用于医疗装置的润滑涂层的制作方法

本非临时申请要求共同拥有的于2016年3月31日提交的，名称为“用于医疗装置的润滑涂层”，具有申请号为62/316,186的临时申请的优先权，该申请通过引用整体并入本文。

本公开涉及润滑涂层。更具体地，本公开涉及润滑的医疗装置涂层。

背景技术：

除了其他之外，医疗装置包括长期植入的那些装置，暂时植入的装置，以及根本不植入的那些装置。通过减少装置和围绕该医疗装置的环境之间的摩擦来增强许多类型的医疗装置，特别是在插入装置期间。一个例子是至少暂时插入到受试者的身体内的导管。摩擦的减少可以使得提高患者的舒适度，护理提供者的程序轻松，减少感染机会，减少组织破坏，以及其他益处。减少医疗装置和围绕医疗装置的环境之间的摩擦的一种方法是将润滑涂层涂覆到医疗装置上。

技术实现要素：

本发明的实施例涉及用于医疗装置的润滑涂层、形成涂层的方法和使用涂覆的医疗装置的方法。

在一个实施例中，本发明提供了包括润滑涂层的医疗装置，其具有涂覆层，该涂覆层包括第一聚合物、第二聚合物以及交联剂，第一聚合物是丙烯酸聚合物，第二聚合物是包括至少一个光反应性基团的丙烯酰胺共聚物，交联剂包括至少两个光反应性基团；其中涂覆层与医疗装置表面接触并且还用于在使用中接触患者。可选地，涂层可以包括第三聚合物，其可以包括丙烯酰胺、光反应性基团或两者。

在另一个实施例中，本发明提供了一种在医疗装置上形成润滑涂层的方法，包括在医疗装置表面上设置涂层组合物的步骤，该涂层组合物包括第一聚合物、第二聚合物以及交联剂，第一聚合物是丙烯酸聚合物，第二聚合物是包括至少一个光反应性基团的丙烯酰胺共聚物，交联剂包括至少两个光反应性基团。可以使用浸涂方法进行处理。在一些实践模式中，涂覆在小于约6的ph，例如约5的ph中进行，这有利于增加涂层组合物的粘性并提供优点。然后，可以用uv光处理涂层以活化光反应性基团以引起涂层的粘合和形成。形成的涂层还可以可选地用碳酸氢盐溶液处理，以在涂覆的表面上提供盐基团。

在另一个实施例中，本发明提供了一种使用涂覆的医疗装置进行医疗程序的方法，该方法包括将涂覆的医疗装置插入受试者中的步骤，其中润滑涂层减少了与在身体的一部分中移动装置相关的摩擦。当暴露于水性环境时，本发明的涂层有利地提供非常好的润滑性和少量的颗粒释放，这对于体内使用是非常理想的。

附图说明

图1是不同装置涂层的轨道力(g)随长度变化的曲线图。

图2是不同装置涂层的平均颗粒数(10μm，25μm)的曲线图。

具体实施方式

本文所描述的本公开的实施例不旨在穷举或将本公开限制于以下详细描述中所公开的精确形式。相反，选择和描述实施例使得本领域技术人员能够明白和理解本公开的原理和实践。

本文所提及的所有出版物和专利均通过引用并入本文。提供本文所公开的出版物和专利仅用于它们的公开内容。本文中的任何内容都不应解释为承认发明人无权先于任何出版物和/或专利，包括本文引用的任何出版物和/或专利。

如上所述，减少医疗装置和围绕医疗装置的环境之间的摩擦的一种方法是将润滑涂层涂覆到医疗装置上。然而，许多润滑涂层在减少装置和围绕装置的环境(例如血管内空间，作为一个示例)之间的摩擦方面是相对效果不佳的。此外，许多润滑涂层缺乏足够的耐久性，导致在使用过程中摩擦迅速增加。

涂层可以作为装置上的单个涂覆层存在。单个层可以描述为涂层。有利地，并且在一些实践模式中，涂层可以使用单个涂层组合物形成。例如，涂层组合物可以包括第一聚合物、第二聚合物和交联剂，其中涂层组合物设置在装置表面上并被处理以形成涂层。这样，涂覆层与医疗装置表面接触，并且还用于在使用中接触患者。

本公开的涂层包括丙烯酸聚合物(例如，涂层组合物中用作“第一聚合物”)。如本文所使用的，“丙烯酸聚合物”是指包括丙烯酸单体单元的聚合物。丙烯酸聚合物可以是丙烯酸均聚物或包括丙烯酸和一种或多种(例如，二、三、四、五等)不同于丙烯酸的其它单体单元的丙烯酸共聚物。

在实施例中，在聚(丙烯酸)共聚物中，丙烯酸可以是主要单体(摩尔量)例如以大于50％(摩尔)、55％(摩尔)或更大、60％(摩尔)或更大、65％(摩尔)或更大、70％(摩尔)或更大、75％(摩尔)或更大、80％(摩尔)或更大、85％(摩尔)或更大、90％(摩尔)或更大、92.5％(摩尔)或更大、95％(摩尔)或更大、97.5％(摩尔)或99％(摩尔)或更大的量存在。在示例性的实施例中，丙烯酸在共聚物中以约75％(摩尔)至约99.99％(摩尔)、约85％(摩尔)至约99.99％(摩尔)、约95％(摩尔)至约99.99％(摩尔)、或约98％(摩尔)至约99.99％(摩尔)的范围存在。在一些实施例中，聚合物的一些或所有丙烯酸基团为盐形式。通过向聚合物组合物加入碱盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾，可以部分或完全地盐化聚合物。

丙烯酸共聚物可以包括一种或多种可与丙烯酸共聚的共聚单体。可用于制备丙烯酸共聚物的示例性共聚单体包括具有羧酸基团的那些，例如甲基丙烯酸、衣康酸、单甲基衣康酸、马来酸酐、富马酸和巴豆酸，及其盐。其他示例性共聚单体包括含磺酸基团的单体，例如丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(amps)、2-(甲基)丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、乙烯基磺酸、2-磺基乙基甲基丙烯酸酯及其盐。可以使用由两种或更多种不同的含酸基团的单体的组合制成的丙烯酸共聚物，或者可以使用由一种或多种含酸基团的单体和一种或多种含非酸基团的单体制成的共聚物。丙烯酸共聚物可包括无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或其共混物。可用于制备含丙烯酸基团的共聚物的其它示例性含羧酸单体包括共聚合的苯乙烯和马来酸酐以生产苯乙烯-马来酸酐共聚物(psma)。

丙烯酸聚合物可以可选地参考其ph来描述。例如，丙烯酸聚合物可以具有约1至约5、约1.2至约5、约1.5至约5、约2.5至约5、约2.75至约4.5、或约3至约4.25的范围内的ph。

在一些实施例中，丙烯酸聚合物可以具有150kda或更大的平均分子量。在另一个实施例中，丙烯酸聚合物可以具有500kda或更大、750kda或更大、或1000kda或更大的平均分子量，例如在约1000kda至约2500kda、约1000kda至约2000kda、或约1000kda至约2000kda的范围内。

在一些制备模式中，丙烯酸聚合物通过丙烯酸在去离子水中(例如，约0.8m浓度)的自由基聚合来制备。在其中一部分酸基团被中和的模式中，将浓缩的碱如naoh加入到丙烯酸溶液中。接下来，在搅拌下加入引发剂，如过硫酸铵。聚合溶液可以用氮气脱气，并在升高的温度(例如大于50℃)下搅拌数小时(例如12-24小时)。然后可以使用12-14k透析管将聚合物与连续流动的去离子水聚合，然后通过冻干分离。

涂层还包括具有至少一个光反应性基团的丙烯酰胺共聚物(例如，涂层组合物中用作“第二聚合物”)。如本文所使用的，“丙烯酰胺聚合物”是指包括丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺单体单元的聚合物，还包括来自丙烯酰胺聚合物主链的一个或多个侧链光反应性基团。在实施例中，丙烯酰胺共聚物可以是进一步改性的丙烯酰胺均聚物以提供侧链光反应性基团，或由丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺单体与一种或多种其它共聚单体、预聚物或其混合物的聚合反应形成的丙烯酰胺共聚物。

在实施例中，在丙烯酰胺聚合物中，丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺是主要单体(摩尔量)，例如在共聚物中以大于50％(摩尔)、55％(摩尔)或更大、60％(摩尔)或更大、65％(摩尔)或更大、70％(摩尔)或更大、75％(摩尔)或更大、80％(摩尔)或更大、85％(摩尔)或更大、90％(摩尔)或更大的量存在。在示例性的实施例中，丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺在共聚物中以约50％(摩尔)至约99％(摩尔)、约75％(摩尔)至约98％(摩尔)、约80％(摩尔)至约97％(摩尔)、或约85％(摩尔)至约95％(摩尔)的范围存在。

在实施例中，丙烯酰胺聚合物包括一种或多种包括酸基团的共聚单体。具有酸基团的示例性共聚单体包括含磺酸基团的单体，例如丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸(amps)、2-(甲基)丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸、乙烯基磺酸、2-磺基乙基甲基丙烯酸酯及其盐，以及包括羧酸基团的单体，例如甲基丙烯酸、衣康酸、单甲基衣康酸、马来酸酐、富马酸和巴豆酸，及其盐。在实施例中，含酸基团的共聚物可以约0.1％(摩尔)至约20％(摩尔)、约0.5％(摩尔)至约15％(摩尔)、或约1％(摩尔)至约10％(摩尔)的范围的量存在于丙烯酰胺共聚物(第二聚合物)中。

在实施例中，丙烯酰胺聚合物包括一种或多种氧化烯单体，或一种或多种氧化烯聚合物链段。例如，丙烯酰胺聚合物可以包括一种或多种环氧乙烷和/或环氧丙烷单元。丙烯酰胺聚合物可以由具有一种或多种反应性化学成分的氧化烯预聚物形成，该反应性化学成分可以允许其引入以形成丙烯酰胺共聚物。氧化烯链段可以基于具有结构ho-(ch2-ch2-o)n-h的乙二醇聚合物或低聚物。作为示例，n的值为约3至约150，并且聚(乙二醇)的数均分子量(mn)为约250da至约40kda，更典型地为约300da至约20kda、约400da至约10kda、约500da至约5000da、或者约600da至约1000da。可以有效地衍生氧化烯聚合物以添加可聚合基团以制备氧化烯基预聚物。可聚合基团如丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯或丙烯酸或甲基丙烯酸可以与这些聚合物的末端羟基反应以提供末端可聚合基团。

可用于形成丙烯酰胺聚合物的基于环氧烷聚合物的预聚物的一些具体示例包括聚(丙二醇)540-二丙烯酸酯、聚(丙二醇)475-二甲基丙烯酸酯、聚(丙二醇)900-二丙烯酸酯、聚(乙二醇)250-二丙烯酸酯、聚(乙二醇)575-二丙烯酸酯、聚(乙二醇)500-二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)750-二甲基丙烯酸酯、聚(乙二醇)700-二丙烯酸酯、和聚(乙二醇)1000-二丙烯酸酯、聚(乙二醇)2000-二丙烯酸酯、聚(乙二醇)1000-单甲醚单甲基丙烯酸酯、以及聚(乙二醇)500-单甲醚单甲基丙烯酸酯。这些类型的基于环氧烷聚合物的大分子单体可购自sigma-aldrich(st.louis,mo)或polysciences(warrington,pa)。

在丙烯酰胺共聚物，氧化烯可以根据聚合物中的摩尔量或共聚物的重量百分比来定义。当氧化烯预聚物与其它单体反应以形成丙烯酰胺共聚物时，可以方便地以共聚物中的重量百分比来描述氧化烯的量。在一些实施例中，氧化烯以约0.5％(重量)至约25％(重量)、约2％(重量)至约20％(重量)或约5％(重量)至约15％(重量)的范围的量存在。

丙烯酰胺共聚物(第二聚合物)还可以包括期望的光基团的负载。用于制备具有侧链光反应性基团的丙烯酰胺共聚物的试剂和方法可以参见参考文献，例如美国专利no.4,979,959、5,002,582、5,263,992、5,414,075、5,512,329和5,637,460，其教导通过引用并入本文。在一些实践模式中，具有光反应性基团的丙烯酰胺共聚物可以通过丙烯酰胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和n-(3-氨基丙基(甲基)丙烯酰胺)的共聚合形成，可选地与一种或多种其他共聚物或预聚物，例如氧化烯预聚物。然后，所得共聚物可以在schotten-baumann条件下用酰氯(例如4-苯甲酰基苯甲酰氯)衍生化得到。即，酰氯与共聚物的n-(3-氨基丙基)部分的氨基反应。形成酰胺，从而导致芳基酮连接到聚合物上。

包括光反应性基团的丙烯酰胺共聚物还可以通过使丙烯酰胺(并且可选地与一种或多种其他共聚物或预聚物)与用光反应性基团衍生的单体共聚来制备。示例性的单体衍生物包括亲水可自由基聚合单体例如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺和amps的芳基酮衍生物。一种示例性的具有侧链的光反应性基团的基于甲基丙烯酰胺的单体是n-[3-(4-苯甲酰基苯甲酰胺基)丙基]甲基丙烯酰胺(bba-apma)，该合成描述于美国专利no.5,858,653(duran等人)的实施例1-3中。另一种示例性的具有侧链的光反应性基团的基于甲基丙烯酰胺的单体是n-[3-(7-甲基-9-氧代噻吨-3-甲酰胺基)丙基]甲基丙烯酰胺(mta-apma)，该合成描述于美国专利no.6,156,345(chudzik等人)的实施例1-2中。

在示例性的实施例中，第二聚合物包括含丙烯酰胺-2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸酯(amps)和含聚(乙二醇)的亚单元，并且还包括侧链的光基团，如本文所描述的。

可选地，在一些实施例中，涂层还包括与第一和第二聚合物不同的第三聚合物。第三聚合物可以是另一种丙烯酰胺共聚物，其可选地还可以包括光反应性基团。在一些实施例中，第三聚合物是包括侧链的光反应性基团但不包括氧化烯链段的丙烯酰胺共聚物。在示例性的实施例中，第三聚合物是丙烯酰胺共聚物，其中丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺是主要单体(摩尔量)，例如在共聚物中以大于50％(摩尔)、55％(摩尔)或更大、60％(摩尔)或更大、65％(摩尔)或更大、70％(摩尔)或更大、75％(摩尔)或更大、80％(摩尔)或更大、85％(摩尔)或更大、90％(摩尔)或更大的量存在。在示例性的实施例中，丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺在第三聚合物中以约50％(摩尔)至约99％(摩尔)、约75％(摩尔)至约97％(摩尔)、约80％(摩尔)至约100％(摩尔)、或约98％(摩尔)至约100％(摩尔)的范围存在。

示例性的第三共聚物可以通过将丙烯酰胺(例如95-99％摩尔)与apma(例如1-5％摩尔)共聚以形成丙烯酰胺-apma共聚物，然后与过量的4-苯甲酰基苯甲酰氯在氯仿中反应以提供侧链的光反应性基团来制备。

在另一个实施例中，涂层可以包括其他生物相容性聚合物。这种其他生物相容性聚合物可以用作可选的第三聚合物，或者可以用作第四、第五等聚合物。示例性的生物相容性包括含有醚基团的那些，例如聚(环氧乙烷)(peo)、聚(环氧丙烷)(ppo)、聚(丙二醇)(ppg)、聚(乙烯基甲基醚)，聚合醇，例如聚(乙烯醇)(pva)、聚(2-羟乙基丙烯酸酯)(phea)和聚(2-羟乙基乙烯基醚)(pheve)、聚(2-乙基-2-恶唑啉)(peox)、聚(n-乙酰亚氨基乙烯)(paie)，以及水溶性多糖，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素。

涂层组合物还包括具有两种或多种光反应性基团的交联剂，其可以与组合物、装置表面或两者中的聚合物反应。合适的光反应性基团包括芳基酮，例如苯乙酮、二苯甲酮、蒽醌、蒽酮、醌和蒽酮类杂环。包括光反应性基团的交联剂可以称为光交联剂或光可活化的交联剂。光可活化的交联剂可以是离子的，并且可以在水性组合物中具有良好的溶解性。因此，在一些实施例中，至少一种离子光可活化的交联剂可以用于形成涂层。离子交联剂可以包括酸性基团或其盐，例如选自磺酸、羧酸、膦酸、其盐等。示例性的抗衡离子包括碱、碱土金属、铵、质子化胺等。

示例性的离子光可活化的交联剂包括4,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲氧基)苯-1,3-二磺酸或盐、2,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲氧基)苯-1,4-二磺酸或盐、2,5-双(4-苯甲酰基亚甲氧基)苯-1-磺酸或盐、n,n-双[2-(4-苯甲酰基苄氧基)乙基]-2-氨基乙磺酸或盐等。参见美国专利no.6,077,698(swan等人)、6,278,018(swan)、6,603,040(swan)和7,138,541(swan)，其公开内容通过引用并入本文。

其他示例性离子光可活化交联剂包括亚乙基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)二溴化物和六亚甲基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)二溴化物等。参见美国专利no.5,714,360(swan等人)，其公开内容通过引用并入本文。

在另一个实施例中，具有光可活化的交联基团的受限多功能试剂可以与本公开的装置实施例结合使用。在一些实施例中，这些受限多功能试剂包括季戊四醇的四(4-苯甲酰基苄基醚)和季戊四醇的四(4-苯甲酰基苯甲酸酯)。参见美国专利no.5,414,075(swan等人)和5,637,460(swan等人)，其公开内容通过引用并入本文。

交联剂可以包括具有式photo¹-lg-photo²的那些，其中photo¹和photo²独立地表示至少一个光反应性基团，并且lg表示包括至少一个硅或至少一个磷原子的连接基团。可降解的连接剂可以包括至少一个光反应性基团和连接基团之间的共价键，其中至少一个光反应性基团和连接基团之间的共价键被至少一个杂原子中断。参见美国专利no.8,889,760(kurdyumov等人)，其公开内容通过引用并入本文。其他交联剂可以包括具有一个或多个带电基团的核分子和一个或多个光反应性基团的那些，该光反应性基团通过一个或多个可降解的连接基团共价连接到核分子上。参见美国公开专利申请no.2011/0144373(swan等人)，其公开内容通过引用并入本文。

包括至少两个光反应性基团的交联剂可以与本公开的涂层实施例结合使用。示例性的交联剂描述于美国专利no.8,889,760中，其内容通过引用整体并入本文。

在一些实施例中，分子量小于约1500kda的交联剂可以与本公开的涂层实施例结合使用。在一些实施例中，交联剂的分子量可为小于约1200、1100、1000、900、800、700、600、500或400。

在一些实施例中，包括具有式photo¹-lg-photo²的连接剂的交联剂可以与本公开的涂层实施例结合使用。photo¹和photo²独立地表示至少一个光反应性基团，并且lg表示包括至少一个硅或至少一个磷原子的连接基团，至少一个光反应性基团和连接基团之间存在共价键，其中至少一个光反应性基团和连接基团之间的共价键被至少一个杂原子中断。

在一些实施例中，本公开的装置实施例可以与包括具有选自下式的连接剂的交联剂结合：

(a)

其中r¹、r²、r⁸和r⁹是任意取代基；r³、r⁴、r⁶和r⁷是烷基、芳基或其组合；r⁵是任意取代基；并且每个x独立地为o、n、se、s或烷基或其组合；

(b)

其中r¹和r⁵是任意取代基；r²和r⁴可以是除oh外的任意取代基；r³可以是烷基、芳基或其组合；每个x独立地为o、n、se、s、烷基或其组合；

(c)

其中r¹、r²、r⁴和r⁵可以是任意取代基；r³是任意取代基；r⁶和r⁷是烷基、芳基或其组合；每个x独立地为o、n、se、s、烷基或其组合；以及

(d)

在一个特定实施例中，交联剂可以是双(4-苯甲酰苯基)磷酸酯。

在一些实施例中，在水性组合物中具有良好溶解性的离子光可活化交联剂可以与本公开的涂层实施例结合使用。可以使用任何合适的离子光可活化交联剂。在一些实施例中，离子光可活化交联剂是式i的化合物：x1-y-x2，其中y是包含至少一个酸性基团、碱性基团或酸性基团或碱性基团的盐的基团。x1和x2各自独立地为含有潜在光反应性基团的基团。光反应性基团可以与本文所描述的那些相同。间隔物也可以是x1或x2的一部分以及潜在光反应性基团。在一些实施例中，潜在光反应性基团包括芳基酮或醌。

式i中的基团y为离子光可活化交联剂提供期望的水溶性。水溶性(在室温和最佳ph下)为至少约0.05mg/ml。在一些实施例中，溶解度为约0.1mg/ml至约10mg/ml或约1mg/ml至约5mg/ml。

在式i的一些实施例中，y是包含至少一种酸性基团或其盐的基团。取决于涂层组合物的ph，这种光可活化交联剂可以是阴离子的。合适的酸性基团包括例如磺酸、羧酸、膦酸等。这些基团的合适盐包括例如磺酸盐、羧酸盐和磷酸盐。在一些实施例中，离子交联剂包括磺酸或磺酸盐基团。合适的抗衡离子包括碱、碱土金属、铵、质子化胺等。

例如，式i的化合物可以具有含有磺酸或磺酸盐基团的基团y；x1和x2可以含有光可活化基团例如芳基酮。这种化合物包括4,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲氧基)苯-1,3-二磺酸或盐、2,5-双(4-苯甲酰基苯基亚甲氧基)苯-1,4-二磺酸或盐、2,5-双(4-苯甲酰基亚甲氧基)苯-1-磺酸或盐、n,n-双[2-(4-苯甲酰基苄氧基)乙基]-2-氨基乙磺酸或盐等。参见美国专利no.6,278,018。盐的抗衡离子可以是例如铵或碱金属如钠、钾或锂。

在式i的另一个实施例中，y可以是含有碱性基团或其盐的基团。这种y基团可以包括例如铵、鎓或锍基团。取决于涂层组合物的ph，该基团可以是中性的或带正电的。在一些实施例中，基团y包括铵基。合适的抗衡离子包括例如羧酸盐、卤化物、硫酸盐和磷酸盐。例如，式i的化合物可以具有含有铵基的y基团；x1和x2可以含有包括芳基酮的光反应性基团。这种光可活化交联剂包括亚乙基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)盐；六亚甲基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)盐；1,4-双(4-苯甲酰基苄基)-1,4-二甲基哌嗪二鎓盐、双(4-苯甲酰基苄基)六亚甲基四胺鎓盐、双[2-(4-苯甲酰基苄基二甲基氨基)乙基]-4-苯甲酰基苄基甲基铵盐、4,4-双(4-苯甲酰基苄基)吗啉盐、亚乙基双[(2-(4-苯甲酰基苄基二甲基氨基)乙基)-4-苯甲酰基苄基甲基铵]盐、和1,1,4,4-四(4-苯甲酰基苄基)哌嗪二鎓盐。参见美国专利no.5,714,360。抗衡离子通常是羧酸盐离子或卤化物。在一个实施例中，卤化物是溴化物。

在另一个实施例中，离子光可活化交联剂可以是具有下式的化合物：

其中x¹包括第一光反应性基团；x²包括第二光反应性基团；y包括核分子，z包括至少一个带电基团；d¹包括第一可降解的连接基团；并且d²包括第二可降解的连接基团。另外的示例性可降解的离子光可活化交联剂描述于美国专利申请公开us2011/0144373(swan等人，“水溶性可降解交联剂”)，其公开内容通过引用并入本文。

在一些方面，可以使用非离子光可活化交联剂。在一个实施例中，非离子光可活化交联剂具有式xr1r2r3r4，其中x是化学主链，并且r1、r2、r3和r4是包括潜在光反应性基团的基团。示例性的非离子交联剂描述于例如美国专利nos.5,414,075和5,637,460(swan等人，“表面改性的受限多功能试剂”)中。在化学上，第一和第二光反应性基团以及各自的间隔物可以相同或不同。

在另一个实施例中，非离子光可活化交联剂可以由下式表示：

pg²-le²-x-le¹-pg¹

其中pg¹和pg²独立地包括一种或多种光反应性基团，例如芳基酮光反应性基团，包括但不限于芳基酮，如苯乙酮、苯甲酮、蒽醌、蒽酮、蒽酮类杂环、它们的取代衍生物或其组合；le¹和le²独立地是连接元件，包括例如包括尿素、氨基甲酸酯或其组合的链段；并且x表示核分子，其可以是聚合的或非聚合的，包括但不限于烃，包括直链、支链、环状或其组合；芳族、非芳族或其组合；单环、多环、碳环、杂环或其组合的烃；苯或其衍生物；或其组合。其他非离子交联剂描述于例如2011年12月9日提交的美国申请号13/316,030(公开号us2012/0149934)(kurdyumov，“photocrosslinker”)中，其公开内容通过引用并入本文。

示例性的非离子光可活化交联剂还可以包括例如美国专利公开2013/0143056(swan等人，“photo-vinylprimers/crosslinkers”)中描述的那些，其公开内容通过引用并入本文。示例性的交联剂可以包括具有式r¹-x-r²的非离子光可活化交联剂，其中r¹是包括乙烯基的基团，x是包括约1至约20个碳原子的基团，并且r²是包括光反应性基团的基团。

单一光可活化交联剂或光可活化交联剂的任何组合可以用于形成与本公开的装置实施例相关联的涂层。例如，至少一种非离子交联剂，例如季戊四醇的四(4-苯甲酰基苄基醚)可以与至少一种离子交联剂使用。例如，至少一种非离子光可活化交联剂可以与至少一种阳离子光可活化交联剂如亚乙基双(4-苯甲酰基苄基二甲基铵)盐或至少一种阴离子光可活化交联剂如4,5-双(4-苯甲酰基-苯基-亚甲氧基)苯-1,3-二磺酸或盐使用。在另一个示例中，至少一种非离子交联剂可以与至少一种阳离子交联剂和至少一种阴离子交联剂使用。在又一个示例中，至少一种阳离子交联剂可以与至少一种阴离子交联剂一起使用，但不含非离子交联剂。

一种示例性的交联剂是4,5-双[(4-苯甲酰基苄基)氧基]-1,3-苯二磺酸二钠(dbds)。这种试剂可以通过将4,5-二羟基苄基-1,3-二磺酸盐(chbds)与4-溴甲基苯甲酮(bmbp)在thf和氢氧化钠中混合，然后回流并冷却混合物，然后通过纯化和重结晶来制备(同样如美国专利no.5,714,360中所描述的，其通过引用并入本文)。

另外的交联剂可以包括美国公开专利申请号no.2010/0274012(guire等人)和美国专利no.7,772,393(guire等人)，其内容通过引用并入本文。

与本公开的涂层实施例相关联的涂层可以包括含硼的连接剂，例如美国专利公开2013/0302529(“boron-containinglinkingagents”，kurdyumov等人)中公开的含硼连接剂，其内容通过引用并入本文。以示例的方式，连接剂可以包括硼酸盐、环硼氮烷或硼酸盐基团和包含这种连接剂的涂层和装置，以及相关方法。在一个实施例中，连接剂包括具有结构(i)的化合物：

其中r¹是包括光反应性基团的基团；r²选自oh和包括光反应性基团的基团、烷基和芳基的基团；并且r³选自oh和包括光反应性基团的基团。在一些实施例中，可以独立地选择键b-r¹、b-r²和b-r³以被杂原子如o、n、s或其混合物中断。

与本文的装置实施例一起使用的另外的试剂可以包括基于芪的反应性化合物，包括但不限于kurdyumov等人的名称为“stilbene-basedreactivecompounds,polymericmatricesformedtherefrom,andarticlesvisualizablebyfluorescence”的美国专利no.8,487,137中公开的那些，其内容通过引用并入本文。

另外的光反应性试剂、交联剂、亲水涂层以及相关联的试剂公开于美国专利no.8,513,320(rooijmans等人)、8,809,411(rooijmans)和2010/0198168(rooijmans)中，其全部内容通过引用并入本文。

涂层可以包括预定量的聚合物以提供润滑涂层。

在实施例中，第一聚合物(丙烯酸聚合物)在涂层中按重量计是主要聚合物，这意味着它按重量计以大于涂层组合物中任何其他聚合物的量存在。例如，第一聚合物(丙烯酸聚合物)可以按重量计以大于第二聚合物(丙烯酰胺聚合物)，或可选的第三聚合物(例如不同于第二聚合物的另一种丙烯酰胺聚合物)的量存在，或者按重量计以大于第一和第二聚合物的总量的量存在。在一些实施例中，按重量计，第二和第三聚合物的总量与第一聚合物的量大致相同。在实施例中，第一和第二聚合物构成涂层组合物的聚合物材料或者涂层组合物的总固体的约90％(重量)或更大、95％(重量)或更大、98％(重量)或更大或100％(重量)。

在一些实施例中，第一聚合物(丙烯酸聚合物)以涂层组合物中固体组分的约20％至约80％(重量)、约30％至约70％(重量)、或约40％至约60％(重量)的范围内的量存在。在一些实施例中，第二聚合物(丙烯酰胺光聚合物)以涂层组合物中固体组分的约10％至约60％(重量)、约20％至约50％(重量)、或约30％至约40％(重量)的范围内的量存在。在一些实施例中，可选的第三聚合物(例如，不同于第二聚合物的另一种丙烯酰胺聚合物)以涂层组合物中固体组分的约1％至约35％(重量)、约5％至约25％(重量)、或约10％至约20％(重量)的范围内的量存在。在一些实施例中，交联剂以涂层中固体组分的约0.1％至约5％(重量)、约0.5％至约4％(重量)、或约0.75％至约3％(重量)的范围内的量存在。

在一些实践模式中，在溶剂或溶剂混合物中形成包括第一聚合物(丙烯酸聚合物)、第二聚合物(丙烯酰胺光聚合物)、交联剂和可选地第三聚合物(例如不同于第二聚合物的另一种丙烯酰胺光聚合物)的涂层溶液。在一些实施例中，用于涂层组合物的溶剂可以包括水、醇、或水与醇的混合物。示例性的醇是异丙醇(ipa)。

水与醇的示例性混合物包括其中水与醇(如ipa)的比例(体积:体积)在约99:1至约95:5的范围、约95:5至约50:50的范围、或者约90:10至约75:25的范围内的那些。

在一些实践模式中，溶液的ph不大于约6，例如在约2至约6的范围或约3至约5的范围中。溶液可以用化合物调节以提供期望的ph。由于涂层组合物包括丙烯酰胺聚合物，这可以增加组合物的粘性，从而提供涂覆优势。更粘稠的涂层组合物可以改善涂覆过程并且允许涂层组合物中较低浓度的固体材料(聚合物和交联剂)，这提供了经济的和加工优势。

在一些实施例中，涂层组合物的粘性为约15厘泊(cp)或更大，例如在约17cp至约200cp的范围内。

因此，在一些实践模式中，组合物中固体的浓度不大于约30mg/ml，或不大于约25mg/ml，例如在约5mg/ml至约30mg/ml的范围内，或约10mg/ml至约25mg/ml。

涂层溶液可以涂覆到基板上。在将第一涂层溶液涂覆到基板上之前，可以采取许多不同预处理步骤中的一种或多种。在一些实施例中，可以清洁基板的表面。例如，可以将表面擦拭或者浸入醇如异丙醇中。在一些实施例中，可以将基板放入诸如valtron溶液的洗涤剂溶液中并进行超声处理。在一些实施例中，化合物可以设置在基底的表面上以用作连接层。在一些实施例中，可以对基底的表面进行灭菌。

可以使用许多不同的技术以将溶液涂覆到基板上。以示例的方式，示例性的技术可以包括滴涂、刮涂、浸涂、喷涂等。在各种实施例中，通过浸涂来涂覆溶液。浸涂工艺可包括以下步骤：将待涂覆的基板放置在涂层组合物中，使基材在涂层组合物中静置(停留)一段时间，然后从涂层组合物中取出基板。

停留时间可以非常短，如一秒或几秒，或者可以持续更长的时间段，如几分钟。浸涂的速度可以变化。例如，可以将基板浸入涂层溶液中，并且然后以约0.01cm/s至约10cm/s的范围、约0.1cm/s至约4cm/s的范围或者约0.5cm/s至约2cm/s的范围内的速度取出。

在将涂层溶液涂覆到基板上之后，可以施加光化辐射如uv辐射以活化形成涂层的涂层溶液的组分内的光反应性基团。光化辐射可以由促进光反应性基团活化的任何合适的光源提供。优选的光源(例如可从dymax公司获得的那些光源)提供190nm至360nm范围内的uv照射。示例性uv光源是具有400瓦金属卤化物灯泡的dymax2000-ec系列uv泛光灯。合适的辐射剂量为约0.5mw/cm²至约2.0mw/cm²的范围内。示例性的照射时间为几秒至数分钟的范围内，例如约30秒至约2分钟。可选地，涂层溶液可以在施加光化辐射之前或之后干燥。

在一些实践模式中，来自涂层中的丙烯酸聚合物的一些或全部侧链酸基团被转化为它们相应的盐。这可以在用uv光处理涂层之后，然后通过对涂层进行碳酸氢盐处理来完成。在用uv光处理涂层之后，可以对其进行碳酸氢盐处理。在示例性的碳酸氢盐方法中，将涂覆的装置浸入碳酸氢钠水溶液中一段时间并干燥直至完成。用于涂层的碳酸氢盐处理的材料和方法可以在2015年12月29日提交的名称为“lubriciouscoatingswithsurfacesaltgroups”的共同转让的美国临时申请序列号62/272,440中找到，其教导通过引用并入本文。

在其上可以形成涂层的基板可以部分或全部由金属、陶瓷、玻璃等或其组合制成。基板可以包括聚合物，例如聚氨酯和聚氨酯共聚物、聚乙烯、聚烯烃、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚异戊二烯、异丁烯-异戊二烯共聚物(丁基橡胶)，包括卤化丁基橡胶、丁二烯-苯乙烯-丙烯腈共聚物、硅氧烷聚合物、氟硅氧烷聚合物、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酯、聚氯乙烯、聚醚-聚酯共聚物、聚醚-聚酰胺共聚物等。基板可以由单一材料或材料的组合制成。

基板聚合物还可以包括由合成聚合物形成的那些聚合物，包括低聚物、均聚物和由加成聚合或缩合聚合得到的共聚物。合适的加成聚合物的示例包括但不限于丙烯酸类，例如由丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酰胺和丙烯酰胺聚合的那些；乙烯基类，例如乙烯、丙烯、氯乙烯、乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、偏二氟乙烯和苯乙烯。缩合聚合物的示例包括但不限于尼龙，例如聚己内酰胺、聚十二烷基内酰胺、聚己二酰己二胺和聚六亚甲基十二烷二酰胺，以及聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚砜、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)、聚二甲基硅氧烷和聚醚酮。

在一些实施例中，基板包括选自聚酰胺、聚亚酰胺、聚醚嵌段酰胺(pebax)、聚醚醚酮(peek)、高密度聚乙烯(hdpe)、聚乙烯、聚氨酯和聚乙烯醋酸乙烯酯的聚合物。

可以医疗制品中的基板的金属包括铂、金或钨，以及其它金属，例如铼、钯、铑、钌、钛、镍和这些金属的合金，例如不锈钢、钛/镍、镍钛合金、钴铬合金、有色金属合金和铂/铱合金。一种示例性的合金是mp35。

本公开的方法和材料可以用于涂覆几乎任何需要在表面上提供润滑涂层的医疗装置。特别地，该涂层特别适用于可以插入体内并在体内移动的医疗制品。有利地，该涂层可以在本公开的许多材料上形成，而不需要底漆层或者需要单独的顶涂层。这样，具有第一聚合物、第二聚合物和交联剂，以及可选的第三聚合物的涂层组合物与医疗装置表面接触，并且还用于在使用中接触患者。

示例性的医疗制品包括血管植入物和移植物、移植物、手术装置；合成假肢；人造血管，包括内假体、支架移植物、血管内支架组合；腹主动脉瘤移植物；伤口敷料和伤口处理装置；止血屏障；疝环充填物；补片，包括子宫出血补片、心房间隔缺损(asd)补片、卵圆孔未闭(pfo)补片、室中隔缺损(vsd)补片和其他通用心脏补片；asd，pfo和vsd闭合；经皮闭合装置、二尖瓣修复装置；左心耳过滤器；瓣膜成形术装置、导管；中心静脉通路导管、血管通路导管、脓肿引流导管、药物输注导管、肠胃外给养导管、静脉内导管(例如，用抗血栓形成剂治疗)、中风治疗导管、血压和支架移植导管；吻合装置和吻合口闭合；动脉瘤排除装置；生物传感器包括葡萄糖传感器；心脏传感器；生育控制装置；隆胸；感染控制装置；膜；组织支架；组织相关材料；分流器包括脑脊液(csf)分流器、青光眼引流管分流器；牙科器械和牙科植入物；耳装置，例如耳引流管、鼓膜造孔术通气管；眼科装置；装置的袖带和袖带部分，包括引流管袖带、植入式药物灌注管袖带、导管袖带；缝合袖带；脊柱和神经系统装置；神经再生导管；神经导管；神经补片；整形外科装置，例如骨科关节植入物、骨修复/增强装置，软骨修复装置；泌尿系统装置和尿道装置，例如泌尿植入物、膀胱装置、肾装置和血液透析装置、结肠造口袋附接装置；胆管引流产品、腔静脉过滤器、栓塞保护过滤器和装置以及电生理学标测和消融导管。在一些实施例中，本公开的涂层可以用于示例性的医疗装置上，例如编织导管。在另一个实施例中，涂层可以有利地用于编织导管上(例如)。

在一些方面，涂层形成于导管上，该导管选自尿道导管、肾导管、静脉导管、人工肺导管、血压和支架移植导管、粥样硬化切除导管、凝块提取导管、经皮腔内冠状动脉成形术(ptca)导管、药物灌注导管、血管造影导管、神经导管如神经血管球囊导管、胸腔抽吸引流导管、电生理导管、中风治疗导管、脓肿引流导管、中心静脉通路导管、血液透析导管和肠胃外给养导管。

在一些实施例中，涂层的厚度可以为约100nm至约5.0μm、约250nm至约5.0μm、约250nm至约1.0μm或约1.0μm至约5.0μm的范围内。可以使用一种或多种技术来确定厚度，例如显微镜技术，如扫描电子显微镜(sem)或原子力显微镜(afm)。

涂层可以表现出润滑性，其可以观察到相对低的摩擦。在一些实施例中，涂层在暴露于水之后可以是润滑的。当通过垂直夹紧测试(例如下面描述的测试)测量时，涂层在润湿时可表现出0至30克力之间的润滑性。在一些实施例中，涂层在润湿时可表现出小于约20克力的润滑性。在一些实施例中，涂层在润湿时可表现出小于约15克力的润滑性。

在各种实施例中，可以根据润滑性的耐久性来描述涂层。例如，当涂层暴露于摩擦力时，可以在延长的时间段内保持润滑性。例如，在一些实施例中，可以在多个摩擦测试循环中保持润滑性。在一些实施例中，当润湿至少10个连续测试循环时，涂层可表现出0至30克力之间的润滑性。在一些实施例中，例如在进行至少15次摩擦测试循环的情况下，所测量的润滑性将在测试的循环1-5的平均值和循环10-15的平均值之间增加不超过30％。

当暴露于水性环境时，涂层可以表现出相对低的颗粒释放。具有低颗粒水平的亲水涂层的医疗装置对于体内使用是非常理想的。

颗粒水平的描述可以基于预定的涂层面积和厚度。在一种测量模式中，颗粒计数基于具有涂层厚度为500nm至10μm范围内的600mm²的涂覆表面。然而，可以理解的是，颗粒计数可以基于大于或小于600mm²的涂覆面积。例如，涂层在水性环境中将产生小于15,000个尺寸大于10微米的颗粒。在一些实施例中，涂层在水性环境中将产生小于10,000个尺寸大于10微米的颗粒。在一些实施例中，涂层在水性环境中将产生小于5,000个尺寸大于10微米的颗粒。在一些实施例中，涂层在水性环境中将产生小于3,000个尺寸大于10微米的颗粒。在一些实施例中，涂层在水性环境中将产生小于1,000个尺寸大于10微米的颗粒。应当理解的是，根据本文中的各种实施例，润滑性和低颗粒释放的性质两者都存在。

根据以下程序对本文中实施例的水溶液中产生的颗粒进行测试。作为astmf2394中描述的程序的衍生，使基板在水性溶液中通过曲折路径。

实施例1

在产生实施例时使用以下试剂、涂层溶液和基板。

pa-bba-amps-peg：得到n-乙酰化聚[丙烯酰胺^93.6％-共-钠-2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸盐^4.9％-共-n-(3-(4-苯甲酰基苯甲酰胺基)丙基)甲基丙烯酰胺^0.9％]-共-甲氧基聚(乙二醇)1000单甲基丙烯酸酯^0.6％(百分比是摩尔百分比)(pa-bba-amps-peg)。用于制备pa-bba-amps-peg的试剂和方法，以及photo-pa可以在参考文献中找到，例如美国专利nos.4,979,959、5,002,582、5,263,992、5,414,075、5,512,329和5,637,460，其教导通过引用并入本文。

bpp：根据美国专利公开no.2004/007996中描述的方法制备交联剂双(4-苯甲酰基苯基)磷酸钠。

paa：使用平均分子量为1200kda-1800kda范围内的聚(丙烯酸)。

涂层溶液：通过将5g/l的paa，3.5g/l的pa-bba-amps-peg，1.5g/l的photo-pa，0.15g/l的bpp在15％异丙醇和85％水的溶剂中混合来制备涂层溶液。

碳酸氢盐处理：用0.1mnahco3在水中制备碳酸氢盐处理溶液。将基板在碳酸氢钠水溶液中浸渍5秒并干燥直至完全。

测试基板：管(i.d.0.018”o.d.0.039”；72d)从medicinelakeextrusion,plymouth,mn处获得；并且pebax/尼龙导管(o.d.0.039”；目录号no.08bq-3020a)从bavariamedizintechnologieargelsriederfeld8,d-82234,weβling处获得。

浸涂：使用浸涂法将涂层溶液涂覆到基板上。将基板浸入底涂层涂层溶液中，停留时间为2秒。然后以1.2cm/s的速度从溶液中提取基板。然后将底层风干2分钟。

照射：然后将涂层uv固化。具体地，将涂覆的基板在具有400瓦金属卤化物灯泡的dymax2000-ec系列uv泛光灯的前面旋转60秒，距离光源大约20cm。

碳酸氢盐处理：使用浸涂法将涂层溶液涂覆到基板上。将基板浸入碳酸氢钠溶液中，停留时间为5秒。然后以1.2cm/s的速度从溶液中提取基板。然后将底层风干至少10分钟。

摩擦(润滑性)和耐久性测试方法：使用垂直夹紧法通过摩擦测量评估实施例的涂覆基板的润滑性/耐久性，如国际申请号wo03/055611中所描述的，具有以下修改。将涂覆的基板样品在磷酸盐缓冲盐水(pbs，ph7.4)中水合≥1分钟，然后插入杆保持器的末端，该杆保持器放置在夹紧测试仪的两个钳口之间并浸入pbs圆筒中。当样品在竖直方向上以1cm/sec的移动速率拉动10cm时，夹紧测试仪的钳口闭合，并且当涂覆的样品返回到初始位置时，钳口打开。

当涂覆的基板向上拉动通过夹紧的钳口时，施加500g的力。然后测量施加在基板上的拉力(克)。拉力(g)等于摩擦系数(cof)乘以夹紧力(g)。用于垂直夹紧测试方法的装置描述于美国专利no.5,199,071中，其内容通过引用并入本文。

颗粒测试方法：根据以下程序进行本文中实施例的水溶液中产生的颗粒的测试。作为astmf2394中描述的程序的衍生，使基板在如下所描述的水溶液中通过曲折路径。将6french引导导管(vistabritetip,cordis)的远端部分切除并丢弃，使得导管为30cm长。将引导导管插入astmf2394-07模型中。将止血阀连接器(qosina)附接到引导导管。通过使用60ml注射器冲洗120mlisoton(becton、dickinson和company)并丢弃冲洗液来清洁模型。通过光遮蔽分析用120mlisoton冲洗的基线以确定颗粒的背景水平。将具有20cm涂层的90cm管(1mm直径)在isoton中水合≥1分钟。将管插入引导导管中并推进直到杆的远端部分离开模型。用isoton进行120ml冲洗并收集在玻璃烧杯中。收集的isoton立即通过光遮蔽分析≥10微米的微粒。取出管，用120mlisoton清洗模型，并测试下一个涂覆的杆。