治疗下尿路尿道上皮癌的方法与流程

本申请要求2016年5月6日提交的美国临时申请62/333,151和2017年1月6日提交的美国临时申请62/443,614的权益和优先权。这些申请中的每一个的内容通过引用整体并入本文。

背景技术：

膀胱癌是一个重要的医学问题，并且由于许多原因目前可用的治疗选择是不令人满意的。通常，膀胱癌被分类为肌肉浸润性膀胱癌(mibc)或非肌肉浸润性膀胱癌(nmibc)。膀胱癌的病理分类和分期如下：pta(尿路上皮受累)；ptis(高风险尿路上皮受限)；pt1(固有层入侵)；pt2(肌层浸润)；pt3(膀胱周入侵)；和pt4(盆腔器官延长)。膀胱癌也可按等级分为1/3级(分化良好)；2/3级(中度分化)；3/3级(分化差)。另外，膀胱癌可以按阶段分类为0-iv期。大多数膀胱癌是上皮来源的移行细胞癌，并被归类为局限于膀胱内层的非肌肉浸润性癌(nmibc)。在最初的介绍中，大多数膀胱癌是浅表性nmibc，包括pta、ptis和pt1期疾病。mibc包括pt2、pt3和pt4期。

早期nmibc的典型临床方案是膀胱镜检查可视化，然后手术切除肿瘤，称为经尿路切除术(tur)。然而，手术后复发率很高，癌症可能会发展为肌肉浸润性疾病。因此，手术通常与化学治疗剂或免疫治疗剂的辅助囊内(膀胱内)滴注(通过导尿管将化学治疗剂直接递送到膀胱中)相结合，以帮助预防或延迟复发的发生和严重性。卡介苗(bcg)是一种免疫治疗剂，通常在手术后滴入膀胱。然而，许多患者对bcg无反应，并且bcg治疗也可引起一系列不良反应，导致中止治疗。化学治疗剂通常用于bcg治疗失败的患者。通常在膀胱内施用化学疗法以将化学治疗剂浓缩在肿瘤部位并在切除后消除任何残留的肿瘤，同时避免药物的全身暴露。

用于治疗膀胱癌的临床试验中的一种这样的化学治疗剂是吉西他滨。吉西他滨(2′，2′-二氟脱氧胞苷)是具有抗转移性膀胱癌活性的嘧啶类似物。吉西他滨还被用于临床试验，按各种每周时间表通过在膀胱中滴注来治疗浅表性膀胱癌和nmibc。吉西他滨通常每周一次或两次滴注1-2小时，持续数周，剂量通常为高达100ml盐水中的500-2000mg。

已知这种液体制剂在1-2小时的短暂停留时间后从膀胱排空，因此限制了它们的治疗益处。另外，使用高浓度(40mg/ml)和高剂量(每次滴注高达2克)以试图达到治疗组织水平从而试图克服停留时间限制。然而，高剂量吉西他滨的囊内(膀胱内)递送可导致显著的全身吸收并引起胃肠道、膀胱和骨髓毒性，除局部耐受性问题之外，还进一步限制了临床效用。

因此，仍然需要用于治疗下尿路尿道上皮癌的改进方法。

公开的申请us2012/0203203、us2013/0158675、us2015/0360012、us20150165177、us2015/0165178、us20160199544、wo2014/145638、wo2015200752、wo201i/031855通过引用整体并入本文。本文公开的所有其他参考文献通过引用整体并入。

技术实现要素：

向膀胱局部施用抗代谢药(例如吉西他滨)导致多种生物效应，例如调节肿瘤微环境中的免疫应答、诱导全身免疫和抗原呈递并诱导细胞毒性。因此，该申请公开了一种治疗下尿路尿道上皮癌的方法，该方法包括向个体局部施用有效量的抗代谢药到膀胱。

在一些实施方案中，该方法包括增强针对个体下尿路尿道上皮癌的免疫应答的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

在一些实施方案中，该方法包括减少个体下尿路尿道上皮癌的复发或进展的方法，包括：向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

在一些实施方案中，该方法包括改善患有下尿路尿道上皮癌的个体的癌症免疫疗法的肿瘤微环境的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

在一些实施方案中，该方法包括使患有下尿路尿道上皮癌的个体对放射治疗敏感的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法包括治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将有效量的吉西他滨局部递送到膀胱，其中吉西他滨连续递送至少24小时。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法包括在个体中保留膀胱的方法，包括将有效量的吉西他滨局部递送到膀胱，其中吉西他滨连续递送至少24小时。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法包括治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部递送到膀胱，其中吉西他滨连续递送至少24小时。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药可以是核苷类似物。在这些实施方案的一些中，抗代谢药是吉西他滨。在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药在至少约24小时的时间内连续递送到膀胱中。在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药在第一递送阶段以第一剂量递送，然后在第二递送阶段以第二剂量递送。在一些实施方案中，第一阶段和第二阶段是连续的。或者，在一些实施方案中，第一阶段和第二阶段可以通过休息期分开。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药以约1mg/天至约300mg/天的剂量递送。在根据上述任何方法的一些实施方案中，在递送期间尿液中抗代谢药的浓度为约0.1μg/ml至约200μg/ml。在根据上述任何方法的这些实施方案的一些中，在递送期间尿液中抗代谢药的浓度为约10μg/ml。在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体血浆中抗代谢药的浓度小于约1μg/ml。在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药的浓度小于约0.1μg/ml。在根据上述任何方法的一些实施方案中，在递送抗代谢药后，个体尿液中的抗代谢药与血浆中的抗代谢药的比率大于约500∶1。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药递送超过至少一个月，其中每个抗代谢药递送期为至少一天，并且其中每个抗代谢药递送期之间的间隔不超过约一周。在根据上述任何方法的一些实施方案中，每个抗代谢药周期之间的间隔是14天。在一些实施方案中，每个抗代谢药递送期之间没有间隔。

在一些实施方案中，该方法包括a)第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为至少约0.1μg/ml；b)休息期；和c)第二抗代谢药递送期，其中在休息期的至少一部分中，个体尿液中的抗代谢药的浓度为至少约0.1μg/ml。在一些实施方案中，在休息期的至少约一半中尿液中的抗代谢药的浓度大于约1.0μg/ml。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法还包括向个体施用有效量的第二药剂。在根据上述任何方法的一些实施方案中，第二药剂在抗代谢药开始递送时递送。在一些实施方案中，在递送抗代谢药之前递送第二药剂。在一些实施方案中，在抗代谢药开始递送后递送第二药剂。在更进一步的实施方案中，在抗代谢药终止递送后递送第二药剂。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药递送期和第二药剂递送期可以彼此重叠。在一些实施方案中，抗代谢药递送期和第二药剂递送期可以不重叠。

在根据上述任何方法的一些方面中，第二药剂全身递送。在其他方面，第二药剂局部递送。在一些实施方案中，第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段全身递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段局部递送。在一些实施方案中，第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段局部递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段全身递送。在一些实施方案中，第二药剂递送期的第一阶段和第二药剂递送期的第二阶段隔开至少约一个月。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂同时递送。在这些实施方案的一些中，抗代谢药和第二药剂通过单个递送装置递送。在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂以相同的释放速率递送。在其他实施方案中，抗代谢药和第二药剂以不同的释放速率递送。

在一些实施方案中，第二药剂与抗代谢药分开递送。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，第二药剂全身递送。在一些实施方案中，第二药剂局部递送。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，第二药剂是化学治疗剂。在根据上述任何方法的一些实施方案中，化学治疗剂选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂和奥沙利铂。在一些实施方案中，第二药剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是免疫检查点蛋白的抑制剂，免疫检查点蛋白选自pd-l1、ctla4、pd-l2、pd-1、b7-h3、b7-h4、hvem、b-和t-淋巴细胞衰减子(btla)、杀伤性抑制受体(kir)、gal9、tim3、a2ar、lag-3、磷脂酰丝氨酸、cd27、tnf-α、cd33、siglec-5、siglec-7、siglec-9和siglec-11。在一些实施方案中，免疫调节剂是共刺激免疫分子的激动剂。在一些实施方案中，共刺激免疫分子选自cd40、ox40、icos、cd28、cd137/4-1bb、cd27、il-10、tgf-β、tor受体和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体不接受放射疗法。在其他实施方案中，该方法还包括放射疗法。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药在新辅助疗法环境中递送。在一些实施方案中，抗代谢药在辅助疗法环境递送。在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药在术前治疗中递送。在一些实施方案中，抗代谢药在围术期治疗中递送。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法还包括第三疗法，其包括手术。在这些实施方案的一些中，可以在手术时开始向个体递送抗代谢药。在根据上述任何方法的一些实施方案中，在膀胱镜检查期间开始向个体递送抗代谢药。在根据上述任何方法的一些实施方案中，在手术前的膀胱镜检查期间开始向个体递送抗代谢物。在一些实施方案中，在手术后的膀胱镜检查期间开始向个体递送抗代谢物。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药通过囊内(膀胱内)装置递送到膀胱中。在根据上述任何方法的这些实施方案的一些中，囊内(膀胱内)装置包括构造用于囊内(膀胱内)插入的壳体；和包含抗代谢药的剂型，其中所述壳体容纳所述剂型并被构造成以有效治疗尿路上皮癌的量释放抗代谢药。在根据上述任何方法的一些实施方案中，所述囊内(膀胱内)药物递送装置包括壳体，所述壳体包含并可控制地释放抗代谢药并且在被构造为将所述装置保持在个体的膀胱中的保持(retention)形状和装置通过个人尿路的置入(deployment)形状之间可弹性变形。在根据上述任何装置的一些实施方案中，所述装置包括由第一壁和第二壁界定的药物储库腔，其中第一壁对药物是不可渗透的，第二壁对药物是可渗透的。在根据上述任何装置的一些实施方案中，第一壁和第二壁彼此相邻并且一起形成限定药物储库腔的环形管。在根据上述任何装置的一些实施方案中，第二壁是条带的形式，其延伸第一壁结构的长度的至少一部分。在一些实施方案中，第一壁是圆柱形的。在一些实施方案中，第二壁是盘形的。在一些实施方案中，囊内(膀胱内)药物递送装置包括至少两个药物储库腔。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，当使用装置递送抗代谢药时，抗代谢药通过渗透压从装置释放。在一些实施方案中，抗代谢药通过扩散从装置释放。

在根据上述任何装置的一些实施方案中，包含在壳体中的抗代谢药是非液体形式。在这些实施方案的一些中，非液体形式选自片剂、颗粒、半固体、粉末、胶囊及其组合。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗下尿路尿道上皮癌的方法，其中尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是局部晚期膀胱癌或转移性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是肌肉浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌。在根据上述任何方法的一些实施方案中，膀胱癌是原位癌。在一些实施方案中，膀胱癌是bcg(卡介苗(bacilluscalmette-guerin))难治性癌症或乳头状膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是bcg无反应性癌症。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，该方法包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中个体是人。在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体不适合全身治疗。在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体具有受损的免疫系统。在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体具有高水平的免疫检查点蛋白。在一些实施方案中，个体具有低水平的免疫检查点蛋白。在根据上述任何方法的一些实施方案中，个体具有高水平的核苷转运蛋白。在一些实施方案中，个体具有较低水平的核苷转运蛋白。

在根据上述任何方法的一些实施方案中，抗代谢药是吉西他滨，并且该方法还包括测定尿液中的吉西他滨/代谢物比率，其中低于阈值的比率表示有效治疗。

在一些实施方案中，本文提供了用于治疗个体下尿路尿道上皮癌的试剂盒，其包含：a)抗代谢药和b)第二药剂，其中抗代谢药在用于局部递送到膀胱的装置中。在这些实施方案的一些中，抗代谢药是吉西他滨。在一些实施方案中，第二药剂是免疫调节剂。

本文还提供了用于将抗代谢药和第二药剂局部递送到个体膀胱的装置，其包含a)抗代谢药和b)第二药剂。在一些实施方案中，抗代谢药是吉西他滨。在一些实施方案中，第二药剂是免疫调节剂。

在根据上述任何装置的一些实施方案中，囊内(膀胱内)药物递送装置包括限定储库的壳体；包含在储库内的第一单元，第一单元包含抗代谢药；包含在与第一单元不同位置的储库内的第二单元，其中第二单元包含促进药物从壳体体内释放的功能剂。在一些实施方案中，功能剂是渗透剂、药物增溶剂或其组合，并且壳体包括与储库流体连通的至少一个药物释放孔。

附图说明

图1显示与对照相比，用90μg/ml、180μg/ml或350μg/ml吉西他滨处理的大鼠中通过净平均强度测定的肿瘤大小。

图2显示连续递送吉西他滨一周后膀胱组织中吉西他滨的水平。

图3显示连续递送吉西他滨后大鼠膀胱组织层中吉西他滨的水平。

图4显示灌注90180μg/ml吉西他滨后存在于肿瘤微环境中的活化和调节性t细胞的水平。

图5显示未处理的对照大鼠和用吉西他滨处理的大鼠的脾脏中活化的cd8+和cd4+细胞的百分比。

图6显示未处理的对照大鼠和用180μg/ml吉西他滨处理的大鼠中的tgf-β水平。

图7显示未处理的对照大鼠和用180μg/ml吉西他滨处理的大鼠中的il-10水平。

图8a-8c显示可用于提供抗代谢药的局部且连续递送的囊内(膀胱内)装置。图8a是平面图。图8b是沿图8a中的线3-3截取的横截面图。图8c是安置在置入设备的工作通道内的装置的一个端部的视图，其以局部横剖视图示出。

图9显示在小型猪研究和人类ib期试验中相当水平的吉西他滨在尿液中排泄。

图10显示在小型猪研究和人类ib期研究中尿吉西他滨(dfdc)和代谢物(dfdu)浓度相当。

具体实施方式

本申请提供了通过将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱来治疗下尿路尿道上皮癌(例如膀胱癌)的新方法。该申请部分基于以下令人惊讶的发现：吉西他滨的局部递送与特定给药方案导致多种生物学效应，例如调节肿瘤微环境中的免疫应答、诱导全身免疫和抗原呈递以及诱导细胞毒性。还令人惊讶地发现，当以特定的给药方案局部递送到膀胱时，吉西他滨深深地渗透到膀胱组织中并且即使在递送停止后也在尿液中持续延长的时间段。因此，如本文所述，将抗代谢药局部递送到膀胱可用于治疗下尿路尿道上皮癌，特别是当与第二药剂(例如免疫调节剂)组合使用时。

因此，本发明在各个方面提供了治疗个体下尿路尿道上皮癌、增强针对个体下尿路尿道上皮癌的免疫应答、减少个体下尿路尿道上皮癌的复发或进展、改善用于癌症免疫疗法的肿瘤微环境、使患有下尿路尿道上皮癌的个体对放射疗法敏感的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中将抗代谢药局部递送到膀胱。在一些实施方案中，该方法还包括递送第二药剂，例如免疫调节剂。在一些实施方案中，个体不适合全身给药或其免疫受损。

另一方面，提供了用于治疗个体下尿路尿道上皮癌的试剂盒，其包含：a)抗代谢药和b)第二药剂，其中吉西他滨抗代谢药处于局部递送到膀胱的装置中。在另一个方面，提供了用于将抗代谢药和第二药剂局部递送到膀胱的装置，包括：a)抗代谢药和b)第二药剂。在一些实施方案中，抗代谢药是吉西他滨。在一些实施方案中，第二药剂是免疫调节剂。

i.本发明的方法

在一些实施方案中，本申请提供了治疗个体下尿路尿道上皮癌的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，提供了增强针对个体下尿路尿道上皮癌的免疫应答的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，提供了减少个体下尿路尿道上皮癌的复发或进展的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，提供了改善用于患有下尿路尿道上皮癌的个体的癌症免疫疗法的微环境肿瘤的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，下尿路尿道上皮癌是肌肉浸润性膀胱癌(mibc)。在一些实施方案中，下尿路尿道上皮癌是非肌肉浸润性膀胱癌(nmbic)。

如本文所用的术语“连续的”或“连续地”是指在一段时间内持续施用抗代谢药(例如吉西他滨)，例如在24小时至3周的时间内。

如本文所用的术语“个体”是指哺乳动物，包括人。个体包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在一些实施方案中，个体是人。

本文所指“约”一个值或参数包括(和描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，“约7天”包括7天。

该方法可以在辅助环境中实施。“辅助环境”是指个体具有增殖性疾病、特别是癌症，并且通常(但不一定)对治疗有反应的病史的临床环境，其包括但不限于手术(例如，手术切除)、放疗和化疗。然而，由于其增殖性疾病(例如癌症)史，这些个体被认为有发展该疾病的风险。“辅助环境”中的治疗或给药是指随后的治疗方式。风险程度(即，当辅助环境中的个体被认为是“高风险”或“低风险”时)取决于若干因素，最常见的是首次治疗时的疾病程度。本文提供的方法也可以在新辅助疗法环境中实施，即该方法可以在初级/确定性治疗之前进行。在一些实施方案中，个体先前已被治疗。在一些实施方案中，个体先前未被治疗。在一些实施方案中，治疗是一线治疗。

本文使用的术语“有效量”是指足以治疗特定紊乱、病症或疾病的化合物或组合物的量，例如改善、缓和、减轻和/或延迟其一种或多种其症状。关于癌症或其他不需要的细胞增殖，有效量包括足以引起肿瘤缩小和/或降低肿瘤生长速率(例如抑制肿瘤生长)或预防或延迟其他不需要的细胞增殖的量。在一些实施方案中，有效量是足以延迟发展的量。在一些实施方案中，有效量是足以预防或延迟发生和/或复发的量。有效量可以在一次或多次给药中给药，在癌症的情况下，药物或组合物的有效量可以：(i)减少癌细胞的数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)在一定程度上抑制、延缓、减缓并优选阻止癌细胞浸润到外周器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上缓慢并且优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤的发生和/或复发；和/或(vii)在一定程度上缓解与癌症相关的一种或多种症状。

在一些实施方案中，提供了减少疾病进展的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，提供了减少肿瘤体积的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，提供了治疗膀胱癌的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱，并且其中在治疗后没有残留的外生性肿瘤。

在一些实施方案中，本文提供的方法可用于改善患者的生活质量。例如，本文提供的方法可用于为不能进行膀胱切除术的患者提供慢性治疗。在一些实施方案中，本文提供的方法可用作姑息治疗。在一些实施方案中，本文提供了减轻患有癌症的个体的疼痛的方法。

在一些实施方案中，提供了一种使患有下尿路尿道上皮癌的个体对放射治疗敏感的方法，包括向个体递送有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，该方法还包括使个体经受放射疗法。在一些实施方案中，放射疗法在递送抗代谢药后进行，例如在递送抗代谢药后约1、2、3、4、5、10、15、20或30天中的任何一天后进行。本文考虑的放射包括例如x-射线、γ-射线，以及将放射性同位素定向递送到肿瘤细胞。还考虑了其他形式的dna损伤因子，例如微波和uv放射。放射可以单剂量或剂量分级计划中的一系列较小剂量给予。在一些实施方案中，放射剂量低于用于放射疗法的常规剂量。例如，放射剂量可以不超过常规剂量的约95％、90％、85％、80％、75％、60％、50％、40％、30％、20％或10％中的任何一个。

在一些实施方案中，抗代谢药被连续递送到膀胱中。例如，在一些实施方案中，抗代谢药被连续递送到膀胱至少约24小时(例如至少约2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30天)。在一些实施方案中，抗代谢药被连续递送到膀胱7天。抗代谢药可以单一释放速率递送，或在不同时间点以不同释放速率递送。例如，在一些实施方案中，抗代谢药在第一递送阶段以第一释放速率递送，然后在第二递送阶段以第二释放速率递送。在一些实施方案中，第一释放速率比第二释放速率更快(例如至少快2倍、3倍、4倍、5倍或10倍)。在一些实施方案中，第一速率比第二释放速率慢(例如，至少慢2倍、3倍、4倍、5倍或10倍)。

在一些实施方案中，抗代谢药以约1mg/天至约300mg/天，例如约1mg/天至约5mg/天、约5mg/天至约10mg/天、约10mg/天至约50mg/天、约50mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约225mg/天(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)、约200mg/天至约300mg/天中的任一种的剂量递送。在一些实施方案中，将约100mg至约200mg的吉西他滨递送到个体。在一些实施方案中，在七天内将约160mg吉西他滨递送到个体。在一些实施方案中，在7天内将约100mg至约200mg的吉西他滨递送到个体。在一些实施方案中，在21天内将约200mg至约225mg的吉西他滨递送到个体。在一些实施方案中，在21天内将约225mg抗代谢药递送到个体。在一些实施方案中，在7天内向个体施用225mg吉西他滨。在一些实施方案中，在21天内向个体施用225mg吉西他滨。

在一些实施方案中，在递送期间尿液中抗代谢药的浓度为约0.1μg/ml至约200μg/ml，例如约0-0.5μg/ml、0.5-1μg/ml、1-2μg/ml、2-3μg/ml、3-4μg/ml、4-5μg/ml、5-6μg/ml、6-7μg/ml、7-8μg/ml、8-9μg/ml、9-10μg/ml、10-20μg/ml、20-30μg/ml、30-40μg/ml、40-60μg/ml、60-80μg/ml、80-100μg/ml、100-150μg/ml或150-200μg/ml中的任一个。在一些实施方案中，个体血浆中的抗代谢药的浓度小于约1μg/ml，例如小于约0.5μg/ml、0.4μg/ml、0.3μg/ml、0.2μg/ml、0.1μg/ml、0.05μg/ml、0.04μg/ml、0.03μg/ml、0.02或0.01μg/ml中的任一个。在一些实施方案中，在递送抗代谢药后，个体的尿液中的抗代谢药与血浆中的抗代谢药的比率大于约500∶1。在一些实施方案中，在递送抗代谢药后，dfdu的血浆浓度小于0.3μg/ml。在一些实施方案中，在递送抗代谢药后，dfdu的血浆浓度小于0.2μg/ml。在一些实施方案中，在递送抗代谢药后，dfdu的血浆浓度小于0.1μg/ml。在一些实施方案中，在递送抗代谢药后，dfdu的血浆浓度为0.1-0.3μg/ml。

在一些实施方案中，抗代谢药的递送包括分开的抗代谢药递送期，其间具有休息期。在不同递送期间抗代谢药的剂量或释放速率可以相同或不同。例如，在一些实施方案中，抗代谢药递送至少一个月，其中每个抗代谢药递送期为至少一天，并且其中每个抗代谢药递送期之间的间隔不超过约一周。在一些实施方案中，该方法包括：a)第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为至少约0.1μg/ml；b)休息期；c)第二抗代谢药吉西他滨递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约0.1μg/ml。在这些实施方案的一些中，第一抗代谢药递送期为七天，休息期为十四天，第二抗代谢药递送期为七天。在一些实施方案中，抗代谢药在治疗方案的第1-7天和第21-28天递送。在一些实施方案中，抗代谢药在第1-14天和第22-34天递送。

在一些实施方案中，该方法包括两个或更多个未被休息期分开的递送期。在这些实施方案的一些中，第一递送期和第二递送期均为三周。在一些实施方案中，抗代谢药被递送六周的时间。

在一些实施方案中，抗代谢药即使在递送停止后仍然存在。例如，在一些实施方案中，在抗代谢药递送停止后6小时、12小时、18小时、24小时或36小时中的至少一种下尿液中抗代谢药的浓度大于约0.1μg/ml(例如大于约0.2μg/ml、0.3μg/ml、0.4μg/ml、0.5μg/ml、0.6μg/ml、0.7μg/ml、0.8μg/ml、0.9μg/ml或1μg/ml中的任何一种)。在一些实施方案中，抗代谢药的浓度为0.1μg/ml至1μg/ml、0.2μg/ml至0.8μg/ml或0.3μg/ml至0.7μg/ml，持续6小时至7天、持续6小时至3天或持续6小时至24小时。

可以使用各种方法来评估通过本文提供的方法产生的抗肿瘤作用。例如，可以使用肿瘤材料中的免疫组织化学来测量诸如akt、cd31、ki67和tunel的生物标记物的水平，以评估细胞死亡。

本文描述的方法特别适合于组合疗法，例如与第二药剂的递送相结合。例如，在一些实施方案中，提供了治疗个体下尿路尿道上皮癌的方法，包括向个体递送a)有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，和b)有效量的第二药剂，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，在开始递送抗代谢药时递送第二药剂。在一些实施方案中，在开始递送抗代谢药之前递送第二药剂。在一些实施方案中，在开始递送抗代谢药之后递送第二药剂。在一些实施方案中，在终止抗代谢药递送后递送第二药剂。抗代谢药递送期和第二药剂递送期可以彼此重叠或不重叠。

抗代谢药和第二药剂可以通过不同途径递送。例如，在一些实施方案中，第二药剂是全身递送的。在一些实施方案中，第二药剂是局部递送的。在一些实施方案中，第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段全身递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段局部递送。在一些实施方案中，第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段局部递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段全身递送。在一些实施方案中，第二药剂递送期的第一阶段和第二药剂递送期的第二阶段可以隔开例如至少约1、2、3、4、5、6或7天中的任何一个。在一些实施方案中，在一些实施方案中，第二药剂递送期的第一阶段和第二药剂递送期的第二阶段可以隔开至少约1、2、3、4、5、6或7周中的至少任何一个。

在一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂通过相同或不同的给药途径同时递送。

在一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂通过单个递送装置递送，例如本文所述的任何递送装置。例如，该装置可包括两个分开的腔室，一个用于抗代谢药，另一个用于第二药剂。或者，抗代谢药和第二药剂存在于同一腔室中，例如彼此混合。在一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂以相同的释放速率递送。在一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂以不同的释放速率递送。不同的释放速率可以例如通过采用递送装置的特定设计来定制药物递送曲线来实现。在一些实施方案中，当抗代谢药和第二药剂同时递送时(例如通过相同的递送装置)，该方法可以进一步包括施用另外剂量的第二药剂。这可以通过例如第二药剂的全身或局部递送来实现。

第二药剂可以是适用于本文所述方法的任何治疗剂。在一些实施方案中，第二药剂是化学治疗剂，例如选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂和奥沙利铂的化学治疗剂。

在一些实施方案中，本文提供了治疗下尿路尿道上皮癌的方法，其包括向膀胱局部施用抗代谢药(例如吉西他滨)与bcg的组合。在这些实施方案的一些中，该方法包括将吉西他滨局部递送到个体的膀胱24小时至3周并施用bcg。在一些实施方案中，本文提供不包括向个体施用bcg与吉西他滨的组合。

在一些实施方案中，第二药剂是免疫调节剂。例如，在一些实施方案中，提供了治疗个体下尿路尿道上皮癌的方法，包括向个体施用：a)有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，和b)有效量的免疫调节剂，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂，包括但不限于选自pd-l1、ctla4、pd-l2、pd-1、b7-h3、b7-h4、hvem、b-和t-淋巴细胞衰减子(btla)、杀伤性抑制受体(kir)、gal9、tim3、a2ar、lag-3、磷脂酰丝氨酸、cd27、tnf-α、cd33、siglec-5、siglec-7、siglec-9和siglec-11的免疫检查点蛋白的抑制剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是共刺激免疫分子，包括但不限于选自cd40、ox40、icos、cd28、cd137/4-1bb、cd27、il-10、tgf-β、tor受体和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr的共刺激免疫分子的激动剂。

在一些实施方案中，个体不接受放射疗法。在一些实施方案中，该方法还包括放射疗法。在一些实施方案中，抗代谢药在新辅助疗法环境中递送。在一些实施方案中，抗代谢药在辅助疗法环境中递送。在一些实施方案中，该方法还包括第三疗法，其包括手术，并且可以在手术时、手术前或手术后开始向个体递送抗代谢药。在一些实施方案中，在膀胱镜检查期间开始向个体递送抗代谢药。

在一些实施方案中，本文所述的抗代谢药(以及在一些实施方案中，第二药剂)的递送可以使用囊内(膀胱内)递送装置进行。本文描述了各种囊内(膀胱内)递送装置。在一些实施方案中，囊内(膀胱内)装置包括构造用于囊内(膀胱内)插入的壳体；和包含抗代谢药的剂型，其中所述壳体容纳所述剂型并构造成以有效治疗尿路上皮癌的量释放抗代谢药。在一些实施方案中，所述囊内(膀胱内)药物递送装置包括壳体，所述壳体包含并可控制地释放抗代谢药并且在被构造为将所述装置保持在个体的膀胱中的保持(retention)形状和装置通过个人尿路的置入(deployment)形状之间可弹性变形。在一些实施方案中，所述装置包括由第一壁(例如圆柱形壁)和第二壁(例如盘形壁)界定的药物储库腔，其中第一壁对药物是不可渗透的，第二壁对抗代谢物是可渗透的。在其中第一壁对抗代谢药不可渗透并且第二壁对抗代谢药可渗透的一些其他实施方案中，第一壁和第二壁彼此相邻并且一起形成限定药物储库腔的环形管。在这些实施方案的一些中，第二壁是条带的形式，其延伸第一壁结构的长度的至少一部分。在一些实施方案中，所述装置包含至少两个药物储库腔，并且在一些实施方案中，每个储库包含其中含有的不同药物。

取决于所需的药物释放曲线，抗代谢药可通过渗透压或通过扩散从装置中释放。在一些实施方案中，包含在壳体中的抗代谢药是非液体形式，例如非液体形式选自片剂，颗粒，半固体，粉末，胶囊及其组合。本文进一步描述了各种非液体形式的药芯。

在一些实施方案中，抗代谢药通过被动转运递送。在一些实施方案中，被动转运是易化转运。

在一些实施方案中，下尿路尿道上皮癌是膀胱癌。例如，在一些实施方案中，提供了治疗个体膀胱癌的方法，包括给予个体a)有效量的抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)，和任选地b)有效量的第二药剂(例如免疫调节剂)，其中抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被局部递送到膀胱。在一些实施方案中，膀胱癌是局部晚期膀胱癌或转移性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是肌肉浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是原位癌。在一些实施方案中，膀胱癌是bcg(卡介苗(bacilluscalmette-guerin))难治性癌症或乳头状膀胱癌。

本文描述的个体可以是哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，个体不适合全身治疗。在一些实施方案中，个体具有受损的免疫系统。在一些实施方案中，个体对化学治疗具有抗性或不适合化学治疗。在一些实施方案中，个体对其他癌症免疫疗法具有抗性或不适合其他癌症免疫疗法。在一些实施方案中，个体具有低嗜中性粒细胞计数。在一些实施方案中，个体不适合基于顺铂的组合疗法。在一些实施方案中，个体尚未接受针对膀胱的先前的放射疗法。在一些实施方案中，个体不愿意或不能进行膀胱切除术。在一些实施方案中，个体可在用抗代谢药治疗后进行膀胱切除术。

在一些实施方案中，免疫检查点蛋白的水平被用作选择用于用本文所述方法治疗的个体的基础。在一些实施方案中，个体具有高水平的免疫检查点蛋白(例如pd-l1)。在一些实施方案中，个体具有低水平的免疫检查点蛋白(例如pd-l1)。在一些实施方案中，基于免疫检查点蛋白(例如pd-l1)的水平选择个体进行治疗。在一些实施方案中，如果确定个体具有高水平的免疫检查点蛋白(例如pd-l1)，则选择个体用于治疗。在一些实施方案中，如果个体具有低水平的免疫检查点蛋白(例如pd-l1)，则选择个体用于治疗。

在一些实施方案中，核苷转运蛋白的水平被用作选择用于用本文所述方法治疗的个体的基础。在一些实施方案中，个体具有高水平的核苷转运蛋白(例如hentl)。在一些实施方案中，个体具有低水平的核苷转运蛋白(例如hentl)。在一些实施方案中，基于核苷转运蛋白(例如hent1)的水平选择个体进行治疗。在一些实施方案中，如果确定个体具有高水平的核苷转运蛋白(例如hentl)，则选择个体用于治疗。在一些实施方案中，如果个体具有低水平的核苷转运蛋白(例如hent1)，则选择个体进行治疗。

可以通过各种方法评估本文描述的方法的有效性。例如，对于治疗方法，可以通过肿瘤生长、肿瘤缩小或存活来评估该方法的有效性。在一些实施方案中，基于一种或多种标志物的水平评估该方法的有效性。例如，可以基于tgf-β或il-10的水平确定该方法的有效性。在一些实施方案中，可以基于抗代谢药与其代谢产物在尿液中的比例来评估方法的有效性。例如，当抗代谢药是吉西他滨时，可以基于尿液中吉西他滨及其代谢物(例如dfdu)的比例来评估该方法的有效性。对于癌症治疗，低于阈值的比率可以指示有效性。

在一些实施方案中，可以增加促炎细胞因子的产生并且可以降低抗炎细胞因子的产生。促炎细胞因子的量可以在膀胱中局部增加或全身增加，同样，抗炎细胞因子的量可以在膀胱中局部减少或全身减少。例如，在一些实施方案中，il-10的水平增加。在一些实施方案中，tgfβ1的水平降低。在一些实施方案中，干扰素γ(ifn-γ)的水平增加。

调节性t细胞也称为抑制性t细胞或t-regs，是免疫抑制性t细胞群。在癌症中，调节性t细胞被募集到肿瘤微环境中并提供免疫抑制性肿瘤微环境，其抑制效应t细胞并降低身体对肿瘤的免疫应答。调节性t细胞通过细胞分泌抗炎细胞因子来发挥其免疫抑制功能。

因此，在一个实施方案中，本方法通过在施用抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)后降低调节性t细胞的数量、水平或百分比来促进下尿路尿道上皮癌的治疗。本领域技术人员将知道测量样品中调节性t细胞的存在的各种方法，例如相关标记物的免疫组织化学染色或进行流式细胞术或facs分析。与作为cd4+cd25-的常规t细胞相比，调节性t细胞的水平或百分比也可相对降低。

另外，或者可选地，在递送抗代谢药后可以降低调节性t细胞的活性。功能测定，例如细胞因子释放可用于测量调节性t细胞的活性。

调节性t细胞的数量、水平量或活性可局部降低，例如在膀胱中、在肿瘤微环境中或局部淋巴结中。调节性t细胞的数量、水平、量或活性也可以全身降低。

细胞毒性t细胞是cd8+t细胞，其通过结合与mhci类分子相关的抗原来识别靶标。细胞毒性t细胞通过半胱天冬酶级联识别并诱导受感染或受损细胞的凋亡，并且已被认为在身体的抗癌反应中起重要作用。在递送抗代谢药后，可以增加细胞毒性t细胞的水平、数量和/或活性以促进身体的抗癌反应。例如，与抑制性调节性t细胞相比，细胞毒性t细胞的相对水平可以增加，这可以通过facs分析来确定。另外，或者可选地，细胞毒性t细胞的活性可以增加，这可以使用功能测定来测量。

活化的效应cd4+t细胞在通过分泌促炎性细胞因子、蛋白质或肽产生炎症反应中也起关键作用，并且已经被认为在身体的抗癌反应中起重要作用。在递送抗代谢药后，可以增加效应cd4+t细胞的水平、数量和/或活性以促进身体的抗癌反应。例如，与抑制性调节性t细胞相比，效应cd4+t细胞的相对水平可以增加，这可以通过facs分析确定。另外，或者可选地，效应cd4+t细胞的活性可以增加，这可以使用功能测定。

在一些实施方案中，与细胞毒性t细胞和效应t细胞的水平相比，调节性t细胞的水平降低。在一些实施方案中，与活化的常规cd4+/cd25-t细胞(tcon)的水平相比，调节性t细胞的水平降低。

免疫检查点抑制剂

免疫调节剂可以是调节检查点抑制剂的药剂。免疫检查点蛋白质信号传导蛋白在调节免疫反应中发挥作用。一些检查点抑制剂是响应细胞外信号传导的位于细胞表面上的受体。例如，许多检查点由配体-受体相互作用引发。当激活时，检查点蛋白质产生抗炎反应，其可包括调节性t细胞的活化和细胞毒性或杀伤性t细胞的抑制。已经显示癌细胞表达检查点蛋白质作为避免被免疫细胞识别的方式。因此，检查点抑制剂可用于激活个体中的免疫系统以杀死癌细胞。pardoll，naturereviewscancer12，252-264(2012)。

示例性检查点抑制剂包括pd-l1、ctla4、pd-l2、pd-1、b7-h3、b7-h4、hvem、b-和t-淋巴细胞衰减子(btla)、杀伤抑制性受体(kir)、gal9、tim3、a2ar、lag-3、磷脂酰丝氨酸、cd27、tnf-α、cd33、siglec-5、siglec-7、siglec-9和siglec-11的抑制剂。

ctla-4信号传导抑制t细胞活化，特别是在强t细胞应答期间。使用ctla-4抑制剂(例如抗-ctla-4单克隆抗体)的ctla-4阻断具有很大吸引力，因为抑制信号的抑制导致产生抗肿瘤t细胞应答。临床和临床前数据均表明ctla-4阻断导致cd4+和cd8+效应细胞的直接激活，抗ctla-4单克隆抗体治疗已在许多癌症中显示出前景，尤其是黑色素瘤，leachetal，science，271：1734-1736(1996)；wolchoketal，oncologist，13：suppl4：2-9(2008)。

与ctla-4信号传导一样，pd-1/pd-l1调节t细胞应答。已表明表达pd-1的tregs具有免疫抑制剂反应，因此认为pd-1/pd-l1表达在自身耐受中起作用。在癌症的情况下，肿瘤细胞过表达pd-1和pd-l1以逃避被免疫系统识别。阻断pd-l1/pd-1的抗癌疗法增加效应t细胞活性并降低抑制性treg活性，其允许个体免疫系统识别和破坏肿瘤。

可以使用各种检查点抑制剂。例如，检查点抑制剂可以是结合并拮抗检查点抑制剂蛋白的抗体。示例性抗体包括抗pd1抗体(nivolumab、pembrilizomab、pidilizumab)、抗pd-l1抗体(atezolizumab、bms-936559、mpdl-3280a、medi7436、amp224)、抗-ctla4抗体(ipilimumab、tremelimumab)等。在一些实施方案中，检查点抑制剂拮抗剂可以是靶向检查点抑制剂的小分子或rnai。在一些实施方案中，检查点抑制剂可以是肽模拟物或多肽。

免疫共刺激分子激动剂

免疫调节剂也可以是免疫共刺激分子激动剂。免疫共刺激分子是信号传导蛋白，其在调节免疫应答中起作用。一些免疫共刺激分子是位于细胞表面的受体，其响应细胞外信号传导。当被激活时，免疫共刺激分子产生促炎反应，其可包括调节性t细胞的抑制和细胞毒性或杀伤性t细胞的活化。因此，免疫共刺激分子激动剂可用于激活个体中的免疫系统以杀死癌细胞。

示例性免疫共刺激分子包括cd40、ox40、icos、cd28、cd137/4-1bb、cd27和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr中的任一种。例如，ox40刺激抑制treg细胞功能，同时增强效应t细胞存活和活性，从而增加抗肿瘤免疫力。

可以使用各种免疫共刺激分子激动剂。例如，免疫共刺激分子激动剂可以是结合并激活免疫共刺激分子的抗体。在一些实施方案中，免疫共刺激分子可以是针对cd40、ox30或gitr的激动剂抗体。在进一步的实施方案中，免疫共刺激分子激动剂可以是靶向并激活免疫共刺激分子的小分子。

剂量方案

以下部分描述了给药和治疗区域的各个方面(实施方案)，其中的任何和全部适用于本文所述的方法。

在一些实施方案中，本发明包括治疗个体下尿路尿道上皮癌的方法，包括将抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱。可以使用多种方法来递送抗代谢药。在一个实施方案中，可以通过将单纯溶液直接滴注到膀胱中来提供药物。例如，可以在治疗期间以连续或脉动方式通过尿路或耻骨上导尿管将药物溶液泵入膀胱。在另一个实施方案中，药物从在膀胱中展开的装置或组合物中释放，其中所述装置或组合物以有效产生尿液中所需药物浓度的速率在指定的治疗期内连续释放。例如，药物可以从膀胱内插入的装置释放到膀胱中的尿液中，然后药物从尿液扩散到膀胱中。在治疗期结束时，可以从膀胱取出装置，或者可以通过再吸收、溶解、排泄或其组合来消除装置。

在一些实施方案中，抗代谢药(例如核苷类似物，如吉西他滨)被连续递送到膀胱。在一些实施方案中，抗代谢药被连续递送到膀胱中。在一些实施方案中，抗代谢药在至少约6小时、至少约12小时、至少约18小时、至少约24小时、至少约36小时、至少约48小时、至少约60或至少约72小时的时期内连续递送到膀胱中。在一些实施方案中，将抗代谢药递送到膀胱至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天或至少约14天。在一些实施方案中，抗代谢药在约1天至约14天、约2天至约14天、约3天至约10天、约4天至约8天或约5天至约7天的时间内被递送到膀胱。在一些实施方案中，抗代谢药在约7天的时间内被递送到膀胱。在一些实施方案中，吉西他滨在约1天至约30天的时间内被递送到膀胱。在一些实施方案中，抗代谢药在约30天的时间内递送到膀胱。

在一些实施方案中，本文提供了一种方法，包括在治疗方案的第1-7天和第21-28天将吉西他滨递送到膀胱。

在一些实施方案中，将抗代谢药连续递送到膀胱中的尿液中。

在一些实施方案中，将有效量的抗代谢药局部递送到个体的膀胱。例如，抗代谢药可以约1mg/天至约300mg/天的剂量递送。在一些实施方案中，抗代谢药以约5mg/天至约250mg/天、约10mg/天至约200mg/天、约15mg/天至约100mg/天或约15mg/天至约50mg/天的剂量递送。在一些实施方案中，抗代谢药以约1mg/天、约5mg/天、约10mg/天、约15mg/天、约20mg/天、约23mg/天、约25mg/天、约30mg/天、约35mg/天、约40mg/天、约45mg/天、约50mg/天、约55mg/天、约60mg/天、约75mg/天、约100mg/天、约125mg/天、约150mg/天、约200mg/天、约250mg/天或约300mg/天的剂量递送。

在递送期间递送到个体的抗代谢物的总量可以为约50mg至约1000mg、约75mg至约750mg、约100mg至约500mg、约200mg至约400mg或约100mg至约200mg。在一些实施方案中，将约225mg抗代谢药递送到个体。在一些实施方案中，在7天内将约100mg至约225mg吉西他滨(例如，约140mg、约160mg、约180mg，约200mg或约220mg)的抗代谢药递送到个体。在一些实施方案中，在三周内向个体递送约100至约225mg抗代谢药吉西他滨(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)。在一些实施方案中，在三周内向个体施用约100mg至约225mg吉西他滨(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)。在一些实施方案中，将225mg吉西他滨施用于个体七天。在一些实施方案中，将225mg吉西他滨施用于个体三周。

在一些实施方案中，在抗代谢药递送期间，尿液中抗代谢药的浓度为约0.1μg/ml至约200μg/ml。在一些实施方案中，尿液中抗代谢药的浓度为约1.0μg/ml至约100μg/ml、约5.0μg/ml至约90μg/ml、约10μg/ml至约80μg/ml、约20μg/ml至约70μg/ml或约30μg/ml至约50μg/ml。在一些实施方案中，尿液中抗代谢药的浓度为约1.0μg/ml、约5μg/ml、约10μg/ml、约15μg/ml、约20μg/ml、约25μg/ml、约30μg/ml、约40mg/ml、约50μg/ml、约60μg/ml、约70μg/ml、约80μg/ml、约90μg/ml或约100μg/ml。

尿液中抗代谢药的浓度可以根据膀胱排尿周期过程中膀胱中尿液的量而变化。例如，在膀胱的内容物排出后，尿液中抗代谢药的浓度可以为约50μg/ml至约100μg/ml。另一方面，就在排尿之前，尿液中抗代谢药的浓度可以更低，例如从约0.1μg/ml到约10μg/ml。在一些实施方案中，在排泄周期中抗代谢药的平均浓度为约1.0μg/ml、约5μg/ml、约10μg/ml、约15μg/ml、约20μg/ml、约25μg/ml、约30μg/ml、约40μg/ml、约50μg/ml、约60μg/ml、约70μg/ml、约80μg/ml、约90μg/ml或约100μg/ml。在一些变型中，在排泄周期中抗代谢药的最大浓度为约25μg/ml至约250μg/ml、约50μg/ml至约200μg/ml或约100μg/ml至约200μg/ml。在一些实施方案中，在排泄周期中抗代谢药的最小浓度为约0.1μg/ml至约20μg/ml、约0.1μg/ml至约10μg/ml或约1μg/ml至约5μg/ml。

本文提供的方法的一个优点是在抗代谢药的递送终止后治疗有效量的抗代谢药在尿液中持续存在。例如，在一些实施方案中，在抗代谢药递送终止后，尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天或至少约14天。在一些实施方案中，尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml1天至14天、1天至10天、2天至9天或3天至8天。在一些实施方案中，在抗代谢药递送终止后，尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天或至少约14天。在一些实施方案中，在抗代谢药递送终止后，尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml1天至14天、1天至10天、2天至9天或3天至8天。在一些实施方案中，在抗代谢药递送终止后，尿液中抗代谢药的浓度大于约10μg/ml至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约7天、至少约8天、至少约9天、至少约10天、至少约11天、至少约12天、至少约13天或至少约14天。在一些实施方案中，在抗代谢药递送终止后，尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml1天至14天、1天至10天、2天至9天或3天至8天。

本文提供的方法的另一个优点是抗代谢药被局部递送到个体的膀胱，使得个体的血浆中不存在显著量的抗代谢药。在一些实施方案中，个体的血浆中抗代谢药的浓度小于约5μg/ml、小于约3μg/ml、小于约1μg/ml、小于约0.5μg/ml、小于约0.1μg/ml、小于约0.001μg/ml或小于约0.0001μg/ml。

由于在递送抗代谢药后抗代谢药被局部递送到膀胱，个体尿液中存在的抗代谢药的浓度高于血浆中的，这可有利于减少抗代谢药的副作用。例如，将抗代谢药局部递送到膀胱可导致中性粒细胞减少、淋巴水肿、贫血、血小板减少、疲劳、疼痛、脱发、生殖功能障碍或由全身化学疗法引起的记忆障碍。例如，在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度与个体血浆中抗代谢药的浓度的比率大于约100∶1、大于约200∶1、大于约300∶1、大于约400∶1、大于约500∶1、大于约600∶1、大于约700∶1或大于约1000∶1。

将抗代谢药局部递送到膀胱超过一次可能是有利的。例如，在一些实施方案中，抗代谢药被局部递送到个体的膀胱至少两次、至少3次、至少4次、至少5次或至少10次。在一些实施方案中，抗代谢药在至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周或至少8周的期间内被递送多次。在一些实施方案中，抗代谢药在至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少12个月或至少18个月的期间内被递送多次。例如，在一些实施方案中，抗代谢药被局部递送到个体的膀胱两次、3次、4次、5次或10次。在一些实施方案中，抗代谢药在1个月、1个月至18个月、2个月至18个月、3个月至18个月、1个月至6个月或1个月至2个月的期间内被递送多次。在一些实施方案中，抗代谢药被局部递送到膀胱4次。在这些实施方案的一些中，抗代谢药被局部递送到个体的膀胱4次，其中抗代谢药的每个递送期为3周。在一些实施方案中，抗代谢药被局部递送到个体的膀胱12周。

在一些实施方案中，抗代谢药在至少一个月内被递送多次，其中抗代谢药的每个递送期为至少一天。在一些实施方案中，抗代谢药在至少一个月的期间内被递送至少两次。在一些实施方案中，抗代谢药在至少一个月的期间内被递送至少三次。在一些实施方案中，抗代谢药在至少一个月的期间内被递送至少三次。在一些实施方案中，抗代谢药在至少两个月的期间内被递送至少四次。在一些实施方案中，抗代谢药的每个递送期之间的间隔(休息期)不超过约4周、不超过约3周、不超过约2周或不超过约1周。在一些实施方案中，抗代谢药在至少一个月内被递送，其中抗代谢药的每个递送期为至少一天，并且其中每个递送期之间的间隔(休息期)不超过约一周。在一些实施方案中，每个递送期之间的间隔(休息期)是3至50天、3至30天、5至20天或8至15天。在一些实施方案中，休息期最多为4个月(例如1个月、2个月、3个月或4个月)。

在一个方面，抗代谢药的递送期可以通过休息期分开，在此期间不递送抗代谢药。例如，在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期；第一抗代谢药递送期后的休息期；休息期后的第二递送期。在一些实施方案中，该方法包括7天的第一抗代谢药递送期；第一抗代谢药递送期后14天的休息期；7天的第二抗代谢药递送期。在一些实施方案中，该方法包括3周的第一抗代谢药递送期，接着是3周的第二抗代谢药递送期，没有休息期。

本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部递送到个体的膀胱7天。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱7天。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱7天，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留7天，并且其中吉西他滨被持续递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留7天，并且其中释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置被动地递送吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)在第0天将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，(ii)在第7天移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在第21天将第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，和(iv)在第28天移除第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置。在这些实施方案的一些中，该装置在放入膀胱之前含有225mg吉西他滨。

本文还提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在7天内将约100-500mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在7天内将约100mg至约225mg的吉西他滨(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)局部且连续递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱7天，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。

在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱，其中该装置在膀胱中保留7天，并且其中该装置含有225mg的吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)在第0天将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体膀胱中，其中第一释放吉西他滨的装置含有225mg吉西他滨，(ii)在第7天移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在第21天将第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体膀胱内，其中第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置含有225mg吉西他滨，和(iv)在第28天移除第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置。

本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部递送到个体的膀胱3周。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱3周。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱3周，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。

在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，其中吉西他滨连续递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在个体的膀胱中保留3周，其中释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置被动地递送吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，(ii)移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置三周后将第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体膀胱中，其中第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，和(iv)移除第二释放吉西他滨的装置。

本文还提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在3周内向膀胱局部递送大于225mg的吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括在3周内局部且连续地向膀胱递送大于225mg的吉西他滨。在这些实施方案的一些中，约80％的吉西他滨在第一周内被递送到膀胱，并且约20％的吉西他滨在第二周和第三周被递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将大于225mg的吉西他滨局部且连续地向个体的膀胱递送3周，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。

本文还提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在3周内将约225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在3周内局部且连续地向膀胱递送约225mg吉西他滨。在这些实施方案的一些中，将约80％的吉西他滨在第一周内递送到膀胱，并且将约20％的吉西他滨在第二周和第三周内递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将约225mg吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱3周，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。

在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中该装置在膀胱中保留三周，并且其中该装置含有225mg的吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留三周并且其中释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置被动地递送约225mg吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，其中第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置含有225mg吉西他滨，(ii)移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放置在膀胱中三周后，将第二释放吉西他滨的装置放入个体膀胱中。其中将第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，其中第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置含有225mg吉西他滨，和(iv)移除第二释放吉西他滨的装置。

在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留三周，并且其中总共大于225mg的吉西他滨被连续递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留三周并且其中释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置被动地递送大于225mg吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供的是一种治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括(i)将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，其中第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置向膀胱递送大于225mg的吉西他滨，(ii)移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入膀胱中三周后将第二释放吉西他滨的装置放入个体的膀胱中，其中第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置在膀胱中保留3周，其中第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置向膀胱递送大于225mg吉西他滨，和(iv)移除第二释放吉西他滨的装置。

本文提供了治疗个体的非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部递送到个体的膀胱7天。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱7天。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部且连续地递送到个体的膀胱7天，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留7天并且其中吉西他滨被连续递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)在第0天将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，(ii)在第7天移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在第21天将第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，和(iv)在第28天移除第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置。

本文还提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在7天内将约225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括在7天内将约100mg至约225mg的吉西他滨(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或大约220mg)局部且连续地递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将约100mg至约225mg的吉西他滨(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)局部且连续地递送到个体膀胱持续7天，其中吉西他滨通过囊内(膀胱内)装置递送。

在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)将释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中所述装置在膀胱中保留7天并且其中该装置含有225mg吉西他滨。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中非肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括(i)在第0天将第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置含有225mg吉西他滨，(ii)在第7天移除第一释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置，(iii)在第21天将第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置放入个体的膀胱中，其中第二释放吉西他滨的装置含有225mg吉西他滨，和(iv)在第28天移除第二释放吉西他滨的囊内(膀胱内)装置。

在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约0.1μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；在休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约0.1μg/ml。在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；和休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml。在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约7μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；和休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约7μg/ml。在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约10μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约10μg/ml。在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约15μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度大于约15μg/ml。

在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为0.1-15μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为0.1-15μg/ml。在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为1-15μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为1-15μg/ml。在一些实施方案中，该方法包括第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为3-10μg/ml；第一抗代谢药递送期后的休息期；休息期后的第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢药的浓度为3-10μg/ml。

在休息期的至少一部分期间，个体尿液中抗代谢药的浓度可以升高。例如，尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一部分中可以大于约1μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一部分中大于约5μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一部分中大于约7μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一部分中大于约10μg/ml。在一些实施方案中，抗代谢药的浓度在休息期的至少一部分中为1μg/ml至10μg/ml。

在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少1/4中大于约1μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少1/4中大于约5μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少1/4中大于约7μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少1/4中大于约10μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少1/4中为1μg/ml至10μg/ml。

在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一半中大于约1μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一半中大于约5μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一半中大于约7μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一半中大于约10μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一半中为1μg/ml至10μg/ml。

在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少3/4中大于约1μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少3/4中大于约5μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少3/4中大于约7μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少3/4中大于约10μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少3/4中为1μg/ml至10μg/ml。

在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度可以在整个休息期间升高。例如，抗代谢药的浓度在整个休息期间可以大于约1μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在整个休息期间大于约5μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在整个休息期间大于约7μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在整个休息期间大于约10μg/ml。在一些实施方案中，个体尿液中抗代谢药的浓度在整个休息期间为1μg/ml至10μg/ml。

在一些实施方案中，该方法包括至少每三个月一次向个体递送抗代谢药约一年。在一些实施方案中，该方法包括至少每三个月一次向个体递送抗代谢药约两年。在一些实施方案中，该方法包括至少每三个月一次向个体递送抗代谢药约三年。在一些实施方案中，该方法包括至少每六个月一次向个体递送抗代谢药约一年。在一些实施方案中，该方法包括至少每六个月一次向个体递送抗代谢药约两年。在一些实施方案中，该方法包括至少每六个月一次向个体递送抗代谢药约三年。

抗代谢药的释放速率可在递送过程中变化。例如，在一些实施方案中，该方法包括在第一递送阶段以第一释放速率递送抗代谢药，然后在第二递送阶段以第二释放速率递送。在这些实施方案的一些中，第一释放速率快于第二释放速率。在其他实施方案中，第一释放速率慢于第二释放速率。在一些实施方案中，该方法包括在第一递送阶段以第一剂量递送抗代谢药，然后在第二递送阶段以第二剂量递送。在一些实施方案中，第一阶段和第二阶段是连续的。在一些实施方案中，第一阶段和第二阶段通过休息期分开。

第二药剂可以在不同的递送阶段局部和/或全身递送。例如，在一些实施方案中，第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段全身递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段局部递送。在一些实施方案中，第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段局部递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段全身递送。在这些实施方案的一些中，第二药剂递送期的第一阶段和第二药剂递送期的第二递送期的第二阶段隔开至少约一个月。

抗代谢药和第二药剂可以同时或依次递送。在一些实施方案中，抗代谢药和第二药剂通过单个递送装置递送。

抗代谢药和第二药剂以相同的释放速率递送以提供协同效应可能是有利的。在其他实施方案中，抗代谢药和第二药剂可以不同的释放速率递送。例如，抗代谢药可以比递送第二药剂的速率更慢的速率递送，或者抗代谢药可以比递送第二药剂的速率更快的速率递送。

在一些实施方案中，该方法包括递送抗代谢药和递送第二药剂，例如免疫调节剂。取决于所用的特定免疫调节剂，可以使用各种剂量的免疫调节剂。向个体递送的免疫调节剂的量可以基于作为单一药剂疗法的免疫调节剂的批准剂量，或者可以高于或低于当用作单一药剂疗法时递送的免疫调节剂的剂量。例如，免疫调节剂可以约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg或约20mg/kg的剂量递送。

在一些实施方案中，免疫调节剂可以包含抗pd1抗体nivolumab，并且可以约3mg/kg的剂量递送。在一些实施方案中，nivolumab可以每两周以3mg/kg的剂量递送。在一些实施方案中，nivolumab可以与ipilimumab组合递送。在这些实施方案的一些中，nivolumab可以1mg/kg的剂量递送，然后在同一天递送ipilimumab，每3周递送4次剂量，然后每2周以3mg/kg的剂量递送nivolumab。在一些实施方案中，免疫调节剂可以包含抗pd1抗体pembrolizumab，并且可以每3周2mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，可在开始递送抗代谢药之前递送第二药剂。在一些实施方案中，可在终止抗代谢药递送之后递送第二药剂。在一些实施方案中，可在抗代谢药递送期间施用第二药剂。在一些实施方案中，抗代谢药递送期和第二药剂递送期彼此重叠。在一些实施方案中，抗代谢药递送期和第二药剂递送期是非重叠的。

在一些实施方案中，第二药剂可在休息期递送。在一些实施方案中，第二药剂可在第一抗代谢药递送期或第二抗代谢药递送期递送。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药至少约24小时的时间并递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药至少约48小时的时间并递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药至少约60小时的时间并施用有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药至少约72小时的时间并递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药至少约7天的时间并递送有效量的第二药剂。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约7天并向个体递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约三周并向个体递送有效量的第二药剂。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约六周并向个体递送有效量的第二药剂。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约1μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约1μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体施用有效量的第二药剂，其中当递送免疫调节剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约1μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约1μg/ml。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体施用有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约5μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约5μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体施用有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约5μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体施用有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中的抗代谢药浓度小于约5μg/ml。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约15μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约15μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约15μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度小于约15μg/ml。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约1μg/ml。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时尿个体液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约5μg/ml。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药24小时至约一个月的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约15μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约21天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约15μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约14天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约15μg/ml。在一些实施方案中，本文提供的方法包括向个体递送有效量的抗代谢药约24小时至约7天的时间，并向个体递送有效量的第二药剂，其中当递送第二药剂时个体尿液中抗代谢药的浓度大于约15μg/ml。

第二药剂可局部递送或全身递送到个体的膀胱。例如，第二药剂可以通过囊内(膀胱内)装置、膀胱泵、导尿管或注射进行囊内递送。第二药剂也可以口服、胃肠外或静脉内递送。

在一些实施方案中，第二药剂全身递送，然后局部递送抗代谢药。在一些实施方案中，首先全身递送第二药剂，然后局部递送。在一些实施方案中，首先局部施用第二药剂，然后全身施用。

抗代谢药包括胞苷类似物、尿嘧啶类似物、嘌呤类似物、脱氧腺苷类似物、脱氧胞嘧啶类似物、鸟苷类似物、脱氧鸟嘌呤类似物、胸苷类似物和脱氧尿嘧啶类似物。示例性核苷类似物包括azalitadine、地西他滨、cytanabine、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡西他滨、硫唑嘌呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、阿糖腺苷、阿糖胞苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、阿昔洛韦、恩替卡韦、司他夫定、替比夫定、齐多夫定、碘苷和三氟尿苷。

在另一个方面，本文提供的方法可以包括抗代谢药、免疫调节剂和另外的治疗剂的递送。在一些实施方案中，另外的药剂是卡介苗(bacilluscalmette-guerin)(bcg)。另外的治疗剂还可以是如本文所述的检查点抑制剂拮抗剂或免疫共刺激分子。例如，另外的治疗剂可以是抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体或抗-ctla-4抗体。

第二药剂或另外的药剂还可以包含另外的化学治疗剂，例如奥沙利铂、顺铂多西他赛、卡铂、多西他赛、紫杉醇、抗vegf抗体、抗代谢药(包括核苷类似物)、铂类药剂、烷化剂、酪氨酸激酶抑制剂、蒽环类抗生素、长春花生物碱类、过渡金属络合物、蛋白酶体抑制剂、大环内酯类和拓扑异构酶抑制剂。在一些实施方案中，化学治疗剂是铂类药剂，例如卡铂、雷帕霉素或其衍生物和格尔德霉素或其衍生物(例如17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-aag))、类视黄醇、破坏微管形成的药剂(如秋水仙碱及其衍生物)、抗血管生成剂、治疗性抗体、egfr靶向剂。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括与放射治疗或手术相结合向膀胱局部施用抗代谢药(如吉西他滨)。例如，抗代谢药(例如吉西他滨)递送可以在手术前的辅助疗法环境或手术后的新辅助疗法环境下开始。在一些实施方案中，抗代谢药(例如吉西他滨)递送可以在手术时开始。在一些实施方案中，抗代谢药(例如吉西他滨)递送可以在放射疗法之前或在放射疗法之后开始。在一些实施方案中，接受抗代谢药(例如吉西他滨)治疗的个体不接受放射疗法。

在一些实施方案中，抗代谢药(例如吉西他滨)递送可以在膀胱镜检查期间给予。

在一些实施方案中，本方法延迟了对膀胱切除术的需要。在一些实施方案中，本方法可用于在膀胱切除术之前延长治疗窗口。

在一些实施方案中，在施用抗代谢药(例如吉西他滨)之前切除癌症。在一些实施方案中，个体在将抗代谢药(例如吉西他滨)施用于膀胱之前经历turbt。在一些实施方案中，在施用吉西他滨之前最大程度地切除肿瘤，使得不存在可见的肿瘤。在一些实施方案中，患者在turbt后是t0。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括a)切除肿瘤和b)将吉西他滨局部施用至膀胱至少24小时。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体的非肌肉浸润性膀胱癌的方法，其包括a)切除肿瘤和b)将吉西他滨局部施用至膀胱至少24小时。

患者群体

本文提供的方法可用于治疗患有尿路上皮癌的一系列个体。例如，在一些实施方案中，尿路上皮癌是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是局部晚期膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是转移性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是肌肉浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是原位癌。在一些实施方案中，膀胱癌是bcg(卡介苗(bacilluscalmette-guerin))难治性癌症。在一些实施方案中，膀胱癌是乳头状膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是1/3、2/3或3/3级。在一些实施方案中，膀胱癌是i期、ii期、iii期或iv期膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是高级浸润性乳头状尿路上皮癌。在一些实施方案中，膀胱癌是非侵入性高级尿路上皮癌。在一些实施方案中，膀胱癌是多灶性浸润性高级乳头状尿路上皮癌。在一些实施方案中，膀胱癌是ct2或ct3。在一些实施方案中，膀胱是具有原位癌的ct2。

在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗免疫系统受损的个体。在一些实施方案中，本文提供的方法包括用低水平的检查点抑制剂治疗个体。例如，具有低pd-l1和/或pd-1表达的个体。在一些实施方案中，本文提供的方法包括用低、中或高水平的核苷转运蛋白治疗患者。在这些实施方案的一些中，核苷转运蛋白是hent。在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗患有血细胞减少症的个体。在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗先前已经接受化疗的个体。在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗不适合免疫调节治疗的个体。

在一些实施方案中，本文提供了治疗不适合基于顺铂的新辅助疗法的个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部施用于膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗拒绝基于顺铂的新辅助疗法的个体中的膀胱癌(例如mibc)的方法，所述方法包括：将抗代谢药(如吉西他滨)局部给予膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗患有ct2疾病且不存在高风险特征的个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，所述高风险特征例如淋巴血管浸润(lvi)、肾积水和伴随的原位癌(cis)，所述方法包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部施用于膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，所述个体将接受根治性膀胱切除术但不适合基于顺铂的新辅助疗法，所述方法包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部施用于膀胱。在这些实施方案的一些中，个体患有ct2癌症。在一些实施方案中，个体患有ct2肌肉浸润性膀胱癌。在一些实施方案中，将抗代谢药局部递送到个体的膀胱至少24小时。在一些实施方案中，将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱7天。在这些实施方案的一些中，在7天内将225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在这些实施方案的一些中，该方法包括将225mg吉西他滨局部递送到膀胱7天，然后休息14天，然后将225mg吉西他滨局部递送到膀胱7天。在一些实施方案中，该方法包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱3周。在一些实施方案中，该方法包括在3周内将225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，该方法包括在6周内将450mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，抗代谢药是吉西他滨。

在一些实施方案中，基于合并症，包括差的体力状态、不良的肾功能、听力丧失、周围神经病变和心脏疾病，个体不适合基于顺铂的疗法。在一些实施方案中，基于缺乏一种或多种高风险特征例如淋巴血管浸润(lvi)、肾积水和伴随的原位癌(cis)，个体不适合基于顺铂的疗法。

到目前为止，根治性膀胱切除术或膀胱切除后的新辅助治疗已成为治疗肌肉浸润性膀胱癌的标准疗法。不适合进行根治性膀胱切除术的个体经历姑息性经尿路膀胱肿瘤切除术(turbt)以试图限制未被治疗和治疗不足的疾病的局部进展。这些治疗可以暂时控制血尿、疼痛和尿急的局部症状，但不能用于治疗意图。因此，在一个方面，本发明提供了通过向膀胱局部施用抗代谢药(例如吉西他滨)来治疗不适合或不适于膀胱切除术的个体中的膀胱癌(例如mibc)的方法。

在一些实施方案中，本文提供了治疗不适于膀胱切除术的个体的下尿路膀胱癌(例如mibc)的方法，其包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗不适合膀胱切除术的个体中膀胱癌(例如mibc)的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部施用于膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗体弱个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，其包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗不能耐受根治性膀胱切除术的个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，其包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了在个体中治疗膀胱癌(例如mibc)而不移除个体膀胱的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中膀胱癌(例如mibc)的方法，其中所述个体不适合或不适于进行膀胱切除术，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中膀胱癌(例如mibc)的方法，其中膀胱癌是转移性膀胱癌。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中膀胱癌(例如mibc)的方法，其中所述个体患有ct2-ct3疾病，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。本文还提供了治疗不适合或不适于膀胱切除术的个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，包括a)切除肿瘤和b)将吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗不适合或不适于膀胱切除术的个体的肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括a)进行turbt和b)将吉西他滨局部递送到膀胱至少7天。在一些实施方案中，本文提供了治疗不适合或不适于膀胱切除术的个体的肌肉浸润性膀胱癌的方法，所述方法包括a)进行turbt和b)将吉西他滨局部递送到膀胱7天至180天、7天至90天、7天至60天、7天至30天、7天至21天或7天至14天。在这些实施方案的一些中，吉西他滨可以长期连续地递送到膀胱，或者在个体的一生中递送以改善个体的生活质量。在一些实施方案中，将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱至少24小时。在一些实施方案中，将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱24小时至3周，2至20天，3至16天或4至14天。在一些实施方案中，将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱7天。在这些实施方案的一些中，在7天的时间内将225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在这些实施方案的一些中，该方法包括将225mg吉西他滨局部递送到膀胱7天，然后休息14天，然后将225mg吉西他滨局部递送到膀胱7天。在一些实施方案中，该方法包括将抗代谢药局部递送到膀胱3周。在一些实施方案中，该方法包括在3周的时间内将225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，该方法包括在6周内将450mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，抗代谢药是吉西他滨。

在一些实施方案中，依据国家综合癌症网络(nccn)指南，个体不适合根治性膀胱切除术。例如，由于虚弱，个体可能不适合治愈性疗法。在本方法之前，这些个体通常在没有化疗的情况下接受姑息性放射(3.5gy/分数-10治疗；或7gy/分数-7治疗；turbt；或无治疗)。在一些实施方案中，个体不适合基于铂的化学疗法。在一些实施方案中，不建议个体在放射疗法之前进行化学疗法。在一些实施方案中，个体不接受治愈性疗法或全身化学疗法。在一些实施方案中，个体患有ct2-ct3疾病。

在一些实施方案中，基于美国麻醉学会(asa)指南，个体不能耐受根治性膀胱切除术。例如，不能耐受根治性膀胱切除术的个体可被认为在医学上不适合需要全身麻醉或硬膜外麻醉的手术。

在其他实施方案中，个体可能缺乏有效的由美国麻醉医师协会提供的老年综合评估确定的手术后的护理基础设施或员工。根据这些指南，如果他或她表现出日常生活的异常的自主的活动、严重的营养不良、认知障碍或老年合并症疾病累积评分表(cisr-g)为3-4级，则该个体被视为体弱。

与要求移除膀胱的标准治疗方案相比，本发明的方法还提供了重要且显著的治疗益处。本发明还具有可用作保留膀胱方案的优点，用于适于进行膀胱切除术但不选择膀胱切除术的个体。与目前可用的治疗方法相比，本方法导致在患有膀胱癌后能够保留其膀胱的个体的生活质量大大提高。因此，在一些实施方案中，本文提供了治疗个体中膀胱癌(例如mibc)的保留膀胱的方法，其包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗膀胱癌(例如mibc)而不移除个体膀胱的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。本文还提供了治疗个体的膀胱癌(例如mibc)的方法，否则该个体将进行膀胱切除术，其包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗适于但选择不接受膀胱切除术的个体中膀胱癌(例如mibc)的方法，其包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了一种作为根治性膀胱切除术的替代方法的保留膀胱的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了在选择不进行膀胱切除术的个体中治疗膀胱癌(例如mibc)的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了保留个体膀胱的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了在个体中治疗膀胱癌(例如mibc)而不移除膀胱的方法，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱。在一些实施方案中，本文提供了治疗个体的ct2尿路上皮癌的方法，否则个体将接受膀胱切除术，包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱。在一些实施方案中，将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到个体的膀胱至少24小时。在一些实施方案中，抗代谢药(例如吉西他滨)被局部递送到个体的膀胱24小时至3周、2天至20天、3天至16天或4天至14天。在一些实施方案中，抗代谢药(例如吉西他滨)被局部递送到个体的膀胱7天。在这些实施方案的一些中，在7天内将225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在这些实施方案的一些中，该方法包括将225mg吉西他滨局部递送到膀胱7天，然后休息14天，然后将225mg吉西他滨局部递送到膀胱7天。在一些实施方案中，该方法包括将抗代谢药(例如吉西他滨)局部递送到膀胱持续3周的时间。在一些实施方案中，该方法包括在3周内将225mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，该方法包括在6周的时间内将450mg吉西他滨局部递送到膀胱。在一些实施方案中，抗代谢药是吉西他滨。

在一些实施方案中，本方法特别适用于治疗通常接受根治性切除术，然后进行新辅助治疗的ct2患者。本方法导致疾病的局部/区域(局部区域)控制(包括淋巴结)，因此可用于该保留膀胱的群体的长期治疗。本方法还可以避免侵入性复发、良好的长期膀胱功能和较低的膀胱部分切除率，所有这些对于平均年龄为70岁的上了年纪的、相对虚弱的膀胱癌患者群体具有重要意义。

终点

本文提供的方法可用于治疗下尿路尿道上皮癌。在一些实施方案中，本文提供的方法导致转移时间减少。在一些实施方案中，本文提供的方法预防转移。在一些实施方案中，本文提供的方法导致防止向淋巴结转移。在一些实施方案中，本文提供的方法防止淋巴结受累。在一些实施方案中，与现有治疗相比，本文提供的方法增加病理学应答率。例如，这里提供的方法实现约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或约100％的病理学应答率。在一些实施方案中，本文提供的方法导致个体在膀胱切除术时不被升期。在一些实施方案中，本文提供的方法导致肿瘤尺寸的减小、或肿瘤的病理或临床降期。在一些实施方案中，与截至2017年3月的护理标准相比，本文提供的方法导致临床完全应答(ccr)、部分应答(cpr)和/或总体应答(cor)增加。在一些实施方案中，本文提供的方法导致病理学完全应答(pcr)或病理性部分应答(ppr)。在一些实施方案中，ppr定义为不存在残留的浸润性癌症和存在残留的非肌肉浸润性癌症。在一些实施方案中，pcr定义为膀胱和区域淋巴结中不存在残余癌症。在一些实施方案中，本方法导致无疾病或总体存活的改善。在一些实施方案中，本方法导致血尿减少。

在一些实施方案中，本文提供的方法导致肌肉浸润性肿瘤的消融。在一些实施方案中，本文提供的方法导致肌肉浸润性肿瘤的完全消融，使得在治疗后组织病理学分期是pt0。在一些实施方案中，本文提供的方法导致具有残余ptis的肌肉浸润性肿瘤的消融。在一些实施方案中，本文提供的方法不产生残留的外生性肿瘤。在一些实施方案中，本文提供的方法导致肿瘤体积的明显减少。在一些实施方案中，本文提供的方法导致肿瘤缩小。

ii.囊内(膀胱内)装置

装置形状

在一些实施方案中，本文提供的方法包括使用囊内(膀胱内)装置施用抗代谢药(例如吉西他滨)。在一些实施方案中，囊内(膀胱内)装置包括置入形状和保持形状。例如，该装置可以在相对伸直的或展开的形状和保持形状之间弹性变形，所述伸直的或展开的形状适合于通过内腔(例如尿路)插入到个体的膀胱中(置入形状)，所述保持形状适合于将装置保留在膀胱内。出于本公开的目的，诸如“相对扩展的形状”、“相对较高外形的形状”或“保持形状”的术语通常表示适于将装置保持在预期植入位置的任何形状，包括但不限于椒盐卷饼形状或其他盘绕形状(例如，包括双椭圆形或重叠线圈)，其适于将装置保持在膀胱中。保持形状使得装置抵抗在个体清空时被夹带在尿液中并排出。类似地，诸如“相对较低外形的形状”或“置入形状”的术语通常表示适于将药物递送装置置入到身体例如膀胱中的任何形状，包括但不限于包括适用于通过导管、膀胱镜或位于尿路的其他置入设备的工作通道置入装置的线性或细长形状。在实施方案中，药物递送装置可以自然地呈现相对扩展的形状，并且可以手动或借助于外部仪器变形成相对较低外形的形状以插入体内。例如，外部仪器可以是构造用于经尿路插入的插入器。一旦被置入，囊内(膀胱内)装置可以自发地或自然地恢复到初始的、相对扩展的形状以保留在体内。在一些实施方案中，该装置表现得像弹簧，响应于压缩载荷而变形(例如，将装置变形为置入形状)，但是一旦移除载荷就自发地恢复到保持形状。

在一些实施方案中，可以通过在装置中包括形状保持框架(即“保持框架”)来提供前一段中描述的囊内(膀胱内)装置的形状改变功能，例如在上面标识的专利申请公开中公开的并且通过引用结合在此的那些。在一些实施方案中，该装置可包括保持框架内腔，其中可固定保持框架，该保持框架可以是弹性线，例如超弹性合金如镍钛合金。保持框架可以被构造成自发地恢复到保持形状，例如“椒盐卷饼”形状或另一种盘绕形状，例如先前结合的申请中公开的那些。特别地，保持框架可以将装置保持在体内，例如膀胱中。保持形状使得装置抵抗在个体清空时被夹带在尿液中并排出。例如，保持框架可以具有弹性极限和模量，其允许装置以相对较低外形的形状引入到身体中，允许装置一旦进入身体内就恢复到相对扩展的形状，并且阻碍装置在体内呈现相对较低外形的形状以响应预期的力，例如与逼尿肌的收缩和排尿相关的水动力。因此，一旦被置入，该装置可以保留在个体的膀胱中，从而限制或防止意外排出。

在一些其他实施方案中，可以通过至少部分地形成热定形弹性聚合物来形成装置壳体来提供囊内(膀胱内)装置的形状改变功能。

用于形成装置身体(即壳体)的材料至少部分地可以是弹性的或柔性的，以允许装置在置入形状和保持形状之间移动。当装置处于保持形状时，保持框架部分可以倾向于如图所示位于药物储库部分内，尽管在其他情况下保持框架部分可以定位在药物储库部分的内部、外部、上方或下方。用于形成装置身体的材料可以是水可渗透的，使得一旦装置被置入到膀胱中增溶流体(例如尿液)可以进入药物储库部分以溶解包含在药物储库中的抗代谢药、免疫调节剂、另外的治疗剂、功能剂或其组合的非液体形式。例如，可以使用硅树脂或其他生物相容的弹性体材料。在其他实施方案中，装置身体可以至少部分地由不透水材料形成。

在一些实施方案中，装置身体由弹性的、生物相容的聚合材料制成。该材料可以是不可再吸收的或可再吸收的。不可再吸收的材料的实例包括选自聚(醚)、聚(丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙酸乙烯酯)、聚(氨酯)、纤维素、乙酸纤维素、聚(硅氧烷)、聚(乙烯)、聚(四氟乙烯)和其他氟化聚合物以及聚(硅氧烷)的合成聚合物。可再吸收的材料、特别是可生物降解的或可生物侵蚀的聚合物包括选自聚(酰胺)、聚(酯)、聚(酯酰胺)、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷腈、假聚(氨基酸)、聚(甘油-癸二酸酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己内酯)、聚(己内酯)(pc)衍生物、氨基醇基聚(酯酰胺)(pea)和聚(辛二醇柠檬酸酯)(poc)以及其他可固化的生物可吸收弹性体的合成聚合物。基于pc的聚合物可能需要额外的交联剂，例如赖氨酸二异氰酸酯或2，2-双(e-己内酯-4-基)丙烷，以获得弹性体性质。也可以使用上述材料的共聚物、混合物和组合。

在一些实施方案中，装置身体包含硅树脂、热塑性聚氨酯、乙基乙酸乙烯酯(eva)或其组合。在一些实施方案中，装置身体包含两种不同的热塑性材料，其中一种是亲水性热塑性聚氨酯并且是药物可渗透的，另一种是药物不可渗透的。药物不可渗透材料可选自亲水性聚氨酯、亲水性聚酯和亲水性聚酰胺。装置身体可包括使用一种或多种这些材料通过挤出或共挤出工艺形成的环形管，如美国公开2016/0310715中所述。

药芯

在其中抗代谢药从囊内(膀胱内)药物递送装置递送的实施方案中，药物可以各种形式容纳在装置中，这可取决于装置可控制地将药物释放到膀胱中的流体(例如尿液)中的具体机制。在一些实施方案中，药物以固体、半固体或其他非液体形式提供，其有利地可促进药物在装置使用之前稳定储存，并且有利地可使得装置的药物有效负载能够以比如果药物以液体溶液形式存放可能的更小的体积储存。在一个实施方案中，非液体形式选自片剂、颗粒、粉末、半固体(例如软膏、乳膏、糊剂或凝胶)、胶囊及其组合。在一个实施方案中，药物是多种片剂形式，例如美国专利号8,343,516中描述的迷你片剂。

例如，抗代谢药可以采取诸如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得的粉末形式，用于在使用前与合适的载体(例如无菌无热原水)构建。

在一个实施方案中，抗代谢药与一种或多种赋形剂一起配制，所述赋形剂包括粘度增强剂以控制溶解的抗代谢药从装置壳体中的释放孔释放。在另一个实施方案中，装置储库包括抗代谢药和粘度增强剂，但它们不是共同配制的，而是在储库内的不连续区域中提供，例如作为单独的片剂。合适的粘度增强剂包括但不限于聚环氧乙烷(peo)，在制药领域中是已知的。在该实施方案的一些变型中，粘度增强剂可以用尿素或另一种渗透剂提供，例如配制。

在一个实施方案中，用溶解度增强剂向个体施用抗代谢药。在一个实施方案中，溶解度增强剂是尿素。在一个实施方案中，尿素以片剂或其他固体形式提供，并在囊内(膀胱内)药物递送装置的药物储库中加载抗代谢药。取决于装置，尿素还可以作为渗透剂起作用，以促进药物储库中渗透压的产生。在一个具体实施方案中，抗代谢药和渗透剂被构造为位于药物储库的不同区域内的单独的片剂(或其他固体形式)，如pctwo2015/026813(lee等人)中所述，其通过引用并入本文。

在一些实施方案中，该装置可包括药物储库腔。在这些实施方案的一些中，每个药物储库腔可以容纳一种或几种药物片剂或其他固体药物单元。在一个实施方案中，该装置在许多分立的药物储库腔中容纳约10至100个圆柱形药物片剂，例如迷你片剂。在某些实施方案中，迷你片剂可各自具有约1.0mm至约3.3mm，例如约1.5mm至约3.1mm的直径，和约1.5mm至约4.7mm，例如约2.0mm至约4.5mm的长度。

药物壳体

可以通过不同的作用机制驱动和控制抗代谢药从本文所述的囊内(膀胱内)装置中的释放。在各种实施方案中，药物可以通过扩散通过药物壳体的壁、通过扩散通过药物壳体壁中的一个或多个限定的孔、通过渗透压通过药物壳体的孔、通过渗透压通过一个或多个瞬时形成的微通道、通过与膀胱中的尿液接触的药物制剂的侵蚀或通过其组合从囊内(膀胱内)药物递送装置释放。在一些实施方案中，药物释放通过药物扩散通过限定装置壳体的部分的药物可渗透的聚合物或基质组分来控制。在一个实施方案中，该装置包括药物可渗透的聚合物组分。

壳体的尺寸包括壁的厚度可以基于待包含的药物(和功能剂，如果有的话)制剂的体积、药物从装置身体/壳体的所需递送速率、装置在体内植入的预期位置、装置所需的机械完整性、所需的释放速率或对水和尿的渗透性、初始释放开始前所需的诱导时间以及插入体内所需的方法或途径等来选择。在壳体是管的实施方案中，管壁厚度可以基于管材料的机械性能和透水性来确定，因为太薄的管壁可能不具有足够的机械完整性而管壁太厚可能会经历不期望的长诱导时间以使初始药物从装置中释放和/或可能不具有足够的柔韧性以允许通过尿路或其他窄体腔递送。

在一些实施方案中，壳体可以是细长的环形管，其内径为约2mm至约5mm。药物和功能剂(如果有的话)可以是固体片剂，其直径与细长环形管的内径基本相同。在一些实施方案中，所述壳体容纳一个或多个包含药物的第一药物单元和一个或多个包含促进药物释放的功能剂的第二药物单元。一个或多个第一单元片剂可以填充管的内腔的约1cm至约3cm的长度，并且一个或多个第二单元片剂可以填充管的内腔的约10cm至约15cm的长度。在一个实施方案中，第一单元的体积与第二单元的体积的比率为约0.05至约0.5。设想了片剂有效负载的其他长度和比率。

在一些实施方案中，壳体可以是细长的环形管，其壁厚为0.1-0.4mm，例如壁厚为0.2mm。壳体材料可包括一种或多种生物相容性弹性体。可以选择壳体材料，使得壳体具有25a至80a，例如25a、50a、65a、70a或80a的硬度。

在各种实施方案中，囊内(膀胱内)装置可连续或间歇地释放药物以实现膀胱中药物的浓度，其在膀胱中的尿液中产生持续的治疗有效浓度的药物，如本文提供的方法所述。例如，在1小时至1个月、例如2小时至2周、6小时至1周、24小时至72小时等的时间段内。在某些实施方案中，囊内(膀胱内)装置可释放抗代谢药的量为1mg/天至1000mg/天，例如20mg/天至300mg/天或25mg/天至300mg/天。在某些实施方案中，这些释放速率在如本文所述的治疗期内提供。在某些实施方案中，这些释放速率在14天至21天的治疗期内提供。

渗透和扩散系统

在体内置入后，该装置释放药物。如上所述，由于装置内部和外部之间的渗透压梯度，药物在渗透压的作用下通过一个或多个孔或通过装置中的孔，可以发生释放。释放也可以通过扩散发生，由于在装置的内部和外部之间的药物浓度梯度，药物通过一个或多个孔或通过装置中的孔和/或通过装置的药物可渗透壁。这些释放模式在单个装置内的组合是可能的，并且在一些实施方案中是优选的，以便实现不能从任一模式个体容易地实现的总体药物释放曲线。

在装置包含固体形式的药物的一些实施方案中，药物在装置内溶解后发生药物从装置的洗脱。体液进入装置，接触药物并使药物溶解，然后溶解的药物在渗透压下或通过扩散从装置扩散或从装置流出。例如，在装置被置入膀胱的情况下，药物可以在与尿液接触时溶解。在某些实施方案中，壳体的水可渗透的壁部分在水溶液中是药物可渗透的，使得溶解的药物通过壁部分释放，在本文中也称为“跨壁扩散”。在植入装置后，水或尿液渗透穿过壁，进入储库，并溶解功能剂和/或药物。然后，由于装置内部和外部之间的药物浓度梯度，药物以受控速率直接扩散通过壁。例如，壳体和/或任何水或药物可渗透的壁部分可以是硅树脂、热塑性聚氨酯、乙烯-共-乙酸乙烯酯(eva)或其组合。

在一些实施方案中，囊内(膀胱内)装置可含有225mg吉西他滨的单位浓度。在这些实施方案的一些中，所述装置可以被构造成在7天或3周的时间内向个体递送约100mg至约225mg的抗代谢药吉西他滨(例如约140mg、约160mg、约180mg、约200mg或约220mg)mg。

在一个具体实施方案中，药物递送装置可以包括如wo2014/145638和美国公开2016/0310715中所述的渗透系统，其在此通过引用整体并入。在一些实施方案中，所述药物递送装置包括壳体，所述壳体具有由第一壁结构和亲水性第二壁结构界定的封闭的药物储库腔；和包含在药物储库腔中含有的抗代谢药的药物制剂，其中第一壁结构对水是可渗透的或不可渗透的并且对药物是不可渗透的，并且第二壁结构对抗代谢药是可渗透的。

在一些实施方案中，装置壳体具有界定和限定装置的药物储库的壁，所述壁由用作第一壁结构的第一材料和用作第二壁结构的第二材料制成，使得药物释放基本上只能通过第二材料发生。在一个实施方案中，该装置不包括孔；药物释放仅通过第二壁结构扩散。如本文所用，术语“对药物不可渗透”和“对水不可渗透”是指壁结构对药物或水基本上不可渗透，使得在治疗释放期间基本上没有药物或水通过壁结构释放。为了在膀胱中使用，期望装置在逼尿肌收缩期间是顺应的(即，容易弯曲，柔软的感觉)，以避免或减轻对患者的不适和刺激。因此，第一结构材料和第二结构材料的硬度是设计考虑因素，并且高硬度材料的比例可以在构造给定尺寸的装置壳体时受到限制，同时在膀胱中保持其适当地顺应。例如，tecophilic^tm热塑性聚氨酯(lubrizolcorp.)的肖氏硬度可以大于70a，例如80a至65d，而硅树脂管的肖氏硬度可以为50a至70a。因此，利用这两种不同聚合物材料的组合可能是有利的，而不是使该装置完全由水溶胀亲水性药物可渗透的第二材料制成。

第一壁结构和第二壁结构的布置可采用各种形式。在某些实施方案中，第一壁结构是圆柱形管，第二壁结构是设置在圆柱形管的至少一端的端壁，或者第一壁结构和第二壁结构彼此相邻并且一起形成圆柱形管。也就是说，药物释放通过药物扩散通过限定封闭装置壳体的一部分的药物可渗透组分来控制。药物可渗透的壁结构可以被定位、确定尺寸并具有材料特性，以提供从装置中所需的受控药物扩散速率。在一个实施方案中，药物可渗透壁可以包括在管的端部处或附近被稳定在管腔中的盘，可选地夹在内垫圈和外垫圈之间。在另一个实施方案中，药物可渗透壁是管状壳体的侧壁的一部分，或位于管状壳体的端部处的端塞的一部分。

选择长度和宽度，例如由水可渗透材料形成的壁部分，以提供进入由装置壳体限定的储库的所需速率的水通量。在一个实施方案中，当在垂直于管轴的横截面中观察时，水可渗透壁部分的宽度可以通过限定壁的弧角来量化。可以控制装置壳体的水可渗透区域以给出渗透水吸入的选定区域，从而给出渗透水吸收的速率，并且有利地保持装置的合适的总体尺寸和弹性，该装置由合适的生物相容性弹性体形成。有利地，通过共挤出工艺形成装置壳体，通过选择加工参数，可以用传统的共挤出设备产生水可渗透区域的结构变化，从而有利地提供经济有效地制造多种结构装置构造的能力。在一些实施方案中，水可渗透区域的长度仅沿装置的总长度的一部分延伸。在这样的实施方案中，因此可以使用水可渗透区域的较大的弧角，同时在延长的时间段内将药物释放速率保持在期望的水平。

在一些实施方案中，壁可以在壁的圆周上具有变化的厚度，例如，药物可渗透部分的厚度可以小于药物不可渗透部分的厚度。此外，较薄的药物可渗透壁结构可以设置在相对于相邻的、较厚的药物不可渗透的壁结构的不同位置。在一些实施方案中，通过药物扩散通过限定封闭装置壳体的一部分的药物可渗透组分来控制药物释放。药物可渗透的壁结构可以被定位、确定尺寸并具有材料特性，以提供从装置中所需的受控药物扩散速率。

在一些实施方案中，所述药物递送装置包括壳体，所述壳体包括彼此相邻，并且一起形成限定药物储库腔的管的第一壁结构和第二壁结构；和包含在药物储库腔中的药物，其中：(i)第二壁结构，或第一壁结构和第二壁结构两者，都是水可渗透的；(ii)第一壁结构对药物是不可渗透的，并且第二壁结构对药物是可渗透的，使得药物通过扩散通过第二壁结构在体内可释放；(iii)第二壁结构包括在垂直于管纵轴的横截面部分中小于90％的管的横截面积；和(iv)第一壁结构包括第一聚氨酯组合物。

在一些实施方案中，所述装置包括细长的弹性壳体，所述壳体具有在第一封闭端和第二封闭端之间延伸的药物储库腔；和包含在药物储库腔中的药物，其中(i)壳体包括管状壁结构，该管状壁结构包括：完全由药物不可渗透的第一材料形成的第一环形段，和至少部分由药物可渗透的第二材料形成的第二环形段，并且第二环形段被构造为可通过第二环形段中的第二材料扩散而在体内释放药物；和(ii)第一环形段具有第一端，该第一端整体形成并与第二环形段的第一端连接。

在一些实施方案中，限定药物储库腔的壁可具有不同的厚度。具有不同厚度的壁的壳体可以改善壳体的柔性、可压缩性或两者。不同的壁厚度也可有助于将固体药物单元固定在药物储库腔中。

在一些实施方案中，囊内(膀胱内)装置身体或壳体可包括在组装过程期间在药物储库加载药物有效负载之后需要密封的开口(例如，在环形管的相对端处)。如果需要，可以密封壳体(包括整体式壳体和模块化壳体单元)的任何这些限定的开口或端部，以封闭开口。这种密封可以用密封物质或结构完成。密封结构可以由生物相容材料形成，包括诸如不锈钢的金属、诸如硅树脂的聚合物、陶瓷或蓝宝石或粘合剂等或者它们的组合。密封物质或结构可以是可生物降解的或可生物侵蚀的。在一个实施方案中，医用级硅树脂粘合剂或其他粘合剂以流体或可加工形式装入开口中，然后在壳体开口内固化以密封它。在一些实施方案中，壳体包括一个或多个预定孔，用于从装置释放药物。这些药物释放孔不是被密封的限定开口。在其他实施方案中，壳体不包括预定的药物释放孔。

在一些实施方案中，该装置在没有预定药物释放开口(即孔口)的情况下释放药物。药物从没有预定药物释放开口的装置的释放可以通过扩散或渗透压来驱动。这种合适的“无孔”释放系统的实例描述于pct专利申请公开号wo2014/144066(tb130)和美国专利申请公开号2014/0276636(tb134)中，其通过引用并入本文。

在一个具体实施方案中，药物递送装置可包括渗透系统，如美国公开2016/0199544、美国专利8,679,094和美国公开2016/0008271中所述，其通过引用并入本文。

在一些实施方案中，该装置包括限定储库的壳体；包含在储库内的第一单元，第一单元包含药物；包含在储库内不同于第一单元位置的第二单元，其中第二单元包含促进药物从壳体体内释放的功能剂。在一些实施方案中，第一单元包含一种或多种固体片剂，其包含至少一种药物(例如抗代谢药，如吉西他滨)，并且第二单元包含一种或多种固体片剂(例如，其包含渗透剂，例如尿素)。在一些实施方案中，壳体为细长弹性管的形式，其具有内腔(即储库)，其中第一单元和第二单元的所有固体片剂都对齐并被容纳。固体片剂的直径可以与内腔的直径基本相同。

当渗透释放是所需的药物释放模式时，第二单元中的功能剂可包括促进药物渗透释放的渗透剂。例如，渗透剂可以具有比药物更高的溶解度，使得渗透剂加速药物的溶解和/或随后的释放。这有利地允许从基于渗透递送的装置递送低溶解度或通常仅通过扩散递送的其他药物。该装置可以表现出诱导期，同时溶解足够体积的功能剂和/或药物以实现渗透压梯度。

随后，该装置可以在延长的时间段内呈现零级释放速率，随后在衰减期间呈现降低的非零级释放速率。通过控制/选择装置的各种参数可以实现所需的递送速率，包括但不限于水可渗透壁的表面积和厚度；用于形成壁的材料对水的渗透性；孔的形状、大小、数量和位置；及药物和功能剂的溶出曲线。

本文描述的装置还可以被构造成通过扩散释放药物，其单独或与渗透释放组合。该装置可以被构造成允许溶解的药物通过壳体的一部分或其中的一个或多个孔。

作为另外一种选择，或与水可渗透壁部分组合，壳体可包括至少一个孔，该孔被构造成允许流体在体内进入储库。壳体还可包括被构造成允许溶解的药物通过其的一个或多个孔或通孔。

在渗透系统的一些实施方案中，装置壳体包括可透水的第一弹性材料和不透水的第二弹性材料，其中两种材料选择为对包含在壳体中的药物不可渗透。

图8a-8c示出了可用于本文所述方法的膀胱内装置的一个实施方案。装置100包括药物储库部分102和保持框架部分104。在图8a中，装置100以相对展开的形状示出，适于保持在个体的膀胱内。在图8c中，装置100以相对较低外形的形状示出，用于通过诸如膀胱镜或其他导管的置入仪器200的工作通道202置入，例如用于插入并穿过尿路并进入患者的膀胱。在置入(释放装置)到膀胱中之后，装置100可呈现相对展开的形状以将药物递送装置保持在膀胱中。在所示实施方案中，药物递送装置100的药物储库102和保持框架部分104纵向对齐，并且沿着它们的长度一体地形成或以其他方式彼此连接。

药物递送装置100包括弹性或柔性装置身体106，其限定药物储库腔108和保持框架腔110。药物储库腔108被构造成容纳药物(例如抗代谢药)，其为多个固体药物单元112的形式，以形成药物储库部分102。在相邻药物单元112之间形成的间隙116或断裂允许药物片剂112相对于彼此移动，使得装置100尽管加载有固体形式的药物但是是柔性的。保持框架腔110被构造成容纳保持框架114以形成保持框架部分104。

如图8b的横截面图所示，装置身体106包括限定药物储库腔108的管或壁122以及限定保持框架腔110的管或壁124。管122、124和腔108、110可以是基本上圆柱形的，药物储库腔108具有比保持框架腔110相对更大的直径，尽管可以基于例如递送药物的量、保持框架的直径和置入考虑因素例如置入仪器的内径来选择其他构造。装置身体106可以一体形成，例如通过模制或挤压，尽管管122、124的单独构造和组装是可能的。限定保持框架腔110的壁124可以沿着限定药物储库腔108的壁122的整个长度延伸，使得保持框架腔110与所示的药物储库腔108具有相同的长度，尽管在其他实施方案中，一个壁可以比另一壁短。此外，在所示实施方案中，两个壁122、124沿着装置的整个长度连接，尽管可以采用间歇连接。

如图8a所示，药物储库腔108以串联布置加载有多个药物单元112。例如，可以加载约10至约100个药物单元112，例如约20至约80个药物单元112。药物单元可以是例如片剂、珠粒或胶囊。基本上可以使用任何数量的药物单元，这取决于储库和药物单元的大小。药物储库腔108包括开口端130和132，其在药物储库腔108的相对端处显示为相对圆形的开口。在装置加载和组装期间，至少一个开口为药物单元112提供放入药物储库腔108的入口。

在加载药物单元112之后，端塞120阻塞开口130和132。端塞120可以是圆柱形的，并且可以通过摩擦接合和/或粘合剂或其他紧固装置固定在药物储库腔108中。每个端塞120包括孔118，如图所示，以提供用于从药物储库腔108释放药物的通道。在一些替代实施方案中，仅一个端塞包括孔。在一些其他替代实施方案中，端塞都不包括孔，并且在那些实施方案的一些中，管壁122包括用于通过其释放药物的限定孔。

保持框架腔110加载有保持框架114，保持框架114可以是弹性线，例如镍钛线，形状(用热的方法)设置成图8a中所示的重叠盘绕形状。保持框架114可以具有弹性极限和模量，其允许装置100以相对较低轮廓的形状引入到身体中，允许装置100一旦进入身体内就恢复相对展开的形状，并且阻止装置响应于预期的力在体内呈现相对较低轮廓的形状，预期的力例如与逼尿肌的收缩和排尿相关的水动力。

基于侵蚀的系统

在可以与包含低溶解度药物的片剂一起使用的一些实施方案中，药物以固定在装置中具有暴露的片剂面的片剂形式提供，使得药物从装置中的释放通过受控制的侵蚀/溶解发生，如美国专利no.9,107,816中所述。在一些实施方案中，该装置可包括模块化壳体。模块化壳体通常由至少两个单独的壳体单元形成，每个单元容纳至少一个固体药物单元。形成每个壳体单元的材料限定了至少一个能够容纳固体药物单元的药物储库腔。药物储库腔可具有一个或多个限定的开口。例如，药物储库腔可以具有两个相对的开口，其暴露容纳在其中的至少一个固体药物单元的相应的相对端表面。在某些实施方案中，模块化壳体中的至少两个单独的壳体单元通过保持框架直接或间接地连接。在一些实施方案中，模块化壳体单元可以放置在保持框架上以形成“手链”设计。这些装置可具有一个壳体单元或多个壳体单元。壳体单元的数量可以仅受它们所连接的保持框架的尺寸的限制。

在一些实施方案中，一个或多个单独的壳体单元包括保持框架腔，共用的保持框架通过该腔延伸。在某些实施方案中，每个壳体单元的保持框架腔和药物储库腔彼此平行布置。在具体实施方案中，每个壳体单元的保持框架腔和药物储库腔彼此垂直布置。在进一步的实施方案中，每个壳体单元的保持框架腔和药物储库腔以不同于0°(平行)和90°(垂直)的角度布置，例如5°、10°、30°、45°、60°或85°。在进一步的实施方案中，本文描述的装置包括两个或更多个壳体单元，其具有以下构造中的至少两个：(1)保持框架腔和药物储库腔基本上彼此平行布置，(2)保持框架腔和药物储库腔基本上彼此垂直布置，和(3)保持框架腔和药物储库腔以不同于0°(平行)和90°(垂直)的角度布置。

整合的硅树脂-药物递送系统

在一些实施方案中，所述装置可包含如wo2015/200752中所述的弹性聚合物-药物基质，其通过引用整体并入本文。

具有多个释放部分的装置

在具体实施方案中，该装置包括至少两个药物释放部分，至少一个释放部分以与wo2011/031855中所述的另一个释放部分不同的速率释放药物，该文献通过引用整体结合到本文中。释放部分可通过具有不同的构造、通过容纳不同的药物制剂或通过采用不同的释放机制等或其组合来实现不同的释放速率。可以组合释放部分以获得所需的释放曲线。例如，该装置可包括在初始释放开始之前表现出不同诱导或滞后时间、以不同速率释放药物或根据释放开始后的不同释放曲线释放药物、或者在药物负载基本上耗尽之前的不同时期释放药物等或其组合的释放部分。可以组合不同的释放部分以从药物递送装置整体获得期望的释放曲线，例如释放曲线，其证明相对短的初始滞后时间，并且此后证明在延长的时间段内以相对恒定的速率持续释放。

在一些实施方案中，所述装置加载有多种固体药物片剂形式的药物，其尺寸可小于常规药物片剂。因为这些装置控制药物释放到体内，所以药物本身可能包含很少或不含有控制药物释放的赋形剂。相反，存在于药物片剂中的赋形剂可以主要存在或完全存在，以促进压片过程或体内溶解。因此，装置可以基于体积或重量提供高药物有效负载，但是装置可以足够小以便以微创方式进行体内置入。

药物壳体还允许药物以植入的或体内溶解后的液体或半固体形式流出。壁可以由药物可渗透的材料形成，其允许药物沿其整个长度通过药物壳体流出。壁也可以由至少部分地取决于药物形式对药物半渗透的材料形成。例如，壁可以对一种形式的药物渗透，例如带电形式，但不对另一种形式渗透，例如不带电荷的形式(例如碱形式相对于盐形式)。壁还可以包括一个或多个完全穿过它形成的开口或通道，其允许药物离开药物壳体。

药物壳体装有多种固体药物片剂形式的药物，它们以连续的布置方式布置在药物壳体内，并用密封结构封闭在药物壳体内，所述密封结构例如塞子，其封闭药物壳体相对端的入口开口。在相邻药物片剂之间形成的间隙或断裂允许药物片剂相对于彼此移动，使得装置尽管加载有固体形式的药物但是是柔性的。

药物部分可以具有本文所述的特征或构造的任何组合，意味着可以提供孔、省略孔、用通孔取代孔或者用额外的孔或通孔增强孔；壳体可以具有带有开孔结构或闭孔结构的多孔壁；一个或多个可降解定时结构或释放调制结构可与壳体或其任何组合相关联。

取决于药物壳体的构造，药物片剂可以除串行布置之外的任何布置进行布置。如图所示，药物片剂可以填充除整个药物壳体之外的药物壳体的任何部分。诸如硅树脂粘合剂的填充材料可用于填充未加载药片的药物壳体的任何部分，或者可使用空气，从而增加装置的浮力。药物片剂的组成可以相同或可以沿着装置变化。药物也可以是药物片剂以外的形式，例如其他液体、半固体或固体形式(例如颗粒)。

在具体实施方案中，药物递送装置包括与单个保持部分相关联的至少两个分立或隔离的药物部分。药物部分可以是单独的药物壳体，每个药物壳体与保持部分相关联，或者药物部分可以是与保持部分相关联的单个药物壳体内的单独区域。

每个药物部分可以由药物壳体的壁的一部分和至少一个分隔结构限定，该分隔结构将药物部分与第二药物部分分开。分隔结构可以是插入壳体中的塞子，例如圆柱体、球体或圆盘等，由于其尺寸或粘合剂而固定在适当位置。分隔结构也可以是直接在其中形成的壳体的一部分，例如通过模制。

具有至少两个分立部分的装置可适用于从相应数量的药物储库中受控释放至少两种药物有效负载。两个分立部分可以具有与本文所述相同的构造或不同的构造。两种药物有效负载可以就含量例如活性成分含量或赋形剂含量、形式如盐形式或碱形式、状态如液态、半固态或固态等或其组合而彼此相同或者不同。因此，两个分立部分可以通过相同的释放机制或不同的释放机制或其任何组合同时或在不同时间以相同的速率或以不同的速率释放两种药物有效负载。

例如，一个药物部分可以被构造成在植入后相对快速地释放其药物有效负载，并且另一个药物部分可以被构造成在开始释放之前经历诱导时间，或其组合。可以分阶段开始释放不同药物部分中的两个有效负载。快速释放药物部分的实例包括作为相对快速作用的渗透泵操作的药物部分(例如具有相对较薄壁的硅树脂管)、以快速释放形式加载药物的药物部分(例如液体形式或者特别配制的固体形式)、与相对快速作用的可降解定时结构相关的药物部分或其组合。因此，该装置可在初始期、急性期和维持期期间释放药物。

作为另一个例子，一个药物部分可以被构造成以比其他药物有效负载相对更快的速率释放其药物有效负载。例如，一个药物部分可以容纳具有低水溶性的药物有效负载，用于在植入后相对较快地开始的扩散释放，并且另一个药物部分可以容纳高度水溶性的以在诱导期后用于渗透释放的药物有效负载。作为另一个例子，一个药物部分可以容纳液态的药物有效负载以通过具有快速作用可降解定时膜的孔快速释放，并且另一个药物部分可以容纳另一种固体片剂的药物有效负载以在体内溶解后缓慢释放。作为又一个例子，一个药物部分可以具有相对坚固的壁，而另一个药物部分可以具有通过其壁形成的多个孔或孔口(这可以增加由于扩散引起的释放速率)或者闭孔多孔壁，由于水或药物通过壁渗透的增加，其可增加释放速率。

可以组合释放部分以获得所需的释放曲线。例如，该装置可包括在初始释放开始之前表现出不同诱导或滞后时间、以不同速率释放药物或根据释放开始后的不同释放曲线释放药物、或者在药物负载基本上耗尽之前的不同时期释放药物等或其组合的释放部分。可以组合不同的释放部分以从药物递送装置整体获得期望的释放曲线，例如证明相对短的初始滞后时间，并且此后证明在延长的时间段内以相对恒定的速率持续释放的释放曲线。

通过在单个装置中组合多个不同的药物部分，该装置可表现出所需的抗代谢药释放曲线。来自装置整体的释放曲线可以是分立部分的释放曲线的总和，例如，第一部分在释放开始之前表现出最小的滞后时间，第二部分表现出随着渗透压梯度发展的短诱导期，并且第三部分在可降解结构溶解或降解发生之前表现出更长的延迟。一旦从任何一个部分开始释放，释放速率可以是相对零级的延长期，然后是衰减期。应该注意的是，三个分立部分是示例，并且可以使用任何数量或组合的分立部分来实现期望的释放曲线。

因为不同的药物部分仅仅是单个管状壳体内的隔离区域，所以该装置有利地可以相对简单地构造和置入，并且由于不同的药物有效负载、孔径布置和可降解定时结构，不同的药物部分表现出不同的释放曲线。在药物部分使用例如不同材料、厚度或多孔结构的壁的其他实施方案中，壳体可沿其长度变化或可使用单独的药物壳体。因此，可以多种方式实现受控释放。

凝胶

在另一个实施方案中，可以将包衣物质膀胱内施用于膀胱壁(例如，膀胱内的尿路上皮区域)，其中包衣物质包括抗代谢药或其他药物和一种或多种赋形剂材料，这促进了包衣物质与膀胱壁的粘附并在治疗期间提供了药物的连续受控释放。包衣物质可以是粘膜粘附制剂，例如凝胶、软膏、乳膏、糊剂、薄膜、乳液凝胶、片剂、聚合物或其组合。粘膜粘附制剂聚合物可包括水凝胶或亲水聚合物，聚卡波非(即carbopols等)、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、凝集素、聚乙二醇化聚合物、纤维素或其组合。合适的纤维素包括甲基纤维素(mc)、羧甲基纤维素(cmc)、羟丙基纤维素(hpc)或其组合。包衣物质可包括渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性实例包括二甲基亚砜(dmso)、羧甲基纤维素钠(nacmc)、脂质、表面活性剂或其组合。包衣物质可以被置入膀胱中，使得包衣物质与膀胱壁接合。

可以使用置入仪器将包衣物质置入膀胱中。置入仪器可以是设计用于通过身体的天然腔以到达预期植入部位的任何装置。为了置入膀胱中，置入仪器的尺寸和形状适于穿过患者的尿路到达膀胱。置入仪器可以是已知的装置例如导管或膀胱镜，或专门设计的装置。置入仪器用于将包衣物质置入到体内，随后从体内取出，使包衣物质完全植入体内。一旦植入，包衣物质可以将药物长时间释放到体内。可以使用类似的程序通过其他天然腔室将本文所述的任何装置或药物置入到身体的其他部分中。例如，可以使用置入仪器通过使置入仪器经过尿路将液体药物或药物制剂置入到膀胱中。

包含抗代谢药和第二药剂的装置

在一些实施方案中，本文提供的囊内(膀胱内)装置包含免疫调节剂。在这些实施方案的一些中，本文提供的囊内(膀胱内)装置包含免疫调节剂和抗代谢药。在一些实施方案中，免疫调节剂和抗代谢药以不同的速率递送。

iii.试剂盒

本文提供了包含抗代谢药和免疫调节剂的试剂盒。在一些实施方案中，所述试剂盒包括含有抗代谢药的囊内(膀胱内)装置。在一些实施方案中，所述试剂盒包括囊内(膀胱内)装置，所述装置包含与免疫调节剂一起包装的抗代谢药。在一些实施方案中，所述试剂盒包括囊内(膀胱内)装置，所述装置包含抗代谢药和免疫调节剂。

iv.示例性实施方案

实施方案1.一种治疗个体下尿路尿道上皮癌的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

实施方案2.一种增强针对个体下尿路尿道上皮癌的免疫应答的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

实施方案3.一种减少个体下尿路尿道上皮癌复发或进展的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

实施方案4.一种改善用于在患有下尿路尿道上皮癌的个体中的癌症免疫疗法的肿瘤微环境的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

实施方案5.一种使患有下尿路尿道上皮癌的个体对放射疗法敏感的方法，包括向个体施用有效量的抗代谢药，其中抗代谢药被局部递送到膀胱。

实施方案6.实施方案1-5中任一项的方法，其中抗代谢药是核苷类似物。

实施方案7.实施方案6的方法，其中抗代谢药是吉西他滨。

实施方案8.实施方案1-7中任一项的方法，其中抗代谢药在至少约24小时的时间内被连续递送到膀胱中。

实施方案9.实施方案1-8中任一项的方法，其中抗代谢药在第一递送阶段以第一释放速率递送，随后在第二递送阶段以第二释放速率递送。

实施方案10.实施方案1-9中任一项的方法，其中抗代谢药在第一递送阶段以第一剂量递送，然后在第二递送阶段以第二剂量递送。

实施方案11.实施方案9或10的方法，其中第一阶段和第二阶段是连续的。

实施方案12.实施方案9或10的方法，其中第一阶段和第二阶段通过休息期分开。

实施方案13.实施方案1-9中任一项的方法，其中抗代谢药以约1mg/天至约300mg/天的剂量递送。

实施方案14.实施方案1-13中任一项的方法，其中在递送期间尿液中吉西他滨的浓度为约0.1μg/ml至约200μg/ml。

实施方案15.实施方案14的方法，其中在递送期间尿液中抗代谢药的浓度为约1μg/ml至约10μg/ml。

实施方案16.实施方案15的方法，其中在递送期间尿液中抗代谢药的浓度为约10μg/ml。

实施方案17.实施方案1-16中任一项的方法，其中个体血浆中抗代谢药的浓度小于约1μg/ml。

实施方案18.实施方案1-17中任一项的方法，其中在递送抗代谢药时，个体尿液中的抗代谢药与血浆中的抗代谢药的比率大于约500∶1。

实施方案19.实施方案1-18中任一项的方法，其中抗代谢药在至少一个月内递送，其中每个抗代谢药递送期为至少一天，并且其中每个抗代谢药递送期之间的间隔不超过约一周。

实施方案20.实施方案1-19中任一项的方法，包括a)第一抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢物的浓度为至少约0.1μg/ml；b)休息期；c)第二抗代谢药递送期，其中个体尿液中抗代谢物的浓度大于约0.1μg/ml。

实施方案21.实施方案20的方法，其中尿液中抗代谢药的浓度在休息期的至少一半中大于约1μg/ml。

实施方案22.实施方案1-21中任一项的方法，其进一步包括向个体施用有效量的第二药剂。

实施方案23.实施方案22的方法，其中在开始递送抗代谢药时递送第二药剂。

实施方案24.实施方案22的方法，其中在开始递送抗代谢药之前递送第二药剂。

实施方案25.实施方案22的方法，其中在开始递送抗代谢药后递送第二药剂。

实施方案26.实施方案22的方法，其中在抗代谢药递送终止后递送第二药剂。

实施方案27.实施方案22-26中任一项的方法，其中抗代谢药递送期和第二药剂递送期彼此重叠。

实施方案28.实施方案22-26中任一项的方法，其中抗代谢药递送期和第二药剂递送期不重叠。

实施方案29.实施方案22-28中任一项的方法，其中第二药剂是全身递送的。

实施方案30.实施方案22-28中任一项的方法，其中第二药剂是局部递送的。

实施方案31.实施方案22-30中任一项的方法，其中第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段全身递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段局部递送。

实施方案32.实施方案22-30中任一项的方法，其中第二药剂在第二药剂递送期的第一阶段局部递送，然后在第二药剂递送期的第二阶段全身递送。

实施方案33.实施方案31和32的方法，其中第二药剂递送期的第一阶段和第二药剂递送期的第二阶段分开至少约一个月。

实施方案34.实施方案22的方法，其中抗代谢药和第二药剂同时递送。

实施方案35.实施方案34的方法，其中抗代谢药和第二药剂通过单个递送装置递送。

实施方案36.实施方案35的方法，其中抗代谢药和第二药剂以相同的释放速率递送。

实施方案37.实施方案35的方法，其中抗代谢药和第二药剂以不同的释放速率递送。

实施方案38.实施方案34-37中任一项的方法，其进一步包括与抗代谢药分开递送第二药剂。

实施方案39.实施方案38的方法，其中第二药剂是全身递送的。

实施方案40.实施方案38的方法，其中第二药剂是局部递送的。

实施方案41.实施方案22-40中任一项的方法，其中第二药剂是化学治疗剂。

实施方案42.实施方案41的方法，其中第二药剂选自紫杉醇、多西他赛、卡铂、顺铂和奥沙利铂。

实施方案43.实施方案22-40中任一项的方法，其中第二药剂是免疫调节剂。

实施方案44.实施方案43的方法，其中免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。

实施方案45.实施方案44的方法，其中免疫检查点抑制剂是免疫检查点蛋白的抑制剂，免疫检查点蛋白选自pd-l1、ctla4、pd-l2、pd-1、b7-h3、b7-h4、hvem、b-和t淋巴细胞衰减子(btla)、杀伤性抑制受体(kir)、gal9、tim3、a2ar、lag-3、磷脂酰丝氨酸、cd27、tnf-α、cd33、siglec-5、siglec-7、siglec-9和siglec-11。

实施方案46.实施方案43的方法，其中免疫调节剂是共刺激免疫分子的激动剂。

实施方案47.实施方案46的方法，其中共刺激免疫分子选自cd40、ox40、icos、cd28、cd137/4-1bb、cd27、il-10、tgf-β、tor受体和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr。

实施方案48.实施方案1-47中任一项的方法，其中所述个体不接受放射疗法。

实施方案49.实施方案1-48中任一项的方法，其中所述方法还包括放射疗法。

实施方案50.实施方案1-49中任一项的方法，其中抗代谢药以新辅助环境递送。

实施方案51.实施方案1-49中任一项的方法，其中抗代谢药以辅助环境递送。

实施方案52.实施方案1-51中任一项的方法，其进一步包括第三疗法，第三疗法包括手术，其中在手术时开始向个体递送抗代谢药。

实施方案53.实施方案1-52中任一项的方法，其中在膀胱镜检查期间开始向个体递送抗代谢药。

实施方案54.实施方案1-53中任一项的方法，其中通过囊内递送装置将抗代谢药递送到膀胱中。

实施方案55.实施方案54的方法，其中所述囊内装置包括构造用于囊内插入的壳体；和包含抗代谢药的剂型，其中所述壳体容纳所述剂型并构造成以有效治疗尿路上皮癌的量释放抗代谢药。

实施方案56.实施方案54-55中任一项的方法，其中所述囊内药物递送装置包括壳体，所述壳体包含并可控制地释放抗代谢药并且在被构造为将所述装置保持在个体的膀胱中的保持形状和用于装置通过个体的尿路的展开形状之间可弹性变形。

实施方案57.实施方案56的方法，其中所述装置包括由第一壁和第二壁界定的药物储库腔，其中所述第一壁对药物是不可渗透的，并且所述第二壁对抗代谢药是可渗透的。

实施方案58.实施方案57的方法，其中第一壁是圆柱形的。

实施方案59.实施方案57-58中任一项的方法，其中第二壁是盘形的。

实施方案60.实施方案54-59中任一项的方法，其中所述囊内药物递送装置包含至少两个药物储库腔。

实施方案61.实施方案54-60中任一项的方法，其中抗代谢药通过渗透压从装置中释放。

实施方案62.实施方案54-61中任一项的方法，其中抗代谢药通过扩散从装置中释放。

实施方案63.实施方案54-62中任一项的方法，其中壳体中含有的抗代谢药是非液体形式。

实施方案64.实施方案63的方法，其中非液体形式选自片剂、颗粒、半固体、胶囊及其组合。

实施方案65.实施方案1-64中任一项的方法，其中尿路上皮癌是膀胱癌。

实施方案66.实施方案65的方法，其中膀胱癌是局部晚期膀胱癌或转移性膀胱癌。

实施方案67.实施方案64-65中任一项的方法，其中膀胱癌是肌肉浸润性膀胱癌。

实施方案68.实施方案64-65中任一项的方法，其中膀胱癌是非肌肉浸润性膀胱癌。

实施方案69.实施方案64-65中任一项的方法，其中膀胱癌是原位癌。

实施方案70.实施方案64-65中任一项的方法，其中膀胱癌是bcg(卡介苗(bacilluscalmette-guerin))难治性癌症或乳头状膀胱癌。

实施方案71.实施方案1-70中任一项的方法，其中个体是人。

实施方案72.实施方案1-71中任一项的方法，其中个体不适合全身治疗。

实施方案73.实施方案1-72中任一项的方法，其中所述个体具有受损的免疫系统。

实施方案74.实施方案1-73中任一项的方法，其中所述个体具有高水平的免疫检查点蛋白。

实施方案75.实施方案1-73中任一项的方法，其中所述个体具有低水平的免疫检查点蛋白。

实施方案76.实施方案1-75中任一项的方法，其中所述个体具有高水平的核苷转运蛋白。

实施方案77.实施方案1-75中任一项的方法，其中所述个体具有低水平的核苷转运蛋白。

实施方案78.实施方案1-77中任一项的方法，其中抗代谢要是吉西他滨，并且其中所述方法还包括测定尿液中吉西他滨/代谢物比率，其中低于阈值的比率指示有效治疗。

实施方案79.一种用于治疗个体下尿路尿道上皮癌的试剂盒，其包含：a)抗代谢药和b)第二药剂，其中所述抗代谢药处于局部递送到膀胱的装置中。

实施方案80.实施方案79的试剂盒，其中抗代谢药是吉西他滨。

实施方案81.实施方案79或80的试剂盒，其中第二种药剂是免疫调节剂。

实施方案82.一种用于将抗代谢药和第二药剂局部递送到个体膀胱的递送装置，包括：包含抗代谢药和免疫调节剂的壳体，其中所述壳体被构造为提供抗代谢药和第二药剂局部释放到个体的膀胱。

实施方案83.实施方案82的递送装置，其中抗代谢药是吉西他滨。

实施方案84.实施方案82或83的递送装置，其中第二药剂是免疫调节剂。

实施方案85.实施方案54-56中任一项的方法，其中所述囊内药物递送装置包括限定储库的壳体；包含在储库内的第一单元，第一单元包含抗代谢药；包含在储库内与第一单元不同位置的第二单元，其中第二单元包含促进药物从壳体体内释放的功能剂。

实施方案86.一种治疗个体肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将有效量的吉西他滨局部递送到膀胱，其中吉西他滨被连续递送至少24小时。

实施方案87.一种个体中保留膀胱的方法，包括将有效量的吉西他滨局部递送到膀胱，其中吉西他滨被连续递送至少24小时。

实施方案88.实施方案86或87的方法，其中吉西他滨通过囊内装置递送。

实施方案89.实施方案88的方法，其中所述囊内装置包括构造用于囊内插入的壳体；和包含抗代谢药的剂型，其中所述壳体容纳所述剂型并构造成以有效治疗尿路上皮癌的量释放抗代谢药。

实施方案90.实施方案88或89的方法，其中所述囊内药物递送装置包括壳体，所述壳体包含并可控制地释放所述抗代谢药并且可在被构造为将所述装置保持在个体膀胱中的保持形状和用于装置通过个人的尿路的展开形状之间弹性变形。

实施方案91.实施方案88-90中任一项的方法，其中所述囊内装置含有225mg吉西他滨。

实施方案92.实施方案86-91中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体24小时至三周。

实施方案93.实施方案86-92中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体的膀胱7天。

实施方案94.实施方案86-93中任一项的方法，其中所述方法包括两个吉西他滨递送期。

实施方案95.实施方案94的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期各为7天。

实施方案96.实施方案94或95的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期间隔14天的休息期。

实施方案97.实施方案86-96中任一项的方法，其中所述个体不适合根治性膀胱切除术。

实施方案98.实施方案86-97中任一项的方法，其中所述个体不能耐受除抗代谢药之外的药剂的全身化学疗法和/或化学疗法。

实施方案99.实施方案86-98中任一项的方法，其中所述个体不接受根治性膀胱切除术。

实施方案100.一种治疗个体的非肌肉浸润性膀胱癌的方法，包括将吉西他滨局部递送到膀胱，其中吉西他滨被连续递送至少24小时。

实施方案101.实施方案100的方法，其中吉西他滨通过囊内装置递送。

实施方案102.实施方案101的方法，其中所述囊内装置包括构造用于囊内插入的壳体；和包含抗代谢药的剂型，其中所述壳体容纳所述剂型并构造成以有效治疗尿路上皮癌的量释放抗代谢药。

实施方案103.实施方案101或102的方法，其中所述囊内药物递送装置包括壳体，所述壳体包含并可控制地释放所述抗代谢药并且在被构造用于将所述装置保留在个体膀胱中的保持形状和用于装置通过个体的尿路的展开形状之间可弹性变形。

实施方案104.实施方案101-103中任一项的方法，其中所述囊内装置含有225mg吉西他滨。

实施方案105.实施方案100-105中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体24小时至三周。

实施方案106.实施方案100-106中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体的膀胱7天。

实施方案107.实施方案100-106中任一项的方法，其中所述方法包括第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期。

实施方案108.实施方案107的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期各为7天。

实施方案109.实施方案107或108的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期间隔14天的休息期。

实施方案110.实施方案86-109中任一项的方法，其中个体是人。

实施方案111.实施方案7-78中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体的膀胱7天。

实施方案112.实施方案7-78中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体的膀胱三周。

实施方案113.实施方案7-78、111或112中任一项的方法，其中所述方法包括两个吉西他滨递送期。

实施方案114.实施方案113的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期各为7天。

实施方案115.实施方案113的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期各为3周。

实施方案114.实施方案113-115中任一项的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期被休息期分开。

实施方案115.实施方案114的方法，其中休息期是14天。

实施方案116.实施方案114的方法，其中休息期为14天至12周。

实施方案117.实施方案100-104中任一项的方法，其中将吉西他滨连续递送到个体的膀胱三周。

实施方案118.实施方案107的方法，其中第一吉西他滨递送期和第二吉西他滨递送期各为三周。

实施例

实施例1

在大鼠中开发了原位膀胱癌模型，以允许评估连续给予吉西他滨至膀胱对治疗人膀胱癌细胞系的功效。在第0天将无胸腺裸鼠插管。在第3天给大鼠注射荧光标记的t24人膀胱癌细胞。在研究的第5天，可观察到肿瘤。吉西他滨灌注在第6天开始并持续至第11天。测试了三种浓度的吉西他滨：90μg/ml、180μg/ml和350μg/ml。如图1所示，与未处理对照相比，在5天研究期间连续施用90μg/ml吉西他滨导致肿瘤体积显著减少。随着施用增加浓度的吉西他滨，抗肿瘤效果增加。

第11天后，取出膀胱并进行组织学分析。对于测试的所有三种吉西他滨浓度观察到强烈的炎症反应。在较高浓度下，在药物释放部位观察到较大的坏死区域和炎性细胞浸润。

在用吉西他滨治疗的大鼠中测量的尿液和血液参数没有发现主要的显著差异。在所有灌注动物中观察到血尿。

吉西他滨在具有轻度至中度体重减轻的所有灌注组中可耐受。在吉西他滨(350μg/ml)的高剂量治疗中观察到死亡率(2/6)。

实施例2

开发小型猪模型以研究使用囊内(膀胱内)装置局部且连续地给予膀胱吉西他滨的功效。对于该研究，使用囊内(膀胱内)装置将吉西他滨连续给予小型猪一周。在第7天取出囊内(膀胱内)装置。在移除装置后，在小型猪的尿液中测量吉西他滨和活性代谢物的浓度。基于尿液中吉西他滨和活性代谢物的水平，估计膀胱组织中治疗性吉西他滨水平。令人惊讶的是，在移除装置后，治疗相关水平的吉西他滨保持良好。

实施例3

进行的初步研究使用雄性sprague-dawley大鼠来确定将吉西他滨局部且连续施用至膀胱的药代动力学和药效学特性。给大鼠装上膀胱内插管(iubc)，并以300μl/小时的速率以3.85mg/ml吉西他滨的浓度灌注放射性标记的¹⁴c-吉西他滨6或24小时。测量各种组织层中吉西他滨的浓度。令人惊讶的是，如图3所示，吉西他滨能够渗透到更深的膀胱组织中。放射性标记最集中在外膜和上皮，其次是肌肉和固有层，按照这个顺序。

实施例4

开发了同系大鼠模型以评估连续局部给药至膀胱的治疗功效和免疫效果。在第0天将wistar大鼠插管并在第3天注射nbt-ii大鼠膀胱肿瘤细胞。在第8天开始灌注之前使肿瘤生长5天。在研究的第8-13天，以90μg/ml或180μg/ml的浓度灌注吉西他滨。在第14天对大鼠实施安乐死。收集来自肿瘤、脾脏、血液和血浆的样品用于组织病理学和免疫组织化学、流式细胞术和细胞因子分析。

与cd+4和cd8+调节细胞的水平相比，还测量肿瘤微环境中活化的cd8+和cd4+t细胞的水平。如图4所示，用吉西他滨治疗降低了肿瘤微环境中调节性t细胞与活化的cd+4和cd8+t细胞的比例。在用吉西他滨治疗的大鼠的脾中，活化的cd4+和cd8+细胞的水平增加(图5)。不受理论束缚，观察到对活化的cd4+和cd8+细胞的作用可能是由于膀胱肿瘤抗原释放到血流中，随后t细胞运输和克隆扩增增强。

在递送吉西他滨后还测量血浆tgfβ和il-10水平。如图6所示，与对照动物相比，用吉西他滨治疗的大鼠的tgfβ水平降低。已知抑制tgfβ会损害treg活化。如图7所示，在递送吉西他滨后il-10水平增加。

这些结果表明吉西他滨的连续和局部递送引起免疫应答。

实施例5

正在进行的1b期研究tar-200-101旨在评估在28天内在确诊为膀胱肌肉浸润性移行细胞癌(＞/＝临床和病理分期pt2a)的患者中使用gemris系统以225mg的剂量囊内施用吉西他滨的最多2个剂量周期7天(间隔14天的休息期)的安全性和耐受性，该患者被安排进行根治性膀胱切除术(rc)并同时进行淋巴结切除术。

吉西他滨释放膀胱内系统(gemris)在研究第0天通过插入器放入膀胱，并在研究第7天移除。gemris在7天的留置时间内逐渐释放吉西他滨。在研究第21天将第二个gemris置于膀胱中，并在研究第28天(即turbt当天)移除。gemris是一种被动的、不可吸收的吉西他滨释放囊内(膀胱内)系统，其主要作用方式是在7天内将吉西他滨受控释放进入膀胱。

组1是turbt后的残余肿瘤。在研究第0天通过插入器将tar-200(gemris)置于膀胱中并在研究第7天移除。tar-200在7天的留置时间内逐渐释放吉西他滨。在研究第21天将第二个tar-200置于膀胱中，并在研究第28天(即根治性膀胱切除术(rc)当天)移除。

组2是turbt后无残留肿瘤。在研究第0天通过插入器将tar-200(gemris)置于膀胱中并在研究第7天移除。tar-200在7天的留置时间内逐渐释放吉西他滨。在研究第21天将第二个tar-200置于膀胱中，并在研究第28天(即根治性膀胱切除术(rc)当天)移除。

患者具有膀胱肌肉浸润性移行细胞癌(ii-iiib期)的组织学证据。仅包括具有闭孔神经或骶前淋巴结的转移性淋巴结病的证据的患者。在turbt测量不小于3cm后，患者必须有残留的可见肿瘤。研究中包括的患者被认为不符合基于顺铂的化学疗法或拒绝基于顺铂的化疗。允许先前的放射疗法，条件是不对膀胱施用放射疗法。患者必须有资格并愿意接受膀胱镜检查，以便在治疗后进行研究性产品切除和根治性膀胱切除术。

主要结果指标是使用meddra编码的治疗紧急不良事件(teae)的参与者数量，并使用ctcaev4.0对严重程度进行分级。次要结果指标是在1-7天和21-28天耐受gemris留置的参与者的数量和百分比。还测量了dfdc和dfdu的血浆和尿液水平。次要功效测量还包括：

1.耐受tar-200留置的参与者的数量[时间范围：从第0天到第7天]

2.耐受tar-200留置的参与者的百分比[时间范围：从第0天到第7天]

3.耐受tar-200留置的参与者的数量[时间范围：从第21天到第28天]

4.耐受tar-200留置的参与者的百分比[时间范围：从第21天到第28天]

5.cmax，血浆dfd。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

6.tmax，血浆dfdu。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)tmax(达到最大浓度的那天)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

7.cavg，血浆dfdu。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

8.cmax，血浆dfdc。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐dfdc)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

9.tmax，血浆dfdc。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的tmax(达到最大浓度的那天)分析[时间范围：从第0天到第28天]

10.cavg，血浆dfdc。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析[时间范围：从第0天到第28天]。

11.cmax，尿液dfdu(仅限第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

12.tmax，尿液dfdu(仅限第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

13.tmax，尿液dfdu(仅限第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

14.cavg，尿液dfdu(仅限第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)浓度的描述性统计(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)的分析。[时间范围：从第0天到第28天]

15.cmax，尿液dfdc(仅限第1组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的cmax(随时间实现的最大浓度)分析[时间范围：从第0天到第28天]

16.tmax，尿液dfdc(仅限第1组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的tmax(达到最大浓度的那天)分析[时间范围：从第0天到第28天]。

17.cavg，尿液dfdc(仅限第1组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第28天]

18.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(akt)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天进行。]

19.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd31)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天进行。]

20.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(ki67)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天发生。]

21.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(tunel)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天发生。]

22.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd4)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天发生。]

23.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd8)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天发生。]

24.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(pd-l1)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第28天发生。]

25.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(akt)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]

26.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd31)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]

27.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(ki67)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]

28.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(tunel)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]29.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd4)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]

29.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd8)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]

30.评估肿瘤材料(治疗后)中药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(pd-l1)的初步抗肿瘤作用(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在研究访问第42天发生。]

使用以下合格标准：最小年龄18。膀胱肌肉浸润性移行细胞癌的组织学证据(ii-iii期)。仅包括具有闭孔神经或骶前淋巴结的转移性淋巴结病的证据的受试者(n1m0)。具有任何程度骨盆侧壁固定的受试者是不合格的。在第1组中，受试者必须在turbt后有残留的可见肿瘤。在第2组中，在研究第0天之前重新进行turbt2-6周后，受试者必须完全切除(即，没有可见的肿瘤或尽可能少的肿瘤)。足够的骨髓、肝脏和肾功能，如在给药之前的21天内按照以下要求所进行评估的：a.血红蛋白≥9.0g/dlb、b.绝对中性粒细胞计数(anc)≥1,500/mm³、c.血小板计数≥100,000/mm³、d.总胆红素≤1.5xuln(正常上限)、e.丙氨酸氨基转移酶(alt)和天冬氨酸氨基转移酶(ast)≤2.5xuln、f.肾小球滤过率(gfr)≥30％(≥30ml/min/1.73m²)。受试者必须愿意接受膀胱镜检查以研究试验用药品的移除。合格并愿意遵照主治泌尿科医师接受rc。必须由主治医学肿瘤学家认为受试者不适于基于顺铂的联合化疗。受试者在医学上适于接受新辅助的基于顺铂的联合化疗，其拒绝这种治疗选择，并了解这样做的风险和益处。如果不对膀胱施用放射疗法，则允许先前的放射疗法。书面知情同意书和1966年健康保险流通与责任法案(hipaa)授权发布个人健康信息。同意时年龄＞18岁。

使用以下排除标准：12个月内的活动性恶性肿瘤，但是具有预期的治愈结果且转移或死亡风险可忽略不计的患者除外。先前对膀胱移行细胞癌的全身化疗。对于非尿路上皮癌的任何其他先前的全身化疗必须在开始研究之前＞5年完成。以前暴露于吉西他滨滴注。目前接受其他膀胱内化疗。由治疗研究者确定的并发的临床显著感染。研究者认为可能会妨碍tar-200的安全放置、留置使用或移除的任何膀胱或尿路解剖特征的存在。记录膀胱输尿管反流或在筛查时存在留置输尿管支架或肾造瘘管的历史。在登记前不到6个月内进行盆腔放疗。在登记前接受≥6个月放射治疗的受试者必须证明没有膀胱镜检查证据或放射性膀胱炎症状。膀胱后空隙残留体积(pvr)＞250-ml。活动的、不受控制的泌尿生殖细菌、病毒或真菌感染，包括研究者认为禁止参与的尿路感染。皮肤/指甲真菌感染并不排除。具有活动带状疱疹(水痘带状疱疹感染)的受试者将被排除在研究之外。按照研究者的意见，任何显著的心血管、肺、肝、肾、胃肠道、妇科、内分泌、免疫学、皮肤病学、神经学或精神疾病或病症的历史或存在禁止参与。神经源性膀胱的诊断史。在研究第0天的2周内，伴随免疫抑制药物，例如甲氨蝶呤或tnf抑制剂，不包括每日≤5mg的类固醇剂量。难以提供血液样本。不愿意或无法提供知情同意书或遵守本协议的要求，包括可能影响个体返回预定访问和随访的任何情况(身体、精神或社交)。调查员或taris认为其他未明确的原因使受试者不适合登记。

已经对10名受试者给药。没有与治疗相关的重大不良事件或中断，且没有受试者要求移除gemris。没有报告膀胱炎或肉眼血尿。此外，没有证据表明治疗相关的贫血、中性粒细胞减少或血小板减少症，这些都是静脉注射或全身给予吉西他滨时常见的，并且没有导致rc延迟的事件。也没有化学性膀胱炎。已经完成了10名受试者的初步药代动力学分析，并证明了可测量的吉西他滨和dfdu(细胞内代谢物)的尿液水平。在所有(n＝55)分析的血浆样品中，吉西他滨的血浆浓度低于定量测定限(0.1mcg/ml)。在分析的55个血浆样品中的10个中偶尔观察到低但可量化的dfdu血浆浓度，范围为0.104-0.284mcg/ml。

所有登记的受试者具有残留的、可见的、外生的乳头状肿瘤，测量尺寸不小于3cm，与庞大的肌肉浸润性疾病一致。引人注目的是，这10个被治疗的受试者中有5个在rc时没有明显可见的肿瘤，这表明在28天给药期间有治疗效果。在rc中具有可见肿瘤的5名剩余的受试者中，3名表现出外生肿瘤体积显著减少，其余2名(每名患者均患有pt3期疾病)具有持续性疾病。10名受试者中有4名在膀胱切除术(＜pt2)中没有残留肌肉浸润性疾病的组织学证据，包括一名具有完全病理反应的受试者。出乎意料的是，10名受试者中有9人在rc时缺乏任何淋巴结受累。结节受累的历史比率为20-40％。此外，通过rc在任何受试者中没有从诊断的临床分期(ct2，ct3)到最终病理分期的病理学升期。这是一个令人惊讶的发现，因为42％的临床分期mibc患者随后在最终的病理分期中被升期。此外，最近的研究表明，rc时的病理性降期表明预后较好。迄今为止的初步病理疗效结果总结在表1中。可以在肿瘤材料(治疗后)中评估初步的抗肿瘤效果用于评估药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(cd4、cd8、pd-l1、akt、cd31、ki67、tunel)。

几名用gemris治疗的患者表现出惊人的抗肿瘤作用，伴有肿瘤周围炎症，但未受累的周围尿路上皮呈现正常。这与用免疫疗法治疗后观察到的大体病理学一致。

除了迄今为止看到的非常良性的安全性外，gemris还展示了目前在膀胱切除术合格人群中允许的具有28天治疗窗口的惊人且意想不到的初步临床疗效。gemris可以为膀胱切除术不合格的患者提供更高的益处，其中甚至可以进行更长时间的治疗。

表1：截至2017年1月6日的tar-200-101-总体和病理学功效结果。

实施例5

正在进行的名为tar-200-102的1b期研究旨在评估在28天期间在诊断和经尿路膀胱肿瘤切除术(turbt)之间具有复发低或中等风险非肌层浸润性膀胱癌(nmibc)的患者中使用gemris系统以225mg剂量囊内施用吉西他滨7天(间隔14天的休息期)的最多2个剂量周期的安全性和耐受性。

吉西他滨膀胱内释放系统(gemris)在研究第0天通过插入器放入膀胱，并在研究的第7天移除。gemris在7天的留置时间内逐渐释放吉西他滨。在研究第21天将第二个gemris置于膀胱中，并在研究第28天(即turbt当天)移除。gemris是一种被动的、不可再吸收的吉西他滨囊内(膀胱内)释放系统，其主要作用方式是在7天内将吉西他滨受控释放进入膀胱。

第1组：实验：7天方案在研究的第0天通过插入器将tar-200(gemris)置于膀胱中，并在研究的第7天取出。tar-200在7天的留置时间内逐渐释放吉西他滨。在研究的第21天将第二个tar-200置于膀胱中，并在研究第28天(turbt当天)移除。药物：吉西他滨膀胱内释放系统(gemris/tar-200)。tar-200是一种被动的、不可再吸收的吉西他滨膀胱内释放系统，其主要作用方式是在留置期内将吉西他滨受控释放进入膀胱。

第2组：实验：21天方案在研究的第0天通过插入器将tar-200置于膀胱中，并在研究的第21天取出。tar-200在21天的留置时间内逐渐释放吉西他滨。在研究的第21天将第二个tar-200置于膀胱中并在研究的第42天移除。药物：吉西他滨膀胱内释放系统(gemris)/tar-200tar-200是一种被动的、不可再吸收的吉西他滨膀胱内释放系统，其主要作用方式是在留置期内将吉西他滨受控释放进入膀胱。

包括在该研究中的患者具有组织学证实的低或中等风险膀胱尿路上皮癌的记录，排除原位癌(ptis)病理分期pt1(侵入固有层)和高级别疾病，判断不是肌肉浸润(pt2或更高)并可切除。

主要疗效指标是使用meddra编码的治疗紧急不良事件(teae)的参与者数量和用ctcaev4.0对严重程度进行评分[时间范围：从签署知情同意书到最后一次研究访问，最多59天]。次要疗效指标是在1-7天和21-28天耐受gemris留置的参与者的数量和百分比。还测量了dfdc和dfdu的血浆和尿液水平。

在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤效果，用于评估药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(akt、cd31、ki67、tunel)。次要疗效指标包括：

1.耐受tar-200留置的参与者的数量(第1组)[时间范围：从第0天到第7天]

2.耐受tar-200留置的参与者的百分比(第1组)[时间范围：从第0天到第7天]

3.耐受tar-200留置的参与者的数量(第1组)[时间范围：从第21天到第28天]

4.耐受tar-200留置的参与者的百分比(第1组)[时间范围：从第21天到第28天]

5.cmax，血浆dfdu(第1组)。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

6.tmax，血浆dfdu(第1组)。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)的tmax(达到最大浓度的那天)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

7.cavg，血浆dfdu(第1组)。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)的浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

8.cmax，血浆dfdc(第1组)。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐dfdc)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

9.tmax，血浆dfdc(第1组)。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的tmax(达到最大浓度的那天)分析[时间范围：从第0天到第32天]

10.cavg，血浆dfdc(第1组)。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析[时间范围：从第0天到第32天]。

11.cmax，尿液dfdu(第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

12.tmax，尿液dfdu(第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的tmax(达到最大浓度的那天)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

13.cavg，尿液dfdu(第1组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

14.cmax，尿液dfdc(第1组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的cmax(随时间获得的最大浓度)分析[时间范围：从第0天到第32天]

15.tmax，尿液dfdc(第1组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的tmax(达到最大浓度的那天)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

16.cavg，尿液dfdc(第1组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第32天]

17.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(akt、cd31、ki67、tunel)(第1组)[时间范围：抗肿瘤分析将在后面的研究访问第28天进行。]

18.耐受tar-200留置的参与者的数量(第2组)[时间范围：从第0天到第21天]

19.耐受tar-200留置的参与者的百分比(第2组)[时间范围：从第0天到第21天]

20.耐受tar-200留置的参与者的数量(第2组)[时间范围：从第21天到第42天]

21.耐受tar-200留置的参与者的百分比(第2组)[时间范围：从第21天到第42天]

22.cmax，血浆dfdu(第2组)。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

23.tmax，血浆dfdu(第2组)。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)的tmax(达到最大浓度的那天)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

24.cavg，血浆dfdu(第2组)。血浆中二氟脱氧尿苷(dfdu)的浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

25.cmax，血浆dfdc(第2组)。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐dfdc)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

26.tmax，血浆dfdc(第2组)。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的tmax(达到最大浓度的那天)分析[时间范围：从第0天到第47天]

27.cavg，血浆dfdc(第2组)。血浆中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。

28.cmax，尿液dfdu(第2组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的cmax(随时间推移获得的最大浓度)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

29.tmax，尿液dfdu(第2组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的tmax(达到最大浓度的那天)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

30.cavg，尿液dfdu(第2组)。尿液中二氟脱氧尿苷(dfdu)的浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)分析。[时间范围：从第0天到第47天]

31.cmax，尿液dfdc(第2组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的cmax(随时间获得的最大浓度)分析[时间范围：从第0天到第47天]

32.tmax，尿液dfdc(第2组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的tmax(达到最大浓度的那天)分析[时间范围：从第0天到第47天]。

33.cavg，尿液dfdc(第2组)。尿液中吉西他滨(脱氧二氟胞苷盐酸盐-dfdc)的浓度的描述性统计学(例如样本大小、平均值和中位数、四分位数、最小值和最大值以及箱形图)的分析。[时间范围：从第0天到第47天]

34.在肿瘤材料(治疗后)中评估初步抗肿瘤作用用于评价药物诱导细胞死亡的免疫组织化学组织生物标志物(akt、cd31、ki67、tunel)(第2组)[时间范围：抗肿瘤分析将在后面的研究访问第42天进行。]

纳入标准是：组织学证实的低或中等风险膀胱尿路上皮癌的记录，不包括原位癌(ptis)、病理分期pt1(侵入固有层)和高级别疾病，判断为不是肌肉浸润(pt2或更高)并且可以切除。足够的实验室参数。筛查尿液分析显示除了可归因于膀胱癌的那些之外没有临床上显著的异常。对于既往或并发的肿瘤疾病，在最近3个月内未进行积极治疗，并且已从治疗效果中完全恢复。接受同时进行前列腺癌激素疗法治疗的患者可以登记。

排除标准是：暴露于bcg治疗和/或任何其他膀胱内治疗。登记前不到1年的化疗剂，除术后单次滴注外。在筛选时没有可见的肿瘤。任何此前曾在过去12个月内暴露于膀胱内吉西他滨滴注。研究者认为存在任何膀胱或尿路解剖学特征可能妨碍tar-200的安全放置、留置使用或移除(即膀胱憩室，完全失禁)。复发时高度尿液细胞学的患者。目前正在接受其他全身或膀胱内化疗。在登记前6个月内进行盆腔放疗。在登记前接受≥6个月放射治疗的患者必须证明没有膀胱镜证据或放射性膀胱炎的临床症状。膀胱后空隙残留体积(pvr)＞250-ml。活跃的、不受控制的泌尿生殖细菌、病毒或真菌感染，包括尿路感染。皮肤/指甲真菌感染不被排除。具有活动带状疱疹(水痘带状疱疹感染)的受试者将被排除在研究之外。研究者认为任何显著的心血管、肺、肝、肾、胃肠道、妇科、内分泌、免疫学、皮肤病学、神经学或精神疾病或病症的历史或存在禁止参与。在研究第0天的2周内，伴随免疫抑制药物，例如甲氨蝶呤或tnf抑制剂，不包括每日≤5mg的类固醇剂量。怀孕或哺乳期(筛查时通过尿检验证)，或有生育能力但未使用可接受的避孕方法的女性受试者。不愿意或无法提供知情同意书或遵守本协议的要求，包括可能影响受试者返回预定访问和随访的任何情况(身体、精神或社交)。调查员或taris认为其他未明确的原因使患者不适合登记。

表2：tar-200-102数据