本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种醒脑静注射液的制备方法。技术背景：醒脑静注射液由郁金、栀子、麝香、冰片四味药组成，具有清热解毒，凉血活血，开窍醒脑的功效。本品将郁金、栀子、麝香三味药材提取蒸馏液；因冰片在水中几乎不溶，故使用辅料聚山梨酯-80将冰片研磨后与蒸馏液配液制成。本品为中药注射剂，临床使用出现的不良反应大都以过敏反应为主，主要为皮肤及其附件损害，表现为皮疹、瘙痒；呼吸系统损害，表现为呼吸困难、憋气等；心血管系统损害，表现为血压降低、心律不齐等。由于本品采用蒸馏工艺，分子较小，故本品过敏反应主要为聚山梨酯-80引起。聚山梨酯-80系油酸山梨坦和环氧乙烷聚合而成，广泛应用于液体、半固体、固体制剂中。有文献报道使用0.3％聚山梨酯-80生理盐水(即在0.9％的氯化钠注射液中，加入0.3％的聚山梨酯-80)对犬进行注射，实验动物出现体温下降，心率增快的过敏反应，虽因犬动物自身种族差异导致，但该辅料确实存在溶血性、刺激性以及组胺释放性。临床不良反应主要表现为低血压、支气管痉挛、面部潮红、皮疹、呼吸困难、心率加快、发热、寒战等，限定每日最大使用量为静脉注射500mg，肌内注射100/2mg，皮下注射50mg，皮内注射2mg。因此选用临床安全性高的注射剂辅料将冰片先用热熔挤出技术制备固体分散体，既可保证冰片的稳定性，提高冰片的溶解性，又可避免使用聚山梨酯-80，降低临床过敏反应发生，提高醒脑静注射液的安全性。如泊洛沙姆188，为环氧丙烷和丙二醇反应，无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、不溶血，更有研究表明该辅料可修补受损伤的神经细胞细胞膜，减少细胞凋亡；抑制血肿释放炎症介质，清楚自由基，间接减少NF-B基因的表达，对脑组织产生保护作用。热熔挤出技术主要原理为将多相状态的物料在一定区段融化或软化，在强烈剪切、混合的作用下，不断减少粒径，同时彼此间进行空间位置的对称性交换和渗透，最终使物料呈单相状态高度均匀的分散于辅料或载体中。该技术能将辅料的性质更好的赋予制剂，使物料在辅料中的分布更为均匀，且工艺简单，自动化程度高，不使用有机溶剂，近年来已在制药行业应用较广。有益效果：采用本发明制备的药液，提高了主药冰片的溶解性，保证了药液的稳定性；若用泊洛沙姆188代替聚山梨酯-80可大大减少不良反应发生，保障临床用药安全。技术实现要素：：本发明的目的在于提供一种开窍醒脑注射剂的制备方法，其处方药材的重量份数比按已批准的处方配置，栀子、郁金、麝香三味药材按已批准工艺提取，其特征在于，冰片采用热熔挤出技术制备成固体分散体。为此，本发明提供一种醒脑静注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下：栀子、郁金进行一次蒸馏，蒸馏液加入麝香进行二次蒸馏，备用；冰片与载体采用热熔挤出技术制备成固体分散体；冰片分散体与其他辅料溶于二次蒸馏液中，过滤，灌装。本发明所述的制备方法，其中，将冰片采用热熔挤出技术制备成固体分散体，所述的固体分散体的载体选自：泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚维酮K30、羟丙甲纤维素。优选的所述载体是泊洛沙姆188或聚乙二醇4000或聚维酮K30或羟丙甲纤维素。其中所述的固体分散体，按重量份计算，冰片∶载体＝1∶1～1∶9。本发明所述的制备方法，其特征在于所述固体分散体制备通过以下方法获得：将活性成分冰片与载体研磨混匀，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛。本发明所述的制备方法，最优选的其特征在于，步骤如下：郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用。将冰片固体分散体按处方比例折算后与注射用氯化钠8g一同加入蒸馏液中，搅拌使溶解，混匀，放置，放冷过夜。滤过，灌封，灭菌，即得。本发明所述的制备方法，和现有技术相比，优点如下：1、将主药冰片预先制备成固体分散体，增加了冰片在药液中的溶解性，保证了该制剂的稳定性，便于运输与贮存。2、使用临床安全性更高辅料如泊洛沙姆188，替代聚山梨酯-80，减少呼吸系统、心血管系统损害，保证临床用药安全。具体实施方式：基础资料：设备药用热熔挤出机冰片熔点(2015年版药典)205-210℃载体名称玻璃转变温度泊洛沙姆18862℃聚乙二醇400060-70℃聚维酮K30168℃羟丙甲纤维素190-200℃由于冰片的熔点较高，故操作温度设置在药物熔点附近，设置参数为205℃。以下为实施例，就本发明所述的一种开窍醒脑注射剂的制备方法进一步说明。第一组：固体分散体制备试验根据[制备方法]1、2、3制备固体分散体，以冰片打粉过100目筛，载体过80目筛，将主药与载体研磨混匀，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。[试验结果：]试验1：主药与载体1∶1配比，将冰片与泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚维酮K30、羟丙甲纤维素等载体，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。试验结果如下表1：表1主药与载体1∶1制备固体分散体试验注：药物熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近。结果判断：“-”表示不行，“+”表示可以，“++”表示良好，“+++”表示非常好。试验2：主药与载体1∶2配比，将冰片与泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚维酮K30、羟丙甲纤维素等载体，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。试验结果如下表2：表2主药与载体1∶2制备固体分散体试验注：药物熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近。结果判断：“-”表示不行，“+”表示可以，“++”表示良好，“+++”表示非常好。试验3：主药与载体1∶5配比，将冰片与泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚维酮K30、羟丙甲纤维素等载体，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。试验结果如下表3：表3主药与载体1∶5制备固体分散体试验注：药物熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近。结果判断：“-”表示不行，“+”表示可以，“++”表示良好，“+++”表示非常好。试验4：主药与载体1∶7配比，将冰片与泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚维酮K30、羟丙甲纤维素等载体，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。试验结果如下表4：表4主药与载体1∶7制备固体分散体试验注：药物熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近。结果判断：“-”表示不行，“+”表示可以，“++”表示良好，“+++”表示非常好。试验5：主药与载体1∶9配比，将冰片与泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、聚维酮K30、羟丙甲纤维素等载体，从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。试验结果如下表5：表5：主药与载体1∶9制备固体分散体试验注：药物熔点高于载体，此时将操作温度设定在药物的熔点附近。结果判断：“-”表示不行，“+”表示可以，“++”表示良好，“+++”表示非常好。试验小结：制备冰片固体分散体时，采用药物与载体比例1∶5时，制备的固体分散体质量较稳定、均一，且工艺用时最少。第二组：制备试验根据制备方法4，制备注射剂。郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用。将冰片固体分散体按处方比例折算后与注射用氯化钠8g一同加入蒸馏液中，搅拌使溶解，混匀，调节pH至6.4～6.6，放冷过夜。滤过，灌封，灭菌，即得。[试验结果]试验6：将冰片分别与泊洛沙姆188按照1∶5的比例从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用。将冰片固体分散体按处方比例折算后与注射用氯化钠8g一同加入蒸馏液中，搅拌使溶解，混匀，调节pH至6.4～6.6，放冷过夜。滤过，灌封，灭菌，即得。各项指标检测见表6试验7：将冰片分别与聚乙二醇4000按照1∶5的比例从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用。将冰片固体分散体按处方比例折算后与注射用氯化钠8g一同加入蒸馏液中，搅拌使溶解，混匀，调节pH至6.4～6.6，放冷过夜。滤过，灌封，灭菌，即得。各项指标检测见表6试验8：将冰片分别与羟丙甲纤维素按照1∶5的比例从加料器加至药用热熔挤出机中制成条状挤出物，冷却后研磨粉碎过80目筛，即得。郁金、栀子加水约1500ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250ml进行蒸馏，收集蒸馏液1000ml，备用。将冰片固体分散体按处方比例折算后与注射用氯化钠8g一同加入蒸馏液中，搅拌使溶解，混匀，调节pH至6.4～6.6，放冷过夜。滤过，灌封，灭菌，即得。各项指标检测见表6表6：三批样品理化检测试验小结：三批试验样品理化指标经检测均符合醒脑静注射液标准(WS3-B-3353-98-2003)。第三组：对麻醉犬心血管系统和呼吸系统影响由于现市场严重不良反应主要体现在呼吸系统和心血管系统，本次试验以考察制备药液对麻醉犬的呼吸系统和心血管系统影响。试验准备：杂种犬35只(10±2kg)，戊巴比妥钠，生理盐水、试验样品(6、7、8)，血压监测仪，心电图记录II导联心电图，压力换能器，肌力换能器等。方法：将犬随机分成7组，每组5只。先将戊巴比妥钠用生理盐水配制成2.5％的溶液，按体重比例25mg/kg静脉注射，麻醉后背位固定于手术台上，分离一侧颈总动脉，动脉插管，通过压力换能器连接于血压监测仪和二导生理记录仪上，从监测仪上直接读取即时主动脉收缩压(SAP)、舒张压(DAP)和平均压(MAP)；在犬剑突连线于肌力换能器，并连于二导生理记录仪上，用1g定标，记录呼吸曲线，根据走纸速度和曲线高度测算呼吸频率和呼吸幅度；同时用心电图记录II导联心电图，纸速25mm/s，1mV高度10mm，从心电图上测算心率(HR)、P-R间期、QRS波群、Q-T间期、T波高度，手术30分钟待各参数稳定后，于股静脉分别推注0.9％的生理盐水溶液和试验溶液(按说明书稀释，注射最大日剂量和10倍量)，推注速度为20min内注完，每犬在推注开始时记录血压和描记即使曲线，并连续观察4小时，分别于给药后0、5、10、15、20、30、45、60、90、120、150、180、210、240min记录相应的参数和曲线。结果：1、对血压和心率的影响结果表明：与给药前相比较，试验6制备的样品对麻醉犬的血压和心率未有影响；试验7、8制备的样品正常剂量下对麻醉犬的血压和心率未有影响，但高剂量组对麻醉犬血压(MAP、SAP、DAP)及心率有一定影响，在给药后15-90min，犬的MAP、SAP、DAP有显著性的降低，在给药后10-30min，犬的心率有显著性的降低，试验结果见表7。2、对心电的影响结果表明：与给药前相比较，试验6、试验7、试验8制备的样品对麻醉犬心电图参数P-R间期、QRS波群、T波均未有明显异常；仅试验7、试验8高剂量组在给药后20-30min，犬的Q-T间期有延长，试验结果见表8。3、对呼吸频率和呼吸幅度的影响结果表明：与给药前相比较，试验6、试验7、试验8制备的样品对麻醉犬的呼吸幅度无明显影响，仅试验7、试验8高剂量组在给药后20min，麻醉犬的呼吸频率开始加快，试验结果见表9。当前第1页1 2 3