基于癌细胞代谢特异性的新颖抗恶性肿瘤剂的制作方法

本发明涉及尿碱化剂和维生素c的组合用于癌症的治疗或缓解的用途。

另外，本发明涉及尿碱化剂、维生素c和二甲双胍(metformin)的组合用于癌症的治疗或缓解的用途。

背景技术：

近年来，已确认并报道了利用以抗人pd-1单克隆抗体(纳武单抗)作为有效成分的免疫检查点抑制药(商品名：欧狄沃(注册商标))进行的癌症免疫疗法在多种癌症的治疗中具有良好效果，继以往的利用细胞杀灭性抗癌剂、癌症分子靶向药的治疗方法之后，作为新颖癌症治疗方法而备受关注。

另一方面，欧狄沃的药物费用非常高昂(每年每人的药物费用超过2,000万日元)，因此对于患者、国家·自治体的医疗保险财政而言成为巨大的负担。另外，伴随着迅速的老龄化和医疗的高水平化，预期医疗费用今后还将继续增加。

因此，迫切期望廉价且带来良好效果的癌症的治疗·预防方法。

通常，正常细胞的细胞内ph(以下记为“phi”)为6.9～7.2左右，其细胞外ph(以下记为“phe”)为7.3～7.4左右，正常细胞的phe较之phi而言为碱性。另一方面，癌细胞的phi为7.1～7.6左右，而phe为6.2～6.9，癌细胞的phe较之phi而言为酸性。即，癌细胞的phi及phe的ph梯度与正常细胞相反。

癌细胞与正常细胞相比，糖酵解系统亢进，乳酸和质子(氢离子)的产生增加，产生的乳酸通过单羧酸转运蛋白(mct)主动向细胞外排出，而质子通过na⁺/h⁺交换转运体1(nhe-1)、na⁺依赖性hco3^-/cl^-交换器、h⁺/乳酸协同转运器主动向细胞外排出。结果是癌细胞的phe较之phi而言发生酸性化。

在phi高、nhe-1活性增大的细胞中，已在基础研究中报道了细胞的恶性化、细胞增殖、癌基因的表达、增殖因子的活化、糖酵解系统的亢进、dna合成的促进、细胞周期的亢进、细胞凋亡诱导的下降、细胞迁移、血管新生、癌转移、耐药性会升高(非专利文献1)。

另外，癌细胞中，nhe-1被活化，突触的形成以及含蛋白质分解酶的溶酶体向突触前端的聚集被促进。由于nhe-1的进一步活化，从而使得癌细胞变成阿米巴状，而且蛋白质分解酶由局部溶酶体的分泌被促进，使得癌细胞向组织外的浸润变得容易。因此，已在基础研究中报道了癌细胞的增殖会被促进(非专利文献2)。

另外，已在基础研究中报道了当人肺癌细胞的phi自7.0上升至7.4时，对抗癌剂的耐药性显著增高，对多柔比星盐酸盐(商品名：adriamycin(注册商标))的抗性升高2,000倍之多(非专利文献3)。

在非专利文献4中，基于基础研究的结果报道了可通过使血浆中的碳酸氢钠浓度缓慢上升而使癌细胞的phe由酸性侧向碱性侧倾斜，结果有能够抑制癌细胞的增殖、浸润的可能性。

人大肠癌中，半数以上可观察到kras基因、braf基因的变异，在有变异的大肠癌中，使用了作用于表皮生长因子受体(egfr)的癌症分子靶向药(例如，西妥昔单抗(商品名：erbitux(注册商标))的治疗中显示出抵抗是已知的。另一方面，已在基础研究中报道了具有kras基因、braf基因变异的大肠癌的细胞若与高浓度的维生素c接触则发生死亡(非专利文献5)。

另外，有报道称作为双胍类糖尿病治疗药的二甲双胍能够抑制癌细胞的增殖，可与术后辅助疗法、化学预防疗法等其他治疗方法组合使用(非专利文献6)。

此外，已报道了将糖尿病患者作为对象来比较服用二甲双胍和不服用二甲双胍的情况下胰腺癌的发生风险时，结果是服用二甲双胍的情况下胰腺癌的发生风险降低62％(非专利文献7)。

然而，迄今为止，还没有临床上的证据能够表明使用了碳酸氢钠等碱化剂和维生素c的组合、以及向该组合中进一步加入二甲双胍的组合的治疗对于治疗·缓解癌症患者是有效的。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：s.harguindey等人，biochimicaetbiophysicaacta1756(2005)：1-24

非专利文献2：rosaa.cardone等人，naturereviews，cancer5(2005)：786-795

非专利文献3：h.g.keizer等人，j.natl.cancerinst.81(1989)：706-709

非专利文献4：ariostos.silva等人，cancerresearch69(2009)：2677-2684

非专利文献5：jihyeyun等人，science350(2015)：1391-1396

非专利文献6：shumeimeng，jendocrinoldiabetesobes2(2014)：1030

非专利文献7：sai-chingj.yeung，gastroenterology137(2009)：482-488

技术实现要素：

发明想要解决的课题

如前文所述，伴随迅速的老龄化和医疗的高水平化，医疗费用逐渐增加，对于患者、国家·自治体的医疗保险财政而言成为巨大的负担。

另外，尽管目前已有多种抗癌剂被开发并应用于临床，但其中很多伴有严重的副作用，这样的治疗手段在大多数情况下都会带来对于癌症患者来说难以耐受的严重副作用。

因此，本发明的目的是提供廉价且发挥良好效果、同时副作用少的癌症的治疗·缓解方法。

用于解决课题的手段

本申请的发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现联合施予尿碱化剂和维生素c、以及联合施予尿碱化剂、维生素c和二甲双胍，对于癌症患者的治疗·缓解而言是有用的。另外，本申请的发明人还发现，通过除了施予尿碱化剂和维生素c的组合、或者尿碱化剂、维生素c和二甲双胍的组合以外，还以远远低于常规量的用量联合施予抗癌剂，从而对癌症患者的治疗·缓解是有效的。本发明正是基于这些见解而作出的。

即，本发明包括以下的发明。

[1]用于癌症的治疗或缓解的组合药物，其含有尿碱化剂和维生素c。

[2]如[1]的药物，其中，尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[3]如[2]的药物，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[4]如[1]～[3]中任一项的药物，其中，维生素c以25～50g/天的用量非经口施予。

[5]如[1]～[4]中任一项的药物，其还含有二甲双胍。

[6]如[5]的药物，其中，二甲双胍以250mg～500mg/天的用量经口施予。

[7]如[1]～[6]中任一项的药物，其还含有抗癌剂。

[8]如[1]～[7]中任一项的药物，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

[9]用于癌症的治疗或缓解的药物组合物，其含有与维生素c联合施予的尿碱化剂。

[10]用于癌症的治疗或缓解的药物组合物，其含有与尿碱化剂联合施予的维生素c。

[11]用于癌症的治疗或缓解的药物组合物，其含有与尿碱化剂及维生素c联合施予的二甲双胍。

[12]如[9]～[11]中任一项的药物组合物，其中，尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[13]如[12]的药物组合物，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[14]如[9]～[13]中任一项的药物组合物，其中，维生素c以25～50g/天的用量非经口施予。

[15]如[11]的药物组合物，其中，二甲双胍以250mg～500mg/天的用量经口施予。

[16]如[9]～[15]中任一项的药物组合物，其与抗癌剂联合施予。

[17]如[9]～[16]中任一项的药物组合物，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

[18]尿碱化剂，其用于在癌症的治疗或缓解的方法中与维生素c一同使用。

[19]如[18]的尿碱化剂，所述尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[20]如[19]的尿碱化剂，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[21]如[18]～[20]中任一项的尿碱化剂，其中，维生素c以25～50g/天的用量非经口施予。

[22]如[18]～[21]中任一项的尿碱化剂，其用于在所述方法中进一步与抗癌剂一同使用。

[23]如[18]～[22]中任一项的尿碱化剂，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

[24]维生素c，其用于在癌症的治疗或缓解的方法中与尿碱化剂一同使用。

[25]如[24]的维生素c，其以25～50g/天的用量非经口施予。

[26]如[24]或[25]的维生素c，其中，尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[27]如[26]的维生素c，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[28]如[24]～[27]中任一项的维生素c，其用于在所述方法中进一步与抗癌剂一同使用。

[29]如[24]～[28]中任一项的维生素c，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

[30]二甲双胍，其用于在癌症的治疗或缓解的方法中与尿碱化剂及维生素c一同使用。

[31]如[30]的二甲双胍，其以250mg～500mg/天的用量经口施予。

[32]如[30]或[31]的二甲双胍，其中，维生素c以25～50g/天的用量非经口施予。

[33]如[30]～[32]中任一项的二甲双胍，其中，尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[34]如[33]的二甲双胍，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[35]如[30]～[34]中任一项的二甲双胍，其用于在所述方法中进一步与抗癌剂一同使用。

[36]如[30]～[35]中任一项的二甲双胍，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

[37]用于癌症的治疗或缓解的方法，其包括向癌症患者施予尿碱化剂和维生素c。

[38]如[37]的方法，其中，尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[39]如[38]的方法，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[40]如[37]～[39]中任一项的方法，其中，维生素c以25～50g/天的用量非经口施予。

[41]如[37]～[40]中任一项的方法，其还包括施予二甲双胍。

[42]如[41]的方法，其中，二甲双胍以250mg～500mg/天的用量经口施予。

[43]如[37]～[42]中任一项的方法，其还包括施予抗癌剂。

[44]如[37]～[43]中任一项的方法，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

[45]尿碱化剂及/或维生素c在制造药物中的用途，所述药物用于在包括向癌症患者施予尿碱化剂和维生素c的用于癌症的治疗或缓解的方法中使用。

[46]如[45]的用途，其中，所述方法中还包括施予二甲双胍。

[47]二甲双胍在制造药物中的用途，所述药物用于在包括向癌症患者施予尿碱化剂、维生素c和二甲双胍的用于癌症的治疗或缓解的方法中使用。

[48]如[45]～[47]中任一项的用途，其中，尿碱化剂包含选自由碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝组成的组中的一种或二种以上。

[49]如[48]的用途，其中，碳酸氢钠以3～15g/天的用量经口施予。

[50]如[45]～[49]中任一项的用途，其中，维生素c以25～50g/天的用量非经口施予。

[51]如[46]或[47]的用途，其中，二甲双胍以250mg～500mg/天的用量经口施予。

[52]如[45]～[51]中任一项的用途，其中，所述方法中还包括施予抗癌剂。

[53]如[45]～[52]中任一项的用途，其中，癌症为渐进性及/或晚期癌症。

发明的效果

根据本发明，能够提供廉价且发挥良好效果、同时副作用少的癌症的治疗·缓解方法。

附图说明

图1：图1是示出对不能切除的渐进性胰腺癌患者施予碳酸氢钠及维生素c前后的血清中肿瘤标志物(ca19-9)水平(u/ml)的测定结果的图。

图2：图2是示出对复发胰腺癌(胰体癌)的患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及泽菲(gemzar)(注册商标)及二甲双胍前后的血清中肿瘤标志物(ca19-9)水平(u/ml)的测定结果的图。

图3-1：图3-1是示出对非小细胞肺癌(腺癌)患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及力比泰(alimta)(注册商标)及阿瓦斯汀(avastin)(注册商标)前后的血清中肿瘤标志物(cea)水平(ng/ml)以及尿ph值的测定结果的图。

图3-2：图3-2是示出对非小细胞肺癌(腺癌)患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及力比泰(注册商标)及阿瓦斯汀(注册商标)前后的胸腔部的ct图像。白色箭头表示散布于胸腔内的转移癌。

图4-1：图4-1是示出对恶性胸膜间皮瘤患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及力比泰(注册商标)前后的尿ph值的测定结果的图。

图4-2：图4-2是示出对恶性胸膜间皮瘤患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及力比泰(注册商标)前后的胸部x射线照片。白色箭头表示散布于右肺内的恶性胸膜间皮瘤。

图5-1：图5-1是示出对胰腺癌(胰体癌)患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及泽菲(注册商标)前后的尿ph值的测定结果的图。

图5-2：图5-2是示出对胰腺癌(胰体癌)的患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及泽菲(注册商标)前后的肝脏及胰体部的ct图像。白色箭头表示胰腺癌，黑色箭头表示散布于肝脏中的转移癌。

图6-1：图6-1是示出对胰腺癌(胰体癌)患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及泽菲(注册商标)及二甲双胍前后的尿ph值、hba1c值及crp值的测定结果以及n/l比的图。

图6-2：图6-2是示出对胰腺癌(胰体癌)患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及泽菲(注册商标)前后的、作为血清中肿瘤标志物的ca19-9的水平(u/ml)及cea水平(ng/ml)的测定结果的图。

图6-3：图6-3是示出对胰腺癌(胰体癌)患者施予碳酸氢钠及维生素c、以及泽菲(注册商标)前后的肝脏及胰体部的ct图像。

图7：图7是示出通过本发明方法治疗的渐进性胰腺癌患者在治疗开始后2年内的寿命延长率的图。

具体实施方式

本发明涉及用于癌症的治疗或缓解的方法、以及该方法中使用的药物或组合药物，所述方法包括向癌症患者施予尿碱化剂及维生素c的组合，或者施予尿碱化剂、维生素c及二甲双胍的组合，以及根据需要进一步施予抗癌剂。

本发明中，“尿碱化剂”是指具有下述作用的物质：将所施予对象的癌细胞外的phe碱化，以及/或者将phi酸性化。可基于所施予对象的尿ph值判定是否具有所述作用，在所施予对象的尿ph值向碱性侧倾斜、以及/或者维持于碱性的情况下，可判断所施予化合物具有所述作用。所述判断可通过下述方式进行：对刚刚开始施予后、或连续施予后(例如，从施予起1个月、2个月、3个月、4个月、5个月或6个月后)采集的尿的ph值进行测定。本发明中，“尿的碱化”是指ph值超过7，优选7.5以上、更优选8以上。

作为本发明中可利用的“尿碱化剂”，可举出在机体内产生碳酸氢根离子(hco3^-)的化合物、具有抗酸作用的化合物，作为具有上述作用的化合物，可举出但不限于碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酸化物盐、氢氧化物盐、硅酸盐等。作为盐的实例，可举出碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等)、镁盐、铝盐等。

作为本发明中可利用的“尿碱化剂”，更具体地可举出碳酸氢钠(小苏打)、碳酸钠、碳酸钙、柠檬酸钠、柠檬酸钾、乙酸钠、乳酸钠、乳酸钾、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、硅酸铝等，优选为碳酸氢钠。

本发明中，“尿碱化剂”中可包含选自上述物质中的一种或多种化合物。

本发明的“尿碱化剂”可通过现有已知的方法工业合成，或者可使用市售的食用或医药品用物质。

本发明中，“维生素c”是指l-抗坏血酸(以下记为“抗坏血酸”)及其盐、其酯及其衍生物。更具体地，可举出抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸单硬脂酸酯、抗坏血酸单棕榈酸酯、抗坏血酸单油酸酯等，优选为抗坏血酸。

本发明的“维生素c”可通过现有已知的方法工业合成，或者可使用市售的食用或药物用物质。

本发明中，关于“二甲双胍”，可举出由下述结构式表示的化合物或其盐。

[化学式1]

“盐”可为药学上可接受的盐，例如可举出酸加成盐、碱加成盐等。作为“酸加成盐”，可举出例如(但不限于)盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、乙酸盐等；作为“碱加成盐”，可举出例如(但不限于)碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等)、镁盐、铵盐等。优选地，本发明中，“二甲双胍”为盐酸二甲双胍。

另外，本发明的“二甲双胍”可通过现有已知的方法工业合成，或者可使用市售的对2型糖尿病具有效能·效果的医药品。

本发明中，“抗癌剂”包含用于癌症的治疗、缓解方法中的现有的抗癌药、分子靶向药，对于这样的“抗癌剂”，可举出例如但不限于替加氟、替加氟·尿嘧啶复方制剂、替加氟·吉美嘧啶·氧嗪酸钾复方制剂(商品名：ts-1(注册商标))、氟尿嘧啶、吉西他滨(商品名：泽菲(注册商标))、依诺他滨、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、巯嘌呤、氟达拉滨、卡培他滨、甲氨蝶呤、克拉屈滨、培美曲塞(商品名：力比泰(注册商标))、羟基脲、环磷酰胺、噻替派、异环磷酰胺、白消安、达卡巴嗪、美法仑、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、卡铂、顺铂、奥沙利铂、奈达铂、多柔比星、阿柔比星、伊达比星、放线菌素d、柔红霉素、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、博来霉素、丝裂霉素c、吡柔比星、表柔比星、培洛霉素、氨柔比星、长春花生物碱、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、索拉非尼、埃罗替尼、阿西替尼、依维莫司、舒尼替尼、伊马替尼、拉帕替尼、利妥昔单抗、达沙替尼、硼替佐米、他米巴罗汀、吉非替尼、替伊莫单抗、尼罗替尼、替西罗莫司、曲妥珠单抗、帕尼单抗、维甲酸、吉妥珠单抗奥佐米星、克唑替尼、阿法西尼、贝伐珠单抗(商品名：阿瓦斯汀(注册商标))、紫杉醇(商品名：abraxane(注册商标))等。

本发明中，“癌症”包含实体癌症及血液癌症(例如，白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤等)，优选为实体癌症。实体癌包含除血液癌症以外的所有实体癌(即，上皮细胞癌及非上皮细胞癌)。作为这样的实体癌，可举出但不限于脑肿瘤·神经胶质瘤、下垂体腺瘤、听神经鞘瘤、葡萄膜恶性黑色素瘤、脊膜瘤、咽癌、喉癌、舌癌、甲状腺癌、乳癌、肺癌、胸腺瘤、胸腺癌、间皮瘤、食道癌、胃癌、大肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、肾细胞癌、膀胱癌、前列腺癌、肾盂·尿管癌、阴茎癌、精巢(睾丸)肿瘤、子宫癌、卵巢癌、外阴癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤(皮肤)、基底细胞癌、前驱皮肤癌、表皮内癌、棘细胞癌、蕈样肉芽肿、恶性骨肿瘤(骨肉瘤)、软部肉瘤、软骨肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤及其转移癌等。

另外，优选的是，本发明中“癌症”是指具有kras基因及/或braf基因变异的癌症。kras基因是编码约21kda的低分子gtp结合蛋白质的基因，该蛋白质具有向下游传导来自egfr的增殖信号的作用。在大肠癌中，以45～50％的比例观察到kras基因变异，已知其中约70％为密码子12的变异，约30％为密码子13的变异(yamazakik等：esmo2010：abst#595p)。本发明中也能够利用作为kras基因变异的密码子12及/或13的变异。已知在具有kras基因变异的情况下，通过抗egfr抗体药进行治疗无法获得充分的效果(amadorg等：jclinoncol.26(10)：1626-1634，2008；karapetiscs等：nengljmed.359(17)：1757-1765，2008；dahabrehij等：anninternmed.154(1)：37-49，2011)。braf基因是编码构成ras-raf-mapk通路的丝氨酸苏氨酸激酶的基因。在大肠癌中，以5～10％的比例观察到kras基因变异，已知其中约90％为密码子600的变异(clancyc等：colorectaldis.15(12)：e711-718，2013；smithcg等：clincancerres.19(15)：4104-4113，2013)。本发明中也能够利用作为braf基因变异的密码子600的变异。已知在具有braf基因变异的情况下，通过抗egfr抗体药进行治疗不能获得充分的效果。各基因变异的检测可采用现有已知的基因检测方法(例如，直接测序法、等位基因特异性pcr检测法等)。

另外，优选的是，本发明中“癌症”可举出难治性癌症，这样的癌症包括渐进性癌症(2～4期)及/或晚期癌症(4期)。例如，作为本发明中可治疗或缓解的癌症，可举出但不限于渐进性及/或晚期的胰腺癌、肺癌、胸膜间皮瘤等。

本发明中，将尿碱化剂及维生素c联合施予至癌症患者。

本发明中，“联合施予”不仅指将各成分同时施予的情况，也包括在整个治疗期间内以各自所规定的间隔依次施予各成分的情况(联合疗法)。联合施予的各成分的施予途径、施予手段可以相同或不同。

尿碱化剂的施予量及施予途径可根据癌症的种类、严重程度、患者的年龄、体重、状态等因素而变化，可以使用任意施予途径(经口施予、或非经口施予)施予对于使所施予患者的尿ph值向碱性侧倾斜、以及/或者维持碱性而言充分的量。

例如，在尿碱化剂为碳酸氢钠的情况下，可以以每天分1次～5次(例如，2次或3次)的方式，每天、隔天或者每隔数天经口施予选自3～15g、优选3～9g的量。例如，可以以每天分1次或2次的方式而每天经口施予3g、6g或9g碳酸氢钠。

维生素c的施予量及施予途径可根据癌症的种类、严重度、患者的年龄、体重、状态等因素而变化，可采用任意的施予量及施予途径。例如，可以以选自10～50g/天、优选25～50g/天的量，每周1天、每月2～3天、隔周1天、或者每月1天非经口施予维生素c。作为“非经口施予”，可举出静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌肉内注射等。例如，可以以25g/天的量，每周1天、每月2～3天、隔周1天、或者每月1天静脉内注射维生素c。或者，也可以以使静脉内维生素c的量与上述非经口施予的情况相当的用量经口施予维生素c。

本发明中，除了施予尿碱化剂及维生素c之外，还可联合施予二甲双胍。此处“联合施予”的含义与上述定义相同。

二甲双胍的施予量及施予途径可根据癌症的种类、严重度、患者的年龄、体重、状态等因素而变化，可采用任意的施予量及施予途径。例如，可以以每天分1次～数次(2次或3次)的方式，每天、隔天或者每隔数天经口施予选自100mg～500mg/天、优选250mg～500mg/天的量的二甲双胍。例如，可以以每天分2次或3次的方式而每天经口施予250mg二甲双胍。

需要说明的是，联合施予二甲双胍的癌症患者可患有或不患有糖尿病(2型糖尿病)，癌症患者不限于糖尿病患者。

联合施予的尿碱化剂及维生素c、以及二甲双胍可以以各自单独的药物(或药物组合物)的形式提供，或者可以以组合药物的形式提供。

作为单独的药物(或药物组合物)而提供的情况下，所述药物(或药物组合物)意图以上述联合施予的方式使用，可在其药品说明书的显示“效能·效果”的栏或显示“用法·用量”的栏中记载以上述联合施予的方式使用。例如，若为含有尿碱化剂的药物(或药物组合物)，则可在其药品说明书中记载为了治疗或缓解癌症而“与维生素c联用”或“与维生素c及二甲双胍联用”的内容；若为含有维生素c的药物(或药物组合物)，则可在其药品说明书中记载为了治疗或缓解癌症而“与尿碱化剂联用”或“与尿碱化剂及二甲双胍联用”的内容；若为含有二甲双胍的药物(或药物组合物)的情况，则可在其药品说明书中记载为了治疗或缓解癌症而“与尿碱化剂及维生素c联用”的内容。

组合药物可以为在同一个组合物中包含各成分的复方制剂的形式，或者可以为分别单独准备各成分、作为适于联合施予的单独包装而制造·包装·流通的形式(即，试剂盒制剂)。

上述药物(或药物组合物)及组合药物中，除了含有上述成分以外，还可进一步含有在药物的制造中通常使用的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，可以制成适于所计划施予途径的剂型。

作为赋形剂，例如可举出糖(单糖、二糖类、环糊精及海藻酸等多糖类)、金属盐、高岭土、硅酸、聚乙二醇及它们的混合物等。

作为粘合剂，例如可举出单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶溶液、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、乙基纤维素、及它们的混合物等。

作为崩解剂，例如可举出干燥淀粉、海藻酸钠、琼脂末、昆布多糖末、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、淀粉、乳糖及它们的混合物等。

作为润滑剂，例如可举出精制滑石、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇及它们的混合物等。

根据需要还可以适当包含药物的制造中通常使用的稀释剂、稳定剂、等渗剂、ph调节剂、缓冲剂、助溶剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂、包衣剂、保存剂、防腐剂、抗氧化剂等。

例如，作为适于经口施予的剂型，可举出片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂等。对于具有固体剂型的制剂，可根据需要实施包衣(例如，糖衣片、明胶包衣片、肠溶片等)。

另外，作为适于非经口施予的剂型，可举出注射剂、点滴剂等。这些剂型可以以可冻干保存的状态提供，使用时可溶解于水或包含生理盐水等在内的缓冲液等中，调配为适当的浓度后使用。

此外，本发明中，除了施予尿碱化剂及维生素c、或者尿碱化剂、维生素c及二甲双胍之外，还可联合施予抗癌剂。在此，“联合施予”的含义与上文的定义相同。

本发明中使用的抗癌剂可根据癌症的种类、严重度、患者的年龄、体重、状态等因素适当选择一种或多种。

抗癌剂可以以维持所施予患者的免疫机能或不使之显著降低(例如，40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、或其以上的比例)的用法·用量来使用。患者免疫机能的变化可基于外周血液中嗜中性粒细胞数、粒细胞数、单核细胞数、淋巴细胞数、血小板数等中的一个或多个数值作出判定。

对于与尿碱化剂及维生素c、或者与尿碱化剂、维生素c及二甲双胍联合施予的抗癌剂而言，与单独使用所述抗癌剂的情况相比，可以以减少至90％、80％、70％、60％、50％、40％或其以下的量的用量、以及/或者以具有缩短的施予期间及/或扩大的休药期的用法来施予。由此，可抑制或延迟由于施予抗癌剂而会引起的副作用(例如但不限于骨髓抑制、溶血性贫血、弥散性血管内凝血综合征、重症肝炎、脱水症状、肠炎、间质性肺炎、口腔炎、消化管溃疡、消化管出血、消化管穿孔、急性肾衰竭、皮肤粘膜眼综合征、中毒性表皮坏死症、精神神经障碍、急性胰腺炎、横纹肌溶解症、嗅觉丧失等)的发生。

联合施予的抗癌剂与尿碱化剂及维生素c、二甲双胍可以以各自单独的药物(或药物组合物)的形式提供，或者可以与其他成分一同以复方制剂、试剂盒制剂等组合药物的形式提供。

作为单独的药物(或药物组合物)提供的情况下，可以在所述抗癌剂的药品说明书中显示“效能·效果”的栏或显示“用法·用量”的栏中记载以上述联合施予的方式使用。即，对于所述抗癌剂而言，可在其药品说明书中记载为了治疗或缓解癌症而“与尿碱化剂及维生素c联用”或者“与尿碱化剂、维生素c及二甲双胍联用”的内容。

根据本发明，可抑制或阻碍进行了上述联合施予的癌症患者的细胞的恶性化、细胞的增殖、癌症基因的表达、增殖因子的活化、糖酵解系统的亢进、dna合成的促进、细胞周期的亢进、细胞凋亡诱导的下降、细胞的迁移、血管新生、癌症转移、耐药性等与癌症的恶性化、增殖、转移相关的一种或多种机理，由此能够使癌症稳定，从而治疗或缓解所述癌症。特别是在难治性(渐进性及/或晚期)的癌症中显著观察到所述效果，可大幅提高其生存率。

另外，本发明所用的尿碱化剂及维生素c是比较廉价地制造·销售的物质，而且，联合施予的二甲双胍及抗癌剂与使用现有的治疗方法相比可减量使用。因此，根据本发明，能够减轻患者的经济负担、国家·自治体的医疗保险财政负担。

实施例

以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限于这些实施例。

[实施例1]

不能切除的渐进性胰腺癌(ivb期)的患者(男性，78岁)

患者(男性，78岁)于2016年2月确诊患有不能切除的渐进性胰腺癌(ivb期)，伴有肝转移和腹部淋巴节转移。

自2016年3月起，每天两次服用食品级碳酸氢钠(小苏打)3g/次，并且每月1天以25g/天的量静脉内施予维生素c。

结果，自2016年6月末起，尿的ph被碱化(ph＝8.0)，其后也维持碱性。

另外，血清中肿瘤标志物(ca19-9)水平在施予碳酸氢钠及维生素c之前(2016年3月)为1309(u/ml)，与此相对，施予2个月后(2016年5月)变为0(u/ml)，然后维持在低水平(图1)。

此外，胰脏的原发病灶由3cm缩小到1cm，肝脏中的转移病灶也缩小。

通过施予碳酸氢钠及维生素c，从而观察到了显著的治疗效果，因此未使用抗癌剂。

[实施例2]

复发胰腺癌(胰体癌)(iva期)的患者(男性，67岁)

患者(男性，67岁)于2016年6月末接受胰体尾部外科切除、d2解剖及横结肠系膜的外科切除，数个月后诊断患有复发胰腺癌(胰体癌)(iva期，ct4n1m0(胰腺癌处理规则))。该患者也患有糖尿病。

自2016年8月中旬起开始内服ts-1(注册商标)(大鹏药品工业株式会社)，但由于存在副作用(皮疹)，所以迅速中止了施予。

于2016年10月中旬，开始以减少至通常施予量的80％的量(800mg/m²)隔周静脉内施予泽菲(注册商标)(elilillyjapan，k.k.)，但通过2016年12月中旬进行的mri检查，诊断有疑似腹膜弥散，肿瘤标志物(ca19-9)水平也大大增加。

因此，自2017年2月中旬起，在隔周静脉内施予泽菲(800mg/m²)的同时每天服用碳酸氢钠(3g/天)，并且每周1天以25g/天的量经静脉内施予维生素c。另外，以减少至通常施予量的50％的量(250mg/天)每天施予盐酸二甲双胍。

结果，2017年2月达到峰值的肿瘤标志物(ca19-9)水平(u/ml)显著降低(图2)。此外，分别地，患者的尿ph维持在碱性，血中的hba1c值维持在正常人的范围内。另一方面，未观察到副作用。

[实施例3]

非小细胞肺癌(腺癌)(iv期)患者(男性，80岁)

患者(男性，80岁)患有非小细胞肺癌(腺癌)(ct2an3m1b，iv期)，观察到癌症性胸膜炎、右上叶3cm的肿瘤、右胸水、多发肺结节、腰椎l1转移(无手术史)，另外，判断与egfr的控制相关的分子靶向药的效果无法达到预期。

于2016年10月下旬，以治疗骨转移的目的对腰椎进行放射线照射(3.5×8fr)，随后自2016年12月末起以4周的间隔重复施予力比泰(注册商标)(elilillyjapan，k.k.)(500mg/m²)和阿瓦斯汀(注册商标)(中外制药株式会社)(15mg/kg)。

此外，出于改善骨病变的目的，于2017年1月下旬施予ranmark(人型抗rankl单克隆抗体)。

然而，并未观察到病变的改善，肿瘤标志物(cea)的水平(ng/ml)持续升高。

因此，自2017年2月起，进一步每天服用碳酸氢钠(9g/天)，并且每周1天静脉内施予高用量的维生素c(25g/天)。

结果，立即观察到尿ph的碱化(ph＝8.0)，肿瘤标志物(cea)水平显著降低(由约210ng/ml降低至约55ng/ml)(图3-1)。此外，ct检查的结果中，确认到胸水减少以及散布于胸腔内的转移消失(图3-2，箭头)。另一方面，未观察到副作用。

[实施例4]

恶性胸膜间皮瘤患者(男性，67岁)

患者(男性，67岁)于2015年3月通过ct、pet及活检确诊患有右肺恶性胸膜间皮瘤。患者为建筑师，可能在建筑施工中吸入石棉，而患者的哥哥同为建筑师，因恶性胸膜间皮瘤死亡。

自2016年1月起，以3周的间隔接受力比泰(注册商标)和卡铂的联合施予。

自2017年1月起切换为力比泰单剂施予(4周间隔)，同时每天服用碳酸氢钠(9g/天)，并且静脉内施予高用量的维生素c(25g/天，1～2天/月)。

结果，维持了尿ph的碱化(图4-1)，并且在胸部x射线检查中观察到恶性胸膜间皮瘤的改善(图4-2)。另一方面，未观察到副作用。

[实施例5]

胰腺癌(胰体癌)(ivb期)的患者(女性，66岁)

患者(女性，66岁)确诊为观察到肝转移的胰体癌(ct4n0m1，ivb期)。

自2015年3月末起接受泽菲(注册商标)(elilillyjapan，k.k.)和abraxane(注册商标)(大鹏药品工业株式会社)的联合疗法(由4周构成一个周期，其中，每周施予3次，停药1周)，但由于观察到下肢浮肿及手足的严重麻木而中止联合疗法。

因此，自2016年3月起停止abraxane(注册商标)的联用，切换为下述施予方案：由3周构成一个周期，其中，以将泽菲(注册商标)的施予量减少至通常用量的80％的量(800mg/m²)，每周施予2次，停药1周；同时，服用碳酸氢钠(3g/天，每天2次)，并且静脉内施予高用量的维生素c(25g/天，2～3天/月)。

结果，观察到尿ph的碱化(ph＝8.0)(图5-1)，并且ct检查的结果中胰体部肿瘤缩小(图5-2，白色箭头)，肝转移基本消失(图5-2，黑色箭头)。另一方面，未观察到副作用。

[实施例6]

胰腺癌(胰体癌)(ivb期)的患者(男性，54岁)

患者(男性，54岁)于2016年11月末试验开腹，确诊为伴有腹膜弥散(douglas窝弥散)的胰体癌(ivb期)。该患者也患有糖尿病。

自2016年12月上旬起，服用碳酸氢钠(3g/天，每天2次)并且静脉内施予高用量的维生素c(25g/天，2～3天/月)，同时以减少至通常用量的50％的量(250mg/天)施予盐酸二甲双胍片。另外，以减少至通常施予量的80％的量(800mg/m²)隔周静脉内施予泽菲(注册商标)(elilillyjapan，k.k.)。

结果，维持了尿ph的碱化，血中的hba1c值降低至正常人的范围(图6-1)。另外，crp值及n/l比均被维持在低水平(图6-1)。此外，作为肿瘤标志物的ca19-9及cea的水平均有所降低(图6-2)。并且，ct检查的结果是，未观察到施予前后存在明显差异(例如，腹水增加等)，也没有观察到腹膜弥散的恶化(图6-3)。另外，未观察到副作用。

[实施例7]

寿命延长效果

根据2016年度公益财团法人癌症研究振兴财团发行的“癌症统计”，iv期渐进性胰腺癌患者中几乎无法期望5年生存(数个百分点以下)。

将渐进性胰腺癌患者(确诊后或术后复发后，无论是否有在先治疗，寻求对癌症患者友好的治疗的渐进性胰腺癌患者(iiib期3例，iv期30例))作为对象，使之服用碳酸氢钠并对其静脉内施予高用量的维生素c，并且根据需要，将淋巴细胞数的变化作为指标，以不使患者免疫能力下降的程度施予抗癌剂，结果，就iiib期的3例渐进性胰腺癌患者中的2例、以及iv期的30例渐进性胰腺癌患者中的6例而言，确认到肿瘤标志物大幅降低、ct检查中肿瘤显著缩小，除此之外，还观察到患者的状态也颇为改善。

因此，对于由治疗(服用碳酸氢钠并静脉内施予高用量的维生素c，并且根据需要，以淋巴细胞数的变化作为指标，以不使患者免疫能力下降的程度施予抗癌剂)带来的效果的持续性(寿命延长效果)，在该治疗开始后历经2年进行了分析。

结果，33例患者中确认到65％的患者生存(图7)。需要说明的是，在作为所述治疗对象的iv期胰腺癌患者中的、观察到肿瘤标志物大幅降低、ct检查中肿瘤显著缩小的8例患者中，也包括了上述实施例1、2、5、6中记载的患者。

由前述内容可知，碳酸氢钠及维生素c的联合施予、以及进一步追加二甲双胍的联合施予，对于癌症的治疗、特别是渐进性及/或晚期癌症的治疗而言是有效的。通过使用所述联合施予可降低抗癌剂的施予量，可以提供副作用少且对癌症患者友好的治疗。