本申请要求于2016年7月15日提交的在先美国临时专利申请62/362,629号的优先权权益，并将该临时申请的公开内容通过引用并入本文。
技术领域：
本发明总体涉及医疗器械领域，具体涉及用于管理糖尿病的设备，更具体涉及用于管理胰岛素抗性的设备，还涉及管理生理病况的方法，所述生理病况特别是糖尿病，更具体为胰岛素抗性。
背景技术：
：获得卡路里的容易性和久坐的生活方式已导致2型糖尿病的大流行影响了超过10亿成年人，且糖尿病前期胰岛素抗性阶段的更多(1,2)。目前，仅在美国，就有超过2900万人被诊断为患有2型糖尿病，这导致每年花费2,450亿美元(3)。2型糖尿病的特征是胰岛素抗性，其可能与相对减少的胰岛素分泌相结合。2型糖尿病是一种慢性疾病，除了非常特殊的情况外，其没有任何已知的治愈方法。2型糖尿病的管理集中于保持血糖水平接近正常值、同时不引起低血糖。目前的2型糖尿病的管理方法包括健康饮食、运动、减肥和使用适当的药物。这些药物尤其包括二甲双胍以及可能的胰岛素。目前用于治疗2型糖尿病的药物可以造成不同程度的有害作用。例如，噻唑烷二酮(TZD，艾可拓，文迪雅)是治疗2型糖尿病的一种胰岛素敏化剂，其可能造成体重增加、心力衰竭、骨折和某些类型的癌症(4,5)。因此亟需开发更有效且更安全的2型糖尿病治疗方案。在最近的研究中，在气候控制房间里在19℃下待上一个月或者在14至15℃下待上10天的人的胰岛素敏感性显著增加(6,7)。然而，这些当前方法在临床应用上并不具有实际操作性，且由于寒冷的不舒适性也不受患者欢迎。针刺被认为是调节疼痛和管理身体许多其它功能的有效疗法，例如慢性肌肉痉挛和神经功能障碍。近来，开发了电针刺(EA)，据显示其显著增强了传统的针刺治疗。EA与传统的针刺相似，只是将针头附接到将电流或脉冲传送到人体内的设备。技术实现要素：在一方面，本发明涉及一种通过以下方式减轻人类受试对象的胰岛素抗性的方法：使所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域与冷却设备的一部分接触，其中所述冷却设备的所述部分的温度为约15摄氏度以下；将所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域冷却，冷却时间为至少15分钟；并且将以上两个步骤每天进行一次或多次，进行约14天以上。在所述减轻人类受试对象的胰岛素抗性的方法的一些实施方式中，所述冷却设备的所述部分的温度为约4至约15摄氏度。在其它一些实施方式中，所述冷却设备的所述部分的温度为约-15至约4摄氏度。在一些实施方式中，所述冷却时间为约15至约30分钟。在其它一些实施方式中，所述冷却时间为约30分钟至约2小时。在另外一些实施方式中，所述冷却时间为约2至约4小时。在一些实施方式中，所述冷却设备具有温度控制器，其可用于调节所述冷却设备的与所述人类受试对象接触的所述部分的温度。在一些实施方式中，所述减轻人类受试对象的胰岛素抗性的方法进一步包括在第二步骤中对一个或多个区域施加电针刺的步骤，所述区域选自由颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域组成的组。在一些情况下，所述电针刺在所述冷却时间期间同时施加。在其它一些情况下，所述电针刺在所述冷却时间之前施加。在另外一些情况下，所述电针刺在与所述冷却时间重叠的时间段中施加。在所述减轻人类受试对象的胰岛素抗性的方法的一些实施方式中，冷却处理每天进行一次，进行14天以上。在其它一些实施方式中，冷却处理每天进行两次，进行14天以上。在另外一些实施方式中，冷却处理每天进行三次，进行14天以上。在另一方面，本发明涉及一种通过以下方式预防、延缓或治疗人类受试对象的2型糖尿病的方法：使所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域与冷却设备的一部分接触，其中所述冷却设备的所述部分的温度为约15摄氏度以下；将所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域冷却，冷却时间为至少15分钟；并且将以上两个步骤每天进行一次或多次，进行约14天以上。在所述预防、延缓或治疗人类受试对象的2型糖尿病的方法的一些实施方式中，所述冷却设备的所述部分的温度为约4至约15摄氏度。在其它一些实施方式中，所述冷却设备的所述部分的温度为约-15至约4摄氏度。在一些实施方式中，所述冷却时间为约15至约30分钟。在其它一些实施方式中，所述冷却时间为约30分钟至约2小时。在另外一些实施方式中，所述冷却时间为约2至约4小时。在一些实施方式中，所述冷却设备具有温度控制器，其可用于调节所述冷却设备的与所述人类受试对象接触的所述部分的温度。在一些实施方式中，所述预防、延缓或治疗人类受试对象的2型糖尿病的方法进一步包括在第二步骤中对一个或多个区域施加电针刺的步骤，所述区域选自由颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域组成的组。在一些情况下，所述电针刺在所述冷却时间期间同时施加。在其它一些情况下，所述电针刺在所述冷却时间之前施加。在另外一些情况下，所述电针刺在与所述冷却时间重叠的时间段中施加。在所述预防、延缓或治疗人类受试对象的2型糖尿病的方法的一些实施方式中，冷却处理每天进行一次，进行14天以上。在其它一些实施方式中，冷却处理每天进行两次，进行14天以上。在另外一些实施方式中，冷却处理每天进行三次，进行14天以上。在又另一方面，本发明涉及一种冷却设备，其包括：与身体接触的背心，其直接接触颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域；充满冷却介质的管，所述管部分地接触所述与身体接触的背心；以及制冷部，其将所述管中的所述冷却介质冷却，所述冷却介质继而将所述与身体接触的背心冷却至15摄氏度以下的特定温度。在所述冷却设备的一些实施方式中，所述与身体接触的背心由织物制成。在其它一些实施方式中，所述与身体接触的背心由碳纤维制成。在另外一些实施方式中，所述与身体接触的背心由金属制成。在所述冷却设备的一些实施方式中，所述制冷部是循环制冷。在其它一些实施方式中，所述制冷部是热电制冷。在另外一些实施方式中，所述制冷部是冰袋，或者是可在接触时降低温度的任何其它冷却材料。在某些实施方式中，所述冷却设备进一步包括具有至少一对电极的电针刺单元。在一些情况下，所述至少一对电极与低电压电路连接。在一些实施方式中，所述冷却设备进一步包括温度控制器。在其它一些实施方式中，所述冷却设备进一步包括用于EA模式的控制器。在另外一些实施方式中，所述冷却设备进一步包括用于预设所述冷却时间的定时器。在又一个方面中，本发明涉及一种通过以下方式激活人类受试对象中的棕色脂肪的方法：使所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域与冷却设备的一部分接触，其中所述冷却设备的所述部分的温度为约15摄氏度以下；将所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域冷却，冷却时间为至少15分钟，由此激活所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域中的棕色脂肪；并且以上两个步骤每天进行，进行约14天以上，从而进一步激活所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域中的棕色脂肪或维持其激活状态。在所述激活棕色脂肪的方法的一些实施方式中，所述冷却设备的所述部分的温度为约4至约15摄氏度。在其它一些实施方式中，所述冷却设备的所述部分的温度为约-15至约4摄氏度。在所述激活棕色脂肪的方法的一些实施方式中，所述冷却时间为约15至约30分钟。在其它一些实施方式中，所述冷却时间为约30分钟至约2小时。在另外一些实施方式中，所述冷却时间为约2至约4小时。在所述激活棕色脂肪的方法的一些实施方式中，所述冷却设备具有温度控制器，其可用于调节所述冷却设备的与所述人类受试对象接触的所述部分的温度。在一些实施方式中，所述激活棕色脂肪的方法进一步包括在第二步骤中对一个或多个区域施加电针刺的步骤，所述区域选自由颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域组成的组。在一些情况下，所述电针刺在所述冷却时间期间同时施加。在其它一些情况下，所述电针刺在所述冷却时间之前施加。在另外一些情况下，所述电针刺在与所述冷却时间重叠的时间段中施加。在所述激活人类受试对象中的棕色脂肪的方法的一些实施方式中，冷却处理每天进行一次，进行14天以上。在其它一些实施方式中，冷却处理每天进行两次，进行14天以上。在另外一些实施方式中，冷却处理每天进行三次，进行14天以上。附图说明图1所示的图示出了受损血糖因Coldia治疗而正常化。在Coldia治疗两周后，受损的空腹血糖降至正常范围(低于100mg/dL)。在治疗的第一周，施加冰垫的区域在治疗开始时(约10至15分钟)感觉到冷。之后，皮肤适应了寒冷，并没有感到寒冷的不舒适感。在约2周时，测试对象更经常地感到饥饿，这是由于BAT激活所引起的能量消耗增加而产生的典型感觉。在冷处理的最后两周，对处理过的区域施用EA。EA显著增加了治疗的舒适性，并进一步降低了空腹血糖。图2所示的作图描绘了在Coldia治疗后维持了正常血糖水平。在停止Coldia治疗后监测空腹血糖三个月。Coldia治疗的降低空腹血糖的益处维持了至少3个月。图3显示了用于Coldia治疗的示例性冷却设备。储罐内的冷却流体通过压缩机制冷来冷却，然后通过电机经管道泵入冷却背心。冷却流体从目标身体区域带走热量并循环回到储罐。图4所示的图描绘了在8周的Coldia治疗前后1号患者的口服葡萄糖耐量试验的结果。x轴显示测量血糖浓度时的时间点。图5所示的图描绘了在8周的Coldia治疗前后2号患者的口服葡萄糖耐量试验的结果。x轴显示测量血糖浓度时的时间点。图6所示的图描绘了在8周的Coldia治疗前后1号患者的在与图4中相同的口服葡萄糖耐量试验时段内的胰岛素水平测试结果。x轴显示了测量血液胰岛素浓度时的时间点。图7所示的图描绘了在8周的Coldia治疗前后2号患者的在与图5中相同的口服葡萄糖耐量试验时段内的胰岛素水平测试结果。x轴显示了测量血液胰岛素浓度时的时间点。具体实施方式本发明部分基于一项新的令人惊讶的发现，即以某些方案冷却人体的某些部位可以减轻胰岛素抗性并使血糖体内稳态(homeostasis)正常化。本申请中公开的上述发现的治疗方法被称为“Coldia”治疗。I.减轻人类受试对象的胰岛素抗性的方法在一方面，本发明涉及一种减轻人类受试对象的胰岛素抗性的方法。在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：使所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域与冷却设备的一部分接触，其中所述冷却设备的冷却温度为约15摄氏度以下；将所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域冷却，冷却时间为至少15分钟；并且以上两个步骤每天进行，进行约14天以上。在以上实施方式中，冷却单元在人体上的选择性位置防止了其它身体部位的不必要的热量损失，尤其是产生大部分的寒冷不适感的四肢。由于这种选择性冷却策略，在一些实施方式中，冷却温度可降至约-15至约4摄氏度，以提高冷却效率而不会造成皮肤损伤。在其它一些实施方式中，受试对象对冷却更为敏感，冷却温度的范围为约4至约15摄氏度。在一些实施方式中，在整个处理期间冷却温度被设定在特定温度。特定温度可以是在该范围内的任何特定温度，所述范围为例如约-15至约4摄氏度，约4至约15摄氏度，或者其它范围，只要温度的上限为约15摄氏度即可。在其它一些实施方式中，在处理期间，冷却温度在预设范围内变化，所述范围为例如约-15至约4摄氏度，或约4至约15摄氏度。在一些情况下，预设范围内的温度变化可遵照预设的程序。例如，在针对2小时冷却时间或处理时间的约-15至约4摄氏度的预设范围内，温度可以在第一小时内为约-10摄氏度，然后在第二小时内为0摄氏度。在一些实施方式中，冷却温度由与冷却设备连接或集成在冷却设备中的温度控制器来控制。在一些情况下，温度控制器可以由人来手动控制，此人可以是受治疗的受试对象，也可以是护理者。在其它一些情况下，可以根据预设程序自动控制温度控制器来调节冷却温度。所述温度控制器可以是本领域已知的具有0.1摄氏度分辨率的数字控制器或具有更宽的设定点(1摄氏度，或低/中/高)的机械控制器。冷却时间可以变化。在一些实施方式中，冷却时间为约15至30分钟。在其它一些实施方式中，冷却时间为约30分钟至2小时。在另外一些实施方式中，冷却时间为约2至4小时。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行超过21天。在一些实施方式中，每天处理一次意指每24小时处理一次。在其它一些实施方式中，两次处理之间的间隔可以在20至24小时之间变化。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行超过21天。在每天两次的方案中，一天中的两次处理可以是连续或不连续的。在一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为5分钟至1小时。在其它一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为1至2小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为2至4小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为4至6小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为6至8小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为8至10小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为10至12小时。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行超过21天。在每天三次的方案中，一天中的三次处理可以连续进行或不连续进行。在一些实施方式中，非连续处理之间的间隔可在数分钟至数小时之间变化。在一些实施方式中，冷却处理可间歇地进行。在一些情况下，可以略去一天的冷却处理。在其它一些情况下，可以连续两天略去冷却处理。在另外一些情况下，可以连续三天略去冷却处理。在一些实施方式中，冷却处理可以每隔一天进行。在其它一些实施方式中，冷却处理可以每三天进行一次。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每四天进行一次。在其它一些实施方式中，冷却处理可以每五天进行一次。在一些实施方式中，冷却时间可以用与冷却设备连接的定时器自动设置。在其它一些实施方式中，冷却时间由手动控制的定时器来设置。在另外一些实施方式中，冷却时间不是用定时器设定的，而是由人工定时的。定时器可以是本领域已知的具有1分钟设定点的数字或机械定时器。在其它实施方式中，进行对一个或多个区域施加电针刺的额外步骤，所述区域选自由所述颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域组成的组。电针刺的施加可以提高Coldia治疗的胰岛素敏化效率，并改善Coldia治疗期间的舒适感。在一些情况下，该额外步骤可在冷却时间期间进行。在其它一些情况下，该额外步骤可在冷却时间之前进行。在另外一些情况下，该额外步骤可在冷却时间之后进行。在另外一些情况下，该额外步骤可以与冷却时间部分重叠地进行。电针刺可以用本领域已知的单独的电针刺设备来执行。作为另一选择，电针刺可以集成在冷却设备内。在一些实施方式中，电针刺设备可以是如下所述的本发明所公开的设备。II.预防、延缓或治疗人类受试对象的2型糖尿病的方法在另一方面，本发明涉及一种预防、延缓或治疗人类受试对象的2型糖尿病的方法。在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：使所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域与冷却设备的一部分接触，其中所述冷却设备的冷却温度为约15摄氏度以下；将所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域冷却，冷却时间为至少15分钟；并且以上两个步骤每天进行，进行约14天以上。在以上实施方式中，冷却单元在人体上的选择性位置防止了其它身体部位的不必要的热量损失，尤其是产生大部分的寒冷不适感的四肢。由于这种选择性冷却策略，在一些实施方式中，冷却温度可降至约-15至约4摄氏度，以提高冷却效率而不会造成皮肤损伤。在其它一些实施方式中，受试对象对冷却更为敏感，冷却温度的范围为约4至约15摄氏度。在一些实施方式中，在整个处理期间冷却温度被设定在特定温度。特定温度可以是在该范围内的任何特定温度，所述范围为例如约-15至约4摄氏度，约4至约15摄氏度，或者其它范围，只要温度的上限为约15摄氏度即可。在其它一些实施方式中，在处理期间，冷却温度在预设范围内变化，所述范围为例如约-15至约4摄氏度，或约4至约15摄氏度。在一些情况下，预设范围内的温度变化可遵照预设的程序。例如，在针对2小时冷却时间或处理时间的约-15至约4摄氏度的预设范围内，温度可以在第一小时内为约-10摄氏度，然后在第二小时内为0摄氏度。在一些实施方式中，冷却温度由与冷却设备连接或集成在冷却设备中的温度控制器来控制。在一些情况下，温度控制器可以由人来手动控制，此人可以是受治疗的受试对象，也可以是护理者。在其它一些情况下，可以根据预设程序自动控制温度控制器来调节冷却温度。所述温度控制器可以是本领域已知的具有0.1摄氏度分辨率的数字控制器或具有更宽的设定点(1摄氏度，或低/中/高)的机械控制器。冷却时间可以变化。在一些实施方式中，冷却时间为约15至30分钟。在其它一些实施方式中，冷却时间为约30分钟至2小时。在另外一些实施方式中，冷却时间为约2至4小时。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行超过21天。在一些实施方式中，每天处理一次意指每24小时处理一次。在其它一些实施方式中，两次处理之间的间隔可以在20至24小时之间变化。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行超过21天。在每天两次的方案中，一天中的两次处理可以是连续或不连续的。在一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为5分钟至1小时。在其它一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为1至2小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为2至4小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为4至6小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为6至8小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为8至10小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为10至12小时。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行超过21天。在每天三次的方案中，一天中的三次处理可以连续进行或不连续进行。在一些实施方式中，非连续处理之间的间隔可在数分钟至数小时之间变化。在一些实施方式中，冷却处理可间歇地进行。在一些情况下，可以略去一天的冷却处理。在其它一些情况下，可以连续两天略去冷却处理。在另外一些情况下，可以连续三天略去冷却处理。在一些实施方式中，冷却处理可以每隔一天进行。在其它一些实施方式中，冷却处理可以每三天进行一次。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每四天进行一次。在其它一些实施方式中，冷却处理可以每五天进行一次。在一些实施方式中，冷却时间可以用与冷却设备连接的定时器自动设置。在其它一些实施方式中，冷却时间由手动控制的定时器来设置。在另外一些实施方式中，冷却时间不是用定时器设定的，而是由人工定时的。定时器可以是本领域已知的具有1分钟设定点的数字或机械定时器。在其它实施方式中，进行对一个或多个区域施加电针刺的额外步骤，所述区域选自由所述颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域组成的组。电针刺的施加可以提高Coldia治疗的胰岛素敏化效率，并改善Coldia治疗期间的舒适感。在一些情况下，该额外步骤可在冷却时间期间进行。在其它一些情况下，该额外步骤可在冷却时间之前进行。在另外一些情况下，该额外步骤可在冷却时间之后进行。在另外一些情况下，该额外步骤可以与冷却时间部分重叠地进行。电针刺可以用本领域已知的单独的电针刺设备来执行。作为另一选择，电针刺可以集成在冷却设备内。在一些实施方式中，电针刺设备可以是如下所述的本发明所公开的设备。III.激活人类受试对象中的棕色脂肪而不引起交感神经介导的冷感的方法在另一方面，本发明涉及一种激活人类受试对象中的棕色脂肪而不引起交感神经介导的冷感的方法。寒冷是BAT的经典激活因子，且BAT的性质是在寒冷环境中产生热量以保护体温。其涉及与不同器官协作的多个过程：对寒冷的皮肤感知，交感神经元刺激，棕色脂肪细胞激活，对激活区域的血流增加(8-10)。寒冷激活了包括棕色脂肪细胞本身、血管内皮细胞、神经支配神经元和免疫细胞在内的多种类型细胞中的所有途径(11-13)。激活BAT的另一方案是利用科学界和制药业为其花费了数十亿美元的药理学试剂(14)。在过去十年从体外筛选或啮齿动物研究中鉴定出了一些有效的转棕(browning)候选物，然而它们在人体中的有效性和安全性顾虑限制了它们的临床应用(15)。例如，主要的一类BAT激活剂β-肾上腺素能受体激动剂稳健地激活小鼠的BAT，但在人体中效果不佳(16,17)。甲状腺激素高效地激活BAT，并且它在人体内自然合成，然而，由于过量药剂的致命性，故应该密切关注其安全性(18,19)。胰岛素敏化FGF21和TZD诱导BAT活性，但也造成骨质流失(4,20)。血管生成因子VEGF-A能够诱导小鼠中的转棕(21)，但其明显的癌症风险削弱了其治疗潜力(22)。与所有这些药理学试剂相比，寒冷具有独特的优势，即安全性。它降低心率和血压，而不是增加心血管风险，其改善骨骼和肌肉健康，而不是骨折，并且其没有癌症风险。而且，任何激活BAT的化学或生物试剂都必须考虑治疗人类的剂量和清除时间，但是这些问题对于寒冷引发的BAT激活而言并不存在。因此，寒冷代表了激活BAT的最高效但最廉价、自然和安全的方法。目前对人类进行的冷方法包括将肢体浸入冰冷的水中，待在气候控制室或水循环培养箱中。这些方法完全依赖于冷感刺激的交感神经活动。但是，这些方法都不能适用于独立生存的个人或具有实际操作性。尽管冷处方已被提出用于治疗肥胖和糖尿病(13)，但由于不舒适性，用寒冷来治疗患者是不现实的。Coldia治疗与依赖于交感神经介导的冷感的传统的BAT激活方式不同。脂肪细胞可以直接感受寒冷并激活产热反应(23)。本申请所公开的Coldia治疗直接刺激颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域周围的BAT，而不会引起非BAT区域的不必要的冷感，特别是产生大部分不适感的四肢。在一个实施方式中，所述方法包括以下步骤：使所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域与冷却设备的一部分接触，其中所述冷却设备的冷却温度为约15摄氏度以下；将所述人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的所述一个或多个区域冷却，冷却时间为至少15分钟；并且以上两个步骤每天进行，进行约14天以上。在以上实施方式中，冷却单元在人体上的选择性位置防止了其它身体部位的不必要的热量损失，尤其是产生大部分的寒冷不适感的四肢。由于这种选择性冷却策略，在一些实施方式中，冷却温度可降至约-15至约4摄氏度，以提高冷却效率而不会造成皮肤损伤。在其它一些实施方式中，受试对象对冷却更为敏感，冷却温度的范围为约4至约15摄氏度。在一些实施方式中，在整个处理期间冷却温度被设定在特定温度。特定温度可以是在该范围内的任何特定温度，所述范围为例如约-15至约4摄氏度，约4至约15摄氏度，或者其它范围，只要温度的上限为约15摄氏度即可。在其它一些实施方式中，在处理期间，冷却温度在预设范围内变化，所述范围为例如约-15至约4摄氏度，或约4至约15摄氏度。在一些情况下，预设范围内的温度变化可遵照预设的程序。例如，在针对2小时冷却时间或处理时间的约-15至约4摄氏度的预设范围内，温度可以在第一小时内为约-10摄氏度，然后在第二小时内为0摄氏度。在一些实施方式中，冷却温度由与冷却设备连接或集成在冷却设备中的温度控制器来控制。在一些情况下，温度控制器可以由人来手动控制，此人可以是受治疗的受试对象，也可以是护理者。在其它一些情况下，可以根据预设程序自动控制温度控制器来调节冷却温度。所述温度控制器可以是本领域已知的具有0.1摄氏度分辨率的数字控制器或具有更宽的设定点(1摄氏度，或低/中/高)的机械控制器。冷却时间可以变化。在一些实施方式中，冷却时间为15至30分钟。在其它一些实施方式中，冷却时间为30分钟至2小时。在另外一些实施方式中，冷却时间为2至4小时。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行一次，进行超过21天。在一些实施方式中，每天处理一次意指每24小时处理一次。在其它一些实施方式中，两次处理之间的间隔可以在20至24小时之间变化。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行两次，进行超过21天。在每天两次的方案中，一天中的两次处理可以是连续或不连续的。在一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为5分钟至1小时。在其它一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为1至2小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为2至4小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为4至6小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为6至8小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为8至10小时。在另外一些实施方式中，两个非连续处理之间的间隔可以为10至12小时。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行1至7天。在一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行7至14天。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行14至21天。在另外的实施方式中，冷却处理可以每天进行三次，进行超过21天。在每天三次的方案中，一天中的三次处理可以连续进行或不连续进行。在一些实施方式中，非连续处理之间的间隔可在数分钟至数小时之间变化。在一些实施方式中，冷却处理可间歇地进行。在一些情况下，可以略去一天的冷却处理。在其它一些情况下，可以连续两天略去冷却处理。在另外一些情况下，可以连续三天略去冷却处理。在一些实施方式中，冷却处理可以每隔一天进行。在其它一些实施方式中，冷却处理可以每三天进行一次。在另外一些实施方式中，冷却处理可以每四天进行一次。在其它一些实施方式中，冷却处理可以每五天进行一次。在一些实施方式中，冷却时间可以用与冷却设备连接的定时器自动设置。在其它一些实施方式中，冷却时间由手动控制的定时器来设置。在另外一些实施方式中，冷却时间不是用定时器设定的，而是由人工定时的。定时器可以是本领域已知的具有1分钟设定点的数字或机械定时器。在其它实施方式中，进行对一个或多个区域施加电针刺的额外步骤，所述区域选自由所述颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域组成的组。电针刺的施加可以提高Coldia治疗的胰岛素敏化效率，并改善Coldia治疗期间的舒适感。在一些情况下，该额外步骤可在冷却时间期间进行。在其它一些情况下，该额外步骤可在冷却时间之前进行。在另外一些情况下，该额外步骤可在冷却时间之后进行。在另外一些情况下，该额外步骤可以与冷却时间部分重叠地进行。电针刺可以用本领域已知的单独的电针刺设备来执行。作为另一选择，电针刺可以集成在冷却设备内。在一些实施方式中，电针刺设备可以是如下所述的本发明所公开的设备。IV.冷却设备在另一方面，本发明涉及一种冷却设备。在一些实施方式中，所述冷却设备是冰垫或其它类似的冷却材料，其可直接施用以将所需身体区域冷却。在其它一些实施方式中，所述冷却设备包括：与身体接触的背心，其直接接触颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域中的一个或多个区域；充满冷却介质的管，所述管部分地接触所述与身体接触的背心；以及制冷部，其将所述管中的所述冷却介质冷却，所述冷却介质继而将所述与身体接触的背心冷却至15摄氏度以下的特定温度。在一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域。在其它一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合仅颈部区域的一个或多个区域。在另外一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合仅锁骨上区域。在其它一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合仅肩胛间区域。在另外一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合仅颈部区域和锁骨上区域。在另外一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合仅颈部区域和肩胛间区域。在另外一些实施方式中，所述与身体接触的背心被制成适合仅锁骨上区域和肩胛间区域。在一些实施方式中，所述与身体接触的背心由织物制成。所述织物可以是本领域已知的织物。在其它一些实施方式中，所述与身体接触的背心由碳纤维制成。在另外一些实施方式中，所述与身体接触的背心由金属制成。所述与身体接触的背心可被冷却至约-15至约15摄氏度的温度范围。在一些实施方式中，所述制冷部是循环制冷。所述循环制冷可以是功率足以将冷却介质的温度降至所设计的范围的任何制冷系统。冷却介质或流体在制冷系统和冷却管之间循环。在一些情况下，冷却介质或流体可以是盐水或者任何其它低熔点流体。压缩机的电路可以与用于冷却设备的其它部分的电路分开。在其它一些实施方式中，所述制冷部是热电制冷系统。在一些实施方式中，所述热电制冷系统的冷却侧可面向皮肤，并可以无需管和冷却介质而直接应用于背心。在一些实施方式中，所述冷却设备进一步包括具有至少一对电极的电针刺单元。在一些实施方式中，电极被植入冷却设备中。电极可以是低电压电路，其与制冷系统的电路分开。示例性电针刺设备具有表1所示的参数。表1.示例性EA输出：DC5-9V波型：脉冲和双相脉冲持续时间：100μs频率：<70Hz，具有0.01-1Hz的调制频率脉冲周期：10-850毫秒输出电流：0-125毫安输出电压范围：7-85V(@500-10kΩ)波形：矩形在一些实施方式中，所述冷却设备进一步包括用于EA模式的控制器。这种控制器的实例可以是本领域已知的具有0.1摄氏度分辨率的数字控制器或具有更宽的设定点(1摄氏度，或低/中/高)的机械控制器。在一些实施方式中，所述冷却设备进一步包括用于预设冷却时间的定时器。这种定时器的实例可以是本领域已知的具有1分钟设定点的数字或机械定时器。在一些实施方式中，冷却设备可以是可以在家或在工作中使用的移动设备。在某些情况下，移动式冷却设备的电力可以通过电线供应。在其它一些情况下，电力可以由可充电电池供应。在一些情况下，移动式冷却设备可以是可穿戴的，因此在处理期间不需要人类受试对象保持在某个位置。在其它一些情况下，移动式冷却设备也可以在环境温度的房间内应用，而不用在处理期间待在寒冷的环境中。在其它一些实施方式中，冷却设备可以是固定式设备。在某些情况下，固定式冷却设备可包括与冷却管和冷却背心一起集成的电力制冷系统，该系统进一步整合有EA。在其它一些情况下，固定式冷却设备还可以包括心脏监测器系统、胰岛素敏感度测量系统和娱乐系统。固定式冷却设备可以优选用于医院或康复中心。在本申请中(包括所附权利要求书)所使用的术语“约”，特别是在描述给定的量时，意指包含±10％的偏差。本文所使用的单数形式“一个”，“一种”和“该”包括复数的所指物，除非内容清楚地指出其他含义，并且可与“至少一个”和“一个或多个”互换使用。本文所使用的术语“包括”、“包含”、“含有”及其任何变型旨在涵盖非排他性的内含物，使得包括、包含或含有一个要素或一系列要素的过程、方法、过程所得的产品或物质组成不仅包括那些要素，而且可包括没有明确列出的或此类过程、方法、过程所得的产品或物质组成所固有的其它要素。本文所使用的术语“抗性”(如胰岛素抗性中所用的)是指受试对象基于细胞逃避某种物质的作用的潜在能力而不显示出对该物质的响应。抗性包括天然抗性(denovoresistance)和获得抗性(acquiredresistance)。展现出天然抗性的人类受试对象从一开始就不会对所述物质产生响应。然而，在获得抗性中，细胞最初对某种物质产生响应，但最终获得对其的抗性。细胞还可能对结构上和机械上无关的其它物质显示出交叉抗性，这种现象通常被称为多重抗性(MDR)。由于MDR的获得，将具有不同靶标的多种试剂结合的治疗方案不再有效。实施例1.Coldia治疗使受损血糖正常化该实施例描述了使用Coldia治疗来使具有胰岛素抗性的人类受试对象中受损的血糖体内稳态正常化。具体而言，对具有胰岛素抗性和受损的空腹血糖水平的健康男性进行了Coldia治疗。在此实施例中，使用了冰垫作为冷却设备。每天将冰垫直接施用于人类受试对象的颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域，持续两小时。该处理持续了60天，在此期间该人类受试对象保持了其正常的锻炼和饮食。每天早晨测量空腹血糖水平。空腹血糖水平是胰岛素抗性和诊断II型糖尿病的指征。如图1所示，当Coldia治疗开始时，人类受试对象处于空腹血糖水平高于100mg/dl的糖尿病前期状态。在Coldia治疗后约14天，空腹血糖水平降至低于100mg/dl，并在整个剩余治疗期内保持低于100mg/dl，直至第60天。因此，对具有胰岛素抗性的人类受试对象的Coldia治疗可导致受损的血糖体内稳态正常化，这可以改善胰岛素敏感性、延缓或预防高血糖症和糖尿病的发作、降低严重程度或甚至治愈糖尿病和相关的共病症(co-mobidity)，包括血脂异常、心血管风险。2.Coldia治疗后正常血糖水平的维持此实施例描述了即使在对具有胰岛素抗性的人类受试对象停止Coldia治疗之后，该人类受试对象的空腹血糖水平也仍保持在正常范围内。具体而言，在实施例A中进行Coldia治疗后，在治疗后再监测3个月的空腹血糖。如图2所示，Coldia治疗后的空腹血糖在正常范围内维持了3个月。3.用于Coldia治疗的冷却设备此实施例描述了可用于Coldia治疗的冷却设备的一个实施方式。如图3所示，冷却设备包括制冷机1、管2和背心3。制冷机1包括压缩机4、冷却罐6和电机7。压缩机4用于主动冷却。示例性压缩机具有表2所示的参数。冷却罐6中的冷却介质5通过压缩机制冷而冷却，然后通过电机7经由流入管8被泵送至冷却管10。冷却管10中的冷却介质5使背心3的接触冷却管10的部分冷却。冷却的背心3直接接触目标身体区域。结果，冷却介质从目标身体区域带走热量，并经由流出管9循环回到冷却罐6。表2.压缩机的参数压缩机型号CW-5300电压220VAC输出瓦特0.75KW压缩机瓦特1.67KW致冷剂R-134a冷却流体乙二醇流体体积9L温度5～25℃温度准确度±0.3℃4.Coldia治疗后改善的葡萄糖体内稳态和胰岛素敏感性此实施例描述了改善葡萄糖体内稳态和胰岛素敏感性的Coldia治疗的额外实施方式。具体而言，两名新鉴定的胰岛素抗性患者(1名男性，1名女性)接受了8周的Coldia治疗(每天2小时)。具体而言，在此特定Coldia治疗中，使用带有冰垫的冷却背心每天一次地覆盖和冷却颈部区域、锁骨上区域和肩胛间区域，进行8周。每次冷却处理持续约2小时。EA在每次冷却处理的前30分钟内与冷却处理同时进行。在处理前后进行糖尿病相关测试。测试结果在下表3中示出。在两位患者中，在8周的Coldia治疗后BMI都略有下降，分别从25.6和24.13降至24.93和23.34。这两位患者的HOMA-IR显著改善，分别从5.67和8.35改善为3.88和5.79。在这两位患者中，治疗后的葡萄糖不耐受均已完全正常化。如图4所示，1号患者在葡萄糖施用后2小时的葡萄糖水平从8.53正常化为5.45。图5显示2号患者在葡萄糖施用后2小时的葡萄糖水平从10.16正常化为4.27。此外，这两位患者在口服葡萄糖耐量期间的胰岛素释放也都显著降低。如图6所示，1号患者的2小时胰岛素和3小时胰岛素分别从136.8和99.9降至57.3和24.9。如图7所示，2号患者的2小时胰岛素和3小时胰岛素分别从171.2和162.2降至25.7和18.3。这些数据显示了两位患者的胰岛素敏感性和β细胞功能的改善。由于血压、心率、甘油三酯、LDL-C或HDL-C没有显著变化，故Coldia治疗并不影响心脏功能和肝脏脂质代谢。参见表3。此实施例显示出，8周的Coldia治疗显著改善了葡萄糖体内稳态和胰岛素敏感性，甚至治愈了早期2型糖尿病。因此，Coldia治疗可以成为管理糖尿病的高效方法。表3.8周的Coldia治疗之后的测试结果参考文献1.WHO.Obesity:preventingandmanagingtheglobalepidemic.ReportofaWHOconsultation.WorldHealthOrganizationtechnicalreportseries.2000；894:i-xii,1-253.2.StevensGA,SinghGM,LuY,DanaeiG,LinJK,FinucaneMM,等，National,regional,andglobaltrendsinadultoverweightandobesityprevalences.Populationhealthmetrics.2012；10(1):22.3.CDC.NationalDiabetesStatisticsReport:EstimatesofDiabetesandItsBurdenintheUnitedStates,2014.USDepartmentofHealthandHumanServices.2014.4.AhmadianM,SuhJM,HahN,LiddleC,AtkinsAR,DownesM,等，PPARgammasignalingandmetabolism:thegood,thebadandthefuture.NatMed.2013；19(5):557-66.5.SteinSA,LamosEM,andDavisSN.Areviewoftheefficacyandsafetyoforalantidiabeticdrugs.Expertopinionondrugsafety.2013；12(2):153-75.6.LeeP,SmithS,LindermanJ,CourvilleAB,BrychtaRJ,DieckmannW,等，Temperature-acclimatedbrownadiposetissuemodulatesinsulinsensitivityinhumans.Diabetes.2014；63(11):3686-98.7.HanssenMJ,HoeksJ,BransB,vanderLansAA,SchaartG,vandenDriesscheJJ,等，Short-termcoldacclimationimprovesinsulinsensitivityinpatientswithtype2diabetesmellitus.NatMed.2015；21(8):863-5.8.CannonB,andNedergaardJ.Brownadiposetissue:functionandphysiologicalsignificance.Physiologicalreviews.2004；84(1):277-359.9.CannonB,HoustekJ,andNedergaardJ.Brownadiposetissue.Morethananeffectorofthermogenesis？AnnNYAcadSci.1998；856:171-87.10.CannonB,ShabalinaIG,KramarovaTV,PetrovicN,andNedergaardJ.Uncouplingproteins:aroleinprotectionagainstreactiveoxygenspecies--ornot？BiochimBiophysActa.2006；1757(5-6):449-58.11.KajimuraS,SealeP,andSpiegelmanBM.Transcriptionalcontrolofbrownfatdevelopment.CellMetab.2010；11(4):257-62.12.RosenED,andSpiegelmanBM.Whatwetalkaboutwhenwetalkaboutfat.Cell.2014；156(1-2):20-44.13.HarmsM,andSealeP.Brownandbeigefat:development,functionandtherapeuticpotential.NatMed.2013；19(10):1252-63.14.WuJ,CohenP,andSpiegelmanBM.Adaptivethermogenesisinadipocytes:isbeigethenewbrown？GenesDev.2013；27(3):234-50.15.CypessAM,HaftCR,LaughlinMR,andHuHH.Brownfatinhumans:consensuspointsandexperimentalguidelines.CellMetab.2014；20(3):408-15.16.BuemannB,ToubroS,andAstrupA.Effectsofthetwobeta3-agonists,ZD7114andZD2079on24hourenergyexpenditureandrespiratoryquotientinobesesubjects.IntJObesRelatMetabDisord.2000；24(12):1553-60.17.ArchJR.beta(3)-Adrenoceptoragonists:potential,pitfallsandprogress.Europeanjournalofpharmacology.2002；440(2-3):99-107.18.MullurR,LiuYY,andBrentGA.Thyroidhormoneregulationofmetabolism.Physiologicalreviews.2014；94(2):355-82.19.ChenW,YangQ,andRoederRG.DynamicinteractionsandcooperativefunctionsofPGC-1alphaandMED1inTRalpha-mediatedactivationofthebrown-fat-specificUCP-1gene.Molecularcell.2009；35(6):755-68.20.WeiW,DutchakPA,WangX,DingX,WangX,BookoutAL,等，Fibroblastgrowthfactor21promotesbonelossbypotentiatingtheeffectsofperoxisomeproliferator-activatedreceptorgamma.ProcNatlAcadSciUSA.2012；109(8):3143-8.21.SunK,KusminskiCM,Luby-PhelpsK,SpurginSB,AnYA,WangQA,等，BrownadiposetissuederivedVEGF-Amodulatescoldtoleranceandenergyexpenditure.Molecularmetabolism.2014；3(4):474-83.22.GoelHL,andMercurioAM.VEGFtargetsthetumourcell.NaturereviewsCancer.2013；13(12):871-82.23.YeL,WuJ,CohenP,KazakL,KhandekarMJ,JedrychowskiMP,等，Fatcellsdirectlysensetemperaturetoactivatethermogenesis.ProcNatlAcadSciUSA.2013；110(30):12480-5.当前第1页1 2 3