本发明涉及用于治疗感染症的医药组合物，特别是涉及用于治疗阴道炎等性感染症的医药组合物。
背景技术：
近年来，伴随性感染症(std)的增加，阴道炎的罹患者增加，根据保健站的定点调查的报道，被怀疑是衣原体阴道炎的患者约7成带有病原体。此外，与衣原体阴道炎一起，滴虫性阴道炎也被分类为std，同样被认为罹患者增加。对于衣原体阴道炎，已知四环素类、新喹诺酮类、大环内酯类的抗生素有效。另一方面，对于滴虫性阴道炎，治疗药仅有甲硝哒唑，口服情况下效果不佳，特别是难以去除阴道内的虫体，所以使用如片剂或栓剂等可进行阴道内给药的阴道药剂，但被认为对于外阴唇部的虫体驱除，效果不佳。此外，还已知肠道内或阴道内的甲硝哒唑的效果不佳(参照例如非专利文献1)。另外，对于滴虫性阴道炎，确认大多共存有如念珠菌或曲霉等真菌(参照例如非专利文献2、非专利文献3)，滴虫性阴道炎治愈后，念珠菌阴道炎或曲霉阴道炎也可能会成为新的问题。根据本发明人的经验，临床分离的143株阴道毛滴虫(trichomonasvaginalis)中，17株发现有白色念珠菌(candidaalbicans)共存。即，半数的阴道炎中滴虫与念珠菌共存，多重感染。对于衣原体也同样，存在衣原体与滴虫、衣原体与真菌的多重感染，被认为是阴道炎的治疗上需要注意的方面之一。在这样的情况下，以通式(i)[化1]式中，r表示氢原子或卤素原子，x表示卤素原子。表示的化合物对于念珠菌等真菌、滴虫等原生动物和衣原体等细胞内寄生虫都有效地作用(参照例如专利文献1～4)；一般来说，阴道用医药组合物大多利用泡腾片剂型，使药效成分保持固体的状态分散，通过自该固体的溶出，使药效成分均匀地分散(参照例如专利文献5)。此外，已知将以通式(i)表示的化合物与水难溶性高分子和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物组合制成水性醇溶液，涂布于指甲等患部后形成半固体玻璃状态的基质，提高对于达到厚的角蛋白的下部的真菌症的治疗效果的技术(参照例如专利文献6)，但无法将患部是以角蛋白为主要成分的指甲的上述技术适用于患部是阴道粘膜的阴道药剂。另外，已知通过将以通式(i)表示的化合物与克罗米通并用，对于念珠菌等真菌、滴虫等原生动物和衣原体等细胞内寄生虫具有叠加效果(参照例如专利文献7)。现有技术文献专利文献专利文献1:日本专利特开平8-198773号公报专利文献2:日本专利特开2007-84496号公报专利文献3:日本专利特表2009-515958号公报专利文献4:国际公开第2014/115488号文本专利文献5:日本专利特开2012-116863号公报专利文献6:国际公开第2003/105841号文本专利文献7:国际公开第2014/185542号文本非专利文献非专利文献1:fujitat.等,chemotherapy,2010,56(4),348-352.非专利文献2:zdrodowska-stefanowb.等,adv.med.sci.,2006,51,250-253.非专利文献3:mittala.等,j.reprodmed.,2004,49(8),671-677.发明的概要发明所要解决的技术问题本发明人在开发用于治疗阴道炎等感染症的药剂时，探讨了对于念珠菌等真菌、滴虫等原生动物和衣原体等细胞内寄生虫都有效地作用的上述的以通式(i)表示的化合物的使用。以通式(i)表示的化合物具有极难溶于水的性质，因此例如作为泡腾片剂型的阴道药剂给药至阴道内，也无法期待药效成分的溶出、分散。即，以通式(i)表示的化合物被认为即使使用以往的泡腾片剂型也无法使药效成分到达整个患部，无法充分发挥所期待的效果。因此，本发明的课题在于提供含有以通式(i)表示的化合物的阴道炎等感染症治疗用医药组合物中具有良好的药效的制剂。解决技术问题所采用的技术方案本发明人为了解决上述课题而反复努力进行了认真研究，结果发现通过在含有以通式(i)表示的化合物和赋形剂的医药组合物中进一步含有选自可加成有聚氧乙烯的山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物和可烷基化的甲酰基羟基苯的1种或2种以上的成分，具有良好的药效，从而完成了本发明。即，本发明涉及以下的医药组合物和包含该医药组合物的制剂的制造方法。[1]一种含有以通式(i)：[化2]表示的化合物和赋形剂的医药组合物，其中，还含有选自下面所示的成分a的1种或2种以上的成分：＜成分a＞可加成有聚氧乙烯的山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、可烷基化的甲酰基羟基苯；式中，r表示氢原子或卤素原子，x表示卤素原子。[2]如上述[1]所述的医药组合物，其中，赋形剂是选自淀粉、乳糖、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素和聚乙二醇的1种或2种以上。[3]如上述[1]或[2]所述的医药组合物，其中，以通式(i)表示的化合物是卢立康唑。[4]如上述[1]～[3]中的任一项所述的医药组合物，其中，成分a是聚氧乙烯烷基醚或聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。[5]如上述[1]～[3]中的任一项所述的医药组合物，其中，成分a是聚桂醇。[6]如上述[1]～[5]中的任一项所述的医药组合物，其中，所述组合物是片剂或栓剂。[7]如上述[1]～[6]中的任一项所述的医药组合物，其中，所述组合物用于治疗阴道炎。[8]如上述[7]所述的医药组合物，其中，阴道炎由选自念珠菌、滴虫和衣原体的1种或2种以上的病原体导致。[9]一种包含上述[1]～[8]中的任一项所述的医药组合物的片剂的制造方法，其中，包括将赋形剂、作为以通式(i)表示的化合物的卢立康唑、选自成分a的1种或2种以上的成分混合的工序，以及进行压片成形的工序。[10]一种包含上述[1]～[8]中的任一项所述的医药组合物的栓剂的制造方法，其中，包括将作为成分a的选自聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物及聚氧乙烯烷基醚的1种或2种以上与作为以通式(i)表示的化合物的卢立康唑混合并可溶化的工序，使所得的混合物包含于赋形剂中的工序。发明的效果如果采用本发明，则可提供在含有以通式(i)表示的化合物的医药组合物中，提高药效成分向患部整体的移动性的制剂。另外，以通式(i)表示的化合物对于念珠菌等真菌、滴虫等原生动物和衣原体等细胞内寄生虫都有效地作用，所以可通过1种药剂治疗由各种病原体导致的感染症、特别是阴道炎。特别是对于阴道炎等感染症不再需要判断是单种病原体导致(单纯感染)还是多重感染导致，所以可实现更恰当的治疗。因此，如果采用本发明，则可提供对广谱的病原体增强了抗病原体活性的感染症治疗用医药组合物，特别是对于阴道炎不仅抗病原体活性(特别是对原生动物的杀虫效果的增强)、溶出性和稳定性等也良好的阴道片剂或阴道栓剂等。本发明的医药组合物被认为抗病原体活性和溶出性等良好，向患部整体的移动性提高。实施发明的方式＜1＞以通式(i)表示的化合物本发明的医药组合物的药效成分以通式(i)[化3]表示。通式(i)中，r为氢原子或卤素原子，作为该卤素原子，可优选例示氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。作为r，特别好是氢原子或氯原子。x为卤素原子，作为该卤素原子，可优选例示氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等。作为x，特别好是氯原子。此外，以通式(i)的化合物中，较好是卢立康唑(r＝x＝cl；(r)-(-)-(e)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基]-1-咪唑基乙腈)和拉诺康唑(r＝h，x＝cl；4-(2-氯苯基)-1,3-二硫戊环-2-亚基-1-咪唑基乙腈)，特别好是卢立康唑。以通式(i)表示的化合物可按照例如日本专利特开昭60-218387号中所记载的方法合成。即，如以下的合成路径所示，通过使1-氰基甲基咪唑与二硫化碳反应，获得通式(iii)的化合物，使其与具有脱去基团的通式(ii)的化合物反应，可获得以所述的以通式(i)表示的化合物。作为所述脱去基团，可优选例示例如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素原子等。＜合成路径＞[化4]式中，r和x分别与前述相同，y和y'分别独立表示甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或卤素原子等脱去基团，m表示钠、钾等碱金属。以通式(i)表示的化合物中，卢立康唑和拉诺康唑对念珠菌属的真菌(白色念珠菌(candidaalbicans))、毛滴虫属的原生动物(阴道毛滴虫(trichomonasvaginalis))、衣原体属的细胞内寄生体(沙眼衣原体(clamidiatrachomatis))的mic(μg/ml)值示于表1。如上所述，本发明的以通式(i)表示的化合物具有抗真菌活性、抗原生动物活性、抗细胞内寄生体活性，所以即使是2种以上这些病原体的多重感染，也可仅通过本发明的药剂进行治疗。换言之，如果是通常的抗真菌剂、抗原生动物剂、抗细胞内寄生体剂，在治疗前必须准确地鉴别感染是单纯感染还是多重感染，病原体是什么，但如果是包含本发明的以通式(i)表示的化合物的制剂，不需要进行这样的鉴别，可立即进行治疗。[表1](表中，“nd”表示无数据。)以通式(i)表示的化合物只要以发挥抗真菌活性、抗原生动物活性、抗细胞内寄生体活性的量含有即可，其含量无特别限定，以通式(i)表示的化合物的含量相对于医药组合物总量通常为0.5～80质量％，较好是1～60质量％，特别好是5～40质量％。＜2＞赋形剂本发明的医药组合物以含有赋形剂为特征。作为所述赋形剂，可使用一般用于医药的赋形剂，可例举例如聚氧乙烯二醇类，葡萄糖、白糖、乳糖、还原麦芽糖、淀粉等糖类，结晶纤维素、交联羧甲基纤维素等纤维素或者其衍生物等。加工成片剂的情况下，较好是乳糖、淀粉、结晶纤维素和交联羧甲基纤维素，可特别优选例示淀粉和结晶纤维素。将这样的赋形剂与以通式(i)表示的化合物一起进行整粒等操作的情况下，以通式(i)表示的化合物向患部的移动性提高，所以特别优选。所述成分只要含有维持制剂的量即可，具体相对于医药组合物总量较好是1～99质量％，更好是10～95质量％，进一步更好是80～90质量％。此外，这些赋形剂可单独使用，也可2种以上组合使用。此外，加工成栓剂的情况下，较好是使用聚乙二醇。聚乙二醇较好是将平均分子量调整至1000～100000左右，与其他成分混合的情况下，为了满足作为医药品的稳定性，较好是调整至熔点高于40℃。即使熔点超过40℃，通过阴道内的水分而溶解，药剂也均匀地分布。优选的聚乙二醇的含量相对于医药组合物总量为55～90质量％，更好是65～85质量％。＜3＞成分a本发明的医药组合物的特征在于，含有以所述通式(i)表示的化合物和赋形剂，且含有选自下面所示的成分a的成分。所述成分在阴道中使以通式(i)表示的化合物的抗病原体活性、溶出性和稳定性等提高，具有提高以通式(i)表示的化合物的药效的作用。作为成分a，可例示聚氧乙烯山梨糖醇硬脂酸酯、聚氧乙烯的山梨糖醇月桂酸酯、聚氧乙烯的山梨糖醇油酸酯、山梨糖醇硬脂酸酯、山梨糖醇月桂酸酯、山梨糖醇油酸酯等可加成有聚氧乙烯的山梨糖醇脂肪酸酯类，聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯、聚氧乙烯油酸酯等聚氧乙烯脂肪酸酯类，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯油基醚等聚氧乙烯烷基醚类，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，香兰素、乙基香兰素等可烷基化的甲酰基羟基苯。作为成分a，聚氧乙烯中的环氧乙烷的平均加成摩尔数较好是2～60，更好是4～40。此外，多元醇残基中的酰基的平均加成数较好是1～3。作为可加成有聚氧乙烯的山梨糖醇脂肪酸酯类，较好是山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯；作为聚氧乙烯脂肪酸酯类，较好是聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油；作为聚氧乙烯烷基醚类，特别好是作为聚桂醇已知的聚氧乙烯月桂基醚，可例示例如作为市售品的nikkolbl-9ex等。此外，作为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，特别好是氧乙烯基的平均加成摩尔数为100～200、氧丙烯基的平均加成摩尔数为20～40的共聚物，可例示例如作为市售品的plonon(注册商标)#188-p等。成分a的优选的含量相对于医药组合物总量为0.09～80质量％，较好是0.5～80质量％，更好是1～60质量％。此外，以通式(i)表示的化合物的含量、赋形剂的含量、成分a的含量的比例可设为100:500～10000:5～1000，较好是100:800～12000:10～500。制成栓剂的情况下，特别好是较好是100:1000～1200:200～400。＜4＞本发明的医药组合物本发明的医药组合物含有以通式(i)表示的化合物作为药效成分，适合于选自念珠菌属的真菌、毛滴虫属的原生动物和衣原体属的细胞内寄生体的1种或2种以上的病原体参与的阴道炎的治疗。本发明的医药组合物可将赋形剂、以通式(i)表示的化合物、成分a混合来制造，作为其剂型，只要是通常所用的剂型均可适用，作为优选的制剂，可例示例如片剂、栓剂、软膏剂等，作为所述制剂，可特别优选例示直接给药至阴道内的制剂。片剂的情况下，较好是将赋形剂、以通式(i)表示的化合物、成分a预先混合整粒，然后与其他成分混合。当然，也可使以通式(i)表示的化合物的一部分或全部可溶化或均匀分散于成分a后，被覆于赋形剂的一部分或全部。优选的形态是将以通式(i)表示的化合物与成分a一起被赋予赋形剂的一部分，与剩余的赋形剂及其他成分一起混合的形态。作为要被覆以通式(i)表示的化合物的赋形剂，可特别优选例示结晶纤维素。片剂中，因为药剂的患部送达性良好，所以较好是泡腾片。采用泡腾片形态的情况下，在酸颗粒、碳酸盐颗粒中预先混合选自赋形剂、卢立康唑、成分a的1种或2种以上的成分，将该混合物掺和，压片成形。当然，即使是不发泡的普通片剂，因为本发明的制剂具有均匀的药剂到达性能，所以也可应用。栓剂的情况下，较好是水性栓剂，从将以通式(i)表示的化合物可溶化而使其均匀地分布于患部的角度来看，较好是作为水性栓剂中的a成分组合使用聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，使卢立康唑可溶化于所述混合物来掺和。作为聚氧乙烯烷基醚，特别好是作为聚桂醇已知的聚氧乙烯月桂基醚，作为聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物，较好是所述plonon#188-p，其配备可优选例示聚桂醇与plonon#188-p为1:50～1:1的混合物。本发明的医药组合物中，除所述成分以外，可含有医药组合物中所使用的任意成分。作为这样的任意成分，可优选例示例如羟丙基纤维素等粘结剂，玉米蛋白、明胶等被覆剂，碳酸盐、乙二酸盐、磷酸盐等盐类，柠檬酸、乙二酸、磷酸等不包括乳酸的酸类，滑石、二氧化硅(气相二氧化硅等)、氧化铝等无机粉体，硬脂酸镁和硬脂酸锌等润滑剂，淀粉、纤维素类等崩解剂，矫味矫臭剂，着色剂，抗氧化剂等。这些成分可根据制剂体系适当调整其掺入量。本发明的医药组合物可使用所述的成分、用于制剂化的任意成分等按照医药制剂领域的常用方法制造。以下，例举实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施例，不超出本发明的主旨的范围内的各种形态也包含在本发明内。[实施例1]＜制造例1＞将以通式(i)表示的化合物与本发明的成分a在90℃加热搅拌而均一化，慢慢加入到预先添加至快速磨混合的赋形剂中，粗造粒而作为片剂获得本发明的医药组合物。此外，不含成分a的片剂也作为比较例1～4同样地制成。具体的成分和掺入量示于表2。＜试验例1＞向4ml加有7％成牛血清的戴蒙德(diamond)培养基中加入50mg制造例1中得到的医药组合物，向其中加入100μl预先培养而调至1×105个/ml的阴道毛滴虫(t.vaginalis)稀释液，在37℃培养72小时，牛氏(neubauer)血细胞计数板计数每1ml的虫体数。此外，作为比较例得到的医药组合物也同样地进行了评价。通过本实试验，可推测以通式(i)表示的化合物的培养基中移动性、即、药效成分是否充分达到整个患部。结果示于表2。表中，以通式(i)表示的化合物在所有批中均为卢立康唑，其掺入量为10质量％。成分a中的括号内的数字表示聚氧乙烯中的环氧乙烷的平均加成摩尔数。比较例不含成分a，表中以“-”表示。[表2]由表2的结果可知，在使用淀粉、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素、乳糖中的任一种赋形剂的本发明的医药组合物中，通过添加成分a，均发现抗原生动物活性有显著的提高。其中，由7～10号可知，作为成分a，作为聚桂醇已知的聚氧乙烯月桂基醚具有良好的抗原生动物活性。此外，证实成分a的配比相对于医药组合物在1.7质量％以下时显示效果。[实施例2]与实施例1同样地，作为赋形剂使用淀粉，作为成分a使用聚氧乙烯油酸酯和香兰素来制造片剂，调查了对于阴道毛滴虫以外的滴虫(鼠三毛滴虫(t.mobilensis)和胎三毛滴虫(tritrichomonasfoetus))的防除效果。此外，不含成分a的片剂也作为比较例5同样地制成。其结果示于表3。[表3]表中，以通式(i)表示的化合物在所有批中均为卢立康唑，其掺入量为10质量％。成分a中的括号内的数字表示聚氧乙烯中的环氧乙烷的平均加成摩尔数。存活虫体数中的“a”表示鼠三毛滴虫，“b”表示胎三毛滴虫。此外，“nd”表示无数据。比较例不含成分a，表中以“-”表示。由表3的结果可知，添加成分a的本发明的医药组合物对于鼠三毛滴虫和胎三毛滴虫也确认抗原生动物活性有显著的提高。如上所述，本发明的医药组合物对于毛滴虫属全都有利于卢立康唑的药效提高，所以被认为对于卢立康唑具有抗病原体活性的念珠菌属的真菌和衣原体属的细胞内寄生体也起到同样的效果。接着，为了确认本发明的医药组合物的作为医药品的物性是否合适，制造包含其他成分的制剂，对其物性进行了确认。即，对于片剂和栓剂，确认了其溶出性和稳定性。[实施例3]＜制造例2＞将甲基纤维素4.5质量％和气相二氧化硅1.2质量％混合，在70～80℃的加温状态下加入卢立康唑1质量％和聚桂醇(商品名:nikkolbl-9ex)0.1质量％，添加羟丙基纤维素0.8质量％和乳糖(其余，至100质量％)进行混合、造粒，添加微量硬脂酸镁用压片机压片，获得片剂。＜试验例2＞使用制造例2中得到的片剂基于日本药典(桨法，转速50rpm)进行了溶出试验。试验使用双杯法(twovessel)实施，求其平均值。表4中示出经时的溶出量(％)。[表4]片剂中的卢立康唑的溶出量(％)时间(分钟)1060120360第一杯20.2828.6032.0037.09第二杯20.7929.1631.5636.22平均20.5428.8831.8336.66由表4的结果可知，试验开始后60分钟左右时药效成分的约30％溶出，360分钟后约40％溶出，具有适合作为片剂的溶出性。＜试验例3＞使用制造例2中得到的片剂进行了保存稳定性试验。40℃保存1个月、40℃保存3个月和50℃保存1个月后的各种物性的变化示于表5。可知所有的物性均未发现会造成问题的经时变化，本发明的片剂满足与通常的片剂同等的保存稳定性。[表5]评价项目对照40℃1个月40℃3个月50℃1个月颜色白色无变化无变化无变化1片质量(mg)799.9800.2801.1799.5片剂厚度(mm)6.126.166.166.17片剂硬度(kp)9.69.09.08.8崩解性(秒)30202020干燥减量(％)0.820.720.720.66药效成分含量(％)98.4597.9098.1595.19[实施例4]＜制造例3＞将聚乙二醇74.375质量％和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(商品名:plonon#188-p)18.75质量％加热至约65℃进行混合后，添加卢立康唑6.25质量％和聚桂醇(商品名:nikkolbl-9ex)0.625质量％在约85℃进行溶解、混合。。将所得的混合物填充至铝容器冷却而获得栓剂。＜试验例4＞使用制造例3中得到的栓剂基于日本药典(桨法，转速50rpm)进行了溶出试验。试验使用双容器法(twovessel)实施，求其平均值。表6中示出经时的溶出量(％)。[表6]栓剂中的卢立康唑的溶出量(％)时间(分钟)5102030第一杯31.5660.3684.9089.80第二杯30.1458.8787.2592.59平均30.8559.6286.0891.20由表6的结果可知，溶出试验开始5分钟后约30％溶出，30分钟后栓剂在溶液中可溶化而消失，药效成分几乎全部溶出，所以本发明的栓剂的溶出性良好。此外，栓剂消失时未发现结晶析出，所以本发明的栓剂被认为在患部不会结晶析出。＜试验例5＞使用制造例3中得到的栓剂进行了保存稳定性试验。即，将本发明的栓剂静置于40℃的恒温槽，对1个月后和3个月后的性状和药效成分含量进行了确认。可知其性状在1个月后和3个月后也与保存试验前的栓剂(对照)相比完全没有变化，药效成分含量也与保存试验前(97.90％)、1个月(97.46％)、3个月(96.69％)相比几乎没有变化，本发明的栓剂满足与通常的医药品同等的保存稳定性。＜试验例6＞使用制造例3中得到的栓剂进行了熔化温度的确认。即，将本发明的栓剂在30℃、40℃和50℃的恒温槽中静置一夜，进行了性状的确认。可知其结果是在50℃未发现开裂、附着、脱水等性状变化，在30℃和40℃未发现大的性状变化，本发明的栓剂满足与通常的栓剂同等的保存稳定性。＜比较例6＞将制造例3中的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物置换为作为赋形剂的聚乙二醇尝试了栓剂的制造，但在加温状态下卢立康唑未可溶化。即，可知将卢立康唑作为药效成分的栓剂的制造中聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物是必需成分。工业上利用的可能性本发明可应用于医药。本发明特别是可用于引发多重感染成为问题的阴道炎等感染症的治疗。当前第1页12