用选择性CB2受体激动剂治疗的方法与流程
本申请要求2016年4月10日提交的美国临时申请第62/320,572号的权益，该申请的内容通过引用整体并入本文。
本申请总体上涉及治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法。
背景技术：
大麻素是一组在植物和动物两者中均发现的细胞外信号转导分子。通过两种g蛋白偶联受体——大麻素受体1(cb1)和大麻素受体2(cb2)——在动物中介导来自这些分子的信号。cb1在中枢神经系统(cns)的神经元中表达最多，但在各种外周组织和细胞中也以较低浓度存在(《自然(nature)》，346:561-564,1990)，而尽管不是专一的，但cb2主要在非神经组织中表达，例如在造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺和癌细胞系中(《自然(nature)》，365:61-65,1993；并且在《药理学评论(pharmacol.rev.)》,58(3):389-462,2006中对其进行了评论)。cb1被认为主要负责介导大麻素对身体的精神作用，而cb2被认为主要负责其大部分非神经作用。
cb2受体激动剂可用于治疗多种病况，包括疼痛在内。本领域需要开发在安全有效的治疗中使用cb2受体激动剂并降低不良事件风险的方法。本文描述的方法满足该需要并且还提供相关优点。
技术实现要素：
本公开部分涉及治疗需要用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)治疗的人类受试者的方法。
文献中的大多数cb2激动剂在体外表征很差。此外，许多已经表征的化合物是对cb2受体具有有限选择性的部分激动剂。例如，许多cb2受体激动剂在>1μm的浓度下是混杂的并且产生不是cb2介导的作用。由于cb1介导的副作用以低受体占有率发生，这些化合物可以表现出非预期的cb1介导的副作用，该副作用被误解为是cb2介导的。
在啮齿动物疼痛模型中，尽管有持续的血浆暴露，但部分cb2激动剂(特别是也仅导致cb2受体部分内化进入细胞的那些)迅速发生快速抗药反应。相比之下，完整的cb2受体激动剂表现出与血浆暴露密切匹配的持续功效。因此，稳健且有效的cb2受体内化是选择用于治疗cb2受体介导的病症的化合物的重要因素。
apd371是cb2受体的高选择性和有效的激动剂，具有高外周限制。apd371作为完全cb2受体激动剂起作用，并诱导cb2受体高水平内化到细胞中。这些是降低与现有疗法相关的安全性和耐受性问题的发生率的重要特征。
在apd371的临床前动物模型研究中未发现心血管反应。此外，在施用apd371的人类受试者的单剂量增加临床试验中，在最高剂量下观察到心率增加。这些观察结果使得本文提供的发现令人惊讶并且出乎意料——特别是发现施用选择性cb2受体激动剂化合物可导致心率和/或血压降低(与施用选择性cb2受体激动剂化合物前的心率和/或血压相比)。
虽然心率和/或血压的降低在健康个体中可能是无症状的，但它可能对不健康的个体或特定治疗模式造成严重的风险。例如，心率和/或血压的降低对于老年个体、具有预先存在的心血管病况(例如低血压或心动过缓)的个体、apd371代谢不良的个体或者正在接受降低心率和/或血压的另一疗法的个体而言可能是有问题的。
本公开的方法中考虑了本文提出的令人惊讶的发现，所述方法包括选择用选择性cb2受体激动剂化合物(例如apd371)治疗个体的方法，并且治疗需要用选择性cb2受体激动剂化合物治疗的受试者的方法也将该发现考虑在内。此外，提供了用于在用选择性cb2受体激动剂化合物进行初始治疗后，改进已经用选择性cb2受体激动剂化合物(例如apd371)治疗并且具有正在发展低心率和/或低血压或已经发展了低心率和/或低血压的个体的治疗方案的方法。改进的治疗方案包括中断用选择性cb2受体激动剂化合物的治疗和/或与治疗期间施用的初始剂量相比，继续向受试者施用用减少剂量的选择性cb2受体激动剂的治疗。本公开的方法还包括在使用选择性cb2受体激动剂化合物治疗方案的过程中评估血压和/或心率。此外，该方法考虑了药物与选择性cb2受体激动剂化合物的相互作用(即，在选择性cb2受体激动剂化合物的存在下，在用选择性cb2受体激动剂化合物治疗期间正在向受试者施用或考虑施用的药物是否降低心率和/或血压)。
在一个示例性实施例中，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法1)，该方法包括以下步骤：
a)检测人类受试者中存在或不存在风险因子，其中所述风险因子是以下中的一个或两个：
i.低心率和/或低血压；和
ii.低心率和/或低血压的风险；
以及
b1)如果不存在步骤a)的风险因子条件，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂；或者
b2)如果检测到步骤a)的风险因子，则或者：
i.不向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；或者
ii.以低于步骤b1)的治疗有效量的剂量向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂。
本公开提供了另外的示例性实施例，包括：
1.1方法1，其中步骤a)的风险因子不存在；
1.2方法1.1，进一步包括向人类受试者施用其他剂量的选择性cb2受体激动剂，其中所述其他剂量的量等于或大于步骤b1)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量；
1.3方法1.1，进一步包括向人类受试者施用其他剂量的选择性cb2受体激动剂，其中所述其他剂量的量与步骤b1)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量相同。
1.4方法1，其中检测到步骤a)的风险因子；
1.5方法1.4，其中以低于步骤b1)的治疗有效量的剂量向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；
1.6方法1.5，进一步包括向人类受试者施用一种或多种其他剂量的选择性cb2受体激动剂，其中所述一种或多种其他剂量为小于步骤b1)的治疗有效量且大于方法1.5的较低剂量的选择性cb2受体激动剂的量；
1.7方法1.6，其中选择性cb2受体激动剂的一种或多种其他剂量为选择性cb2受体激动剂的逐渐增加量；
1.8方法1.5，进一步包括增加选择性cb2受体激动剂的剂量；
1.9方法1或1.1至1.5中的任一项，其中步骤a)中的低心率和/或低血压的风险是以下段落a至f中列出的条件中的一个或多个：
a.受试者：
i.已经或正在长期卧床休息；
ii.在怀孕的前24周内；
iii.患有血容量减少(例如由创伤、严重的内出血、脱水产生)；
iv.正在服用抗高血压药物、利尿剂、β受体阻滞剂、帕金森病药物、三环类抗抑郁药、单独或与硝酸甘油、地高辛或抗心律失常药物组合的勃起功能障碍药物；
v.正在服用麻醉剂或酒精；
vi.已经心脏病发作；
vii.具有心脏瓣膜问题；
viii.具有冠状动脉疾病；
ix.具有心内膜炎、心肌炎、甲状腺功能减退、甲状旁腺疾病、艾迪生病、低血糖、糖尿病、感染性休克、中性介导的低血压、贫血、电解质紊乱、血液中的高水平钾，或缺乏维生素b-12和/或叶酸；
b.事先施用硝酸盐、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、抗高血压药物、血管扩张剂、地高辛、胺碘酮、酒精或其为cyp(例如cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a或cyp3a4/3a5)的抑制剂或诱导剂的药物；
c.事先施用下列的一种或多种：
i.增加选择性cb2受体激动剂暴露的药剂；
ii.减缓选择性cb2受体激动剂代谢的药剂；
iii.与不存在药物或药剂相比，增加人类受试者中选择性cb2受体激动剂代谢物积累的药剂；
iv.与选择性cb2受体激动剂竞争蛋白质结合的药剂；或者
v.引起qt延长的药剂；
d.已知降低心率和/或血压的医学病况，例如导致低心率的心脏病况(心动过缓)；
e.脑血管病、眩晕、头晕、昏晕、头痛、恶心、低血压、晕厥、休克、血流动力学不稳定、心动过缓、主动脉瓣狭窄、心肌梗塞、缺血、心力衰竭或传导异常的病史；以及
f.cyp功能受损，或是差或中等cyp代谢者，例如cyp为cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a或cyp3a4/3a5的情况。
1.10方法1或1.1至1.6中的任一项，其中步骤a)的风险因子是低心率和/或低血压。
1.11方法1或1.1至1.6中的任一项，其中步骤a)的风险因子是低心率和/或低血压的风险。
1.12方法1或1.1至1.8中的任一项，进一步包括鉴定需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的步骤。
应当理解，上面方法1.6中的段落a至f中的列举不是互斥的，并且可以重叠使得给定条件可以在段落a至f中的多于一个内。例如，段落b中的cyp抑制剂也可以是段落c的增加选择性cb2受体激动剂暴露的药剂。
在第二示例性实施例中，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法2)，该方法包括以下步骤：
a.向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂；
b.在施用选择性cb2受体激动剂后检测人类受试者的心率和/或血压；并且，或者：
i.如果在施用选择性cb2受体激动剂后，人类受试者的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比未降低限定量，则继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；或者
ii.如果在施用选择性cb2受体激动剂后，人类受试者的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比降低了限定量，则停止施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
本公开提供了另外的示例性实施例，包括：
2.1方法2，其中在施用选择性cb2受体激动剂后受试者的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比降低了限定量；
该方法还包括向人类受试者施用较低剂量的选择性cb2受体激动；
2.2方法2.1，其中选择性cb2受体激动剂的较低剂量小于步骤(a)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量。
2.3方法2.2，进一步包括向人类受试者施用一种或多种其他剂量的选择性cb2受体激动剂，其中所述一种或多种其他剂量为小于步骤b1)的治疗有效量且大于方法2.2的较低剂量的选择性cb2受体激动剂的量；
2.4方法2.3，其中选择性cb2受体激动剂的一种或多种其他剂量为选择性cb2受体激动剂的逐渐增加量；
2.5方法2.1，进一步包括增加选择性cb2受体激动剂的剂量；
2.6方法2，其中在施用选择性cb2受体激动剂后受试者的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比未降低限定量；
该方法进一步包括向人类受试者施用其他剂量的选择性cb2受体激动剂，所述其他剂量等于或大于步骤a)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量；
2.7方法2.6，其中选择性cb2受体激动剂的其他剂量与步骤a)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量相同；
2.8方法2.6，其中选择性cb2受体激动剂的其他剂量大于步骤a)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量；
2.9方法2或2.1至2.8中的任一项，进一步包括鉴定需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的步骤。
在第三示例性实施例中，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法3)，该方法包括以下步骤：
a)在施用选择性cb2受体激动剂之前检测人类受试者的心率和/或血压；
b)向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂；
c)在施用选择性cb2受体激动剂后检测人类受试者的心率和/或血压；并且，或者：
i)如果步骤c)中检测到的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比未降低限定量，则继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；或者
ii)如果步骤c)中检测到的心率和/或血压与在施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比降低了限定量，则或者
停止向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；或者
以低于步骤b)的选择性cb2受体激动剂剂量的剂量继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；
本公开提供了另外的示例性实施例，包括：
3.1方法3，其中步骤c)中检测到的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比未降低限定量；
3.2方法3，其中步骤c)中检测到的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比降低了限定量；
3.3方法3.2，其中以低于步骤b)的选择性cb2受体激动剂剂量的剂量继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂；
3.4方法3.3，进一步包括向人类受试者施用一种或多种其他剂量的选择性cb2受体激动剂，其中所述一种或多种其他剂量为小于步骤b)的治疗有效量且大于步骤(c)ii的较低剂量的选择性cb2受体激动剂的量；
3.5方法3.4，其中选择性cb2受体激动剂的一种或多种其他剂量为选择性cb2受体激动剂的逐渐增加量；
3.6方法3.2，进一步包括增加选择性cb2受体激动剂的剂量；
3.7方法3或3.1至3.6中的任一项，其中低于步骤b)的选择性cb2受体激动剂的剂量的剂量是：
来自或来自约步骤b)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量的10％至80％的剂量；例如步骤b)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量的80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％；例如步骤b)的选择性cb2受体激动剂的治疗有效量的50％或75％；或者
选自或选自约：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg和475mg的剂量；例如25mg、50mg、75mg或100mg，每天三次；例如75mg、150mg；225mg或300mg，每天一次；
3.8方法3或3.1至3.4中的任一项，其中先前向人类受试者施用药剂，其选自下文段落a至c中列出的药剂中的一种或多种：
a.抗高血压药物、利尿剂、β受体阻滞剂、帕金森病药物、三环类抗抑郁药、单独或与硝酸甘油、地高辛或抗心律失常药物组合的勃起功能障碍药物、麻醉剂或酒精；
b.硝酸盐、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、抗高血压药物、血管扩张剂、地高辛、胺碘酮、酒精或其为cyp(例如cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a或cyp3a4/3a5)的抑制剂或诱导剂的药物；
c.药剂，其：
i.增加选择性cb2受体激动剂的暴露；
ii.减缓选择性cb2受体激动剂的代谢；
iii.与不存在药物或药剂相比，增加人类受试者中选择性cb2受体激动剂代谢物的积累；
iv.与选择性cb2受体激动剂竞争蛋白质结合；或者
v.引起qt延长。
3.9方法3或3.1至3.8中的任一项，进一步包括鉴定需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的步骤；
本公开提供了另外的示例性实施例，包括：
a1.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9中的任一项，其中低心率小于或小于约60、55、50、45或40次/分(bpm)；例如小于或小于约50bpm；和/或其中低心率为与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率相比减少至少或至少约10bpm；
a2.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9或方法a1中的任一项，其中低血压是小于或小于约120、115、110、105、100、95、90、85、80、75或70mmhg的收缩压；例如小于或小于约90mmhg的收缩压；
a3.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9或方法a1至a2中的任一项，其中低血压是小于或小于约80、75、70、65、60、55或50mmhg的舒张压；例如小于或小于约60mmhg的舒张压；或小于或小于约50mmhg的舒张压；
a4.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9或方法a1至a3中的任一项，其中低血压是小于或小于约90mmhg的收缩压，并且其中舒张压小于或小于约50mmhg，或者收缩压小于或小于约95mmhg，并且舒张压小于或小于约60mmhg，并且其中降低血压降低的限定量是与施用选择性cb2受体激动剂之前的收缩压和/或舒张压相比减少至少10mmhg；
a5.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1-3.9，或方法a1-a4中的任一项，其中心率降低的限定量是降低心率至少或至少约5％、10％、15％、20％或25％；或降低，或降低约5、10、15、20或25bpm；
a6.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1-3.9，或方法a1-a5中的任一项，其中血压降低的限定量是从基线收缩压降低至少或至少约5％、10％、15％、20％或25％；和/或从基线舒张压降低至少或至少约5％、10％、15％、20％或25％；
a7.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a6中的任一项，其中血压降低的限定量是收缩压降低至少或至少约5、10、15、20或25mmhg；和/或舒张压降低至少或至少约5、10、15、20或25mmhg；
a8.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a7中的任一项，其中选择性cb2受体激动剂选自如下所述的化合物a至h；
a9.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a8中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371；
a10.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a9中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中治疗有效量(第一剂量)选自或选自约10mg至500mg；例如10mg至250mg；例如10mg至150mg；例如25mg至100mg；例如25mg至250mg,例如25mg、50mg、75mg、100mg、200mg或250mg；例如25mg、50mg、75mg或100mg；
a11.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a10中的任一项，其中多于一次地施用治疗有效量(第一剂量)的选择性cb2受体激动剂；例如按照下列频率施用：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次；
a12.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a11中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中第二剂量选自或选自约：10mg至500mg；例如10mg至250mg；例如10mg至150mg；例如25mg至100mg；例如25mg至250mg；例如25mg、50mg、75mg、100mg、200mg或250mg；例如25mg、50mg、75mg或100mg；
a13.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a12中的任一项，其中多于一次地施用选择性cb2受体激动剂的第二剂量；例如按照选自下列的频率施用：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次；
a14.方法1.2、1.4、1.5至1.9，或方法2或2.1至2.2，或方法3或3.1至3.2，或方法a1至a13中的任一项，进一步包括在施用第二剂量后评估人类受试者的心率和/或血压；
a15.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a14中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中标准剂量选自或选自约：10mg至500mg；例如10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
a16.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a15中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中标准剂量选自或选自约：10mg至250mg；例如10mg至150mg；例如25mg至100mg；例如25mg、50mg、75mg、100mg、200mg或250mg；例如25mg、50mg、75mg或100mg；
a17.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a16中的任一项，其中按照下列频率施用标准剂量：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次；
a18.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a17中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中选择性cb2受体激动剂的治疗有效量是或是约25mg至100mg的剂量；
a19.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a18中的任一项，其中选择性cb2受体激动剂的治疗有效量为每次施用25mg至100mg，每天两次或三次施用；或每天少于约600、约400、约300或约250mg；或者每天约75mg、约150mg、约225mg或约300mg；
a20.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a19中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中低于标准剂量的剂量为75mg、50mg、25mg或12.5mg；
a21.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a20中的任一项，其中低于选择性cb2受体激动剂的治疗有效量的剂量是或是约，50mg；
a22.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a21中的任一项，其中低于选择性cb2受体激动剂的治疗有效量的剂量是或是约，100mg；
a23.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a22中的任一项，其中按照选自由下列组成的群组的频率施用低于选择性cb2受体激动剂的治疗有效量的剂量：一天一次、一天两次、一天三次和一天四次；
a24.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a23中的任一项，进一步包括在施用选择性cb2受体激动剂之前或之后评估人类受试者的心率和/或血压；
a25.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a24中的任一项，进一步包括在施用较低剂量之后评估人类受试者的心率和/或血压。
a26.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a25中的任一项，进一步包括在施用选择性cb2受体激动剂后，监测人类受试者的不良反应(如低血压、晕厥和/或心动过缓)；
a27.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a26中的任一项，进一步包括在施用选择性cb2受体激动剂后评估人类受试者的心率和/或血压和/或与其相关的病况；例如，其中评估人类受试者的心率和/或血压包括测量人类受试者的心率和/或血压；
a28.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a27中的任一项，其中在施用选择性cb2受体激动剂后约或至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时评估人类受试者的心率和/或血压；
a29.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a28中的任一项，其中检测到或未检测到风险因子；或检测和/或评估人类受试者的心率和/或血压；基于选自由下列组成的群组的至少一个测定：
(i)通过心电图测定人类受试者有或没有低心率；
(ii)通过生命体征测定人类受试者有或没有低心率；
(iii)通过生命体征测定人类受试者有或没有低收缩压和/或舒张压；
(iv)测定人类受试者有或没有低心率和/或低收缩压和/或舒张压和/或与其相关的病况的病史；
(v)测定人类受试者的选择性cb2受体激动剂清除有或没有减弱；以及
(vi)测定人类受试者是或不是差或中等的cyp代谢者；
a30.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a29中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，其中apd371的治疗有效量是或是约：
10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg；或
是或是约，10mg、25mg、50mg、75mg、150mg、或200mg；并且每天施用一次、两次、三次或四次；
a31.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a30中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，其中apd371的最大剂量是或是约：
每次施用10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg；和/或
每天75mg、150mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg或600mg；
a32.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a31中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中apd371的量小于或等于每次施用200mg；
a33.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a28中的任一项，其中：
正常心率为至少或至少约60bpm；或约60bpm至约100bpm；以及
正常血压是收缩压约90mmhg至约119mmhg，和/或舒张压约60mmhg至约79mmhg；
a32.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a28中的任一项，其中所述人类受试者不是多中心、安慰剂对照、双盲试验的一部分，所述试验是为了以下而设计：
(i)检查选择性cb2受体激动剂的安全性或功效，和/或
(ii)将源自其的数据提交至监管机构以用于批准将选择性cb2受体激动剂用于治疗人类受试者；
a34.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a33中的任一项，其中所述人类受试者是老年人。
a35.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a34中的任一项，其中：
心率选自由静息心率、仰卧心率和站立心率组成的群组；
血压选自由收缩压和舒张压组成的群组；其中：
收缩压选自由静息收缩压、仰卧收缩压和站立收缩压组成的群组；以及
舒张压选自由静息舒张压、仰卧舒张压和站立舒张压组成的群组；
a36方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a35中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂经口服施用；
a37.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a36中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂为片剂或胶囊形式；
a38.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a37中的任一项，其中所述风险因子选自下列的至少一种：眩晕、头晕、昏晕、头痛、恶心、低血压、晕厥、休克、血流动力学不稳定、心动过缓、主动脉瓣狭窄、心肌梗塞、缺血、心力衰竭和传导异常；
a39.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a38中的任一项，其中所述治疗是治疗或预防cb2受体介导的病症；
a40.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a39中的任一项，其中所述治疗是治疗或预防选自下列的cb2受体介导的病症：疼痛；骨痛；关节痛；肌肉痛；牙痛；偏头痛和其他头痛；炎性疼痛；神经性疼痛；作为治疗的不良影响而发生的疼痛；与选自下列的病症相关的疼痛：骨关节炎、癌症、多发性硬化、过敏反应、肾病综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、hiv相关神经病、坐骨神经痛和自身免疫性病况；急性和/或慢性炎性疼痛；急性和/或慢性神经性疼痛；化疗引起的疼痛；急性术后疼痛；与炎性肠病(ibd)相关的腹痛；非根性下腰痛；肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肾纤维化、子宫内膜异位和间质性膀胱炎引起的疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性病症，例如选自由下列组成的群组的自身免疫性病症：多发性硬化、格林-巴利综合征、多发性神经根神经病、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱关节炎和反应性关节炎；过敏反应，例如与选自下列的病症相关的过敏反应：特应性皮炎、瘙痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、过敏性鼻炎和过敏症；cns炎症，例如与选自下列的病症相关的cns炎症：阿尔茨海默病、中风、痴呆、肌萎缩侧索硬化和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；与选自下列的病症相关的不希望的免疫细胞活动和炎症：骨关节炎、过敏症、白塞氏病、移植物排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和1型糖尿病；年龄相关性黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；cns肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩侧索硬化和帕金森病。
a41.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a40中的任一项，其中所述治疗是治疗急性和/或慢性炎性疼痛；
a42.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a41中的任一项，其中所述治疗是治疗急性和/或慢性神经性疼痛；
a43.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a42中的任一项，其中所述治疗是治疗炎症或炎性病况；
a44.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a43中的任一项，其中所述人类受试者是差或中等的cyp代谢者；
a45.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a44中的任一项，其中所述人类受试者是差或中等的cyp代谢者，并且其中cyp选自由下列组成的群组：cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a和cyp3a4/3a5；
a46.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a45中的任一项，进一步包括确定所述人类受试者在开始用选择性cb2受体激动剂治疗之前对α受体阻滞剂疗法是稳定的；
a47.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a46中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂使cb2受体在细胞内的内化增加至如果细胞与cp55,940接触则会发生的内化水平的至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少约99％；
a48.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a47中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂的选择性是或此前被鉴定为对人类cb2受体的选择性是对人类cb1受体的至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少750倍、至少1000倍、至少2000倍、至少3000倍、至少4000倍、至少5000倍、至少6000倍、至少7000倍、至少8000倍、至少9000倍、或至少10,000倍；
a49.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a48中的任一项，其中所述方法进一步包括：
在施用方法1.5的段落a或段落b中描述的药剂期间，减少所述选择性cb2受体激动剂(例如apd371)的剂量；或者
在施用所述选择性cb2受体激动剂(例如apd371)期间，减少方法1.5的段落a或段落b中描述的药剂的剂量；
在方法1.6的a至c段中描述的药剂的存在下滴定所述选择性cb2受体激动剂(例如apd371)；或者
在所述选择性cb2受体激动剂(例如apd371)的存在下滴定方法1.6的段落a或段落c中描述的药剂；
a50.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a49中的任一项，其中所述方法进一步包括共同施用共同治疗化合物与所述选择性cb2受体激动剂；例如：
镇痛化合物，如：
对乙酰氨基酚；和
nsaid，例如阿司匹林、胆碱和水杨酸镁、水杨酸胆碱、塞来昔布、双氯芬酸钾或钠、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、水杨酸镁、甲氯芬那酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、萘普酮、萘普生、萘普生钠、奥沙普嗪、吡罗昔康、水杨酰水杨酸、水杨酸钠、舒林酸、托美汀钠或伐地考昔；
胃肠道抗炎剂，例如5-氨基水杨酸(5-asa)、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和维多珠单抗；
免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤；
嘌呤拮抗剂，例如6-巯基嘌呤；
口服皮质类固醇治疗药，例如泼尼松、布地奈德，或等效的类固醇；
抗炎剂，例如抗-tnf-α剂，例如英夫利昔、阿达木单抗、优特克单抗和赛妥珠单抗；
益生菌，例如康萃乐(culturelle)、布拉酵母菌；
用于治疗克罗恩病的抗生素，例如环丙沙星和甲硝唑；以及
止泻剂，例如洛哌丁胺和地芬诺酯与阿托品。
a51.方法1或1.1至1.12，或方法2或2.1至2.9，或方法3或3.1至3.9，或方法a1至a50中的任一项，其中所述选择性cb2受体激动剂是apd371；日剂量为150mg至450mg；并且日剂量以每天增量最多三次施用；例如每天三个50mg剂量；或每天三个75mg剂量、或每天三个100mg剂量、或每天三个125mg剂量、或每天三个150mg剂量。
本发明还提供了选择用于以选择性cb2受体激动剂进行的治疗的候选物的方法(方法4)；该方法包括检测需要这种治疗的人类受试者中存在或不存在风险因子；其中所述风险因子如方法1和1.1及以下等所定义；并挑选其中不存在风险因子的人类受试者。在一些实施例中，该方法进一步包括选择具有改进治疗方案的风险因子的人类受试者，所述选择性cb2受体激动剂的剂量低于给予其中不存在风险因子的受试者的选择性cb2受体激动剂的剂量。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用cb2受体激动剂(如选择性cb2受体激动剂)治疗的人类受试者的方法(方法5)。该方法涉及鉴定需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者；确定人类受试者中低心率和/或低血压的风险或存在；并且，或者如果人类受试者没有低心率和/或低血压的风险或存在，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂，或者如果人类受试者具有低心率和/或低血压的风险或存在，则不向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法6)，其包括向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂。该方法还涉及在施用选择性cb2受体激动剂后评估人类受试者的心率和/或血压。如果人类受试者不具有低心率和/或低血压，则继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂，或者如果人类受试者具有低心率和/或低血压，则停止施用。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法7)。该方法涉及确定人类受试者中低心率和/或低血压的风险或存在，并选择不具有低心率和/或低血压的风险或存在的人类受试者。向所选受试者施用对所选受试者为治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法8)。该方法涉及确定人类受试者中低心率和/或低血压的风险或存在，以及选择具有低心率和/或低血压的风险或存在的人类受试者。未向所选受试者施用对所选人类受试者为治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法9)。该方法涉及确定人类受试者中低心率和/或低血压的风险或存在，以及测量和/或评估人类受试者的心率和/或血压和/或与其相关的病况。如果受试者具有正常心率和/或正常血压，则选择受试者，并向其施用对人类受试者为治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开涉及治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法10)。该方法涉及向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂，其中先前已确定人类受试者没有低心率和/或低血压的风险，或不具有低心率和/或低血压。
在另一方面，本公开的特征在于治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法11)。该方法包括向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂，其中先前已经确定人类受试者在先前施用选择性cb2受体激动剂后具有正常心率和/或正常血压。
在另一方面，本公开还提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法12)。该方法包括以下步骤：在施用选择性cb2受体激动剂之前评估人类受试者的心率和/或血压；向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂；在施用选择性cb2受体激动剂后评估人类受试者的心率和/或血压；确定在施用选择性cb2受体激动剂后的心率和/或血压与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比未降低限定量；并且继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法13)。该方法包括以下步骤：在施用选择性cb2受体激动剂之前评估人类受试者的心率和/或血压；向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂；在施用选择性cb2受体激动剂后评估人类受试者的心率和/或血压；确定在施用选择性cb2受体激动剂后，人类受试者的心率和/或血压是正常的心率和/或正常的血压；并且继续向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开的特征在于治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法14)。该方法包括向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂，其中先前已经确定人类受试者在施用选择性cb2受体激动剂后的心率和/或血压与先前施用选择性cb2受体激动剂之前的心率和/或血压相比未降低限定量。
在另一方面，提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人受试者的方法(方法15)。该方法包括向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂，其中先前已经确定人类受试者在施用选择性cb2受体激动剂后具有正常心率和/或正常血压。
在另一方面，特征在于治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法16)。该方法包括确定是否向人类受试者施用在选择性cb2受体激动剂的存在下降低心率和/或降低血压和/或呈现降低的心率和/或血压的风险的药剂。继续向人类受试者施用药剂，并且不施用选择性cb2受体激动剂。
另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法17)，其中该方法包括确定是否向人类受试者施用在选择性cb2受体激动剂的存在下降低心率和/或降低血压和/或呈现降低的心率和/或血压的风险的药剂，并且如果当前未向人类受试者施用该药剂，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法18)，其中该方法包括确定是否向人类受试者施用在选择性cb2受体激动剂的存在下降低心率和/或降低血压和/或呈现降低的心率和/或血压的风险的药剂，并且在人类受试者已停用该药剂后向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法19)。该方法包括以下步骤：向人类受试者施用第一剂量的选择性cb2受体激动剂；评估人类受试者的心率和/或血压和/或与其相关的病况；如果人类受试者具有正常的心率和/或血压，则选择人类受试者；以及向所选人类受试者施用第二剂量的选择性cb2受体激动剂，其中选择性cb2受体激动剂的第二剂量等于或大于选择性cb2受体激动剂的第一剂量。
在另一方面，本发明的特征在于治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法20)。该方法包括以下步骤：向人类受试者施用第一剂量的选择性cb2受体激动剂；确定人类受试者中低心率和/或低血压的风险或存在；以及向有低风险和/或低血压风险或具有低心率和/或低血压的人类受试者施用降低剂量的选择性cb2受体激动剂，其中降低剂量是低于第一剂量的剂量。
在另一方面，本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法(方法21)，该方法包括鉴定有低心率和/或低血压风险或具有低心率和/或低血压的人类受试者，并向人类受试者施用与选择性cb2受体激动剂的标准剂量相比较低的剂量。
在另一方面，本公开的特征在于用剂量大于或等于25mg(例如25、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg或200mg)的apd371治疗呈现疼痛(例如急性和/或慢性炎性疼痛(如与骨关节炎相关的疼痛)、急性和/或慢性神经性疼痛(如糖尿病性神经病疼痛)、与子宫内膜异位相关的疼痛，与炎性肠病相关的腹痛、化疗引起的疼痛、与间质性膀胱炎相关的疼痛、偏头痛或非根性下腰痛)的人类受试者的方法(方法21)，其中每天口服施用所述剂量一次或两次，持续至少12周，从而减轻人类受试者所遭受的疼痛。在一些实施例中，apd371的剂量为100mg或更大。在某些实施例中，apd371的剂量为100mg至200mg。在一些实施例中，apd371的剂量为约50mg或50mg。在一些实施例中，apd371的剂量为约75mg或75mg。在一些实施例中，apd371的剂量为约100mg或100mg。在其他实施例中，apd371的剂量为约200mg或200mg。在其他实施例中，apd371的剂量小于200mg。在其他实施例中，apd371的剂量小于100mg。在其他实施例中，apd371的剂量小于75mg。在某些实施例中，在施用之前和之后测量人类受试者的心率和/或血压。在某些实施例中，如果在开始治疗之前心率和/或血压不正常，则不向受试者施用apd371。在某些实施例中，如果在施用apd371后心率和/或血压不正常，则不进一步向受试者施用apd371。在某些实施例中，如果在施用apd371后(例如施用后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时)，施用后的心率和/或血压降低5％或更多，或10％或更多，则在初始施用apd371后不向受试者施用apd371。在某些实施例中，不向患有低心率或低血压，或有发生低心率或低血压风险的人类受试者施用apd371。在某些实施例中，不向患有直立性低血压，或有发生直立性低血压风险的人类受试者施用apd371。在某些实施例中，不向患有心动过缓，或有发生心动过缓风险的人类受试者施用apd371。在某些实施例中，向患有严重肾损伤或严重肝损伤，或有发生严重肾损伤或严重肝损伤风险的人类受试者施用与apd371的标准剂量相比较低的剂量。在某些实施例中，较低剂量是75mg、50mg、25mg或12.5mg。
在另一方面，本公开的特征在于用剂量大于或等于25mg(例如25mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg或200mg)的apd371治疗呈现纤维化(例如肺纤维化(例如ipf)；肾纤维化，肾脏纤维化)的人类受试者的方法(方法22)，其中每天口服施用所述剂量一次或两次，持续至少12周，从而减轻人类受试者所遭受的纤维化或向纤维化发展。在一些实施例中，apd371的剂量为100mg或更大。在某些实施例中，apd371的剂量为100mg至200mg。在一些实施例中，apd371的剂量为约50mg或50mg。在一些实施例中，apd371的剂量为约75mg或75mg。在一些实施例中，apd371的剂量为约100mg或100mg。在其他实施例中，apd371的剂量为约200mg或200mg。在其他实施例中，apd371的剂量小于200mg。在其他实施例中，apd371的剂量小于100mg。在某些实施例中，在施用之前和之后测量人类受试者的心率和/或血压。在某些实施例中，如果在开始治疗之前心率和/或血压不正常，则不向受试者施用apd371。在某些实施例中，如果在施用apd371后心率和/或血压不正常，则不进一步向受试者施用apd371。在某些实施例中，如果在施用apd371后(例如施用后0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时)，施用后的心率和/或血压降低5％或更多，或10％或更多，则在初始施用apd371后不向受试者施用apd371。在某些实施例中，不向患有低心率或低血压，或有发生低心率或低血压风险的人类受试者施用apd371。在某些实施例中，不向患有直立性低血压，或有发生直立性低血压风险的人类受试者施用apd371。在某些实施例中，不向患有心动过缓，或有发生心动过缓风险的人类受试者施用apd371。在某些实施例中，向患有严重肾损伤或严重肝损伤，或有发生严重肾损伤或严重肝损伤风险的人类受试者施用与apd371的标准剂量相比较低的剂量。在某些实施例中，较低剂量是75mg、50mg、25mg或12.5mg。
本公开还提供了选择性cb2受体激动剂在治疗疼痛病况中确定低血压或低心率的用途，和用于在治疗疼痛病况中确定低血压或低心率的选择性cb2受体激动剂。在一些实施例中，疼痛病况选自：
骨痛；关节痛；肌肉痛；牙痛；偏头痛和其他头痛；炎性疼痛，包括急性炎性疼痛和慢性炎性疼痛；急性和/或慢性神经性疼痛；作为治疗的不良影响而发生的疼痛；
与选自下列的病症相关的疼痛：骨关节炎、癌症、多发性硬化、过敏反应、肾病综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病、纤维肌痛、hiv相关神经病、神经痛、坐骨神经痛和自身免疫性病况；
化疗引起的疼痛；急性术后疼痛；与炎性肠病(ibd)相关的腹痛；非根性下腰痛；肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肾纤维化、子宫内膜异位和间质性膀胱炎引起的疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；和多发性硬化相关的痉挛状态。
下列实施例适用于上述方法1、1.1-1.9、2、2.1至2.5、3、3.1至3.6、a1至a51和4至22中的一些或全部。
在本方法的一些实施例中，例如方法1和1.1至1.9，检测存在或不存在低心率和/或低血压的风险，其中所述风险尤其是方法1.6的段落a至f中描述的一种或多种病况，并且特别是，其中先前已经向所述受试者施用了如方法1.6的段落a至c中所述的一种或多种药剂。在这样的实施例中，先前施用可以在建议施用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)的6个月内、5个月内、3个月内、2个月内、1个月内、3周内、2周内、1周内、6天内、5天内、4天内、3天内、2天内、1天内进行。
在每种前述方法的一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371。
在一个实施例中，低心率和/或低血压的风险是除选择性cb2受体激动剂之外的药物的施用或施用效果。在某些情况下，药物或药剂增加了选择性cb2受体激动剂的暴露。在一些情况下，药物或药剂是cyp抑制剂。在一些情况下，药物或药剂减缓选择性cb2受体激动剂的代谢。在一些情况下，与不存在药物或药剂相比，药物或药剂的存在增加了人类受试者中选择性cb2受体激动剂的代谢物的积累。在一些情况下，药物或药剂与选择性cb2受体激动剂竞争蛋白质结合(例如与人血清白蛋白、脂蛋白、糖蛋白或α球蛋白、β球蛋白或γ球蛋白的结合)。在一些情况下，药物或药剂是硝酸盐、α-受体阻滞剂、抗高血压药或血管扩张剂。在一些情况下，减缓心率的药物或药剂是地高辛、胺碘酮或β-受体阻滞剂。在某些情况下，药物或药剂是酒精。在一些情况下，药物或药剂引起qt延长。
在一个实施例中，低心率和/或低血压的风险或存在是医学病况。在一些情况下，已知医学病况会降低心率和/或血压。在一个实施例中，医学病况是脱水或血容量减少。在一个实施例中，低心率和/或低血压的风险或存在是下列中的至少一种的病史(即，在施用选择性cb2受体激动剂之前六个月内发生)：眩晕、头晕、低血压、晕厥、血流动力学不稳定、心动过缓、主动脉瓣狭窄、心肌梗塞、缺血、心力衰竭和传导异常。在一些情况下，低心率和/或低血压的风险或存在是先前存在的病况，其使人类受试者倾向于心率降低和/或血压降低。在某些情况下，低心率和/或低血压的风险或存在是60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、或95岁或更大。在一些情况下，低心率和/或低血压的风险或存在是为差cyp代谢者。在一些情况下，低心率和/或低血压的风险或存在是为中等cyp代谢者。在一些实施例中，cyp选自由下列组成的群组：cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a和cyp3a4/3a5。在某些情况下，低心率和/或低血压的风险或存在是脑血管疾病。在某些情况下，低心率和/或低血压的风险或存在通过下列中的至少一种来识别：眩晕、头晕、昏晕、头痛、恶心、低血压、晕厥、休克、血流动力学不稳定、心动过缓、主动脉瓣狭窄、心肌梗塞、缺血、心力衰竭和传导异常。
在一个实施例中，低心率小于或小于约60、55、50、45或40次/分(bpm)。在某些情况下，低心率小于或小于约50bpm。在一些情况下，低心率小于或小于约50bpm，并且低心率为与施用选择性cb2受体激动剂之前的心率相比减少至少或至少约10bpm。
在一个实施例中，低血压是小于或小于约120、115、110、105、100、95、90、85、80、75或70mmhg的收缩压。在一些情况下，低血压是小于或小于约90mmhg的收缩压。在一些情况下，低血压是小于或小于约80、75、70、65、60、55或50mmhg的舒张压。在某些情况下，低血压是小于或小于约60mmhg的舒张压。在一些情况下，低血压是小于或小于约50mmhg的舒张压。在一些情况下，低血压是小于或小于约90mmhg的收缩压，并且其中舒张压小于或小于约50mmhg，并且其中低血压为与施用选择性cb2受体激动剂之前的收缩压和/或舒张压相比减少至少10mmhg。
在一个实施例中，降低限定量是心率降低、降低约、降低至少、或降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在某些情况下，降低限定量从基线收缩压降低、降低约、降低至少、或降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在一些情况下，降低限定量从基线舒张压降低、降低约、降低至少、或降低至少约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在某些情况下，降低限定量是心率降低、降低约、降低至少、或降低至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20bpm。在一些情况下，降低限定量是收缩压降低、降低约、降低至少、或降低至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25mmhg。在一些情况下，降低限定量是舒张压降低、降低约、降低至少、或降低至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25mmhg。
在一个实施例中，上述方法还包括在施用第二剂量后测量和/或评估人类受试者的心率和/或血压的步骤。
在一个实施例中，在施用第一剂量的选择性cb2受体激动剂之前，已经将人类受试者鉴定为具有低心率和/或低血压的风险因子。
在另一个实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且第一剂量选自或选自约：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg和475mg以及500mg。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中apd371的第一剂量是或是约，25mg、50mg、75mg、100mg、200mg或250mg。在一些情况下，其中选择性cb2受体激动剂是apd371，并且其中apd371的第一剂量小于或小于约50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或250mg。在一个实施例中，多于一次地施用第一剂量的选择性cb2受体激动剂。在某些情况下，按照下列频率施用第一剂量：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次。
在另一个实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且第二剂量来自，或来自约：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的第二剂量是或是约，25mg、50mg、75mg、100mg、200mg或250mg。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的第二剂量大于，或大于约，50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或250mg。在某些情况下，按照选自下列的频率施用第二剂量：一天一次、一天两次、一天三次和一天四次。
在一些实施例中，上述方法还涉及在施用第二剂量后测量和/或评估人类受试者的心率和/或血压。
在某些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且降低剂量来自，或来自约：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg和475mg。在某些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的降低剂量是或是约，25mg、50mg、75mg、100mg、200mg或250mg。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的降低剂量小于或小于约50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或250mg。在某些情况下，按照下列频率施用降低剂量：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次。
在一些实施例中，上述方法还包括在施用降低剂量后测量和/或评估人类受试者的心率和/或血压。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且标准剂量选自或选自约：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。在某些情况下，按照下列频率施用降低剂量：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且较低剂量选自或选自约：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg和475mg。在某些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且较低剂量小于或小于约50mg、75mg、100mg、150mg、200mg或250mg。在某些情况下，较低剂量是或是约50mg。在一些情况下，较低剂量是或是约100mg。在某些情况下，按照下列频率施用较低剂量：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次。在某些情况下，本文所述的方法还包括在施用较低剂量后测量和/或评估人类受试者的心率和/或血压的步骤。
在某些实施例中，本文所述的方法还包括在施用选择性cb2受体激动剂后监测人类受试者的不良反应的步骤。在一些实施例中，本文所述的方法还包括在施用选择性cb2受体激动剂后评估人类受试者的心率和/或血压和/或与其相关的病况的步骤。在一些实施例中，评估人类受试者的心率和/或血压包括测量人类受试者的心率和/或血压。在一些情况下，在施用选择性cb2受体激动剂后约或至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时评估人类受试者的心率和/或血压。
在一个实施例中，基于选自由下列组成的群组的至少一种测定，确定人类受试者有低心率和/或低血压风险，或具有低心率和/或低血压：(i)通过心电图测定人类受试者具有低心率；(ii)通过生命体征测定人类受试者具有低心率；(iii)通过生命体征测定人类受试者具有低收缩压和/或舒张压；(iv)测定人类受试者具有低心率和/或低收缩压和/或舒张压和/或与其相关的病况的病史；(v)测定人类受试者的选择性cb2受体激动剂清除减弱；以及(vi)测定人类受试者是差cyp代谢者。在一些实施例中，基于选自由下列组成的群组的至少一种测定，确定人类受试者没有低心率和/或低血压风险，或没有低心率和/或低血压：(i)通过心电图测定人类受试者不具有低心率；(ii)通过生命体征测定人类受试者不具有低心率；(iii)通过生命体征测定人类受试者不具有低收缩压和/或舒张压；(iv)测定人类受试者不具有低心率和/或低收缩压和/或舒张压和/或与其相关的病况的病史；(v)测定人类受试者的选择性cb2受体激动剂清除未减弱；以及(vi)测定人类受试者不是差cyp代谢者。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的量选自或选自约10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。在某些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，其中apd371的量是或是约10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg或200mg。在一些情况下，每天一次施用选择性cb2受体激动剂。在一些情况下，每天两次施用选择性cb2受体激动剂。在一些情况下，每天三次施用选择性cb2受体激动剂。在某些情况下，每天四次施用选择性cb2受体激动剂。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的最大剂量是或是约，每次施用10mg、25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg。在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的最大剂量是或是约，每天75mg、150mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg或600mg。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的量小于或等于每次施用200mg。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是apd371，并且apd371的量小于或小于约每次施用200mg。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂(例如apd371)的每日剂量为75mg至600mg，例如150mg至450mg；例如150mg至300mg。每日剂量可以单剂量或多剂量施用，例如每天两次、三次或四次。例如，150mg的日剂量可以作为各50mg的三个剂量在一天内施用，并且300mg的日剂量可以作为各100mg的三个剂量在一天内施用。
在某些实施例中，正常心率为至少或至少约60bpm。在一些实施例中，正常心率为约60bpm至约100bpm。在某些情况下，心率是以下之一：静息心率、仰卧心率或站立心率。
在一些实施例中，正常血压是约90mmhg至约119mmhg的收缩压。在一些实施例中，正常血压是约60mmhg至约79mmhg的舒张压。在某些情况下，血压选自收缩压和舒张压。在一些情况下，收缩压选自：静息收缩压、仰卧收缩压和站立收缩压。在某些情况下，舒张压选自：静息舒张压、仰卧舒张压和站立舒张压。
在一些实施例中，人类受试者不是多中心、安慰剂对照、双盲试验的一部分，所述试验是为了以下而设计：(i)检查选择性cb2受体激动剂的安全性或功效，和/或(ii)将源自其的数据提交至监管机构以便批准将选择性cb2受体激动剂用于治疗人类受试者。
在某些实施例中，人类受试者是老年人。
在某些实施例中，低血压是姿势性低血压、直立性低血压或餐后低血压。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂经口服施用。在某些情况下，选择性cb2受体激动剂是片剂或胶囊的形式。在一些情况下，选择性cb2受体激动剂是立即释放剂型。
在某些实施例中，与低心率和/或低血压相关的病况选自以下中的至少一种：眩晕、头晕、昏晕、头痛、恶心、低血压、晕厥、休克、血流动力学不稳定、心动过缓、主动脉瓣狭窄、心肌梗塞、缺血、心力衰竭和传导异常。
在一个实施例中，治疗是治疗或预防cb2受体介导的病症。在一些情况下，治疗是治疗或预防选自下列的cb2受体介导的病症：与骨关节炎相关的疼痛、化疗引起的疼痛、神经性疼痛、急性术后疼痛、与炎性肠病(ibd)相关的腹痛、非根性下腰痛、肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肾纤维化、骨关节炎、子宫内膜异位、间质性膀胱炎和偏头痛。在某些情况下，治疗是治疗急性和/或慢性炎性疼痛。在一些情况下，治疗是治疗急性和/或慢性神经性疼痛。
在一些实施例中，人类受试者具有cyp的差代谢者或中等代谢者表型。在一些实施例中，cyp选自：cyp1a2、cyp2b6、cyp2c8、cyp2c9、cyp2c19、cyp2d6、cyp2e1、cyp3a、cyp3a4/3a5，和/或本领域技术人员已知的其他相关cyp。在一些实施例中，已对人类受试者进行cyp反应的基因分型。在一些实施例中，已对人类受试者进行cyp反应的表型分型。
在一些实施例中，上述方法还涉及在开始用选择性cb2受体激动剂治疗之前确定人类受试者对α-受体阻滞剂疗法是稳定的。
在一些实施例中，所述选择性cb2受体激动剂使cb2受体在细胞内的内化增加至如果细胞与cp55,940接触则会发生的内化水平的至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少约99％。在一些实施例中，将cb2受体的内化增加至cp55,940的至少90％的cb2受体激动剂选自：化合物b、化合物e、化合物g和化合物h。cp55,940具有以下化学结构：
在某些实施例中，选择性cb2受体激动剂的选择性为相对于人类cb1受体对人类cb2受体的选择性为至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少750倍、至少1000倍、至少2000倍、至少3000倍、至少4000倍、至少5000倍、至少6000倍、至少7000倍、至少8000倍、至少9000倍或至少10,000倍。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂的选择性先前被鉴定为相对于人类cb1受体对人类cb2受体的选择性为至少50倍、至少100倍、至少500倍、至少750倍、至少1000倍、至少2000倍、至少3000倍、至少4000倍、至少5000倍、至少6000倍、至少7000倍、至少8000倍、至少9000倍、或至少10,000倍。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，apd371的治疗有效量为每次施用约25至100mg，并且每天两次施用apd371。
在一些实施例中，选择性cb2受体激动剂是apd371，apd371的治疗有效量为每次施用约25至100mg，并且每天三次施用apd371。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是下面描述了示例性方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用整体并入。如有冲突，以本申请(包括定义)为准。材料、方法和实施例仅具有说明性而非意图限制。
从以下详细说明和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将显而易见。
附图说明
图1显示了通过连续遥测测量的实例1中描述的单剂量增加研究(安慰剂和10mg)中第1天心率相对于基线的平均变化。
图2显示了通过连续遥测测量的实例1中描述的单剂量增加研究(20mg和30mg)中第1天心率相对于基线的平均变化。
图3显示了通过连续遥测测量的实例1中描述的单剂量增加研究(60mg和120mg)中第1天心率相对于基线的平均变化。
图4显示了通过连续遥测测量的实例1中描述的单剂量增加研究(250mg和400mg)中第1天心率相对于基线的平均变化。
图5显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(安慰剂和10mg)中从基线到第7天心率的平均变化。
图6显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(20mg和30mg)中从基线到第7天心率的平均变化。
图7显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(60mg和120mg)中从基线到第7天心率的平均变化。
图8显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(250mg和400mg)中从基线到第7天心率的平均变化。
图9显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(安慰剂和10mg)中从基线到第7天收缩压的平均变化。
图10显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(20mg和30mg)中从基线到第7天收缩压的平均变化。
图11显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(60mg和120mg)中从基线到第7天收缩压的平均变化。
图12显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(250mg和400mg)中从基线到第7天收缩压的平均变化。
图13显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(安慰剂和10mg)中从基线到第7天舒张压的平均变化。
图14显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(20mg和30mg)中从基线到第7天舒张压的平均变化。
图15显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(60mg和120mg)中从基线到第7天舒张压的平均变化。
图16显示了通过生命体征测量的实例1中描述的单剂量增加研究(250mg和400mg)中从基线到第7天舒张压的平均变化。
图17显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中第1天心率相对于基线的平均变化。
图18显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中从基线到第10天心率的平均变化。
图19显示了通过心电图(ecg)测量的实例2中描述的多剂量增加研究中从基线到随访心率的平均变化。
图20显示了通过遥测测量的实例2中描述的多剂量增加研究中第1天心率相对于基线的平均变化。
图21显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中从基线到第10天心率的平均变化。
图22显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中第1天收缩压相对于基线的平均变化。
图23显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中从基线到第10天收缩压的平均变化。
图24显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中第1天舒张压相对于基线的平均变化。
图25显示了通过生命体征测量的实例2中描述的多剂量增加研究中从基线到第10天舒张压的平均变化。
在附图中使用以下缩写：d＝天，hr＝小时，hrs＝小时，pd＝给药后。
具体实施方式
本公开提供了治疗需要用选择性cb2受体激动剂治疗的人类受试者的方法，考虑了cb2受体激动剂可以降低人类受试者的心率和/或血压的意外发现。
选择性cb2受体激动剂
与cb2受体相互作用并刺激其的化合物(本文也可称为“cb2受体激动剂”或“cb2激动剂”)具有治疗cb2受体介导的病症的效用。在某些实施例中，相对于cb1受体，激动剂化合物对cb2受体具有选择性。在一些实施例中，相对于人类cb1受体，激动剂化合物对人类cb2受体具有选择性。
cb2受体激动剂化合物的非限制性实例公开于pct专利公开wo2011/025541、wo2012/116276、wo2012/116278、wo2012/116277和wo2012/116279，以及美国临时专利申请62/084,165(wo2016/085941)，其各自通过引用整体并入本文。例如，cb2受体激动剂化合物包括wo2011/025541中公开的化合物493、696、699、700、704、765、820、841和919。对这些化合物可如wo2011/025541中所公开的那样进行制备。
其他cb2受体激动剂化合物可以，例如使用用于直接camp测量的均相时间分辨荧光
还可以使用discoverxpathhunterβ-抑制蛋白测定来鉴定cb2受体激动剂化合物，该测定在cb2受体活化时测量与其结合的β-抑制蛋白(参见例如wo2011/025541的实例3)。pathhunter抑制蛋白测定使用酶片段互补来测量β-抑制蛋白与活化的gpcr的相互作用(yan等人，《生物分子筛选杂志(j.biomol.screen.)》7:451-459,2002)。将小的42个氨基酸的β-半乳糖苷酶片段prolink与gpcr的c末端融合，并将β-抑制蛋白与较大的β-半乳糖苷酶片段ea(酶受体)融合。β-抑制蛋白与活化的gpcr的结合使两个酶片段互补，形成活性β-半乳糖苷酶，其可使用化学发光pathhunter快速检测试剂盒(加利福尼亚州菲蒙市的discoverx公司：目录#93-0001)测量。
还可以使用如wo2011/025541的实例3中所述的放射性配体结合测定来鉴定cb2受体激动剂化合物。
在某些情况下，可以测试使用
对受体内化可以使用多种方法测量，包括但不限于测量细胞表面标记受体的损失(例如使用流式细胞术)，测量在细胞中内化的受体的出现(例如在特征点状细胞内囊泡中)，和/或测量再循环到细胞表面的受体的返回。例如，可以量化细胞中颗粒的数量、密度和/或染色强度。受体内化可以使用本领域技术人员已知的任何适当方法测量。例如，受体内化可以作为细胞表面受体的损失；作为细胞内受体的出现；作为细胞内囊泡中内化受体的出现；使用表位标记的受体；使用抗体标记的受体；使用荧光标记的受体；作为细胞表面和/或细胞内荧光强度的变化；通过量化细胞中荧光颗粒的数量、密度和/或染色强度；使用免疫测定(例如蛋白质印迹、免疫荧光)测量；使用荧光显微镜；使用流式细胞术；使用酶互补；或使用高容量分析，来测量。
可以测量cb2受体激动剂化合物用于本文所述病症的体内功效。在一些实施例中，测量用于疼痛的体内功效。在一些实施例中，测量用于纤维化的体内功效。在一些实施例中，使用本文描述的诊断标准测量体内功效。在一些实施例中，在用本文所述的化合物给药后约或至少约0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5或8小时测量体内功效。在一些实施例中，在动物模型中测量体内功效。在一些实施例中，在非人类哺乳动物中测量体内功效。在一些实施例中，在人类中测量体内功效。在一些实施例中，在动物模型中测量体内功效。在一些实施例中，动物模型是cb2受体介导的病症的模型。在一些实施例中，动物模型是疼痛或与其相关的病况的模型。在一些实施例中，动物模型是纤维化或与其相关的病况的模型。在一些实施例中，动物模型是弗氏完全佐剂(fca)诱导的痛觉过敏模型。在一些实施例中，动物模型是辣椒素诱导的痛觉过敏和/或异常性疼痛模型。在一些实施例中，动物模型是zucker糖尿病肥胖(zdf)大鼠。在一些实施例中，动物模型是链脲佐菌素(stz)处理的大鼠。在一些实施例中，动物模型是神经性疼痛的模型，如神经性疼痛的慢性收缩损伤模型。在一些实施例中，动物模型是胆管结扎模型。在一些实施例中，动物模型是肝纤维化模型。在一些实施例中，动物模型是nash模型。在一些实施例中，动物模型是肺纤维化模型，如博来霉素诱导的肺纤维化模型。在一些实施例中，动物模型是皮肤纤维化模型。在一些实施例中，动物模型是急性损伤，如急性肾损伤的模型。在一些实施例中，动物模型是胆汁淤积性肝损伤模型。在一些实施例中，动物模型是实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)模型。在一些实施例中，动物模型是中风的闭塞模型。在一些实施例中，动物模型是动脉粥样硬化模型。在一些实施例中，动物模型是环磷酰胺诱导的膀胱炎模型。
在一个实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1ar,5ar)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(“化合物a”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实施例1.10中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物493。
在另一个实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1as,5as)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸((s)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(“化合物b”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实施例1.80中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物699。该化合物在本文中也被称为apd371。
如本文所用，“apd371”是指(1as,5as)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-甲酸((s)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(即化合物b)及其所有化学和物理形式，包括但不限于此不限于apd371，apd371的无定形形式，apd371的结晶形式，apd371的结晶多晶型物，apd371的结晶习性，apd371的溶剂化物，apd371的溶剂化物的无定形形式，apd371的溶剂化物的结晶形式，apd371的溶剂化物的结晶多晶型物，apd371溶剂化物的结晶习性，apd371的水合物，apd371的水合物的无定形形式，apd371的水合物的结晶形式，apd371的水合物的结晶多晶型物，apd371的水合物的结晶习性，apd371的药学上可接受的盐，apd371的药学上可接受的盐的无定形形式，apd371的药学上可接受的盐的结晶形式，apd371的药学上可接受的盐的结晶多晶型，apd371的药学上可接受的盐的结晶习性，apd371的药学上可接受的盐的溶剂化物，apd371的药学上可接受的盐的溶剂化物的无定形形式，apd371的药学上可接受的盐的溶剂化物的结晶形式，apd371的药学上可接受的盐的溶剂化物的结晶多晶型，apd371的药学上可接受的盐的溶剂化物的结晶习性，apd371的药学上可接受的盐的水合物，apd371的药学上可接受的盐的水合物的无定形形式，apd371的药学上可接受的盐的水合物的结晶形式，apd371的药学上可接受的盐的水合物的结晶多晶型物，apd371的药学上可接受的盐的水合物的结晶习性，以及上述的任一种的同位素富集(例如氘)类似物。
apd371已证明在骨关节炎疼痛、紫杉醇诱导的神经性疼痛和疼痛的外周糖尿病性神经病变模型中具有持续功效。该化合物还证明与人类cb1受体相比对人类cb2受体的选择性>1,000倍。该化合物还证明相对于cp55,940对大鼠和人类cb2受体的高受体内化功效(分别为105％和96％)。在骨关节炎疼痛模型中，尽管血浆浓度迅速下降，但该化合物在给药后维持体内功效四小时。
在另一个实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1as,5as)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺(“化合物c”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实例1.81中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物700。
在进一步的实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1ar,5ar)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸((s)-2,2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)-酰胺(“化合物d”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实例1.155中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物704。
在另一实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1as,5as)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺(“化合物e”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实例1.118中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物765。
在另一个实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1ar,5ar)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(“化合物f”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实例1.125中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物820。
在另一实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1ar,5ar)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸[(s)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺(“化合物g”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实例1.116中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物841。
在另一个实施例中，cb2受体激动剂是化合物(1as,5as)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1h-2,3-二氮杂-环丙烯并[a]环戊二烯-4-羧酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺(“化合物h”)，其化学结构如下所示：
该化合物可如wo2011/025541的实例1.113中所述制备，并在该pct出版物中被称为化合物919。
在一些实施例中，上述化合物a至h中的任一种用于本文所述的方法中。在某些实施例中，化合物b、e、g或h中的任一种用于本文所述的方法中。在一个特定实施例中，化合物b用于本文所述的方法中。在一个特定实施例中，化合物h用于本文所述的方法中。
下述方法可以使用上述化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
上述化合物还可以与药学上可接受的载体一起配制，作为用于下述方法的药物组合物。
激动剂化合物对cb2受体的选择性
在一些实施例中，用于本文所述方法的激动剂化合物对cb2受体具有选择性。在一些实施例中，选择性是指化合物对cb2受体和另一受体的相对体外效力。例如，在一些实施例中，选择性是指与cb1受体相比化合物对cb2受体的相对体外效力。在一些实施例中，使用第二信使测定测量体外效力。在一些实施例中，使用camp测定测量体外效力。在一些实施例中，通过比较使用β-抑制蛋白测定产生的数据来确定选择性。在一些实施例中，通过比较从gtp-γs结合测定产生的数据来确定选择性。在一些实施例中，通过比较从报告基因测定产生的数据来确定选择性。在一些实施例中，通过比较针对生物标志物产生的数据来确定选择性。在一些实施例中，将体外效力量化为ec50。在一些实施例中，选择性是指激动剂对cb2受体和另一受体的相对结合亲和力。在一些实施例中，将结合亲和力量化为ki。
在一些实施例中，评定对小鼠、大鼠或人类cb2受体的选择性。在一些实施例中，评定对人类cb2受体的选择性。在一些实施例中，评定相对于cb1受体对cb2受体的选择性。在一些实施例中，评定相对于人类cb1受体对人类cb2受体的选择性。在一些实施例中，本文所述的化合物表现出相对于cb1受体对cb2受体的选择性为约或至少约50倍、75倍、100倍、125倍、150倍、175倍、200倍、225倍、250倍、275倍、300倍、325倍、350倍、375倍、400倍、425倍、450倍、475倍、500倍、550倍、600倍、650倍、700倍、750倍、800倍、850倍、900倍、950倍、1000倍、1100倍、1200倍、1300倍、1400倍、1500倍、1750倍、2000倍、2500倍、3000倍、3500倍、4000倍、4500倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或10000倍。在一些实施例中，本文所述的化合物表现出相对于人类cb1受体对人类cb2受体的选择性为约或至少约50倍、75倍、100倍、125倍、150倍、175倍、200倍、225倍、250倍、275倍、300倍、325倍、350倍、375倍、400倍、425倍、450倍、475倍、500倍、550倍、600倍、650倍、700倍、750倍、800倍、850倍、900倍、950倍、1000倍、1100倍、1200倍、1300倍、1400倍、1500倍、1750倍、2000倍、2500倍、3000倍、3500倍、4000倍、4500倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍或10000倍。
在一个实施例中，表现出相对于人类cb1受体对人类cb2受体的选择性>1,000倍的apd371用于本文所述的方法中。在一些实施例中，apd371是apd371的无定形形式。在一些实施例中，apd371是apd371的结晶形式。在一些实施例中，apd371是apd371的结晶多晶型物。在一些实施例中，apd371是apd371的结晶习性。
组合物和制剂
本文所述的化合物可以多种口服和肠胃外剂型施用。本领域技术人员将理解，剂型可包含作为活性成分的本文所述化合物或本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
制剂可以通过任何合适的方法制备，通常通过以所需的比例将活性化合物与液体或细碎的固体载体或这两者均匀混合，然后，如果需要，将所得混合物形成所需的形状。
常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可以用于口服施用的片剂和胶囊中。口服施用的液体制剂可以是溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。或者，口服制剂可以是干粉形式，其可在使用前用水或另一种合适的液体媒介物重构。可以向液体制剂中加入额外的添加剂，如悬浮剂或乳化剂、非水性媒介物(包括食用油)、防腐剂和调味剂与着色剂。肠胃外剂型可以通过将本文所述的化合物溶解在合适的液体媒介物中并过滤灭菌溶液，然后填充于合适的小瓶或安瓿并密封来制备。这些仅是本领域熟知的用于制备剂型的许多合适方法的几个实例。
可以使用本领域技术人员熟知的技术将本文所述的化合物配制成药物组合物。除了本文提到的那些，合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如参见《雷明顿：药学的科学与实践(remington,thescienceandpracticeofpharmacy)》，第20版，2000，lippincottwilliams&wilkins，(编辑：gennaro等人)。
虽然本文所述的化合物可能作为原始或纯化学品而被施用，但优选将化合物或活性成分作为药物制剂或作为进一步包含药学上可接受的载体的组合物呈现。
药物制剂包括适合口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌内、皮下和静脉内)施用的那些或适合通过吸入、吹入或透皮贴剂施用的形式。透皮贴剂通过以有效的方式呈现用于吸收的药物，以受控的速率分配药物，具有最小的药物降解。通常，透皮贴剂包含不可渗透的背衬层、单一压敏粘合剂和具有释放衬垫的可移除保护层。基于本领域技术人员的需要，本领域技术人员将理解并领会适合于制备期望的有效透皮贴剂的技术。
因此，本文所述的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起可以放入药物制剂和其单位剂量的形式，并且以这种形式可以用作均用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充其的胶囊，以栓剂的形式用于直肠施用；或以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外(包括皮下)使用。这种药物组合物和其单位剂型可包含常规比例的常规成分，有或没有额外的活性化合物或原理，并且这种单位剂型可含有与将要用的预期每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。
对于口服施用，药物组合物可以是，例如片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单位的形式制备。这种剂量单位的实例是胶囊、片剂、粉末、颗粒或悬浮液，其具有常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；具有粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；具有崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；并且具有润滑剂如滑石或硬脂酸镁。活性成分也可以作为组合物通过注射施用，其中，例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的药学上可接受的载体。
本文所述的化合物或其溶剂化物、水合物或生理学功能性衍生物可用作药物组合物中的活性成分，特别是用作cb2受体激动剂。在“药物组合物”的背景中定义的术语“活性成分”是指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药物益处的“非活性成分”相反。
为了由本文所述的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受的载体的选择可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉末中，载体是细碎的固体，其在具有细碎的活性组分的混合物中。
在片剂中，活性组分与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并被压制成所需的形状和大小。
粉末和片剂可含有不同百分比量的活性化合物。粉末或片剂中的代表性量可含有0.5至约90％的活性化合物；然而，本领域技术人员知道何时需要超出该范围的量。用于粉末和片剂的合适载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”是指活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，其提供一种胶囊，其中活性组分(有或没有载体)被载体包围，因此与其结合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适于口服施用的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的掺合物，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入大小适当的模具中，使其冷却，从而固化。
适于阴道施用的制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾呈现，除活性成分外还含有如本领域已知的适当载体。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可被配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液在可以使用的可接受的媒介物和溶剂的范围内。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
因此，本文所述的化合物可以被配制以用于肠胃外施用(例如通过注射，例如弹丸式注射或连续输注)，并且可以以单位剂量形式呈现于安瓿、预填充注射器、小容量注入物或添加有防腐剂的多剂量容器中。药物组合物可以采取诸如油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过消毒分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得，在使用前用合适的媒介物，例如无菌、无热原的水重构。
适于口服使用的水性制剂可以通过将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服使用的悬浮液可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其他公知的悬浮剂将细碎的活性组分分散在水中来制备。
还包括固体形式的制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服施用的液体形式制剂。这种液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
对于表皮的局部给药，本文所述的化合物可被配制成软膏、乳膏或洗剂，或被配制成透皮贴剂。
软膏和乳膏可以例如用水性或油性基质配制，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适于在口腔中局部施用的制剂包括锭剂，其含有在经调味的基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂，其含有在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分；以及漱口水，其含有在合适的液体载体中的活性成分。
通过常规手段，例如用滴管、移液管或喷雾器将溶液或悬浮液直接敷用于鼻腔。制剂可以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况下，这可以通过个体施用适当的预定容量的溶液或悬浮液来实现。在喷雾器的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
施用于呼吸道也可以通过气溶胶制剂来实现，其中活性成分以具有合适推进剂的加压包的形式提供。如果本文所述的化合物或包含它们的药物组合物作为气溶胶施用，例如作为鼻气溶胶或通过吸入施用，这可以例如使用喷雾器、雾化器、泵雾化器、吸入装置、定量吸入器或干粉吸入器进行。用于施用作为气溶胶的本文所述化合物的药物形式可通过本领域技术人员公知的方法制备。对于它们的制备，例如，本文所述化合物在水、水/醇混合物或合适的盐水溶液中的溶液或分散体可以使用常规添加剂利用，例如苯甲醇或其他合适的防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、增溶剂、分散剂等，如果合适的话，还可以使用常规推进剂，例如包括二氧化碳，cfc如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷；等等。气溶胶还可方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。可以通过提供定量阀来控制药物剂量。
在意图施用于呼吸道的制剂(包括鼻内制剂)中，化合物通常具有小的粒度，例如约10微米或更小的量级。这种粒度可通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化获得。需要时，可以使用适于产生活性成分持续释放的制剂。
或者，活性成分可以干粉的形式提供，例如，化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，所述粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。方便地，粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式呈现，例如在例如明胶的胶囊或灌流器中，或泡罩包装中，可以通过吸入器从其施用粉末。
药物制剂可以单位剂型制备。在这种形式中，将制剂细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装含有离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的包装形式的这些中的任一种。
用于口服施用的片剂或胶囊和用于静脉内施用的液体是优选的组合物。
本文所述的化合物可任选地作为药学上可接受的盐而存在，包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。某些药学上可接受的盐列于berge等人，《药学杂志(jpharmaceuticalsciences)》，66:1-19(1977)中。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。或者，可以将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。本文所述的化合物可使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本文描述的化合物可被转化为“前药”。术语“前药”是指用本领域已知的特定化学基团修饰的化合物，当施用于个体时，这些基团经历生物转化以得到母体化合物。因此，前药可被视为本文所述的化合物，其含有一种或多种以瞬时方式使用的专门的无毒保护基，以改变或消除化合物的性质。在一个普遍的方面，“前药”方法用于促进口服吸收。充分讨论提供于t.higuchi和v.stella,作为新递送系统的前药(pro-drugsasnoveldeliverysystems)，《美国化学学会研讨会系列(a.c.s.symposiumseries)》的第14卷；和药物设计中的生物可逆性载体(bioreversiblecarriersindrugdesign),edwardb.roche编辑,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中。
一些实施例包括制备用于组合疗法的药物组合物的方法，包括将至少一种根据任一本文公开的化合物实施例的化合物与至少一种如本文所述的已知药剂和药学上可接受的载体混合。
对于本领域技术人员显而易见的是，本文所述的剂型可包含作为活性成分的本文所述化合物，本文所述化合物的药学上可接受的盐，本文所述化合物的溶剂化物或水合物，或本文所述化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物或水合物。此外，本文所述化合物的各种水合物和溶剂化物及其盐可用作制备药物组合物的中间体。除本文提到的那些之外，制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型方法是本领域技术人员公知的；参见例如k.j.guillory,“多晶型物、水合物、溶剂化物和无定形固体的产生(generationofpolymorphs,hydrates,solvates,andamorphoussolids)”，《药物固体中的多型现象(polymorphisminpharmaceuticalsolids)》,harryg.britain编辑,第95卷,marceldekker,inc.,纽约,1999的第202至209页。因此，本公开的一个方面涉及施用本文所述化合物的水合物和溶剂化物和/或其药学上可接受的盐的方法，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，如热重分析(tga)、tga-质谱法、tga-红外光谱法、粉末x射线衍射(pxrd)、karlfisher滴定、高分辨率x射线衍射等。有几个商业实体提供常规鉴定溶剂化物和水合物的快速和有效的服务。提供这些服务的示例公司包括威明顿医药技术公司(wilmingtonpharmatech)(特拉华州威明顿市)，avantium技术公司(avantiumtechnologies)(阿姆斯特丹)和aptuit公司(康涅狄格州格林威治)。
本公开包括以其盐和结晶形式存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。本公开的一个方面包括本发明的盐及其结晶形式中的一个或多个被具有相同原子序数但质量数不同的原子替换的原子的每种组合。一个这样的实例是将在本发明的盐及其结晶形式中发现的，是天然最大量的同位素的原子，如1h或12c，替换为不是天然最大量的同位素的不同原子，如2h或3h(替换1h)，或11c、13c或14c(替换12c)。其中发生这种替换的盐通常被称为同位素标记的。本发明的盐及其结晶形式的同位素标记可以使用本领域技术人员已知的各种不同合成方法中的任一种来完成，并且相信他们容易理解合成方法和进行这种同位素所需的可用试剂。作为一般实例，但不限于，氢的同位素包括2h(氘)和3h(氚)。碳的同位素包括11c、13c和14c。氮的同位素包括13n和15n。氧的同位素包括15o、17o和18c。氟的同位素包括18f。硫的同位素包括35s。氯的同位素包括36cl。溴的同位素包括75br、76br、77br和82br。碘的同位素包括123i、124i、125i和131i。本公开的另一方面包括组合物，如在合成、预配制等期间制备的那些，和药物组合物，如旨在用于哺乳动物以治疗本文所述的一种或多种病症的那些，其包含一种或多种本发明的盐及其结晶形式，其中组合物中同位素的天然存在分布被扰乱。本公开的另一方面包括包含如本文所述的盐及其结晶形式的组合物和药物组合物，其中所述盐在具有天然最大量的同位素之外的同位素的一个或多个位置富集。测量这种同位素扰动或富集的方法，如质谱法，可容易实现，并且对于其为放射性同位素的同位素，可以使用其他方法，如与hplc或gc结合使用的放射检测器。
适应症
本文所述的化合物(例如apd371)可用于治疗或预防cb2受体介导的病症和/或改善其症状。
本公开的一个方面涉及如本文所述的化合物或药物组合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
本公开的另一方面涉及本文所述的化合物或药物组合物在治疗或预防cb2受体介导的病症中的用途。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是本文所述的一种或多种病症。
本公开的另一方面涉及本文所述的组合物或药物组合物在制备用于治疗或预防cb2受体介导的病症的药物中的用途。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是本文所述的一种或多种病症。
本公开的另一方面涉及用于治疗或预防个体中cb2受体介导的病症的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的如本文所述的化合物或药物组合物，根据本文所述的方法，包括方法1、1.1至1.12、2、2.1至2.9、3、3.1至3.9、a1至a51和4至22。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是本文所述的一种或多种病症。
cb2受体介导的病症的非限制性实例如下所述。
i.疼痛
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是疼痛或与其相关的病况。cb2受体在介导大麻素的镇痛作用中起作用(评论于br.j.《药理学(pharmacol.)》153:319-334,2008)。例如，cb2选择性激动剂am1241的全身递送抑制了啮齿动物中炎性疼痛的角叉菜胶、辣椒素和福尔马林模型中诱导的痛觉过敏(评论于br.j.《药理学(pharmacol.)》153:319-334,2008)。am1241的局部(皮下)或全身给药也逆转神经性疼痛的慢性压迫性损伤模型中脊神经结扎后大鼠的触觉和热超敏反应(《疼痛(pain)》93:239-245,2001；《美国科学院院报(pnas)》100(18):10529-10533,2003)，该效应是通过用cb2选择性拮抗剂am630治疗来抑制的(《美国科学院院报(pnas)》102(8):3093-8,2005)。全身施用的cb2选择性激动剂gw405833显著逆转脊神经结扎后大鼠对机械刺激的超敏反应(《疼痛(pain)》143:206-212,2009)。因此，也已显示cb2受体激动剂减轻急性、炎性和神经性疼痛和痛觉过敏的实验模型中的疼痛。
因此，cb2激动剂可用于治疗和/或预防急性伤害感受和炎性痛觉过敏，以及神经性疼痛产生的异常性疼痛和痛觉过敏。例如，本文方法中公开的激动剂可用作镇痛剂以治疗由下列引起的疼痛：骨痛；关节痛；肌肉痛；牙痛；偏头痛和其他头痛；炎性疼痛，包括急性炎性疼痛和慢性炎性疼痛；神经性疼痛；作为治疗的不良影响而发生的疼痛；与选自下列的病症相关的疼痛：骨关节炎、癌症、多发性硬化、过敏反应、肾病综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病变、纤维肌痛、hiv相关神经病变、神经痛、坐骨神经痛和自身免疫性病况；急性和/或慢性炎性疼痛；急性和/或慢性神经性疼痛；化疗引起的疼痛；急性术后疼痛；与炎性肠病(ibd)相关的腹痛；非根性下腰痛；肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肾纤维化、子宫内膜异位和间质性膀胱炎引起的疼痛；痛觉过敏；异常性疼痛；炎性痛觉过敏；神经病变性痛觉过敏；急性伤害感受；骨质疏松症；多发性硬化相关的痉挛状态；自身免疫性病症，例如选自由下列组成的群组的自身免疫性病症：多发性硬化、格林-巴利综合征、多发性神经根神经病、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱关节炎和反应性关节炎；过敏反应，例如与选自下列的病症相关的过敏反应：特应性皮炎、瘙痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、过敏性鼻炎和过敏症；cns炎症，例如与选自下列的病症相关的cns炎症：阿尔茨海默病、中风、痴呆、肌萎缩侧索硬化和人免疫缺陷病毒；动脉粥样硬化；与选自下列的病症相关的不希望的免疫细胞活动和炎症：骨关节炎、过敏症、白塞氏病、移植物排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和1型糖尿病；年龄相关性黄斑变性；咳嗽；白血病；淋巴瘤；cns肿瘤；前列腺癌；阿尔茨海默病；中风引起的损伤；痴呆；肌萎缩侧索硬化和帕金森病。
在一些实施例中，本发明方法包含使用本文所述的cb2激动剂治疗急性炎性疼痛，或慢性炎性疼痛，或神经性疼痛。
本公开的另一方面涉及用于治疗个体疼痛的方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的、如本文所述的选择性cb2激动剂，或药物组合物，其包含本文所述的选择性cb2激动剂，用于治疗疼痛病况，例如神经性疼痛(例如糖尿病性神经病变疼痛)、术后疼痛(包括急性术后疼痛)、与骨关节炎相关的疼痛、化疗引起的疼痛、与子宫内膜异位相关的疼痛、与间质性膀胱炎相关的疼痛、偏头痛引起的疼痛、非根性下腰痛、与骨关节炎相关的疼痛和其他疼痛病况，根据本文所述的方法及其实施例。
ii.免疫系统病症
iia.自身免疫性病症在一些实施例中，cb2受体介导的病症是自身免疫性病症。已显示大麻素受体激动剂减轻自身免疫性病症中的异常免疫反应，并且在一些情况下，为免疫系统正在不适当靶向的组织提供保护。例如，多发性硬化(ms)是一种自身免疫性病症，其导致cns中神经元的脱髓鞘。cb1/cb2受体激动剂thc在ms的实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)小鼠模型中显著抑制临床疾病的严重性，该效应被认为是由神经元上的cb1和免疫细胞上的cb2介导的(《自然医学(nat.med.)》13(4):492-497,2007)。与这些结果一致，cb2选择性激动剂hu-308明显减少未成熟骨髓细胞和t细胞的募集，小胶质细胞和浸润性骨髓细胞的增殖，以及eae模型中的轴突丧失(《生物化学杂志(j.biol.chem.)》283(19):13320-9,2008)。同样地，cb1/cb2受体激动剂win55212-2在eae小鼠模型中显著抑制大脑中白细胞的滚动和粘附，该效应是被cb2选择性拮抗剂sr144528而非cb1选择性拮抗剂sr141716a阻滞的(《多发性硬化(mult.sclerosis)》10(2):158-64,2004)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防多发性硬化和相关的自身免疫性脱髓鞘疾病，例如格林-巴利综合征、多发性神经根神经病和慢性炎性脱髓鞘。
作为另一个实例，自身免疫性疾病类风湿性关节炎(ra)是骨骼系统的慢性全身性炎性病症，其主要攻击关节以产生炎性滑膜炎并且经常发展为关节软骨的破坏和关节强直。cb1/cb2受体激动剂win55212-2和hu-210在体外显著抑制牛鼻柱软骨外植体中il-1α刺激的蛋白多糖和胶原降解(《药剂学与药理学杂志(j.pharm.andpharmacol.)》58:351-358,2006)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防自身免疫性关节炎疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱关节炎和反应性关节炎。
iib.1型超敏反应和过敏反应。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是1型超敏反应或过敏反应。也已显示大麻素受体激动剂减轻过敏反应中的异常免疫反应。在1型(或速发型)超敏反应中，已经被过敏原激活的浆细胞分泌ige抗体，其结合于组织肥大细胞和血液嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞表面上的fc受体。反复暴露于相同的过敏原导致结合的ige在致敏细胞上交联，导致药理学活性介质如组胺、白细胞三烯和前列腺素的分泌。这些介质产生与过敏相关的症状，包括血管舒张和渗透性增加，平滑肌痉挛和白细胞血管渗出。局部施用cb1/cb2受体激动剂hu-210减少人体皮肤中这些组胺诱导的反应(《炎症研究(inflamm.res.)》52:238-245,2003)。类似地，皮下注射cb1/cb2受体激动剂thc或增加的内源性大麻素水平减少了用于过敏性接触性皮炎的小鼠模型中的皮肤炎症和与其相关的瘙痒症(发痒)。(《科学(science)》，316(5830),1494-1497,2007)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗过敏反应，包括特应性皮炎(瘙痒症/发痒)、荨麻疹(麻疹)、哮喘、结膜炎、过敏性鼻炎(枯草热)和过敏症。
iic.与cns炎症相关的病况在一些实施例中，cb2受体介导的病症是与cns炎症相关的病况。已显示cb2受体激动剂减轻cns中的炎症。例如，cb2受体激动剂的施用阻止了阿尔茨海默病的啮齿动物模型中小胶质细胞的激活(《现代神经药理学(curr.neuropharmacol.)》5(2):73-80,2007)。同样，cb2受体激动剂的施用在中风的啮齿动物闭塞模型中将梗塞体积减少30％(《脑血流量与代谢杂志(j.cereb.bloodflowmetab.)》27:1387-96,2007)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防与cns炎症相关的神经病理学，例如阿尔茨海默病、中风引起的损伤、痴呆、als和hiv。
iid.与血管炎症相关的病况在一些实施例中，cb2受体介导的病症是与血管炎症相关的病况cb2在动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和t细胞中表达，并且cb1/cb2受体激动剂thc减少apoe敲除小鼠中的动脉粥样硬化的进展，apoe敲除小鼠是经充分研究的动脉粥样硬化小鼠模型。cb2特异性拮抗剂sr144528在体外和体内完全阻滞这种作用(《自然(nature)》434:782-786,2005)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗动脉粥样硬化。
iie.与异常或不需要的免疫反应相关的其他病症在一些实施例中，cb2受体介导的病症是与异常或不需要的免疫反应相关的病症。鉴于cb2在许多不同类型的免疫细胞上的表达以及观察到cb2受体激动剂对这些细胞活性的减弱作用，cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防其中观察到不希望的免疫细胞活性和/或炎症的其他病症。这种示例性病症包括骨关节炎、过敏症、白塞氏病、移植物排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性和细菌性疾病，例如aids和脑膜炎；以及其他自身免疫性病症，如狼疮，例如系统性红斑狼疮；炎性肠病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎；银屑病；自身免疫性肝炎；以及1型糖尿病。
iii.骨和关节疾病
iiia.骨质疏松症在一些实施例中，cb2受体介导的病症是骨质疏松症。cb2在成骨细胞、骨细胞和破骨细胞中表达。成骨细胞制造新骨，而破骨细胞使它退化。cb2特异性激动剂hu-308增强皮质内成骨细胞的数量和活性，而同时在体外抑制骨髓来源的成骨细胞/基质细胞中破骨细胞前体的增殖，并减弱卵巢切除术引起的骨质流失并通过刺激皮质内骨形成和抑制体内破骨细胞数量来刺激皮质厚度(《美国科学院院报(pnas)》103(3):696-701，2006)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防其中骨密度降低的疾病，如骨质疏松症。
iiib.关节炎在一些实施例中，cb2受体介导的病症是关节炎。cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防自身免疫性关节炎疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱关节炎和反应性关节炎，并用于治疗和/或预防与骨关节炎相关的炎症。
iv.眼病
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是眼病。视网膜色素上皮(rpe)细胞为眼中的光感受器细胞提供营养支持，并且已显示rpe细胞死亡是年龄相关性黄斑变性(amd)的主要原因。cb1/cb2受体激动剂cp55,940显著保护rpe细胞免受氧化损伤，并且cb2受体激动剂jwh015提供相当的保护(《分子视觉(mol.vis.)》15:1243-51,2009)。因此，cb2受体激动剂可用于预防与amd相关的视力丧失的发作或发展。
v.咳嗽
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是咳嗽。咳嗽反射主要受控于两类感觉传入神经纤维，有髓鞘a-δ纤维和无髓鞘c-纤维，其激活(即去极化)通过迷走神经传入途径引起咳嗽。cb1/cb2受体激动剂cp55,940在体外降低了豚鼠和人迷走神经制剂的，由辣椒素、pge2和高渗盐水引起的去极化(《英国药理学杂志(britishj.pharma.)》140:261-8,2003)。cb2选择性激动剂jwh133还在体外降低了豚鼠和人迷走神经制剂的，由辣椒素、pge2和高渗盐水引起的去极化，并且在暴露于咳嗽剂柠檬酸之前施用cb2选择性激动剂jwh133显著降低了有意识的豚鼠咳嗽(《英国药理学杂志(britishj.pharma.)》140:261-8,2003)。cb1/cb2受体激动剂win55212-2对小鼠中辣椒素引起的咳嗽的数量产生剂量依赖性抑制(《欧洲药理学杂志(eur.j.pharmacol.)》474:269-272,2003)。cb1/cb2受体激动剂花生四烯酸乙醇胺对豚鼠中辣椒素引起的咳嗽的数量产生剂量依赖性抑制(《自然(nature)》408:96-101，2000)。因此，cb2受体在介导大麻素的镇咳作用中起重要作用，并且cb2受体激动剂可用于治疗和/或预防咳嗽。
vi.癌症
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是癌症。许多人类白血病和淋巴瘤细胞系，包括jurkat、molt-4和sup-t1，表达cb2受体而非cb1受体，cb2受体激动剂诱导这些和原发性急性淋巴细胞白血病(all)细胞凋亡(us2004/0259936)。类似地，cb2受体在胶质母细胞瘤细胞系中表达，并且用cb2激动剂治疗在体外诱导这些细胞的凋亡(《神经科学研究杂志(j.neurosci.res.)》86(14):3212-20,2008)。因此，cb2受体激动剂可用于减轻免疫系统恶性肿瘤的生长，例如白血病、淋巴瘤和神经胶质谱系的实体瘤。
如本文所讨论的，cb1/cb2受体激动剂也可用于提供与癌症相关的疼痛的缓解(2005年1月19日的制药公司gwpharmaceuticals新闻发布会；2007年6月19日)。
cb2介导的信号转导参与前列腺癌细胞的体内和体外生长抑制，这表明cb2受体激动剂在前列腺癌的管理中具有潜在治疗利益。(英国癌症杂志提前在线公布2009年8月18日；doi:10.1038/sj.bjc.6605248)。
vii.再生医学
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是退行性病症。cb2的激动剂调节cns中神经元祖细胞库的扩增。cb2拮抗剂抑制培养的神经干细胞的增殖和幼年动物svz中祖细胞的增殖，而cb2选择性激动剂在体内刺激祖细胞增殖，这种效应在老年动物中更明显(《分子与细胞神经科学(mol.cellneurosci.)》38(4):526-36,2008)。因此，cb2的激动剂可用于再生医学，例如促进祖细胞的扩增以替代在损伤或疾病期间损失的神经元，如阿尔茨海默病、中风引起的损伤、痴呆、肌萎缩侧索硬化(als)和帕金森病。
viii.纤维化
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是纤维化或与其相关的病况。纤维化是器官和/或组织中过量细胞外基质组分的积累。吡非尼酮最近被美国fda批准用于治疗特发性肺纤维化(ipf)。然而，对于其他纤维化病况，存在很少的疗法。对这种疗法存在严重的未满足需求。
如本文所讨论的，cb2信号转导途径已被鉴定为抗纤维发生途径。cb2受体激动剂可用于治疗或预防纤维化。在一些实施例中，本文所述的化合物和/或药物组合物可用于治疗或预防纤维化或与其相关的病况。在一些实施例中，本文所述的化合物/激动剂可用于治疗或预防与疾病、病症和/或病况相关的纤维化。
在一些实施例中，纤维化是慢性纤维增生性疾病。在一些实施例中，纤维化全身发生。例如，在一些实施例中，纤维化是系统性硬化、囊性纤维化、肾原性系统性纤维化、慢性移植物抗宿主病或动脉粥样硬化。在一些实施例中，将纤维化与特定器官或组织分离。
在一些实施例中，纤维化是硬皮病。在一些实施例中，纤维化是局限性硬皮病。在一些实施例中，纤维化是局限性皮肤硬皮病。在一些实施例中，纤维化是弥漫性硬皮病。在一些实施例中，纤维化是弥漫性皮肤硬皮病。
在一些实施例中，纤维化发生在肝中。在一些实施例中，纤维化与非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性脂肪性肝炎(ash)、特发性门静脉高压、肝纤维化(包括先天性肝纤维化)、乙型或丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或特发性门静脉高压相关。在一些实施例中，纤维化与肝脂肪变性相关。在一些实施例中，纤维化是肝脏纤维化(或“肝纤维化”)。在一些实施例中，纤维化是肝硬化。在一些实施例中，纤维化与酒精性肝病相关。
在一些实施例中，纤维化发生在肾中。在一些实施例中，纤维化与局灶性节段性肾小球硬化(fsgs)、肾小球肾炎、iga肾病、糖尿病性肾病、移植肾病、慢性移植物肾病、狼疮性肾炎或单侧输尿管梗阻引起的肾纤维化相关。在一些实施例中，纤维化是肾纤维化。
在一些实施例中，纤维化发生在肺中。在一些实施例中，纤维化与哮喘、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(copd)、肺动脉高血压、急性呼吸窘迫综合征(ards)或硬皮病肺病相关。在一些实施例中，纤维化是进行性大块纤维化。在一些实施例中，纤维化是肺纤维化(例如特发性肺纤维化)。在一些实施例中，纤维化是肾纤维化，其特征在于肾小管间质纤维化和肾小球硬化。
在一些实施例中，纤维化发生在眼睛中。在一些实施例中，纤维化与年龄相关性黄斑变性(amd)、青光眼、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病或干眼病相关。
在一些实施例中，纤维化发生在心脏中。在一些实施例中，纤维化与心力衰竭、动脉粥样硬化、心内膜心肌纤维化、心肌梗塞或心房纤维化相关。在一些实施例中，纤维化与充血性心力衰竭相关。在一些实施例中，纤维化是心肌纤维化。
在一些实施例中，纤维化发生在软组织、骨髓、皮肤或腹膜中。在一些实施例中，纤维化是纵隔纤维化、骨髓纤维化(例如特发性或药物引起的骨髓纤维化)、腹膜后纤维化、肾源性系统性纤维化、系统性硬化或盘状红斑狼疮。在一些实施例中，纤维化发生在皮肤中。在一些实施例中，纤维化与硬皮病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕形成、嗜酸性筋膜炎或皮肌炎相关。在一些实施例中，纤维化是皮肤瘢痕形成。在一些实施例中，本文所述的化合物可用于降低瘢痕的严重性。在一些实施例中，本文所述的化合物可用于伤口修复。
在一些实施例中，纤维化发生在一个或多个关节中。在一些实施例中，纤维化发生在手和/或手指中。在一些实施例中，纤维化是动脉粥样硬化纤维化(athrofibrosis)、杜普伊特伦氏挛缩或粘连性囊炎。
在一些实施例中，纤维化发生在肠中。在一些实施例中，纤维化与克罗恩病相关。
在一些实施例中，纤维化发生在阴茎中。在一些实施例中，纤维化与佩罗尼氏病相关。
在一些实施例中，纤维化是损伤、手术或辐射的结果。在一些实施例中，纤维化是烧伤引起的。例如，在一些实施例中，纤维化是烧伤引起的瘢痕形成和/或收缩。在一些实施例中，纤维化是化疗引起的(例如博来霉素引起的)肺纤维化。在一些实施例中，纤维化是对青光眼个体进行小梁切除术后的瘢痕形成。在一些实施例中，纤维化是感染的结果。
在一些实施例中，本文所述的化合物可用于治疗特发性肺纤维化(“ipf”)。在一些实施例中，需要治疗的个体已接受ipf的临床和放射摄影诊断。在一些实施例中，需要治疗的个体已经历外科肺活组织检查。在一些实施例中，需要治疗的个体的预测用力肺活量百分比(％fvc)与基线相比大于或等于50％。在一些实施例中，需要治疗的个体的预测肺一氧化碳弥散量百分比(％dlco)大于或等于30％或35％。
ix.间质性膀胱炎/疼痛膀胱综合征
在一些实施例中，cb2受体介导的病症是间质性膀胱炎。间质性膀胱炎(也称为疼痛膀胱综合征)是与尿急、尿频和夜尿相关的膀胱慢性炎症。据报道，cb2受体存在于膀胱及其相关的神经分布中，并且在急性或慢性炎症后cb2受体在膀胱中上调。因此，已经建议将cb2受体作为膀胱炎症和相关疼痛的药理学治疗的靶标。《神经科学通讯(neuroscilett)》445(1):130-134，2008。而且，已表明脂多糖(lps)引起的膀胱炎症增加膀胱cb2(但不是cb1)mrna的表达，并且已表明cb2受体激动剂jwh015拮抗lps引起的膀胱炎症(tambaro等人，《欧洲药理学杂志(eurjpharmacol)》2014)。因此，cb2受体激动剂可用于治疗间质性膀胱炎。
在一些实施例中，基于来自成像技术的信息，诊断和/或评定个体的上文公开的疾病、病况或病症。例如，在一些实施例中，基于超声(例如fibroscan)、ct(例如高分辨率ct(hrct))或mri扫描来诊断和/或评定个体。在一些实施例中，基于肺功能测试来诊断和/或评定个体。例如，在一些实施例中，评估从基线到定义的终点的预测用力肺活量(fvc)百分比的变化。在一些实施例中，基于西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎(womac)指数来诊断和/或评定个体的疼痛。
本文提供了可用于治疗cb2受体介导的病症的cb2受体激动剂化合物。还提供了在有此需要的个体中治疗cb2受体介导的病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本文所述的化合物。还提供了可用于治疗疼痛(例如急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、化疗引起的疼痛、炎性肠病中的腹痛、间质性膀胱炎、偏头痛和下腰痛)的化合物。还提供了可用于治疗骨关节炎的化合物。还提供了可用于治疗选自肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎的肝病的化合物。在一些实施例中，肝病是肝纤维化。在一些实施例中，肝病是原发性胆汁性肝硬化。在一些实施例中，肝病是非酒精性脂肪性肝炎。还提供了可用于治疗骨和关节痛的化合物。还提供了可用于治疗骨痛的化合物。还提供了可用于治疗关节痛的化合物。还提供了可用于治疗与骨关节炎相关的疼痛的化合物。还提供了可用于治疗骨质疏松症的化合物。还提供了可用于治疗痛觉过敏的化合物。还提供了可用于治疗异常性疼痛的化合物。还提供了可用于治疗炎性疼痛的化合物。还提供了可用于治疗炎性痛觉过敏的化合物。还提供了可用于治疗神经性疼痛的化合物。还提供了可用于治疗神经性痛觉过敏的化合物。还提供了可用于治疗急性伤害感受的化合物。还提供了可用于治疗肌肉痛的化合物。还提供了可用于治疗牙痛的化合物。还提供了可用于治疗偏头痛和其他头痛的化合物。还提供了可用于治疗作为治疗的不良影响而发生的疼痛的化合物。还提供了可用于治疗与选自下列的病症相关的疼痛的化合物：癌症、多发性硬化、过敏反应、肾病综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病性神经病变、纤维肌痛、hiv相关神经病变、坐骨神经痛和自身免疫性病况。还提供了可用于治疗多发性硬化相关的痉挛状态的化合物。还提供了可用于治疗自身免疫性病症的化合物。还提供了可用于治疗选自由下列组成的群组的自身免疫性病症的化合物：多发性硬化、格林-巴利综合征、多发性神经根神经病、慢性炎性脱髓鞘、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱关节炎和反应性关节炎。还提供了可用于治疗过敏反应的化合物。还提供了可用于治疗与选自下列的病症相关的过敏反应的化合物：特应性皮炎、瘙痒症、荨麻疹、哮喘、结膜炎、过敏性鼻炎和过敏症。还提供了可用于治疗cns炎症的化合物。还提供了可用于治疗与选自下列的病症相关的cns炎症的化合物：阿尔茨海默病、中风、痴呆、肌萎缩侧索硬化和人免疫缺陷病毒还提供了可用于治疗动脉粥样硬化的化合物。还提供了可用于治疗与选自下列的病症相关的不希望的免疫细胞活动和炎症的化合物：骨关节炎、过敏症、白塞氏病、移植物排斥、血管炎、痛风、脊椎炎、病毒性疾病、细菌性疾病、狼疮、炎性肠病、自身免疫性肝炎和1型糖尿病。还提供了可用于治疗年龄相关性黄斑变性的化合物。还提供了可用于治疗咳嗽的化合物。还提供了可用于治疗白血病的化合物。还提供了可用于治疗淋巴瘤的化合物。还提供了可用于治疗cns肿瘤的化合物。还提供了可用于治疗前列腺癌的化合物。还提供了可用于治疗阿尔茨海默病的化合物。还提供了可用于治疗中风引起的损伤的化合物。还提供了可用于治疗痴呆的化合物。还提供了可用于治疗肌萎缩侧索硬化的化合物。还提供了可用于治疗帕金森病的化合物。
在一些实施例中，所述病症是cb2受体介导的病症。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是疼痛或与其相关的病况。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是骨关节炎。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是纤维化或与其相关的病况。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是肝纤维化。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是原发性胆汁性肝硬化。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是非酒精性脂肪性肝炎。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是糖尿病性神经病变。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是间质性膀胱炎。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是与间质性膀胱炎相关的疼痛。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是子宫内膜异位。在一些实施例中，cb2受体介导的病症是与子宫内膜异位相关的疼痛。
治疗方法
本文所述的cb2受体激动剂化合物可用于治疗需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人类受试者的方法。在某些实施例中，cb2受体激动剂化合物是选择性cb2化合物。例如，在某些实施例中，cb2受体激动剂化合物相对于人类cb1受体对人类cb2受体的选择性>1,000倍。在一个实施例中，cb2受体激动剂化合物是apd371。
在某些情况下，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人类受试者是老年受试者。受试者可以为60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、或95岁或更大。
在某些实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人类受试者具有慢性疼痛。在某些实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人类受试者具有急性疼痛。在一些实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有急性炎性疼痛。在一些实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有慢性炎性疼痛。在另外的实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有神经性疼痛。在其他实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有急性神经性疼痛。在另外的实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有慢性神经性疼痛。在其他实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有与骨关节炎相关的疼痛。在其他实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有急性术后疼痛。在某些实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者具有纤维化(例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化)。在某些实施例中，需要用cb2受体激动剂化合物治疗的人受试者呈现原发性胆汁性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、子宫内膜异位或间质性膀胱炎。在所有这些实施例中，用于治疗受试者的cb2受体激动剂化合物可以是apd371。
如实施例2中所述，出乎意料地发现施用cb2受体激动剂apd371的人类受试者表现出血压和心率的降低。
因此，在本公开的治疗方法的某些实施例中，评定人类受试者低心率的风险或存在。受试者心率的测定可以在向受试者施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)之前、期间和/或之后发生。在某些情况下，在施用cb2受体激动剂化合物之前和之后都测量心率。在某些情况下，在施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)之前和/或之后，在，在约或至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时，评估受试者的心率。在某些情况下，心率是静息心率。在其他情况下，心率是仰卧心率。在一些其他情况下，心率是站立心率。通常，人类受试者的正常静息心率为约60至约100次/分(例如60至100bpm)。因此，在一个实施例中，低心率是小于60次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是小于或等于55次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是小于或等于50次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是小于或等于45次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是小于或等于40次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是40至59次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是40至55次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是40至50次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是50至59次/分的静息心率。在另一个实施例中，低心率是50至55次/分的静息心率。在一些情况下，如果人类受试者先前患有心动过缓，则人类受试者可能具有低心率的风险。
在本公开涵盖的治疗方法的一些实施例中，评定人类受试者的低血压的风险或存在。受试者的血压测定可在向受试者施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)之前、期间和/或之后进行。在某些情况下，在施用cb2受体激动剂化合物之前和之后都测量血压。在某些情况下，在施用cb2受体激动剂化合物之后测量血压。在某些情况下，在施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)之前和/或之后，在，约或至少约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5或6小时，评估受试者的血压。血压通常用收缩压和舒张压(收缩/舒张)来描述。收缩压可以是：静息收缩压、仰卧收缩压或站立收缩压。舒张压可以是：静息舒张压、仰卧舒张压或站立舒张压。通常，正常血压为约120/80mmhg。换言之，正常血压是约120mmhg的收缩压，和约80mmhg的舒张压。通常，低血压是小于或小于约90/60mmhg的血压。因此，在一些实施例中，低血压是小于或小于约90mmhg的收缩压。在一些实施例中，低血压是小于或小于约60mmhg的舒张压。在一些实施例中，低血压读数为89/59mmhg或更低(即，收缩压为89或更低，并且舒张压为59或更低)。在一些实施例中，低血压是85/55mmhg或更低的血压读数。在一些实施例中，低血压是80/50mmhg或更低的血压读数。在一些实施例中，低血压是小于或小于约120、115、110、105、100、95、90、85、80、75或70mmhg的收缩压。在一些实施例中，低血压是小于或小于约80、75、70、65、60、55或50mmhg的舒张压。在某些实施例中，如果受试者的收缩压为89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70mmhg；和/或如果她/他的舒张压是59、58、57、56、55、54、53、52、51、50、49或48mmhg，则确定其具有低血压。在某些实施例中，如果受试者的收缩压为75至89、75至85、或75至80mmhg；和/或她/他的舒张压为45至59、45至57、45至56、45至55、45至54、48至59、48至57、48至55mmhg，则确定其具有低血压。在一些情况下，如果人类受试者先前患有直立性低血压，则人类受试者可能具有低血压风险。直立性低血压被定义为与就坐或仰卧位的血压相比，站立三分钟内收缩压降低20mmhg或舒张压降低10mmhg。也可以例如通过以至少60度的角度进行直立倾斜台试验，来诊断直立性低血压。
如果人类受试者：已经或正在长期卧床休息；在怀孕的前24周内；患有血容量减少(例如由创伤、严重的内出血、脱水产生)；正在服用某些类型的药物(例如抗高血压药物、利尿剂、β受体阻滞剂、帕金森病药物、三环类抗抑郁药、单独或与硝酸甘油、地高辛或抗心律失常药物组合的勃起功能障碍药物)；正在服用麻醉剂或酒精；如果受试者具有导致低心率的心脏病况(心动过缓)；已经心脏病发作；具有心脏瓣膜问题；具有冠状动脉疾病；具有心内膜炎；具有心肌炎；具有甲状腺功能减退；具有甲状旁腺疾病；具有艾迪生病；具有低血糖；具有糖尿病；具有感染性休克；具有中性介导的低血压；具有贫血；具有电解质紊乱(例如血液中的高水平钾)；或缺乏维生素b-12和/或叶酸，则人类受试者可能患有低血压和/或低心率，或者有低血压和/或低心率风险。
根据本公开的方法，如果人类受试者没有低血压和/或低心率的风险或存在，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂(例如apd371)。相反，如果人类受试者没有低血压和/或低心率的风险或存在，则不向人类受试者施用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)。
在某些实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有直立性低血压或没有发生直立性低血压的风险，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。在某些实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有中性介导性低血压或没有发生中性介导性低血压的风险，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。在一些实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有艾迪生病或没有发生艾迪生病的风险，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。在某些实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有糖尿病或没有发生糖尿病的风险，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。在其他实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有贫血或没有发生贫血的风险，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。在其他实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有心动过缓或没有发生心动过缓的风险，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。在另外的实施例中，本公开提供了用于治疗需要用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的人类受试者的方法，包括如果人类受试者没有正在服用，或者最近没有服用(例如，在建议施用选择性cb2受体激动剂(例如apd371)的6个月内、5个月内、3个月内、2个月内、1个月内、3周内、2周内、1周内、6天内、5天内、4天内、3天内、2天内、1天内)选自由下列组成的群组的药物：抗高血压药物、利尿剂、β受体阻滞剂、帕金森病药物、三环类抗抑郁药、勃起功能障碍药物、硝酸甘油、cyp抑制剂、增加apd371暴露的药物、减缓apd371代谢的药物、与apd371竞争蛋白质结合的药物、血管扩张剂、引起qt延长的药物、α受体阻滞剂和硝酸盐，则向人类受试者施用治疗有效量的选择性cb2受体激动剂。
在一些实施例中，向受试者口服施用cb2受体激动剂(例如apd371)。在一些实施例中，向受试者施用作为片剂或胶囊的cb2受体激动剂(例如apd371)。在某些实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是50mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是60mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是75mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是100mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是125mg的剂量。在一些实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是150mg的剂量。在另外的实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是200mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是225mg的剂量。在另外的实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是250mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是275mg的剂量。在其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是300mg的剂量。在一些其他实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是350mg的剂量。在另外的实施例中，cb2受体激动剂(例如apd371)的治疗有效量是400mg的剂量。在某些实施例中，按照下列频率施用cb2受体激动剂的剂量：一天一次、一天两次、一天三次或一天四次。用cb2受体激动剂(例如apd371)治疗的持续时间可以与获得治疗效果所需的时间一样长，而不会发生不可耐受或持续的不良事件。
有时，受试者已经被施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)。在这种情况下，在施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)后评估受试者的心率和/或血压。测量和评估心率和/或血压的方法是本领域公知的。如果受试者不具有低心率和/或低血压，则可以继续施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)。然而，如果在施用cb2受体激动剂化合物后确定受试者具有低心率和/或低血压，则应或者停止施用cb2受体激动剂化合物(例如apd371)直至受试者显示出这些生命体征的改善(例如心率和/或血压增加至或接近正常水平)，或者可以以较低剂量继续治疗。关于较低剂量的治疗，如果受试者在评估心率和/或血压之前正在被施用400mgadp371并且发现低心率和/或血压，则apd371的较低剂量可以是例如300mg、275mg、250mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg或50mg。如果在评估心率和/或血压之前受试者正在被施用200mgadp371，则较低剂量可以是例如175mg、150mg、125mg、100mg、75mg或50mg。在较低剂量的持续治疗期间可以监测心率和/或血压，并且如果受试者在较低剂量下继续显示低心率和/或低血压，则可以进一步降低剂量。因此，如果受试者在施用400mgapd371后显示出低心率和/或血压，则可以中断治疗直至受试者显示出这些生命体征的改善，并且治疗可以以较低剂量(例如200mg)继续。如果受试者在施用200mg剂量后显示低血压和/或心率，则可以中断治疗直至受试者显示出这些生命体征的改善，并且治疗可以以较低剂量(例如100mg)继续。如果受试者在施用100mg剂量后仍然表现低血压和/或心率，则可以中断治疗直至受试者显示出这些生命体征的改善，并且治疗可以以较低剂量(例如50mg)继续。
在一些实施例中，低血压是收缩压<90mmhg和/或舒张压<50mmhg，或收缩压<95mmhg，和/或舒张压<60mmhg，至少其中一个代表与最低给药前值相比至少10mmhg的变化。在一些实施例中，给药前值是两次不同的测量值，相隔至少10分钟，但不超过24小时。在一些实施例中，低心率是<50bpm的心率，其与最低给药前值相比减少至少10bpm。在一些实施例中，在给药后的最初24小时内，在间隔至少10分钟的不同时间采集给药前值。
本公开还提供了用于选择用cb2受体激动剂化合物治疗的受试者的方法。可以基于先前或同时的测定(即受试者没有低心率和/或低血压的风险或存在)来选择用于治疗的受试者。可以通过测量生命体征来进行测定。可以向这样的受试者施用治疗有效量的cb2受体激动剂化合物(例如apd371)。或者不用cb2受体激动剂化合物治疗，或者用低于没有低心率和/或低血压的风险或存在的受试者的剂量治疗具有低心率和/或低血压的风险或存在的受试者。在某些情况下，较低剂量为向没有低心率和/或低血压风险或存在的受试者施用的剂量的80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。
在一些实施例中，在施用apd371期间不施用禁忌药物。在一些实施例中，在施用禁忌药物期间减少apd371的剂量。在一些实施例中，在施用apd371期间减少禁忌药物的剂量。在一些实施例中，在禁忌药物的存在下滴定apd371。例如，在一些实施例中，在施用α受体阻滞剂的个体中以较低剂量(与标准剂量相比)开始用apd371治疗。在一些实施例中，在apd371的存在下滴定禁忌药物。在一些实施例中，当施用禁忌药物时，监测人类受试者的不良反应(例如低血压、晕厥和/或心动过缓)。在一些实施例中，禁忌药物是处方药。在一些实施例中，禁忌药物是膳食和/或草药补充剂。在一些实施例中，禁忌药物是非处方药。
在一些实施例中，同时使用apd371和cyp抑制剂是已知的不良事件(如心动过缓、低血压、晕厥、意外伤害和/或中枢神经系统(cns)压抑)的风险因子。在一些实施例中，避免同时使用apd371和cyp抑制剂。
在一些实施例中，已知引起高血压和/或晕厥的药物禁忌apd371。在一些实施例中，口服避孕药禁忌apd371。在一些实施例中，增加氟班色林暴露的化合物禁忌apd371。在一些实施例中，降低氟班色林暴露的化合物禁忌apd371。在一些实施例中，硝酸盐禁忌apd371。在一些实施例中，α受体阻滞剂禁忌apd371。在一些实施例中，抗高血压药禁忌apd371。
在一些实施例中，cyp2c19抑制剂(特别是强cyp2c19抑制剂)禁忌apd371。在一些实施例中，cyp2c9抑制剂禁忌apd371。在一些实施例中，cyp2d6抑制剂禁忌apd371。在一些实施例中，cyp3a4抑制剂(特别是中等或强cyp3a4抑制剂)禁忌apd371。在一些实施例中，cyp3a4诱导剂禁忌apd371。在一些实施例中，cyp1a2抑制剂禁忌apd371。
在一些实施例中，饮酒禁忌apd371。在一些实施例中，在施用apd371之前评定人类受试者戒除酒精的可能性(例如，考虑个体的当前和过去的饮酒行为以及其他相关的社会历和病史)。在一些实施例中，多种伴随药物(例如多种弱cyp抑制剂，如多种弱cyp3a4抑制剂)的组合禁忌apd371。
在一些实施例中，在开始施用禁忌药物如cyp抑制剂之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天停用apd371。在一些实施例中，在停用apd371后监测人类受试者(例如低血压、晕厥和/或心动过缓)。在一些实施例中，在开始施用apd371之前至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天停用禁忌药物。
在一些实施例中，apd371在患有肝损伤的人类受试者中是禁忌的。在一些实施例中，apd371在患有肾损伤的人类受试者中是禁忌的。例如，在一些实施例中，将降低剂量(与标准剂量相比)的apd371施用于患有肾损伤的个体。在一些实施例中，apd371在老年受试者中是禁忌的。在一些实施例中，apd371在人类受试者中是禁忌的，所述人类受试者是，或是约50、55、60、65、70、75、80、85、90或95岁或更大。在一些实施例中，在施用apd371期间监测老年人受试者(例如直立性低血压、眩晕和/或头晕)。在一些实施例中，apd371在表现出差或中等cyp代谢的人类受试者中是禁忌的。在一些实施例中，在施用apd371之前评定人类受试者的cyp代谢。在一些实施例中，在施用apd371期间监测其为cyp的差或中等代谢者的人类受试者。在一些实施例中，在施用apd371期间监测其为apd371的弱代谢者的人类受试者。
在一些实施例中，apd371在患有支气管哮喘、明显心力衰竭、大于最轻度心脏传导阻滞、心源性休克、严重心动过缓和/或与严重和长期低血压相关的其他病况的人类受试者中是禁忌的。
以下是本发明实践的实施例。它们不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实例
实例1：
在56名健康人类受试者中进行1a期随机、双盲、安慰剂对照的单剂量增加临床试验，以评定apd371(化合物b)的安全性、耐受性和药代动力学。施用10mg、20mg、30mg、60mg、120mg、250mg和400mg的剂量。受试者在诊所中大约9天(称为第-2天至第7天)。在第1天施用研究药物(apd371或安慰剂)。每组包括八名人类受试者，其中六人施用apd371，两人施用安慰剂。
在休息五分钟后，测量仰卧位的血压和心率的生命体征。在休息10分钟后，使用12导联心电图测量斜卧位的rr、pr、qrs、qt、qtc、qtcb和qtcf。用5导联心电图进行连续遥测，在仰卧位休息期14分钟±1分钟的最后五分钟内进行测量。在给药前进行基线测量。
观察到剂量响应性暴露，并且当达到400mg的靶向暴露时停止剂量递增。所有剂量的apd371都具有良好的耐受性。然而，与基线相比，在最高剂量下观察到无症状的心率平均增加(图1-8)。与基线相比，也看到收缩压和舒张压的变化(图9-16)。
实例2：
在36名健康人类受试者中进行1b期随机、双盲、安慰剂对照的多剂量增加临床试验，以评定apd371(化合物b)的安全性、耐受性和药代动力学。施用50mg每日三次(tid)、100mgtid和200mgtid的剂量10天。受试者在诊所中大约17天(称为第-2天至第15天)。在第1至10天施用研究药物(apd371或安慰剂)tid，并在第11天施用一次。每组包括12名人类受试者，其中九人施用apd371，三人施用安慰剂。
在休息五分钟后，测量仰卧位的血压和心率的生命体征。在休息10分钟后，使用12导联心电图测量斜卧位的rr、pr、qrs、qt、qtc、qtcb和qtcf。用5导联心电图进行连续遥测，在仰卧位休息期14分钟±1分钟的最后五分钟内进行测量。在给药前进行基线测量。
多次给药的apd371具有良好耐受性。观察到剂量响应性暴露。所有剂量的药物水平远高于刺激cb2受体所需的那些。最常见的不良事件是头痛和恶心。所有不良事件均归类为轻度，并且未报告严重不良事件。由于轻度口渴和嗜睡的不良事件，高剂量组有一次停药。然而，出乎意料地(尤其是考虑到单剂量增加研究)，观察到血压和心率的无症状减少(图17-25)。
其他实施例
虽然已经结合本发明的详细描述描述了本发明，但是前面的描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围限定。其他方面、优点和修改在下列权利要求书的范围内。
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