由玻璃制成的初级容器的高压灭菌器灭菌工艺的制作方法

本发明涉及一种用于由玻璃制成的初级容器的高压灭菌器灭菌工艺，优选但不一定用于药品用途。

背景技术：

迄今为止，药物用玻璃初级容器的最广泛使用的灭菌工艺包括用蒸汽(例如饱和和/或过热至预定的恒定温度)进行灭菌处理，该处理持续预定的暴露时间。在制药行业，通常参考在121.11℃(250°f)的恒定温度下暴露15分钟的最小暴露时间f0，该时间是针对温度破坏系数(z)等于10的理想微生物计算的。

蒸汽灭菌工艺非常简单，并且在去污方面非常划算。

然而，观察到了开始出现一些缺陷，特别是在如此处理的药用玻璃药瓶中，主要是典型地在药瓶肩部形成白色斑块。

技术实现要素：

本发明的技术任务是解决现有技术中与由玻璃制成的初级容器的蒸汽灭菌工艺相关的缺点，特别是用于药品用途。

作为该技术任务的一部分，本发明的目的是提供一种由玻璃制成的初级容器的高压灭菌器灭菌工艺，该工艺简单有效，能够消除经处理初级玻璃容器中出现的缺陷，同时保持其无菌性。

本发明的技术任务以及该目的和其它目的是通过一种用于由玻璃制成的初级容器的高压灭菌器灭菌工艺来实现的，其中，初级容器在高压灭菌器中暴露于灭菌处理，其中脉冲蒸汽流顺序地(sequentially)供给到高压灭菌器中。

因此，高压灭菌器通过基于指示高压灭菌器的处理室的操作状态的参数控制蒸汽流量来操作。

脉冲循环通过限制初级玻璃容器的蒸汽和玻璃之间的化学和物理相互作用，可以实现制药公司所需的等效暴露时间。

附图说明

本发明的这些和其它方面将通过以下参考附图通过非限制性实例示出的对灭菌工艺的优选实施例的描述而得到更好的阐明，在附图中：

图1示出了在根据本发明的灭菌处理期间在高压灭菌器的处理室中的压力模式的实例；

图2示出了处理室中蒸汽的温度tv和初级玻璃容器的温度tc的相应模式；

图3示出了根据本发明实施例的初级容器的灭菌设备的示例性示意图。

具体实施方式

用蒸汽杀死微生物的工艺由一些重要的参数来限定。

d定义为在精良限定的温度下，将微生物的初始数量减少到十分之一所需的时间(以分钟为单位)。

对于典型的微生物(例如肉毒梭菌、枯草芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、孢子梭菌)，在等于121.11℃(250°f)的温度下，d值通常小于2分钟。

z是微生物破坏温度系数，定义为为了将d值降低到至十分之一而进行的温升(以℃表示)。

对于典型的微生物(例如肉毒梭菌、枯草芽孢杆菌、巨大芽孢杆菌、孢子梭菌)，z值通常在6到13之间。

最后，f0是在121.11℃下，对于破坏温度系数z等于10的理想微生物计算的等效暴露时间。

对于f0，适用以下公式：

f0＝∫0^t10^{(t(t)-121.11)/10}dt(1)

其中t是时间，t是作为时间t的函数的实际曝光温度。

因此，f0代表时间t＝0和代表灭菌处理持续时间的时间t之间曲线10^{(t-121.11)/10}下的面积的值。

用于由玻璃制成的制药用初级容器8的高压灭菌器灭菌工艺规定，将初级容器8放置在高压灭菌器中，并暴露于利用蒸汽(例如饱和和/或过热)脉冲流f进行的灭菌处理，其中基于指示高压灭菌器处理室10的操作状态的参数(例如压力、温度和/或其它参数)来控制该蒸汽脉冲流f。

实际上，高压灭菌器具有恒定容积的处理室10，处理室10设有连接到蒸汽发生器14的蒸汽入口通道12以及蒸汽出口通道16。

饱和蒸汽发生器14还具有处理室10的供给泵18。

处理室10的入口通道12和出口通道16均各自设有截止阀20。

在一个优选实施例中，基于处理室10中的蒸汽压力进行工艺控制，灭菌工艺如下进行。

在高压灭菌器的启动配置中，处理室10的出口通道16的截止阀20”关闭，处理室10的入口通道12的截止阀20’打开。

蒸汽发生器14例如在100℃和1个大气压下产生蒸汽，并通过供给泵18将第一脉冲蒸汽供给在处理室10中。

供应泵18保持启动，使处理室10中的蒸汽经受增大的压力坡度，直到进入处理室10的蒸汽压力p达到预设的最大压力值pmax。

当达到压力pmax时，控制器同时控制处理室10的入口通道12的截止阀20’关闭，流出第一蒸汽流脉冲的出口通道16的截止阀20”打开，以及辅助第一蒸汽流脉冲从处理室10排出的供给泵18反转。

供应泵18在反转操作中保持启动，使处理室10中的残余蒸汽经受降低的压力坡度，直到进入处理室10的蒸汽压力p达到预设的最小压力值pmin。

当达到压力pmin时，控制器同时控制处理室10的出口或排放通道16的截止阀20”的关闭，处理室10的入口通道12的截止阀20’的打开，启动供给泵18直接运行，以及对第二蒸汽流脉冲执行相同的循环等，直到蒸汽流的最后编程脉冲。

应当注意，以这种方式，在处理室10中以脉冲形式传送并因此传送到待处理容器8的蒸汽质量连续变化：换句话说，处理室10的蒸汽质量系统是开放系统，由此每个脉冲(以及相应的蒸汽质量)首先被引入处理室10，然后从同一处理室10排出。作用于初级容器8的蒸汽质量不是恒定的，而是随时间变化的，这一事实涉及减少蒸汽对玻璃的影响的技术优势，从而保护容器免受损坏并保持相同程度的无菌性。将初级容器8暴露于灭菌处理，直至达到基于f0计算的暴露时间。

具体而言，暴露时间的值使得，在121.11℃的恒定温度下，对于温度破坏系数z等于10的理想微生物计算的f0的等值不小于指示成功灭菌的值，例如15分钟。

因此，如图2所示，温度也具有脉冲模式。

优选地，包括在一个循环内的流的所有脉冲φ的处理室10中的蒸汽压力p(pmin和pmax)的阈值是相同的。

具体而言，对于所建议的由玻璃制成的药物用初级容器8的灭菌，已经发现，如果压力p等于1.10±0.05巴，并且压力p的最小值pmin等于0.25±0.05巴，则选择最大值pmax是方便的。

具体而言，对于所建议的灭菌，已经发现对于所有的流脉冲采用压力脉冲的恒定振幅h是方便的，这样的幅值h等于24分钟±1.5分钟。因此，振幅意味着每个脉冲的持续时间，在图中以横坐标轴表示。

这意味着对于建议的灭菌，处理室10在从一个蒸汽脉冲切换到下一个蒸汽脉冲时完全排空。

在另一个实施例中，包括在一个循环内的压力p的阈值(最小值和最大值)和/或指示工艺操作状态的另一参数可以不同。

流量和压力脉冲形状也可以不同于所描述和示出的形状，并且可以通过实验进行调制，以在减少或完全消除缺陷产品的数量方面优化结果。实际上，流脉冲的特定模式和指示用于实现f0期望值的操作工艺条件的参数并不重要。

重要的是，灭菌处理不再通过将由玻璃制成的初级容器8连续地暴露于温度恒定的蒸汽中来进行，而是通过将其暴露于具有指示操作工艺条件的参数的脉冲蒸汽流来进行，这些参数又是脉冲的。换句话说，温度和压力都是脉动的。因此，应该注意的是，不存在压力和/或温度达到静态灭菌步骤(例如现有技术中使用的约121℃的典型稳定水平)的灭菌步骤，即保持恒定，而是在初级容器8的整个灭菌步骤中，处理室10中的这些压力和温度参数继续在预定限度(最小和最大)内变化。

以这种方式，可以抑制在初级玻璃容器8中产生缺陷的过程开始，特别是与白色斑块的形成和对玻璃的物理和化学结构的潜在损害有关的过程。

因此，处理室10是开放系统，其中该方法提供了当所述处理室10中的压力达到预定最小值pmin时引入新的蒸汽质量，以及当压力达到预定最大值pmax时从处理室10中喷射先前引入的蒸汽质量的步骤。处理室10是开放式质量系统，这一事实确保了蒸汽质量的逐渐更换，从而保护容器免受损坏，同时保持相同程度的无菌性，以实现最佳灭菌工艺。

如所见，该方法包括在整个灭菌步骤中连续改变处理室10内蒸汽的压力和/或温度参数的步骤。压力和温度参数的这种恒定变化，也与蒸汽质量的连续更换有关，有助于提高处理室10中灭菌工艺的效率。

事实上，已经证实，与具有恒定质量的现有技术的解决方案相比，在整个灭菌步骤中，在处理室10内连续增加和减少不同质量的蒸汽改进了灭菌本身。

可以对这样构思的灭菌工艺进行一些改变和变化，所有这些都落入本发明的保护范围内。

例如，温度和压力脉冲的振幅可以不恒定，而绝对值彼此不同。此外，相同脉冲的持续时间可以变化：换句话说，温度和压力脉冲的持续时间可以不是恒定的，而是可随时间变化。

在一个实施例中，例如，容器8(例如药瓶、安瓿、药筒、注射器筒等)容纳在次级容器内，该次级容器包括限定容纳室的底部和侧壁、次级容器入口以及适用于封闭入口的可移除盖，其中次级容器可透过蒸汽。

在另一个实施例中，玻璃容器用于制药工业以外的范围。