液2，80℃保温15分钟。搅拌速度均质转速1000-1500转/分钟转速，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。真空度最大。冷却。搅拌速度：均质转速800-1200转/分钟，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟。真空度最大。降温至50℃，关闭冷却水。加入水系混合溶液3，搅拌速度：均质转速1000-1500转/分钟转速，刮壁板20-35转/分钟，桨式搅拌20-35转/分钟，充分搅拌15分钟。真空度最大。继续冷却至40±2℃出料。实施例1-16为按照该工艺操作制备得到的组合物产品，各组合物产品按照重量配比组成如表2所示，下表表2中的保湿剂2表示可随意添加任意一种保湿剂。实施例10：蜂胶0.1％的配方丙二醇为50％、水24.62％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物0.1％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜1％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂10％、防腐剂0.4％、抑菌抗菌剂1.5％、甜味剂0.08％。实施例11：蜂胶40％的配方丙二醇为2％、水12.72％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物40％、增溶剂10％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜1％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂20％、防腐剂0.4％、抑菌抗菌剂1.5％、甜味剂0.08％。蜂胶只添加0.1％-0.5％的比例，做成的样品针对口腔溃疡等病症，治疗效果不明显。蜂胶量20％-40％的时候，样品的粘度太高，同时蜂胶容易析出、沉淀，无法做成喷剂。实施例12：蜂蜜添加量30％的配方丙二醇为25％、水19.72％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物1％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜30％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂10％、防腐剂0.4％、抑菌抗菌剂1.5％、甜味剂0.08％。实施例13：蜂蜜添加量0.1％的配方丙二醇为50％、水24.62％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物1％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜0.1％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂10％、防腐剂0.4％、抑菌抗菌剂1.5％、甜味剂0.08％。蜂蜜添加量的问题：添加量为30％，最后造成了产品粘度偏大，容易堵塞产品容器的喷头，喷射出来的液体不能有效的喷射到患处造成喷射效果不佳。还有一个问题是蜂蜜量大了以后，低温下，蜂蜜容易析出、或者结晶。蜂蜜添加量过少时(0.1％-0.5％)，会因缺少蜂蜜自然的甜香味而影响产品的口味，并且缺少蜂蜜会导致蜂蜜的高渗透性特点无法发挥，降低产品的效果。实施例14：溶剂添加量60％的配方丙二醇为10％、水14.62％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物1％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜0.1％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂60％、防腐剂0.4％、抑菌抗菌剂1.5％、甜味剂0.08％。实施例15溶剂添加量1％的配方丙二醇为59％、水24.62％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物1％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜0.1％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂1％、防腐剂0.4％、抑菌抗菌剂1.5％、甜味剂0.08％。溶剂添加量的问题：开始本发明采用市场上有些蜂胶产品的做法，添加了30％-60％的量，结果由于溶剂含量偏高、导致喷到口腔里，有些患者接受不了太重的溶剂气味，或者有些患者造成溶剂过敏。溶剂添加量少了，就达不到一定的灭菌效果。其他一些需要溶剂溶解的原料，无法溶解形成溶液。实施例16：抑菌抗菌剂替换成伞花烃的配方丙二醇为51.2％、水24.62％、保湿剂2为2％、蜂胶提取物1％、维生素0.8％、增稠剂1％、中药提取物1为1.5％、蜂蜜0.1％、中药提取物2为1.5％、中药提取物3为1％、中药提取物4为1.5％、中药提取物5为1.5％、香味剂为1.5％、溶剂10％、防腐剂0.4％、伞花烃0.3％、甜味剂0.08％。抑菌抗菌剂选择的问题：我们曾经试用过伞花烃、西吡氯铵、羟苯甲酯、羟苯丙酯、葡萄糖酸氯己定、山梨酸钾等种类抑菌抗菌剂，抑菌效果在不同配方比例下会有不同抑菌效果。溃疡喷剂功效临床病人入选医院：浙江省红十字会医院口腔科和五官科口腔溃疡一、患者入选标准：1、患者口腔黏膜等明显出现充血、发红、水肿等现象，具有疼痛感、灼热感。口腔溃疡出现1-2天(无论首次发生或者再次复发)。2、西医诊断标准，参照《口腔粘膜病学》第三版(陈谦明主编，人民卫生出版社，2008年)《临床诊疗指南—口腔医学分册》(中华医学会编著，人民卫生出版社，2005年)轻型溃疡，直径约2-5mm，口炎型(疱疹样)，溃疡直径稍小，可出现十余个至数十个分布的小溃疡。3、对蜂蜜类产品无过敏反应。二、观察时间：入选患者试用第1天面诊后使用，并于第3天、第5天、第7天复诊三、使用方法：1、每日早晚各刷牙一次，三餐后均清水漱口以保证口腔清洁。2、针对患处，按压液体抗炎除菌组合物口腔护理喷剂2-3下，每2-3小时喷一次，每日3-4次。四、临床观察结果(每组n＝20)牙龈肿痛一、患者入选标准：1、患者牙龈明显出现充血、发红、水肿等现象，具有疼痛感、灼热感。2、诊断标准，牙髓根尖周疾病引起的牙龈肿痛，参照《临床诊疗指南-口腔医学分册》(人民卫生出版社，2016修正版)根尖周病诊断的要点及标准。3、对蜂蜜类产品无过敏反应二、观察时间：入选患者试用第1天面诊后使用，并与第3天、第5天、第7天复诊三、使用方法：1、每日早晚各刷牙一次，三餐后均清水漱口以保证口腔清洁；2、针对患处，按压液体抗炎除菌组合物口腔护理喷剂2-3下，每2-3小时喷一次，每日3-4次。四、临床观察结果(每组n＝20)咽喉肿痛一、病人入选标准：1、患者咽喉明显出现充血、发红、水肿等现象，具有疼痛感、灼热感。2、诊断标准，参照《中医临床大全》(北京科技技术出版社，1991年)咽喉肿痛诊断要点及《实用中西医结合诊断治疗学》(中国医药科技出版社，1991年)急性咽喉炎诊断标准。3、对蜂蜜类产品无过敏反应二、使用方法：1、每日早晚各刷牙一次，三餐后均清水漱口以保证口腔清洁2、针对患处，按压液体抗炎除菌组合物口腔护理喷剂2-3下，每2-3小时喷一次，每日3-4次。三、观察时间：入选患者试用第1天面诊后使用，并与第3天、第5天、第7天复诊四、临床观察结果(每组n＝20)当前第1页12