GLP-1受体配体部分缀合的寡核苷酸及其用途的制作方法

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背景技术：
：glp-1受体是2类g蛋白偶联受体，其经由刺激性g蛋白受体与腺苷酸环化酶偶联。肠营养刺激导致胰高血糖素样肽-1释放到循环中。循环glp-1与胰腺β胰岛细胞上的glp-1受体结合。这激活了glp-1受体，所述受体诱导导致β胰岛细胞的胰岛素胞吐作用的信号传导事件。glp-1和glp-1受体之间的结合导致受体内化到细胞质中并最终分选到溶酶体中(kuna等人，2013amjphysiolendometab[美国生理学和内分泌学代谢杂志]305：e161-e170)。技术实现要素：本文提供的实施例是针对用于调节细胞中核酸靶标表达的化合物和方法，所述细胞表达glp-1受体。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，使表达glp-1受体的细胞(例如胰腺β胰岛细胞)与本文提供的化合物接触调节细胞中核酸靶标的表达。在某些实施例中，与不表达glp-1受体的细胞相比，包含glp-1受体配体缀合物部分的化合物选择性地或优先地靶向表达glp-1受体的细胞。在某些实施例中，与不包含glp-1受体配体缀合物部分的化合物相比，包含glp-1受体配体缀合物部分的化合物选择性地或优先地靶向表达glp-1受体的细胞。附图说明图1是显示用未缀合的亲本aso(isis776102或isis556089)或glp1-缀合的aso(isis913193或isis816385)处理的hek293细胞中，相对于反义寡核苷酸(aso)浓度，foxo1mrna(图1a)和malat1mrna(图1b)百分比的图。图2是显示用未缀合的亲本malat1aso(isis556089)或glpl-缀合的malat1aso(isis816385)处理的过表达glp1受体的hek293细胞中(图2a)、野生型hek293细胞中(图2b)、或过表达grp40的hek293细胞中(图2c)，相对于反义寡核苷酸(aso)浓度，malat1mrna水平的图。图3是显示用无aso、未缀合的亲本malat1aso(isis556089)、或glp1-缀合的malat1aso(isis816385)处理的分散小鼠胰岛中malat1mrna水平(图3a)；用无aso、未缀合的亲本malat1aso(isis556089)、或glp1-缀合的malat1aso(isis816385)处理的完整小鼠胰岛中的malat1mrna水平(图3b)；和用无aso、未缀合的亲本foxo1aso(isis776102)、glp1-缀合的加扰的foxo1aso(ion913195)、或glp1-缀合的foxo1aso(ion913193)处理的完整小鼠胰岛中的foxo1mrna水平(图3c)的图。具体实施方式应了解，上文的总体说明与下文的详细说明均仅是例示性和解释性的，而并不限于如所要求的这些实施例。在本文中，单数的使用包括复数，除非另外明确说明。如在此使用的，“或”的使用意指“和/或”，除非另外说明。此外，术语“包括”以及其他形式(如“包含”和“含有”)的使用不具有限制性。在此使用的章节标题只是出于组织的目的，而不应被解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文献、或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论文、以及genbank和ncbi参考序列记录)都以针对本文讨论的文献的部分并且以其全文通过引用而清楚地并入本文。应了解，本文包含的实例中寡核苷酸的每个seqidno中列出的序列独立于对糖部分、核苷间连接、或核碱基的任何修饰。由此，由seqidno定义的寡核苷酸可以独立地包含对糖部分、核苷间连接或核碱基的一种或多种修饰。通过isis或ion编号(isis#或ion#)描述的寡核苷酸指示核碱基序列、化学修饰、和基序的组合。应了解，除非另有说明，在整个说明书中，肽序列中的第一个字母是肽n端的第一个氨基酸，肽序列中的最后一个字母是肽c端的最后一个氨基酸。除非另外指明，以下术语具有以下含义：“2’-脱氧核苷”意指包含2’-h(h)呋喃糖基糖部分的核苷，如在天然存在的脱氧核糖核酸(dna)中发现的。在某些实施例中，2′-脱氧核苷可以包含修饰的核碱基或者可以包含rna核碱基(尿嘧啶)。“2’-o-甲氧基乙基”(还称为2’-moe和2’-o(ch2)2-och3)是指呋喃糖基环的2′位置处的o-甲氧基-乙基修饰。2’-o-甲氧基乙基修饰的糖是修饰的糖。“2’-moe核苷”(还称为2’-o-甲氧基乙基核苷)意指包含2’-moe修饰的糖部分的核苷。“2’-取代的核苷”或“2-修饰的核苷”意指包含2’-取代的或2’-修饰的糖部分的核苷。如本文使用的，关于糖部分的“2′-取代的”或“2-修饰的”意指除h或oh之外包含至少一个2′-取代基基团的糖部分。“5-甲基胞嘧啶”意指具有附接至位置5的甲基基团的胞嘧啶。“约”意指在某值的士10％内。例如，如果指出“化合物影响靶核酸的约70％抑制”，则暗示靶核酸水平在60％和80％的范围内被抑制。“给予”或“施用”是指将本文提供的化合物或组合物引入个体以执行其预定功能的途径。可以使用的给予途径的实例包括但不限于胃肠外给予，如皮下、静脉内、或肌内注射或输注。“氨基异丁酸”或“aib”意指具有下式的2-氨基异丁酸：除非另有说明。“动物”是指人或非人动物，包括但不限于小鼠、大鼠、兔、狗、猫、猪以及非人灵长类动物(包括但不限于猴和黑猩猩)。“反义活性”意指可归因于反义化合物与其靶核酸的杂交的任何可检测的和/或可测量的活性。在某些实施例中，反义活性是与不存在靶标的反义化合物的情况下的靶核酸水平或靶蛋白水平相比，靶核酸或由这样的靶核酸编码的蛋白质的量或表达的降低。“反义化合物”意指包含寡核苷酸和任选地一种或多种另外的特征(例如缀合物基团或端基)的化合物。反义化合物的实例包括单链的和双链的化合物，如寡核苷酸、核糖酶、sirna、shrna、ssrna、以及基于占用的化合物。“反义抑制”意指与不存在与靶核酸互补的反义化合物的情况下的靶核酸水平相比，在存在该反义化合物的情况下的靶核酸水平的降低。“反义机制”是涉及化合物与靶核酸的杂交的所有那些机制，其中杂交的结果或作用是靶标降解或靶标占用，同时伴随涉及例如转录或剪接的细胞机器的停转。“反义寡核苷酸”意指具有与靶核酸或其区域或区段互补的核碱基序列的寡核苷酸。在某些实施例中，反义寡核苷酸可特异性地与靶核酸或其区域或区段杂交。“二环核苷”或“bna”意指包含二环糖部分的核苷。“二环糖”或“二环糖部分”意指包含两个环的经修饰的糖部分，其中第二环经由连接第一环中的原子中的两个的桥而形成，由此形成二环结构。在某些实施例中，二环糖部分的第一环是呋喃糖基部分。在某些实施例中，该二环糖部分不包括呋喃糖基部分。“分支基团”意指具有至少3个以下位置的一组原子，这些位置能够与至少3个基团形成共价键。在某些实施例中，分支基团提供了用于经由缀合物接头和/或可切割的部分将束缚配体连接至寡核苷酸的多个反应性位点。“靶向细胞的部分”意指能够结合至一种特定细胞类型或多种特定细胞类型的缀合物基团或缀合物基团的部分。“cet”或“受约束的乙基”意指包含连接4′-碳和2′-碳的桥的二环呋喃糖基糖部分，其中该桥具有式：4′-ch(ch3)-o-2′。化合物中的“化学修饰”描述了通过该化合物中的任何单位的化学反应的取代或改变。“修饰的核苷”意指独立地具有修饰的糖部分和/或修饰的核碱基的核苷。“修饰的寡核苷酸”意指包含至少一种修饰的核苷间连接、修饰的糖、和/或修饰的核碱基的寡核苷酸。“化学上不同的区域”是指在某种程度上来说与相同化合物的另一个区域在化学上不同的区域。例如，具有2’-o-甲氧基乙基核苷酸的区域在化学上不同于具有没有2’-o-甲氧基乙基修饰的核苷酸的区域。“嵌合反义化合物”意指具有至少2个化学上不同的区域的反义化合物，每个位置具有多个亚单位。“可切割的键”意指能够被分离的任何化学键。在某些实施例中，可切割的键选自：酰胺、聚酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个酯或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯、二硫化物、或肽。“可切割的部分”意指在例如细胞、动物或人内部的生理条件下被切割的原子的键或基团。关于寡核苷酸的“互补”意指当将两个核碱基序列在相反方向上进行比对时，这样的寡核苷酸或其一个或多个区域的核碱基序列匹配另一个寡核苷酸或核酸或其一个或多个区域的核碱基序列。如本文描述的，核碱基匹配或互补核碱基限于以下核碱基对：腺嘌呤(a)和胸腺嘧啶(t)、腺嘌呤(a)和尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和鸟嘌呤(g)、以及5-甲基胞嘧啶(mc)和鸟嘌呤(g)，除非另外说明。互补寡核苷酸和/或核酸无需在每个核苷处都具有核碱基互补性，并且可以包括一个或多个核碱基错配。相比之下，关于寡核苷酸的“完全互补”或“100％互补”意指此类寡核苷酸在每个核苷处都具有核碱基匹配而没有任何核碱基错配。“缀合物基团”意指附接至寡核苷酸的一组原子。缀合物基团包括缀合物部分和将缀合物部分附接至寡核苷酸的缀合物接头。“缀合物接头”意指包含至少一个键的一组原子，该键将缀合物部分与寡核苷酸连接。“缀合物部分”意指经由缀合物接头附接至寡核苷酸的一组原子。“设计”或“被设计为”是指设计与所选核酸分子特异性杂交的化合物的过程。“不同修饰的”意指彼此不同的化学修饰或化学取代基，包括不存在修饰。因此，例如，moe核苷和未经修饰的dna核苷是“不同修饰的”，虽然该dna核苷是未经修饰的。同样地，dna和rna是“不同修饰的”，即使两者都是天然存在的未经修饰的核苷。除包含不同的核碱基以外相同的核苷不是不同修饰的。例如，包含2’-ome修饰的糖和未经修饰的腺嘌呤核碱基的核苷与包含2’-ome修饰的糖和未经修饰的胸腺嘧啶核碱基的核苷不是不同修饰的。“双链的反义化合物”意指包含两种寡聚化合物的反义化合物，这两种寡聚化合物彼此互补并且形成双链体，并且其中这两种所述寡聚化合物之一包括寡核苷酸。“表达”包括借此以将基因的编码信息转变成存在于细胞中并且在细胞中运转的结构的所有功能。此类结构包括但不限于转录和翻译的产物。“缺口体(gapmer)”意指寡核苷酸，该寡核苷酸包含具有多个支持rna酶h切割的核苷的内部区域，所述内部区域被定位在具有一个或多个核苷的外部区域之间，其中这些包含内部区域的核苷在化学上不同于包含外部区域的该核苷或这些核苷。内部区域可以被称为“缺口(gap)”并且外部区域可以被称为“翼(wing)”。“杂交”意指寡核苷酸和/或核酸的退火。虽然不限于特定的机制，但最常见的杂交机制涉及氢键，其可以是互补核碱基之间的沃森-克里克(watson-crick)、胡斯坦(hoogsteen)或反向胡斯坦氢键。在某些实施例中，互补核酸分子包括但不限于反义化合物和核酸靶标。在某些实施例中，互补核酸分子包括但不限于寡核苷酸和核酸靶标。“抑制表达或活性”是指相对于未经处理的或对照样品中的表达或活性，表达或活性的降低或阻断，并且不一定指示表达或活性的彻底消除。“核苷间连接”意指在寡核苷酸中的相邻核苷之间形成共价连接的基团或键。“修饰的核苷间连接”意指除天然存在的、磷酸核苷间连接之外的任何核苷间连接。非磷酸连接在本文中是指修饰的核苷间连接。“连接的核苷”意指通过核苷间连接而连接在一起的相邻核苷。“接头-核苷”意指将寡核苷酸连接到缀合物部分的核苷。接头-核苷位于化合物的缀合物接头内。即使接头-核苷与寡核苷酸邻接，也不考虑他们是化合物的寡核苷酸部分的一部分。“错配”或“非互补”意指当将第一和第二寡核苷酸进行比对时，该第一寡核苷酸的核碱基不与该第二寡核苷酸或靶核酸的相应核碱基互补。例如，核碱基(包括但不限于通用核碱基、肌苷、和次黄嘌呤)能够与至少一个核碱基杂交，但是相对于它所杂交的核碱基仍是错配的或非互补的。作为另一个实例，当将第一和第二寡核苷酸进行比对时，不能够杂交到该第二寡核苷酸或靶核酸的相应核碱基上的该第一寡核苷酸的核碱基是错配或非互补核碱基。“调节”是指改变或调整细胞、组织、器官或生物体中的特征。例如，调节靶核酸可以意指升高或降低靶核酸在细胞、组织、器官或生物体中的水平。“调节剂”在该细胞、组织、器官或生物体中实现该改变。例如，化合物可以是降低细胞、组织、器官或生物体中的靶核酸的量的调节剂。“moe”意指甲氧基乙基。“单体”是指寡聚体的单个单位。单体包括但不限于核苷和核苷酸。“基序”意指未经修饰的和/或修饰的糖部分、核碱基、和/或核苷间连接在寡核苷酸中的模式。“天然的”或“天然存在的”意指在自然界中发现的。“非二环修饰的糖”或“非二环修饰的糖部分”意指包含修饰(例如取代基)的修饰的糖部分，其不在糖的两个原子之间形成桥以形成第二环。“核酸”是指由单体核苷酸构成的分子。核酸包括但不限于核糖核酸(rna)、脱氧核糖核酸(dna)、单链核酸、以及双链核酸。“核碱基”意指能够与另一个核酸的碱基配对的杂环部分。如本文所用，“天然存在的核碱基”是腺嘌呤(a)、胸腺嘧啶(t)、胞嘧啶(c)、尿嘧啶(u)、和鸟嘌呤(g)。“修饰的核碱基”是经化学修饰的天然存在的核碱基。“通用碱基”或“通用核碱基”是除天然存在的核碱基和修饰的核碱基之外的核碱基，并且能够与任何核碱基配对。“核碱基序列”意指独立于任何糖或核苷间连接的核酸或寡核苷酸中连续核碱基的顺序。“核苷”意指包含核碱基和糖部分的化合物。核碱基和糖部分各自独立地是未经修饰的或修饰的。“修饰的核苷”意指包含修饰的核碱基和/或修饰的糖部分的核苷。修饰的核苷包括缺乏核碱基的无碱基核苷。“寡聚化合物”意指包含单个寡核苷酸和任选地一种或多种另外的特征(例如缀合物基团或端基)的化合物。“寡核苷酸”意指连接的核苷的聚合物，这些核苷中的每个都可以彼此独立地被修饰或不被修饰。除非另外说明，否则寡核苷酸由8-80个连接的核苷组成。“修饰的寡核苷酸”意指寡核苷酸，其中至少一个糖、核碱基、或核苷间连接被修饰。“未修饰的寡核苷酸”意指不包含任何糖、核碱基、或核苷间修饰的寡核苷酸。“母体寡核苷酸”意指其序列被用作具有类似的序列但不同的长度、基序、和/或化学的更多的寡核苷酸的设计基础的寡核苷酸。新设计的寡核苷酸可以具有与母体寡核苷酸相同的或重叠的序列。“硫代磷酸酯连接”意指修饰的磷酸酯连接，其中一个非桥接氧原子被硫原子替换。硫代磷酸酯核苷间连接是修饰的核苷间连接。“磷部分”意指包含磷原子的一组原子。在某些实施例中，磷部分包括单-、二-、或三-磷酸酯、或硫代磷酸酯。“部分”意指核酸的限定数目的连续(即，连接的)核碱基。在某些实施例中，一个部分是靶核酸的限定数目的连续核碱基。在某些实施例中，一个部分是寡聚化合物的限定数目的连续核碱基。“减少”意指降低到更小的范围、大小、量、或数量。“rnai化合物”意指至少部分地通过risc或ago2而非通过rna酶h起作用以调节靶核酸和/或由靶核酸编码的蛋白质的反义化合物。rnai化合物包括但不限于双链sirna、单链rna(ssrna)、和微小rna(包括微小rna模拟物)。“区段”被定义为核酸内的更小的区域或区域的子部分。关于效果的“选择性”是指通过任何定量程度或倍数差异，一种物质相对于另一种物质的更大影响。例如，包含glp-1受体缀合物配体部分的化合物对表达glp-1受体的细胞具有“选择性”或“选择性地”靶向表达glp-1受体的细胞，该化合物靶向表达glp-1受体的细胞的程度大于不包含glp-1受体缀合物配体部分的化合物。作为另一个实例，包含glp-1受体缀合物配体部分的化合物对表达glp-1受体的细胞具有“选择性”或“选择性地”靶向表达glp-1受体的细胞，该化合物靶向表达glp-1受体的细胞的程度大于不表达或表达相对较低水平的glp-1受体的细胞。应了解，术语“选择性”不需要绝对的全或无选择性。关于化合物的“单链的”意指该化合物仅具有一种寡核苷酸。“自我互补”意指寡核苷酸至少部分地与其自身杂交。由一种寡核苷酸组成的化合物(其中该化合物的寡核苷酸是自我互补的)是单链化合物。单链的化合物能够结合至互补化合物，以形成双链体。“位点”被定义为靶核酸内的独特核碱基位置。“可特异性杂交”是指寡核苷酸在寡核苷酸与靶核酸之间具有足够的互补性程度以诱导所希望的效应，同时对非靶核酸展现出最小效应或没有效应。在某些实施例中，特异性杂交在生理条件下发生。关于靶核酸的“特异性抑制”意指减少或阻断靶核酸的表达，同时对非靶核酸展现出更少、最小、或没有效应。减少不一定表明彻底消除了靶核酸的表达。“标准细胞测定”意指描述于实例中的测定及其合理的变化。“标准体内实验”意指描述于实例中的一个或多个方法及其合理的变化。“糖部分”意指未修饰的糖部分或修饰的糖部分。“未修饰的糖部分”或“未修饰的糖”意指如在rna(“未修饰的rna糖部分”)中发现的2′-oh(h)呋喃糖基部分，或如在dna(“未修饰的dna糖部分”)中发现的2′-h(h)部分。未经修饰的糖部分在1’、3’、和4’位的每处具有一个氢，在3’位处具有氧，并且在5’位处具有两个氢。“修饰的糖部分”或“修饰的糖”意指经修饰的呋喃糖基糖部分或糖代用品。“修饰的呋喃糖基部分”意指包含非氢取代基的呋喃糖基糖代替未修饰的糖部分的至少一个氢。在某些实施例中，修饰的呋喃糖基糖部分是2′-取代的糖部分。这种修饰的呋喃糖基糖部分包括二环糖和非二环糖。“糖代用品”意指具有不同于呋喃糖基部分的修饰的糖部分，该修饰的糖部分可以将核碱基连接至另一个基团(例如在寡核苷酸中的核苷间连接、缀合物基团、或端基)。可将包含糖代用品的修饰的核苷掺入寡核苷酸内的一个或多个位置，并且此类寡核苷酸能够与互补化合物或核酸杂交。“靶基因”是指编码靶标的基因。关于靶核酸的“靶向”意指寡核苷酸与所述靶核酸的特异性杂交，以诱导所希望的效果。关于glp-1受体的“靶向”意指glp-1受体配体缀合物部分与glp-1受体的结合。“靶核酸”、“靶rna”、“靶rna转录物”以及“核酸靶标”全部意指能够被本文描述的化合物靶向的核酸。“靶区域”意指一种或多种化合物所靶向的靶核酸部分。“靶片段”意指化合物所靶向的靶核酸的核苷酸序列。“5′靶位点”是指靶区段的最5′-核苷酸。“3′靶位点”是指靶区段的最3′-核苷酸。“端基”意指共价地连接至寡核苷酸的末端的化学基团或一组原子。某些实施例在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，该寡核苷酸是修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，该化合物进一步包含缀合物接头。在某些实施例中，该缀合物接头将该寡核苷酸连接至glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，该寡核苷酸的长度为8至80个连接的核苷，长度为10至30个连接的核苷，长度为12至30个连接的核苷，或长度为15至30个连接的核苷。在某些实施例中，该寡核苷酸是修饰的寡核苷酸，其包含至少一个修饰的核苷间连接、至少一个修饰的糖、或至少一个修饰的核碱基。在某些实施例中，该修饰的核苷间连接是硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，该修饰的寡核苷酸的每个修饰的核苷间连接是硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，该修饰的糖是二环糖，例如4′-(ch2)-o-2′(lna)、4′-(ch2)2-o-2′(ena)、或4′-ch(ch3)-o-2′(cet)。在某些实施例中，该修饰的糖是2′-o-甲氧基乙基、2′-f、或2′-ome。在某些实施例中，该修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施例中，该修饰的寡核苷酸包含：由连接的脱氧核苷组成的缺口区段；由连接的核苷组成的5’翼区段；和由连接的核苷组成的3’翼区段；其中该缺口区段被定位成紧邻该5’翼区段和该3’翼区段并且位于该5’翼区段与该3’翼区段之间，并且其中每个翼区段的每个核苷都包含修饰的糖。在某些实施例中，该寡核苷酸是单链的。在某些实施例中，该寡核苷酸是反义寡核苷酸、mirna拮抗剂或mirna模拟物。在某些实施例中，该化合物包含双链的双链体。在某些实施例中，该双链的双链体包含第一链和与第一链互补的第二链，所述第一链包含修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，包含修饰的寡核苷酸的第一链与rna转录物互补。在某些实施例中，第二链与rna转录物互补。在某些实施例中，化合物包含双链的双链体，该双链体包含(i)包含修饰的寡核苷酸、任选地缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分的第一链和(ii)与第一链互补的第二链。在某些实施例中，化合物包含双链的双链体，该双链体包含(i)包含修饰的寡核苷酸、任选地缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分的第一链和(ii)与第一链互补的第二链；其中该第一链与rna转录物互补。在某些实施例中，化合物包含双链的双链体，该双链体包含(i)包含修饰的寡核苷酸、任选地缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分的第一链和(ii)与第一链互补的第二链；其中该第二链与rna转录物互补。在某些实施例中，该化合物是mirna模拟物。在某些实施例中，该化合物包含核糖核苷酸。在某些实施例中，该化合物包括脱氧核糖核苷酸。在某些实施例中，该寡核苷酸与细胞(例如胰腺细胞或胰腺β-胰岛细胞)中的rna转录物互补。在某些实施例中，该rna转录物是前mrna、mrna、非编码rna、或mirna。在某些实施例中，glp-1受体配体缀合物部分是靶向glp-1受体的肽缀合物部分、小分子缀合物部分、适配体缀合物部分、或抗体缀合物部分。在某些实施例中，该肽缀合物部分是glp-1肽缀合物部分。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分包含与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分包含与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分长度为8至50个氨基酸，并且整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同源。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同一。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(其常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-gly(seqidno：1))的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分长度为8至50个氨基酸，并且整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同源。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含保守氨基酸取代、氨基酸类似物、或氨基酸衍生物。在某些实施例中，该glp-1肽缀合物部分整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、或100％同一。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-37)(seqidno：1)的氨基酸序列组成。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-nh2，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-nh2(seqidno：2)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列组成，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-nh2(seqidno：2)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-36)的氨基酸序列或由其组成：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg(seqidno：2)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由如下氨基酸序列组成：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由如下氨基酸序列组成：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列组成。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分可以是seqidno：1-57中任一个的c端酰胺或酸。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：22)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：22)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-a1a-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-pen(seqidno：23)，其中aib是氨基异丁酸且pen是青霉胺。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-pen(seqidno：23)，其中aib是氨基异丁酸且pen是青霉胺。在某些实施例中，glp-1肽缀合物部分能够结合至glp-1受体。在某些实施例中，glp-1受体在细胞表面上表达。在某些实施例中，细胞是胰腺细胞，例如β-胰岛细胞。在某些实施例中，细胞在动物内。在某些实施例中，化合物包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、或至少五种glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，缀合物接头将glp-1受体配体缀合物部分连接至寡核苷酸的5′末端。在某些实施例中，缀合物接头将glp-1受体配体缀合物部分连接至寡核苷酸的3′末端。在某些实施例中，缀合物接头是可切割的。在某些实施例中，缀合物接头包含二硫键。在某些实施例中，二硫键将glp-1肽缀合物部分与寡核苷酸连接。在某些实施例中，二硫键将glp-1肽缀合物部分的c端连接至寡核苷酸的5′末端。在某些实施例中，缀合物接头包含1-5个接头-核苷。在某些实施例中，缀合物接头包含3个接头-核苷。在某些实施例中，3个接头-核苷具有tca基序。在某些实施例中，1-5个接头-核苷不包含tca基序。在某些实施例中，缀合物接头包含己基氨基基团。在某些实施例中，缀合物接头包含聚乙二醇基团。在某些实施例中，缀合物接头包含三乙二醇基团。在某些实施例中，缀合物接头包含磷酸基团。在某些实施例中，缀合物接头包含：其中x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分；且y直接地或间接地附接至该修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，x包含o。在某些实施例中，y包含磷酸基团。在某些实施例中，x通过二硫键附接至glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，缀合物接头包含：其中x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分；且其中t1包含该修饰的寡核苷酸；且bx是修饰的或未修饰的核碱基。在某些实施例中，x包含二硫键。在某些实施例中，缀合物接头包含：其中：该磷酸基团与该修饰的寡核苷酸连接，且y与该缀合物基团连接；y是磷酸二酯或氨基(-nh-)基团；z是具有下式的吡咯烷基基团：j是0或1；n是从约1至约10；p是从1至约10；m是0或从1至4；且当y是氨基时，m是1。在某些实施例中，y是氨基(-nh-)或磷酸二酯基团。在某些实施例中，n是3且p是3。在某些实施例中，n是6且p是6。在某些实施例中，n是从2至10且p是从2至10。在某些实施例中，n和p是不同的。在某些实施例中，n和p是相同的。在某些实施例中，m是0或1。在某些实施例中，j是0。在某些实施例中，j是1且z具有下式：在某些实施例中，n是2且p是3。在某些实施例中，n是5且p是6。在某些实施例中，缀合物接头包含：在某些实施例中，缀合物接头包含：在某些实施例中，包含缀合物接头的化合物包含：其中n-n＝n代表该glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分的其余部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。在某些实施例中，包含缀合物接头的化合物包含：其中n-n＝n代表该glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分的其余部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。在某些实施例中，包含缀合物接头的化合物包含：其中n-n＝n代表该glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分的其余部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。在某些实施例中，组合物包含至少一种本文所述的化合物。在某些实施例中，药物组合物包含至少一种本文所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，调节核酸靶标在细胞中的表达的方法包括使细胞与上述实施例中任一项所述的化合物接触，从而调节核酸靶标在细胞中的表达。在某些实施例中，细胞在细胞表面上表达glp-1受体。在某些实施例中，细胞是胰腺细胞，例如β-胰岛细胞。在某些实施例中，细胞是垂体细胞、柔脑脊膜细胞、中枢神经系统(cns)细胞、胃细胞、肠细胞、十二指肠细胞、回肠细胞、结肠细胞、乳腺细胞、肺细胞、心脏细胞、甲状腺细胞、或肾细胞。在某些实施例中，在其表面上表达glp-1受体的细胞是癌细胞。在某些实施例中，癌症是内分泌癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、甲状腺髓样癌、肾上腺皮质腺瘤、甲状旁腺癌、和垂体腺瘤。在某些实施例中，癌症是神经系统癌，包括但不限于脑膜瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、室管膜瘤和神经鞘瘤。在某些实施例中，癌症是胚胎癌，包括但不限于成神经管细胞瘤、肾母细胞瘤和成神经细胞瘤。在某些实施例中，癌症包括但不限于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、肝癌、肺癌和淋巴瘤。在某些实施例中，使细胞与上述实施例中任一项所述的化合物接触抑制核酸靶标的表达。在某些实施例中，该核酸靶标是前mrna、mrna、非编码rna、或mirna。在某些实施例中，细胞在动物内。在某些实施例中，调节核酸靶标在动物中的表达的方法包括给予动物上述实施例中任一项所述的化合物，从而调节核酸靶标在动物中的表达。在某些实施例中，核酸靶标的表达在于细胞表面上表达glp-1受体的动物细胞中进行调节。在某些实施例中，核酸靶标的表达在动物的胰腺细胞，例如β-胰岛细胞中进行调节。在某些实施例中，细胞是胰腺细胞，例如β-胰岛细胞。在某些实施例中，细胞是垂体细胞、柔脑脊膜细胞、十二指肠细胞、回肠细胞、结肠细胞、乳腺细胞、肺细胞或肾细胞。在某些实施例中，在其表面上表达glp-1受体的细胞是癌细胞。在某些实施例中，癌症是内分泌癌，包括但不限于嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、甲状腺髓样癌、肾上腺皮质腺瘤、甲状旁腺癌、和垂体腺瘤。在某些实施例中，癌症是神经系统癌，包括但不限于脑膜瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、室管膜瘤和神经鞘瘤。在某些实施例中，癌症是胚胎癌，包括但不限于成神经管细胞瘤、肾母细胞瘤和成神经细胞瘤。在某些实施例中，癌症包括但不限于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、肝癌、肺癌和淋巴瘤。在某些实施例中，给予化合物抑制动物中核酸靶标的表达。在某些实施例中，该核酸靶标是前mrna、mrna、非编码rna、或mirna。本文还提供了如本文所述的化合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。本文还提供了如本文所述的化合物用于治疗癌症的用途。在某些实施例中，制备化合物的方法包括：与glp-1肽进行反应；其中x1是寡核苷酸，且该化合物是glp-1肽缀合的寡核苷酸。在某些实施例中，制备化合物的方法包括：使包含六甲基接头和末端胺的寡核苷酸在寡核苷酸的5′末端与具有下式的3-(2-吡啶基二硫代丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯)反应：从而得到具有下式的化合物2：其中x1是寡核苷酸；和使化合物2与glp-1肽反应，从而得到具有下式的glp-1肽缀合的寡核苷酸：其中x1是寡核苷酸且x2是glp-1肽。在某些实施例中，制备glp-1肽缀合的寡核苷酸的方法包括：将包含寡核苷酸的溶液与包含具有下式的3-(2-吡啶基二硫代丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯)的溶液混合，所述寡核苷酸包含六甲基接头和在该寡核苷酸的5′末端的末端胺：从而得到具有下式的化合物2：其中x1是寡核苷酸；和将包含化合物2的溶液与包含glp-1肽的溶液混合，从而得到具有下式的glp-1肽缀合的寡核苷酸：其中x1是寡核苷酸且x2是glp-1肽。在某些实施例中，包含寡核苷酸的溶液包含磷酸钠缓冲液，并且包含3-(2-吡啶基二硫代丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯)的溶液包含二甲基甲酰胺。在某些实施例中，溶液在室温混合。在某些实施例中，包含化合物2的溶液进一步包含乙腈和nahco3，并具有约8.0的ph。在某些实施例中，包含glp-1肽的溶液还包含二甲基甲酰胺。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可包含与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、l4、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可包含与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以是8至50个氨基酸的长度，并且整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以是整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(其常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-gly(seqidno：1))的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以是8至50个氨基酸的长度，并且整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以是整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)组成。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-nh2，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-nh2(seqidno：2)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列(seqidno：2)组成。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含glp-1(7-36)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg(seqidno：2)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含氨基酸序列：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由如下氨基酸序列组成：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含氨基酸序列：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，即glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，即glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列组成。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含氨基酸序列：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：22)，其中aib是氨基异丁酸。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由以下氨基酸序列组成：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：22)，其中aib是氨基异丁酸。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含氨基酸序列：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-pen(seqidno：23)，其中aib是氨基异丁酸且pen是青霉胺。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以由以下氨基酸序列组成：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-pen(seqidno：23)，其中aib是氨基异丁酸且pen是青霉胺。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含反应性硫部分。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该glp-1肽可以包含青霉胺。在上述制备化合物或glp-1肽缀合的寡核苷酸的任一个方法中，该青霉胺可以与glp-1肽的c端连接。某些含有寡核苷酸的化合物在某些实施例中，本文描述的化合物可以是反义化合物。在某些实施例中，该反义化合物包含寡聚化合物或由其组成。在某些实施例中，该寡聚化合物包含寡核苷酸，例如修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，该修饰的寡核苷酸具有与靶核酸互补的核碱基序列。在某些实施例中，本文描述的化合物包含修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些实施例中，该修饰的寡核苷酸具有与靶核酸互补的核碱基序列。在某些实施例中，化合物或反义化合物是单链的。这种单链化合物或反义化合物包含寡聚化合物或由其组成。在某些实施例中，这种寡聚化合物包含寡核苷酸和任选地缀合物基团或由其组成。在某些实施例中，该寡核苷酸是反义寡核苷酸。在某些实施例中，该寡核苷酸是经修饰的。在某些实施例中，单链反义化合物或寡聚化合物的寡核苷酸包括自我互补的核碱基序列。在某些实施例中，化合物是双链的。这种双链化合物包含具有与靶核酸互补的区域的第一修饰的寡核苷酸和具有与第一修饰的寡核苷酸互补的区域的第二修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，该修饰的寡核苷酸是rna寡核苷酸。在此类实施例中，该修饰的寡核苷酸中的胸腺嘧啶核碱基被尿嘧啶核碱基替换。在某些实施例中，化合物包含缀合物基团。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸之一是缀合的。在某些实施例中，两种修饰的寡核苷酸都是缀合的。在某些实施例中，第一修饰的寡核苷酸是缀合的。在某些实施例中，第二修饰的寡核苷酸是缀合的。在某些实施例中，第一修饰的寡核苷酸的长度为12-30个连接的核苷，且第二修饰的寡核苷酸的长度为12-30个连接的核苷。在某些实施例中，反义化合物是双链的。这种双链反义化合物包含具有与靶核酸互补的区域的第一寡聚化合物和具有与第一寡聚化合物互补的区域的第二寡聚化合物。这种双链反义化合物的第一寡聚化合物典型地包含修饰的寡核苷酸和任选地缀合物基团或由其组成。这种双链反义化合物的第二寡聚化合物的寡核苷酸可以是修饰的或未修饰的。双链反义化合物的任一种或两种寡聚化合物可包含缀合物基团。双链反义化合物的寡聚化合物可包括非互补的突出核苷。在某些实施例中，化合物包含双链的双链体，该双链体包含(i)包含修饰的寡核苷酸、任选地缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分的第一链和(ii)与第一链互补的第二链。在某些实施例中，化合物包含双链的双链体，该双链体包含(i)包含修饰的寡核苷酸、任选地缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分的第一链和(ii)与第一链互补的第二链；其中该第一链与rna转录物互补。在某些实施例中，化合物包含双链的双链体，该双链体包含(i)包含修饰的寡核苷酸、任选地缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分的第一链和(ii)与第一链互补的第二链；其中该第二链与rna转录物互补。单链的和双链的化合物的实例包括但不限于寡核苷酸、sirna、靶向寡核苷酸的微小rna、以及单链rnai化合物，例如小发夹rna(shrna)、单链sirna(ssrna)、和微小rna模拟物。在某些实施例中，本文描述的化合物具有核碱基序列，该核碱基序列当按5′至3′方向书写时，包含所靶向的靶核酸的靶片段的反向互补序列。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为10至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为12至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为12至22个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为14至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为14至20个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为15至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为15至20个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为16至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为16至20个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为17至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为17至20个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为18至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为18至21个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为18至20个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为20至30个连接的亚单位的寡核苷酸。换言之，此类寡核苷酸分别地是长度为从12至30个连接的亚单位、14至30个连接的亚单位、14至20个亚单位、15至30个亚单位、15至20个亚单位、16至30个亚单位、16至20个亚单位、17至30个亚单位、17至20个亚单位、18至30个亚单位、18至20个亚单位、18至21个亚单位、20至30个亚单位、或12至22个连接的亚单位。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为14个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为16个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为17个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为18个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为19个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些实施例中，本文描述的化合物包含长度为20个连接的亚单位的寡核苷酸。在其他实施例中，本文描述的化合物包含8至80、12至50、13至30、13至50、14至30、14至50、15至30、15至50、16至30、16至50、17至30、17至50、18至22、18至24、18至30、18至50、19至22、19至30、19至50、或20至30个连接的亚单位的寡核苷酸。在某些这样的实施例中，本文描述的化合物包含长度为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、或80个连接的亚单位的寡核苷酸，或由以上值中任两个所限定的范围。在一些实施例中，连接的亚基是核苷酸、核苷、或核碱基。在某些实施例中，该化合物可以进一步包含附接至该寡核苷酸的另外的特征或元件，例如缀合物基团。在某些实施例中，此类化合物是反义化合物。在某些实施例中，此类化合物是寡聚化合物。在缀合物基团包含核苷(即将该缀合物基团连接至该寡核苷酸的核苷)的实施例中，该缀合物基团的核苷未被算在该寡核苷酸的长度中。在某些实施例中，化合物可以被缩短或截短。例如，可以从5’末端(5’截短)、或可替代地从3’末端(3’截短)删除单个亚单位。靶向核酸的缩短的或截短的化合物可以从该化合物的5′末端删除两个亚单位，或可替代地，可以从该反义化合物的3′末端删除两个亚单位。可替代地，被删除的核苷可以分散遍及该化合物。当单个的另外的亚单位存在于加长的化合物中时，该另外的亚单位可以位于该化合物的5′或3′端。当两个或更多个另外的亚单位存在时，所添加的亚单位可以彼此相邻，例如，在向化合物的5′末端(5′添加)、或可替代地向3′末端(3′添加)添加了两个亚单位的化合物中。可替代地，该添加的亚单元可以分散遍及该化合物。有可能增大或减小化合物(例如寡核苷酸)的长度，和/或引入错配碱基而不消除活性(woolf等人，(proc.natl.acad.sci.usa[美国国家科学院院刊]89∶7305-7309，1992；gautschi等人，j.natl.cancerinst[美国国立癌症研究所杂志].93：463-471，2001年3月；maher和dolnick，nuc.acid.res.[核酸研究]16∶3341-3358，1988)。然而，表面上看来，寡核苷酸序列、化学和基序中的小改变可以在临床开发所需的许多特性的一者或多者中造成较大的差异(seth等人，j.med.chem.[药物化学杂志]2009，52，10；egli等人，j.am.chem.soc.[美国化学会志]2011，133，16642)。在某些实施例中，本文描述的化合物是干扰rna化合物(rnai)，这包括双链rna化合物(也称为短干扰rna或sirna)和单链rnai化合物(或ssrna)。此类化合物至少部分地通过risc途径起作用，以降解和/或螯合靶核酸(因此，包括微小rna/微小rna模拟化合物)。如在此使用的，术语sirna意在与用于描述能够介导序列特异性rnai的核酸分子的其他术语是等效的，这些核酸分子是例如短干扰rna(sirna)、双链rna(dsrna)、微小rna(mirna)、短发夹rna(shrna)、短干扰寡核苷酸、短干扰核酸、短干扰修饰的寡核苷酸、化学修饰的sirna、转录后基因沉默rna(ptgsrna)、以及其他。另外，如本文使用的，术语rnai意在与用于描述序列特异性rna干扰(例如转录后基因沉默、翻译抑制、或表观遗传学)的其他术语是等效的。在某些实施例中，该化合物的第一链是sirna引导链，并且该化合物的第二链是sirna过客链。在某些实施例中，该化合物的第二链与第一链互补。在某些实施例中，该化合物的每条链长度为16、17、18、19、20、21、22、或23个连接的核苷。在某些实施例中，该化合物的第一或第二链可以包含缀合物基团。在某些实施例中，本文描述的化合物包含修饰的寡核苷酸。某些修饰的寡核苷酸具有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体、和其他立体异构构型，就绝对立体化学而言，他们可以被定义为(r)或(s)，或定义为α或β(例如针对糖异头物)，或定义为(d)或(l)(例如针对氨基酸)等。本文提供的修饰的寡核苷酸中包括所有此类可能的异构体，包括其外消旋的和光学纯的形式，除非另外说明。同样地，也包括所有顺式异构体和反式异构体以及互变异构形式。本文描述的化合物包括其中一个或多个原子被所指明的元素的非放射性同位素或放射性同位素替换的变体。例如，本文中包含氢原子的化合物涵盖每个1h氢原子的所有可能的氘取代。本文化合物涵盖的同位素取代包括但不限于：2h或3h代替1h、13c或14c代替12c、15n代替14n、17o或18o代替16o、以及33s、34s、35s、或36s代替32s。在某些实施例中，非放射性同位素取代可赋予化合物有利于用作治疗或研究工具的新特性。在某些实施例中，放射性同位素取代可以使化合物合适于研究或诊断目的，例如成像测定。某些机制在某些实施例中，本文描述的化合物包含修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些实施例中，本文描述的化合物是反义化合物。在某些实施例中，化合物包含寡聚化合物。在某些实施例中，本文描述的化合物能够杂交到靶核酸上，导致至少一种反义活性。在某些实施例中，本文描述的化合物选择性地影响一个或多个靶核酸。此类化合物包含杂交到一个或多个靶核酸上的核碱基序列，导致一种或多种所希望的反义活性，并且不杂交到一个或多个非靶核酸上或不以导致所不希望的显著反义活性的这样一种方式杂交到一个或多个非靶核酸上。在某些反义活性中，本文描述的化合物与靶核酸的杂交导致募集切割该靶核酸的蛋白质。例如，本文描述的某些化合物导致rna酶h介导的靶核酸切割。rna酶h是一种切割rna：dna双链体的rna链的细胞内切核酸酶。这样的rna：dna双链体中的dna不必是未经修饰的dna。在某些实施例中，本文描述的化合物足够“dna样(dna-like)”以引起rna酶h活性。进一步地，在某些实施例中，在缺口体的缺口中的一个或多个非dna样核苷是可接受的。在某些反义活性中，将本文描述的化合物或化合物的一部分加载到rna诱导沉默复合体(risc)中，最终导致靶核酸的切割。例如，本文描述的某些化合物导致该靶核酸被argonaute切割。加载到risc中的化合物是rnai化合物。rnai化合物可以是双链的(sirna)或单链的(ssrna)。在某些实施例中，本文描述的化合物与靶核酸的杂交不导致切割该靶核酸的蛋白质的募集。在某些这样的实施例中，该化合物与该靶核酸的杂交导致该靶核酸的剪接的改变。在某些实施例中，该化合物与靶核酸的杂交导致该靶核酸与蛋白质或其他核酸之间的结合相互作用的抑制。在某些这样的实施例中，该化合物与靶核酸的杂交导致该靶核酸的翻译的改变。可以直接地或间接地观察到反义活性。在某些实施例中，反义活性的观察或检测涉及观察或检测靶核酸或由这样的靶核酸编码的蛋白质的量的变化、核酸或蛋白质的剪接变体的比率的变化、和/或细胞或动物中的表型变化。靶核酸、靶区域以及核苷酸序列在某些实施例中，本文描述的化合物包含以下寡核苷酸或由其组成，该寡核苷酸包含与靶核酸互补的区域。在某些实施例中，该靶核酸是内源rna分子。在某些实施例中，该靶核酸是非编码rna。在某些实施例中，该靶核酸编码蛋白质。在某些这样的实施例中，该靶核酸选自：mrna和前mrna，包括内含子区、外显子区和非翻译区。在某些实施例中，该靶rna是mrna。在某些实施例中，该靶核酸是前mrna。在某些这样的实施例中，该靶区域整个在内含子内。在某些实施例中，该靶区域跨内含子/外显子接点。在某些实施例中，该靶区域的至少50％在内含子内。在某些实施例中，该靶核酸在表达glp-1受体的细胞中。在某些实施例中，该表达glp-1受体的细胞是胰腺细胞，例如β-胰岛细胞。杂交在一些实施例中，杂交发生在本文披露的化合物与靶核酸之间。最常见的杂交机制涉及核酸分子的互补核碱基之间的氢键合(例如，沃森-克里克(watson-crick)、胡斯坦(hoogsteen)或反向胡斯坦氢键合)。杂交能在变化的条件下发生。杂交条件是序列依赖性的，并且由待杂交的核酸分子的性质和组成决定。测定序列是否可与靶核酸特异性地杂交的方法是本领域熟知的。在某些实施例中，本文提供的化合物可与靶核酸特异性地杂交。互补性当寡核苷酸或其一个或多个区域的核碱基序列匹配另一个寡核苷酸的核碱基序列(或当将两个核碱基序列在相反方向上进行比对时，匹配核酸或其一个或多个区域)时，这样的寡核苷酸被认为与另一个核酸互补。如本文描述的，核碱基匹配或互补核碱基限于以下核碱基对：腺嘌呤(a)和胸腺嘧啶(t)、腺嘌呤(a)和尿嘧啶(u)、胞嘧啶(c)和鸟嘌呤(g)、以及5-甲基胞嘧啶(mc)和鸟嘌呤(g)，除非另外说明。互补寡核苷酸和/或核酸无需在每个核苷处都具有核碱基互补性，并且可以包括一个或多个核碱基错配。当此类寡核苷酸在每个核苷处都具有核碱基匹配而没有任何核碱基错配时，寡核苷酸是完全互补的或100％互补的。在某些实施例中，本文描述的化合物包含修饰的寡核苷酸或由其组成。在某些实施例中，本文描述的化合物是反义化合物。在某些实施例中，化合物包含寡聚化合物。化合物与靶核酸之间的非互补核碱基可以被接受，只要该化合物仍然能够与靶核酸特异性地杂交。此外，化合物可以杂交到靶核酸的一个或多个区段上，使得间插或相邻区段不涉及在杂交事件中(例如，环结构、错配或发夹结构)。在某些实施例中，本文提供的化合物、或其指定部分与、至少与、或至多与靶核酸、其靶区域、靶区段、或指定部分是70％、80％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％，、或100％互补的。在某些实施例中，本文提供的化合物、或其指定部分与靶核酸、其靶区域、靶区段、或指定部分是70％至75％、75％至80％、80％至85％、85％至90％、90％至95％、95％至100％、或这些范围之间的任何数字互补的。化合物与靶核酸的百分比互补性可以使用常规方法测定。例如，在化合物的20个核碱基中有18个与靶区域互补，并且因此特异性杂交的化合物代表90％的互补性。在这个实例中，剩余的非互补核碱基可以与互补核碱基成簇或散布于其间，并且不需要彼此连续或与互补核碱基连续。因此，长度为18个核碱基、具有由与靶核酸完全互补的两个区域侧接的四个非互补核碱基的化合物与靶核酸具有77.8％的总体互补性。使用本领域已知的blast程序(基本局部比对搜索工具)和powerblast程序(altschul等人，j.mol.biol[分子生物学杂志].，1990，215，403410；zhang和madden，genomeres.[基因组研究]，1997，7，649656)可以常规地确定化合物与靶核酸区域的百分比互补性。可以通过例如使用smith和waterman算法(adv.appl.math.[应用数学进展]，1981，2，482489)的gap程序(威斯康星序列分析软件包(wisconsinsequenceanalysispackage)，用于unix的版本8，遗传学计算机集团(geneticscomputergroup)，威斯康星州麦迪逊大学科技园(universityresearchpark，madisonwis.))，使用默认设置确定百分比同源性、序列同一性或互补性。在某些实施例中，本文描述的化合物、或其指定部分与靶核酸、或其指定部分完全互补(即100％互补)。例如，化合物可以与靶核酸、或其靶区域、或靶区段或靶序列完全互补。如本文所用，“完全互补”意指化合物的每个核碱基与靶核酸的相应核碱基互补。例如，20个核碱基的化合物与400个核碱基长的靶序列完全互补，只要存在与该化合物完全互补的靶核酸的相应的20个核碱基部分。完全互补也可以关于第一和/或第二核酸的指定部分来使用。例如，30个核碱基的化合物的20个核碱基部分可以与400个核碱基长的靶序列“完全互补”。30个核碱基化合物的20个核碱基部分与该靶序列完全互补，如果该靶序列具有相应的20个核碱基部分，其中每个核碱基与该化合物的20个核碱基部分互补的话。同时，整个30个核碱基的化合物可以完全或可以不完全与该靶序列互补，取决于该化合物的剩余10个核碱基是否也与该靶序列互补。在某些实施例中，相对于该靶核酸，本文描述的化合物包含一个或多个错配的核碱基。在某些这样的实施例中，针对该靶标的反义活性被此类错配降低，但是针对非靶标的活性被降低更大的量。因此，在某些这样的实施例中，该化合物的选择性得以改进。在某些实施例中，该错配特异性地位于具有缺口体基序的寡核苷酸内。在某些这样的实施例中，该错配在离该缺口区域的5’-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、或8处。在某些这样的实施例中，该错配在离该缺口区域的3’-末端的位置9、8、7、6、5、4、3、2、1处。在某些这样的实施例中，该错配在离该翼区域的5’-末端的位置1、2、3、或4处。在某些这样的实施例中，该错配在离该翼区域的3’-末端的位置4、3、2、或1处。在某些实施例中，该错配特异性地位于不具有缺口体基序的寡核苷酸内。在某些这样的实施例中，该错配在离该寡核苷酸的5′-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12处。在某些这样的实施例中，该错配在离该寡核苷酸的3′-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12处。非互补核碱基的位置可以在该化合物的5′-末端或3′-末端处。可替代地，所述一个或多个非互补核碱基可以在该化合物的内部位置处。当存在两个或更多个非互补核碱基时，它们可以是连续的(即连接的)或不连续的。在一个实施例中，非互补核碱基位于缺口体寡核苷酸的翼区段中。在某些实施例中，长度为、或长达11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个核碱基的本文描述的化合物相对于靶核酸(例如靶核酸或其指定部分)包含不超过4个、不超过3个、不超过2个、或不超过1个非互补核碱基。在某些实施例中，长度为、或长达11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个核碱基的本文描述的化合物相对于靶核酸(例如靶核酸或其指定部分)包含不超过6个、不超过5个、不超过4个、不超过3个、不超过2个、或不超过1个非互补核碱基。在某些实施例中，本文描述的化合物还包括与靶核酸的一部分互补的那些。如在此使用的，“部分”是指靶核酸的区域或区段内确定数目的连续的(即连接的)核碱基。“部分”也可以指化合物的确定数目的连续核碱基。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少8个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少9个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少10个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少11个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少12个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少13个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少14个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少15个核碱基的部分互补。在某些实施例中，该化合物与靶区段的至少16个核碱基的部分互补。还考虑了与靶区段的至少9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、或更多个核碱基的部分、或由这些值中任两个所限定的范围互补的化合物。同一性本文提供的化合物也可以与特定核苷酸序列、seqidno、或由特定isis或ion编号代表的化合物、或其部分具有确定的百分比同一性。在某些实施例中，本文描述的化合物是反义化合物或寡聚化合物。在某些实施例中，本文描述的化合物是修饰的寡核苷酸。如本文所用，如果化合物具有相同的核碱基配对能力，则其与本文披露的序列同一。例如，代替披露的dna序列中的胸腺嘧啶而包含尿嘧啶的rna被认为与该dna序列是同一的，因为尿嘧啶和胸腺嘧啶两者均与腺嘌呤配对。还考虑了本文描述的化合物的缩短和加长形式以及相对于本文提供的化合物具有非同一碱基的化合物。这些非同一碱基可以彼此相邻或分散遍及该化合物。反义化合物的百分比同一性根据相对于与它正在进行比较的序列具有同一碱基配对的碱基数来计算。在某些实施例中，本文描述的化合物、或其部分与、至少与、或至多与本文披露的化合物或seqidno中的一个或多个、或其部分是70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一的。在某些实施例中，本文描述的化合物与特定核苷酸序列、seqidno、或由特定isis或ion编号代表的化合物、或其部分具有约70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的同一性，其中该化合物包含具有一个或多个错配核碱基的寡核苷酸。在某些这样的实施例中，该错配在离该寡核苷酸的5′-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12处。在某些这样的实施例中，该错配在离该寡核苷酸的3′-末端的位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、ll、或12处。在某些实施例中，本文描述的化合物包含反义化合物或由其组成。在某些实施例中，将该反义化合物的一部分与该靶核酸的相同长度部分进行比较。在某些实施例中，将8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个核碱基的部分与该靶核酸的相同长度部分进行比较。在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸或由其组成。在某些实施例中，将该寡核苷酸的一部分与该靶核酸的相同长度部分进行比较。在某些实施例中，将8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25个核碱基的部分与该靶核酸的相同长度部分进行比较。某些修饰的化合物在某些实施例中，本文描述的化合物包含由连接的核苷组成的寡核苷酸或由其组成。寡核苷酸可以是未修饰的寡核苷酸(rna或dna)或可以是修饰的寡核苷酸。修饰的寡核苷酸包含相对于未修饰的rna或dna的至少一种修饰(即，包含至少一种经修饰的核苷(包含修饰的糖部分和/或修饰的核碱基)和/或至少一种经修饰的核苷间连接)。a.修饰的核苷修饰的核苷包含修饰的糖部分或修饰的核碱基或修饰的糖部分和修饰的核碱基两者。1.修饰的糖部分在某些实施例中，糖部分是非二环修饰的糖部分。在某些实施例中，修饰的糖部分是二环的或三环的糖部分。在某些实施例中，修饰的糖部分是糖代用品。此类糖代用品可以包含对应于修饰的糖部分的那些其他类型的一个或多个取代。在某些实施例中，修饰的糖部分是非二环修饰的糖部分，这些修饰的糖部分包含具有一个或多个非环状取代基(包括但不限于2′、4′、和/或5′位置处的取代基)的呋喃糖基环。在某些实施例中，非二环修饰的糖部分的一个或多个非环状取代基是分枝的。适于非二环修饰的糖部分的2′-取代基基团的实例包括但不限于：2′-f、2′-och3(“ome”或“o-甲基”)、和2′-o(ch2)2och3(“moe”)。在某些实施例中，2′-取代基基团选自：卤素、烯丙基、氨基、叠氮基、sh、cn、ocn、cf3、ocf3、o-c1-c10烷氧基、o-c1-c10取代的烷氧基、o-c1-c10烷基、o-c1-c10取代的烷基、s-烷基、n(rm)-烷基、o-烯基、s-烯基、n(rm)-烯基、o-炔基、s-炔基、n(rm)-炔基、o-亚烷基-o-烷基、炔基、烷芳基、芳烷基、o-烷芳基、o-芳烷基、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(rm)(rn)或och2c(＝o)-n(rm)(rn)，其中每个rm和rn独立地是h、氨基保护基团、或取代的或未取代的c1-c10烷基，以及描述于cook等人，u.s.6,531,584；cook等人，u.s.5,859,221；和cook等人，u.s.6,005,087的2′-取代基基团。这些2′-取代基基团的某些实施例可以进一步被独立地选自以下项的一个或多个取代基基团取代：羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基(no2)、硫醇基、硫代烷氧基、硫代烷基、卤素、烷基、芳基、烯基以及炔基。适用于线性非双环修饰的糖部分的4′-取代基的实例包括但不限于烷氧基(例如甲氧基)、烷基和描述于manoharan等人，wo2015/106128中的那些。适于非双环修饰的糖部分的5′-取代基基团的实例包括但不限于：5′-甲基(r或s)、5′-乙烯基、和5′-甲氧基。在某些实施例中，非双环修饰的糖包含超过一个非桥接糖取代基，例如2′-f-5′-甲基糖部分，和描述于migawa等人，wo2008/101157和raieev等人，us2013/0203836中的修饰的糖部分和修饰的核苷。在某些实施例中，2′-取代的核苷或2′-非双环修饰的核苷包含含有选自以下项的线性2′-取代基基团的糖部分：f、nh2、n3、ocf3、och3、o(ch2)3nh2、ch2ch＝ch2、och2ch＝ch2、och2ch2och3、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(rm)(rn)、o(ch2)2o(ch2)2n(ch3)2、以及n-取代的乙酰胺(och2c(＝o)-n(rm)(rn))，其中每个rm和rn独立地是h、氨基保护基团、或取代的或未取代的c1-c10烷基。在某些实施例中，2′-取代的核苷或2′-非双环修饰的核苷包含含有选自以下项的线性2′-取代基基团的糖部分：f、ocf3、och3、och2ch2och3、o(ch2)2sch3、o(ch2)2on(ch3)2、o(ch2)2o(ch2)2n(ch3)2、以及och2c(＝o)-n(h)ch3(“nma”)。在某些实施例中，2′-取代的核苷或2′-非双环修饰的核苷包含含有选自以下项的线性2′-取代基基团的糖部分：f、och3、和och2ch2och3。包含修饰的糖部分(例如非双环修饰的糖部分)的核苷通过该核苷的糖部分上的一个或多个取代的位置来提及。例如，包含2’-取代的或2-修饰的糖部分的核苷被称为2’-取代的核苷或2-修饰的核苷。某些修饰的糖部分包括形成第二环的桥接糖取代基，从而产生二环糖部分。在某些这样的实施例中，该二环糖部分在4′与2′呋喃糖环原子之间包括桥。此类4′到2′桥接糖取代基的实例包括但不限于：4′-ch2-2′、4′-(ch2)2-2′、4′-(ch2)3-2′、4′-ch2-o-2′(“lna”)、4′-ch2-s-2′、4′-(ch2)2-o-2′(“ena”)、4′-ch(ch3)-o-2′(当处于s构型时，被称作“受约束的乙基”或“cet”)、4′-ch2-o-ch2-2′、4′-ch2-n(r)-2′、4′-ch(ch2och3)-o-2′(“受约束的moe”或“cmoe”)及其类似物(参见例如，seth等人，u.s.7,399,845，bhat等人，u.s.7,569,686，swayze等人，u.s.7,741,457，和swayze等人，u.s.8,022,193)、4′-c(ch3)(ch3)-o-2′及其类似物(参见例如，seth等人，u.s.8,278,283)、4′-ch2-n(och3)-2′及其类似物(参见例如，prakash等人，u.s.8,278,425)、4′-ch2-o-n(ch3)-2′(参见例如，allerson等人，u.s.7,696,345和allerson等人，u.s.8,124,745)、4′-ch2-c(h)(ch3)-2′(参见例如，zhou等人，j.org.chem.，[有机化学杂志]2009，74，118-134)、4′-ch2-c(＝ch2)-2′及其类似物(参见例如，seth等人，u.s.8,278,426)、4′-c(rarb)-n(r)-o-2′、4′-c(rarb)-o-n(r)-2′、4′-ch2-o-n(r)-2′、和4′-ch2-n(r)-o-2′，其中每个r、ra、和rb独立地是h、保护基团、或c1-c12烷基(参见例如，imanishi等人，u.s.7,427,672)。在某些实施例中，此类4′到2′桥独立地包含从1至4个独立地选自以下项的连接的基团：-[c(ra)(rb)]n-、-[c(ra)(rb)]n-o-、-c(ra)＝c(rb)-、-c(ra)＝n-、-c(＝nra)-、-c(＝o)-、-c(＝s)-、-o-、-si(ra)2-、-s(＝o)x-、以及-n(ra)-；其中：x是0、1、或2；n是1、2、3、或4；每个ra和rb独立地是h、保护基团、羟基、c1-c12烷基、取代的c1-c12烷基、c2-c12烯基、取代的c2-c12烯基、c2-c12炔基、取代的c2-c12炔基、c5-c20芳基、取代的c5-c20芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基、取代的杂芳基、c5-c7脂环基、取代的c5-c7脂环基、卤素、oj1、nj1j2、sj1、n3、cooj1、酰基(c(＝o)-h)、取代的酰基、cn、磺酰基(s(＝o)2-j1)、或次硫酸基(s(＝o)-j1)；且每个j1和j2独立地是h、c1-c12烷基、取代的c1-c12烷基、c2-c12烯基、取代的c2-c12烯基、c2-c12炔基、取代的c2-c12炔基、c5-c20芳基、取代的c5-c20芳基、酰基(c(＝o)-h)、取代的酰基、杂环基、取代的杂环基、c1-c12氨基烷基、取代的c1-c12氨基烷基、或保护基团。另外的二环糖部分在本领域是已知的，参见例如：freier等人，nucleicacidsresearch[核酸研究]，1997，25(22)，4429-4443，albaek等人，j.org.chem.[有机化学杂志]2006，71，7731-7740，singh等人，chem.commun.[化学通讯]1998，4，455-456；koshkin等人，tetrahedron[四面体快报]1998，54，3607-3630；wahlestedt等人，proc.natl.acad.sci.u.sa.[美国国家科学院院刊]2000，97，5633-5638；kumar等人，bioorg.med.chem.lett.[生物有机化学与医药化学快报]，1998，8，2219-2222；singh等人，j.org.chem.[有机化学杂志]，1998，63，10035-10039；srivastava等人，j.am.chem.soc.[美国化学会志]，20017，129，8362-8379；elayadi等人，curr.opinioninvens.drugs，[研究药物的最新观点]2001，2，558-561；braasch等人，chem.biol.，[化学生物学]2001，8，1-7；orum等人，curr.opinionmol.ther.，[分子疗法的最新观点]2001，3，239-243；wengel等人，u.s.7,053,207，imanishi等人，u.s.6,268,490，imanishi等人，u.s..6,770,748，imanishi等人，u.s.re44,779；wengel等人，u.s.6,794,499，wengel等人，u.s.6,670,461；wengel等人，u.s.7,034,133，wengel等人，u.s.8,080,644；wengel等人，u.s.8,034,909；wengel等人，u.s.8,153,365；wengel等人，u.s.7,572,582；和ramasamy等人，u.s.6,525,191，torsten等人，wo2004/106356，wengel等人，wo91999/014226；seth等人，wo2007/134181；seth等人，u.s.7,547,684；seth等人，u.s.7,666,854；seth等人，u.s.8,088,746；seth等人，u.s.7,750,131；seth等人，u.s.8,030,467；seth等人，u.s.8,268,980；seth等人，u.s.8,546,556；seth等人，u.s.8,530,640；migawa等人，u.s.9,012,421；seth等人，u.s.8,501,805；和美国专利公开号allerson等人，us2008/0039618和migawa等人，us2015/0191727。在某些实施例中，二环糖部分和掺入此类二环糖部分的核苷进一步通过同分异构构型来定义。例如，(本文描述的)lna核苷可以处于α-l构型或处于β-d构型。α-l-亚甲基氧基(4′-ch2-o-2′)或α-l-lna二环核苷已经被掺入显示反义活性的寡核苷酸中(frieden等人，nucleicacidsresearch，[核酸研究]2003，21，6365-6372)。在此，二环核苷的概述包括两种同分异构构型。当在此处的示例实施例中鉴定具体二环核苷(例如，lna或cet)的位置时，他们处于β-d构型，除非另外说明。在某些实施例中，修饰的糖部分包括一个或多个非桥接糖取代基和一个或多个桥接糖取代基(例如，5’-取代的和4’-2’桥接的糖)。在某些实施例中，修饰的糖部分是糖代用品。在某些这样的实施例中，该糖部分的氧原子被例如硫、碳或氮原子替换。在某些这样的实施例中，此类修饰的糖部分还包括本文描述的桥接和/或非桥接取代基。例如，某些糖代用品包含4′-硫原子和2′-位置(参见例如，bhat等人，u.s.7,875,733和bhat等人，u.s.7,939,677)和/或5′位置的取代。在某些实施例中，糖代用品包括具有不同于5个原子的环。例如，在某些实施例中，糖代用品包括六元四氢吡喃(“thp”)。此类四氢吡喃可以被进一步修饰或取代。包含此类修饰的四氢吡喃的核苷包括但不限于己糖醇核酸(“hna”)、安尼妥(anitol)核酸(“ana”)、甘露醇核酸(“mna”)(参见例如leumann，cj.bioorg.&med.chem.[生物有机化学与医药化学]2002，10，841-854)、氟hna：(“f-hna”，参见例如swayze等人，u.s.8，088，904；swayze等人，u.s.8,440,803；swayze等人，u.s.；和swayze等人，u.s.9,005,906，f-hna还可以称作f-thp或3′-氟四氢吡喃)、以及包含具有下式的另外的修饰的thp化合物的核苷：其中，独立地，对于所述修饰的thp核苷中的每者：bx是核碱基部分；t3和t4各自独立地是将该修饰的thp核苷连接至寡核苷酸的剩余部分的核苷间连接基团，或t3和t4之一是将该修饰的thp核苷连接至寡核苷酸的剩余部分的核苷间连接基团，并且t3和t4中另一者是h、羟基保护基团、连接的缀合物基团、或5′或3′端基；q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自独立地是h、c1-c6烷基、取代的c1-c6烷基、c2-c6烯基、取代的c2-c6烯基、c2-c6炔基、或取代的c2-c6炔基；且r1和r2中每者独立地选自：氢、卤素、取代的或未取代的烷氧基、nj1j2、sj1、n3、oc(=x)j1、oc(=x)nj1j2、nj3c(＝x)nj1j2、和cn，其中x是o、s或nj1，并且每个j1、j2、和j3独立地是h或c1-c6烷基。在某些实施例中，提供了修饰的thp核苷，其中q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7各自是h。在某些实施例中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个不同于h。在某些实施例中，q1、q2、q3、q4、q5、q6和q7中至少一个是甲基。在某些实施例中，提供了修饰的thp核苷，其中r1和r2中之一是f。在某些实施例中，r1是f并且r2是h，在某些实施例中，r1是甲氧基并且r2是h，并且在某些实施例中，r1是甲氧基乙氧基并且r2是h。在某些实施例中，糖代用品包含具有超过5个原子和超过一个杂原子的环。例如，已经报道了包含吗啉基糖部分的核苷及其在寡核苷酸中的使用(参见例如，braasch等人，biochemistry[生物化学]2002，41，4503-4510和summerton等人，u.s.5,698,685；summerton等人，u.s.5,166,315；summerton等人，u.s.5,185,444；和summerton等人，u.s.5,034,506)。如这里使用的，术语“吗啉基”意指具有以下结构的糖代用品：在某些实施例中，可以例如通过添加或改变来自以上吗啉基结构的不同取代基基团来修饰吗啉基。此类糖代用品本文被称作“修饰的吗啉基”。在某些实施例中，糖代用品包括非环状部分。包含此类非环状糖代用品的核苷和寡核苷酸的实例包括但不限于：肽核酸(“pna”)、非环状丁基核酸(参见例如，kumar等人，org.biomol.chem.[有机生物化学]2013，11，5853-5865)，和描述于manoharan等人，wo2011/133876中的核苷和寡核苷酸。在本领域中已知许多其他可以用于修饰的核苷中的二环和三环糖和糖代用品环系统。2.修饰的核碱基核碱基(或碱基)修饰或取代在结构上可与天然存在的或合成的未经修饰的核碱基区别，但是在功能上可与其互换。天然的和修饰的核碱基两者都能够参与氢键合。此类核碱基修饰可以赋予反义化合物以核酸酶稳定性、结合亲和力或一些其他有益的生物学特性。在某些实施例中，本文描述的化合物包含修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括一个或多个包含未经修饰的核碱基的核苷。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括一个或多个包含经修饰的核碱基的核苷。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括一个或多个不包含核碱基的核苷(被称为无碱基核苷)。在某些实施例中，修饰的核碱基选自：5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶、烷基或炔基取代的嘧啶、烷基取代的嘌呤、以及n-2、n-6和o-6取代的嘌呤。在某些实施例中，修饰的核碱基选自：2-氨丙基腺嘌呤，5-羟甲基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶，黄嘌呤，次黄嘌呤，2-氨基腺嘌呤，6-n-甲基鸟嘌呤，6-n-甲基腺嘌呤，2-丙基腺嘌呤，2-硫代尿嘧啶，2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶，5-丙炔基(c≡c-ch3)尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮尿嘧啶，6-偶氮胞嘧啶，6-偶氮胸腺嘧啶，5-核糖基尿嘧啶(假尿嘧啶)，4-硫代尿嘧啶，8-卤代，8-氨基，8-硫醇基，8-硫代烷基，8-羟基，8-氮杂和其他8-取代的嘌呤，5-卤代，特别是5-溴、5-三氟甲基、5-卤代尿嘧啶和5-卤代胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤，7-甲基腺嘌呤，2-f-腺嘌呤，2-氨基腺嘌呤，7-去氮杂鸟嘌呤，7-去氮杂腺嘌呤，3-去氮杂鸟嘌呤，3-去氮杂腺嘌呤，6-n-苯甲酰基腺嘌呤，2-n-异丁酰基鸟嘌呤，4-n-苯甲酰基胞嘧啶，4-n-苯甲酰基尿嘧啶，5-甲基4-n-苯甲酰基胞嘧啶，5-甲基4-n-苯甲酰基尿嘧啶，通用碱基，疏水性碱基，混杂碱基(promiscuousbase)，大小扩大的碱基(size-expandedbase)，以及氟化的碱基。另外的修饰的核碱基包括三环嘧啶，如1，3-二氮杂吩噁嗪-2-酮、1，3-二氮杂吩噻嗪-2-酮和9-(2-氨基乙氧基)-1，3-二氮杂吩噁嗪-2-酮(g-钳)。修饰的核碱基还可以包括其中嘌呤或嘧啶碱基被其他杂环替换的那些，例如7-去氮杂-腺嘌呤、7-去氮杂鸟苷、2-氨基吡啶和2-吡啶酮。另外的核碱基包括披露于merigan等人，u.s.3，687，808中的那些，披露于theconciseencyclopediaofpolymerscienceandengineering[高分子科学与工程简明百科]，kroschwitz，j.i.，编辑，johnwiley&sons，1990，858-859；englisch等人，angewandtechemie[应用化学]，国际版，1991，30，613；sanghvi，y.s.，第15章，antisenseresearchandapplications，[反义研究与应用]，ctooke，s.t.和lebleu，b.，编辑，crc出版社，1993，273-288中的那些；和披露于antisensedrugtechnology[反义药物技术]第6和第15章，crookes.t.，编辑，crc出版社，2008，163-166和442-443中的那些。传授了上文指出的修饰的核碱基中的某些以及其他修饰的核碱基的制备的公开物包括但不限于manoharan等人，us2003/0158403，manoharan等人，us2003/0175906；dinh等人，u.s.4,845,205；spielvogel等人，u.s.5,130,302；rogers等人，u.s.5,134,066；bischofberger等人，u.s.5,175,273；urdea等人，u.s.5,367,066；benner等人，u.s.5,432,272；matteucci等人，u.s.5,434,257；gmeiner等人，u.s.5,457,187；cook等人，u.s.5,459,255；froehler等人，u.s.5,484,908；matteucci等人，u.s.5,502,177；hawkins等人，u.s.5,525,711；haralambidis等人，u.s.5,552,540；cook等人，u.s.5,587,469；froehler等人，u.s.5,594,121；switzer等人，u.s.5,596,091；cook等人，u.s.5,614,617；froehler等人，u.s.5,645,985；cook等人，u.s.5,681,941；库克(cook)等人，u.s.5,811,534；库克(cook)等人，u.s.5,750,692；cook等人，u.s.5,948,903；cook等人，u.s.5,587,470；cook等人，u.s.5,457,191；matteucci等人，u.s.5,763,588；froehler等人，u.s.5,830,653；cook等人，u.s.5,808,027；cook等人，6,166,199；和matteucci等人，u.s.6,005,096。在某些实施例中，靶向靶核酸的化合物包含一个或多个修饰的核碱基。在某些实施例中，该修饰的核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施例中，每个胞嘧啶都是5-甲基胞嘧啶。3.修饰的核苷间连接rna和dna中天然存在的核苷间连接是3′到5′的磷酸二酯连接。在某些实施例中，由于令人希望的特性，例如像增强的细胞摄取、对靶核酸的增强的亲和力、和在核酸酶存在下增加的稳定性，相对于具有天然存在的核苷间连接的化合物，通常选择本文描述的具有一个或多个修饰的(即非天然存在的)核苷间连接的化合物。在某些实施例中，靶向靶核酸的化合物包含一个或多个修饰的核苷间连接。在某些实施例中，这些修饰的核苷间连接是硫代磷酸酯连接。在某些实施例中，反义化合物的每个核苷间连接均为硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸。具有修饰的核苷间连接的寡核苷酸包含保留磷原子的核苷间连接以及不具有磷原子的核苷间连接。代表性的含磷核苷间连接包括但不限于磷酸二酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯以及硫代磷酸酯。制备含磷连接和非含磷连接的方法是熟知的。在某些实施例中，可以使用任何核苷间连接将修饰的寡核苷酸的核苷连接在一起。通过存在或不存在磷原子来定义两类主要的核苷间连接基团。代表性的含磷核苷间连接包括但不限于包含磷酸二酯键(“p＝o”)(也被称为未经修饰的或天然存在的连接)的磷酸酯、磷酸三酯、甲基膦酸酯、氨基磷酸酯、以及硫代磷酸酯(“p＝s”)和二硫代磷酸酯(“hs-p＝s”)。代表性的非含磷核苷间连接基团包括但不限于亚甲基甲亚氨基(-ch2-n(ch3)-o-ch2-)、硫代二酯、硫氨酯(-o-c(＝o)(nh)-s-)；硅氧烷(-o-sih2-o-)；以及n，n′-二甲基肼(-ch2-n(ch3)-n(ch3)-)。与天然存在的磷酸酯连接相比，修饰的核苷间连接可以用于改变(典型地是增加)寡核苷酸的核酸酶抗性。在某些实施例中，具有手性原子的核苷间连接可以被制备为外消旋混合物，或被制备为单独的对映异构体。代表性的手性核苷间连接包括但不限于烷基膦酸酯和硫代磷酸酯。制备含磷核苷间连接和非含磷核苷间连接的方法是本领域的技术人员所熟知的。中性核苷间连接包括但不限于磷酸三酯、甲基膦酸酯、mmi(3′-ch2-n(ch3)-o-5’)、酰胺-3(3′-ch2-c(＝o)-n(h)-5’)、酰胺-4(3′-ch2-n(h)-c(＝o)-5’)、缩甲乙醛(formacetal)(3′-o-ch2-o-5’)、甲氧丙基、以及硫代缩甲乙醛(3′-s-ch2-o-5’)。另外的中性核苷间连接包括包含硅氧烷(二烷基硅氧烷)、羧酸酯、羧酰胺、硫化物、磺酸酯和酰胺的非离子连接(参见例如：carbohydratemodificationsinantisenseresearch[反义研究中的碳水化合物修饰]；y.s.sanghvi和p.d.cook，编辑，acssymposiumseries580[acs研讨会文集580]；第3和第4章，40-65)。另外的中性核苷间连接包括包含混合的n、o、s和ch2组成部分的非离子连接。在某些实施例中，寡核苷酸包含沿着该寡核苷酸或其区域安排成限定模式或修饰的核苷间连接基序的修饰的核苷间连接。在某些实施例中，核苷间连接被安排成带缺口的基序。在这样的实施例中，两个翼区域的每个中的核苷间连接与缺口区域中的核苷间连接是不同的。在某些实施例中，翼中的核苷间连接是磷酸二酯，并且缺口中的核苷间连接是硫代磷酸酯。独立地选择核苷基序，所以具有带缺口的核苷间连接基序的此类寡核苷酸可以具有或可以没有带缺口的核苷基序，并且如果它的确具有带缺口的核苷基序，则翼和缺口长度可以相同或可以不相同。在某些实施例中，寡核苷酸包括具有交替的核苷间连接基序的区域。在某些实施例中，寡核苷酸包含一致地修饰的核苷间连接的区域。在某些这样的实施例中，该寡核苷酸包含通过硫代磷酸酯核苷间连接均匀地连接的区域。在某些实施例中，该寡核苷酸通过硫代磷酸酯均匀地连接。在某些实施例中，该寡核苷酸的每个核苷间连接都选自磷酸二酯和硫代磷酸酯。在某些实施例中，该寡核苷酸的每个核苷间连接都选自磷酸二酯和硫代磷酸酯，并且至少一个核苷间连接是硫代磷酸酯。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少6个硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少8个硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少10个硫代磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少一个具有至少6个连续硫代磷酸酯核苷间连接的嵌段。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少一个具有至少8个连续硫代磷酸酯核苷间连接的嵌段。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少一个具有至少10个连续硫代磷酸酯核苷间连接的嵌段。在某些实施例中，该寡核苷酸包含至少一个具有至少12个连续硫代磷酸酯核苷间连接的嵌段。在某些这样的实施例中，至少一个此类嵌段位于该寡核苷酸的3’端。在某些这样的实施例中，至少一个此类嵌段位于该寡核苷酸的3’端的3个核苷内。在某些实施例中，寡核苷酸包含一个或多个甲基膦酸酯连接。在某些实施例中，具有缺口体核苷基序的寡核苷酸包含除一个或两个甲基膦酸酯连接之外包含所有硫代磷酸酯连接的连接基序。在某些实施例中，一个甲基膦酸酯连接在具有缺口体核苷基序的寡核苷酸的中心缺口中。在某些实施例中，令人希望的是将硫代磷酸酯核苷间连接和磷酸二酯核苷间连接的数目安排成维持核酸酶抗性。在某些实施例中，令人希望的是将硫代磷酸酯核苷间连接的数目和位置以及磷酸二酯核苷间连接的数目和位置安排成维持核酸酶抗性。在某些实施例中，可以减少硫代磷酸酯核苷间连接的数目，并且可以增加磷酸二酯核苷间连接的数目。在某些实施例中，可以减少硫代磷酸酯核苷间连接的数目，并且可以增加磷酸二酯核苷间连接的数目，同时仍维持核酸酶抗性。在某些实施例中，令人希望的是减少硫代磷酸酯核苷间连接的数目，同时保留核酸酶抗性。在某些实施例中，令人希望的是增加磷酸二酯核苷间连接的数目，同时保留核酸酶抗性。4.某些基序在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸。寡核苷酸可以具有基序，例如未经修饰的和/或修饰的糖部分、核碱基、和/或核苷间连接的模式。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括一个或多个修饰的核苷，这些核苷包含修饰的糖。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括一个或多个修饰的核苷，这些核苷包含修饰的核碱基。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括一个或多个修饰的核苷间连接。在这样的实施例中，修饰的寡核苷酸的修饰的、未经修饰的、和不同修饰的糖部分、核碱基、和/或核苷间连接限定了模式或基序。在某些实施例中，糖部分、核碱基、和核苷间连接的模式是各自彼此独立的。因此，修饰的寡核苷酸可以由其糖基序、核碱基基序和/或核苷间连接基序来描述(如在此使用的，独立于核碱基的序列，核碱基基序描述了对这些核碱基的修饰)。1.某些糖基序在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸。在某些实施例中，寡核苷酸包含一种或多种类型的沿着该寡核苷酸或其区域安排成限定模式或糖基序的修饰的糖和/或未经修饰的糖部分。在某些实例中，此类糖基序包括但不限于本文讨论的糖修饰中的任一种。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包含具有缺口体基序的区域或由其组成，该缺口体基序包括两个外部区域或“翼”和中心或内部区域或“缺口”。缺口体基序的这三个区域(5’-翼、缺口、和3’-翼)形成核苷的连续序列，其中这些翼中每者的核苷的糖部分中的至少一些不同于该缺口的核苷的糖部分中的至少一些。具体地，至少每个翼的核苷的离缺口最近的糖部分(5’-翼的最3’核苷和3’-翼的最5’核苷)不同于相邻缺口核苷的糖部分，因此在翼与缺口之间限定了边界(即，翼/缺口接点)。在某些实施例中，缺口内的糖部分彼此相同。在某些实施例中，该缺口包括一个或多个具有以下糖部分的核苷，该糖部分不同于该缺口的一个或多个其他核苷的糖部分。在某些实施例中，这两个翼的糖基序彼此相同(对称缺口体)。在某些实施例中，5′-翼的糖基序不同于3′-翼的糖基序(不对称缺口体)。在某些实施例中，缺口体的翼包括1-5个核苷。在某些实施例中，缺口体的翼包括2-5个核苷。在某些实施例中，缺口体的翼包括3-5个核苷。在某些实施例中，缺口体的核苷全部是修饰的核苷。在某些实施例中，缺口体的缺口包括7-12个核苷。在某些实施例中，缺口体的缺口包括7-10个核苷。在某些实施例中，缺口体的缺口包括8-10个核苷。在某些实施例中，缺口体的缺口包括10个核苷。在某个实施例中，缺口体的缺口的每个核苷都是未经修饰的2’-脱氧核苷。在某些实施例中，该缺口体是脱氧缺口体。在这样的实施例中，每个翼/缺口接点的缺口侧上的核苷是未经修饰的2’-脱氧核苷，并且每个翼/缺口接点的翼侧上的核苷是修饰的核苷。在某些这样的实施例中，该缺口的每个核苷都是未经修饰的2’-脱氧核苷。在某些这样的实施例中，每个翼的每个核苷都是修饰的核苷。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸具有完全修饰的糖基序，其中修饰的寡核苷酸的每个核苷包含修饰的糖部分。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包含具有完全修饰的糖基序的区域或由其组成，其中该区域的每个核苷包含修饰的糖部分。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括具有完全修饰的糖基序的区域或由其组成，其中该完全修饰的区域内的每个核苷都包括相同的修饰的糖部分，在此被称为一致修饰的糖基序。在某些实施例中，完全修饰的寡核苷酸是一致修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，一致修饰的寡核苷酸的每个核苷都包括相同的2’-修饰。2.某些核碱基基序在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸。在某些实施例中，寡核苷酸包括沿着该寡核苷酸或其区域安排成限定模式或基序的修饰的和/或未经修饰的核碱基。在某些实施例中，每个核碱基都被修饰。在某些实施例中，这些核碱基都未被修饰。在某些实施例中，每个嘌呤或每个嘧啶被修饰。在某些实施例中，每个腺嘌呤被修饰。在某些实施例中，每个鸟嘌呤被修饰。在某些实施例中，每个胸腺嘧啶被修饰。在某些实施例中，每个尿嘧啶被修饰。在某些实施例中，每个胞嘧啶被修饰。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸中的一些或全部胞嘧啶核碱基是5-甲基胞嘧啶。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸包括修饰的核碱基的嵌段。在某些这样的实施例中，该嵌段在该寡核苷酸的3’-末端处。在某些实施例中，该嵌段在该寡核苷酸的3’-末端的3个核苷内。在某些实施例中，该嵌段在该寡核苷酸的5’-末端处。在某些实施例中，该嵌段在该寡核苷酸的5’-末端的3个核苷内。在某些实施例中，具有缺口体基序的寡核苷酸包括包含修饰的核碱基的核苷。在某些这样的实施例中，包含修饰的核碱基的一个核苷在具有缺口体基序的寡核苷酸的中心缺口中。在某些这样的实施例中，所述核苷的糖部分是2’-脱氧核糖基部分。在某些实施例中，该修饰的核碱基选自：2-硫代嘧啶和5-丙炔嘧啶。3.某些核苷间连接基序在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸。在某些实施例中，寡核苷酸包括沿着该寡核苷酸或其区域安排成限定模式或基序的修饰的和/或未经修饰的核苷间连接。在某些实施例中，基本上每个核苷间连接基团都是磷酸酯核苷间连接(p＝o)。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸的每个核苷间连接基团都是硫代磷酸酯(p＝s)。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸的每个核苷间连接基团独立地选自硫代磷酸酯和磷酸酯核苷间连接。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸的糖基序是缺口体，并且该缺口内的核苷间连接全部是修饰的。在某些这样的实施例中，这些翼中的一些或所有核苷间连接是未经修饰的磷酸酯连接。在某些实施例中，末端核苷间连接是修饰的。5.某些修饰的寡核苷酸在某些实施例中，本文描述的化合物包含修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，将上述修饰(糖、核碱基、核苷间连接)掺入修饰的寡核苷酸中。在某些实施例中，修饰的寡核苷酸通过其修饰、基序、和总长度来表征。在某些实施例中，此类参数各自彼此独立。因此，除非另外指明，具有缺口体糖基序的寡核苷酸的每个核苷间连接都可以是修饰的或未修饰的，并且可以遵循或可以不遵循这些糖修饰的缺口体修饰模式。例如，糖缺口体的翼区域内的核苷间连接可以彼此相同或不同，并且可以与糖基序的缺口区域的核苷间连接相同或不同。同样地，独立于这些糖修饰的缺口体模式，此类缺口体寡核苷酸可以包括一个或多个修饰的核碱基。此外，在某些例子中，寡核苷酸通过总长度或范围以及两个或更多个区域(例如，具有指定糖修饰的核苷区域)的长度或长度范围来描述，在这种情况下，有可能对每个范围选择数字，使得寡核苷酸的总长度落在指定范围之外。在这种情况下，必须满足这两个要素。例如，在某些实施例中，修饰的寡核苷酸由15-20个连接的核苷组成，并且具有由a、b和c三个区域组成的糖基序，其中区域a由具有特定糖基序的2-6个连接的核苷组成，区域b由具有特定糖基序的6-10个连接的核苷组成，且区域c由具有特定糖基序的2-6个连接的核苷组成。这些实施例不包括如下修饰的寡核苷酸，其中a和c各自由6个连接的核苷组成，且b由10个连接的核苷组成(即使是在a、b和c的要求内允许那些数量的核苷)，因为这样的寡核苷酸总长度是22，超过了修饰的寡核苷酸总长度的上限(20)。。在此，如果相对于一个或多个参数寡核苷酸的描述是未提及的，则这样的参数不受限。因此，仅被描述为具有缺口体糖基序而没有进一步描述的修饰的寡核苷酸可以具有任何长度、核苷间连接基序、和核碱基基序。除非另外指明，所有修饰都独立于核碱基序列。某些缀合的化合物在某些实施例中，本文描述的化合物包含寡核苷酸(修饰的或未修饰的)和任选地一个或多个缀合物基团和/或端基或由其组成。缀合物基团由一个或多个缀合物部分和缀合物接头组成，该缀合物接头将缀合物部分与寡核苷酸连接。缀合物基团可以附接至寡核苷酸的任一端或两端和/或附接至任何内部位置处。在某些实施例中，缀合物基团附接至修饰的寡核苷酸的核苷的2′-位置。某些实施例中，附接至寡核苷酸的任一端或两端的缀合物基团是端基。在某些这样的实施例中，缀合物基团或端基附接在寡核苷酸的3’和/或5’-末端处。在某些这样的实施例中，缀合物基团(或端基)附接在寡核苷酸的3’-末端处。在某些实施例中，缀合物基团附接在寡核苷酸的3’-末端附近。在某些实施例中，缀合物基团(或端基)附接在寡核苷酸的5’-末端处。在某些实施例中，缀合物基团附接在寡核苷酸的5’-末端附近。端基的实例包括但不限于缀合物基团、加帽基团、磷酸酯部分、保护基团、修饰的或未经修饰的核苷、以及两个或更多个独立地修饰的或未经修饰的核苷。glp-1受体配体缀合物部分在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头和glp-1受体配体缀合物部分。在某些实施例中，缀合物接头将glp-1受体配体缀合物部分连接至寡核苷酸。在某些实施例中，该寡核苷酸是修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，glp-1受体配体缀合物部分包含小分子、适配体、抗体、或肽。1.某些glp-1受体小分子缀合物部分在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和能够结合至glp-1受体的小分子缀合物部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和能够结合至glp-1受体的小分子缀合物部分。在某些实施例中，该寡核苷酸是修饰的寡核苷酸。能够结合本领域已知的glp-1受体的任何小分子缀合物部分可用于若干个实施例中。例如，在某些实施例中，能够结合至glp-1受体的小分子缀合物部分是描述于如下中的小分子glp-1受体拮抗剂：willard等人，“smallmoleculedrugdiscoveryattheglucagon-likepeptide-1receptor，”[胰高血糖素样肽-1受体的小分子药物发现]experimentaldiabetesresearch[实验糖尿病研究]卷2012第l-9页；sloop等人，“novelsmallmoleculeglucagon-likepeptide-1receptoragoniststimulatesinsulinsecretioninrodentsandfromhumanislets，”[新型小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂刺激啮齿动物和人胰岛的胰岛素分泌]diabetes[糖尿病]第59卷，2010第3099-3107页；knudsen等人，“small-moleculeagonistsfortheglucagon-likepeptide1receptor，”[胰高血糖素样肽1受体的小分子激动剂]pnas[美国国家科学院院刊]2007年1月16；104(3)：937-42；或wang等人，“non-peptidicglucose-likepeptide-1receptoragonists：aftermathofaserendipitousdiscovery，”[非肽葡萄糖样肽-1受体激动剂：偶然发现的结果]actapharmacologicasinica[中国药理学报](2010)31∶1026-1030；将其通过引用以其全文并入本文。在某些实施例中，能够结合至glp-1受体的小分子缀合物部分具有下式中的任何一个：2.某些glp-1受体抗体缀合物部分在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和能够结合至glp-1受体的抗体或其片段。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和能够结合至glp-1受体的抗体或其片段。在某些实施例中，该寡核苷酸是修饰的寡核苷酸。能够结合本领域已知的glp-1受体的任何抗体或其片段可用于若干个实施例中。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和能够结合至描述于wo2005018536、us20060275288、us8,389,689、或wo2011056644中的glp-1受体的抗体或其片段，这些文献通过引用以其全文并入本文。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和能够结合至描述于wo2005018536、us20060275288、us8,389,689、或wo2011056644中的glp-1受体的抗体或其片段，这些文献通过引用以其全文并入本文。3.某些glp-1肽缀合物部分在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽或其片段或突变体。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽或其片段或突变体。在某些实施例中，该寡核苷酸是修饰的寡核苷酸。本领域已知的任何glp-1肽或其片段或突变体均可用于若干个实施例中。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和描述于us20140206607；us9,187,522；us8,329,419；或wo2007/124461中的glp-1肽，这些文献通过引用以其全文并入本文。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和描述于us20140206607；us9,187,522；us8,329,419；或wo2007/124461中的glp-1肽，这些文献通过引用以其全文并入本文。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(其常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-gly(seqidno：1))的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg-nh2(seqidno：1)的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(其常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-gly(seqidno：1))的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg-nh2(seqidno：1)的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与glp-1(7-37)的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)组成。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)组成。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-l肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-nh2，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-nh2(seqidno：2)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr-nh2，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-nh2(seqidno：2)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-36)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg(seqidno：2)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含glp-1(7-36)的氨基酸序列：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgr，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ala-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg(seqidno：2)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列(seqidno：2)组成。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-36)酰胺的氨基酸序列(seqidno：2)组成。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-36)的氨基酸序列(seqidno：2)组成。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由glp-1(7-36)的氨基酸序列(seqidno：2)组成。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：3)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：3)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：3)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：3)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssylegqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：3)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：4)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含氨基酸序列：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：4)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由如下氨基酸序列组成：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：4)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由如下氨基酸序列组成：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：4)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分由以下氨基酸序列组成：egtftsdvssyleeqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：4)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸，任选地缀合物接头和glp-1肽缀合物部分的类似物，所述类似物包括但不限于，利拉鲁肽(来自诺和诺德公司(novonordisk)的)；阿必鲁泰(来自葛兰素史克公司的)；他司鲁泰(罗氏公司(hoffmanla-roche))；ly2189265(礼来公司(elilillyandcompany))；ly2428757(礼来公司)；脱氨基-his7，arg26，lys34-((nε(γ-glu(n-α-十六酰基)))-glp-1(7-37)；脱氨基-his7，arg26，lys34(nε-辛酰基)-glp-1(7-37)；arg26，34，lys38(nε-(ω-羧基十五烷酰基))-glp-1(7-38)；arg26，34，lys36(nε-(γ-glu(n-α-十六酰基)))-glp-1(7-36)；aib8.35，arg26，34，phe31-glp-1(7-36))(seqidno：5)；hxaa8egtftsdvssylexaa22xaa23aakefixaa30wlxaa33xaa34gxaa36xaa37；其中xaa8是a、v、或g；xaa22是g、k、或e；xaa23是q或k；xaa30是a或e；xaa33是v或k；xaa34是k、n、或r；xaa36是r或g；且xaa37是g、h、p、或不存在(seqidno：6)；arg34-glp-1(7-37)(seqidno：7)；glu30-glp-1(7-37)(seqidno：8)；lys22-glp-1(7-37)(seqidno：9)；gly8.36，glu22-glp-1(7-37)(seqidno：10)；val8，glu22，gly36-glp-1(7-37)(seqidno：11)；gly8.36，glu22，lys33，asn34-glp-1(7-37)(seqidno：12)；va18，glu22，lys33，asn34，gly36-glp-1(7-37)(seqidno：13)；gly8.36，glu22，pro37-glp-1(7-37)(seqidno：14)；va18，glu22，gly36pro37-glp-1(7-37)(seqidno：15)；gly8.36，glu22，lys33，asn34，pro37-glp-1(7-37)(seqidno：16)；val8，glu22，lys33，asn34，gly36pro37-glp-1(7-37)(seqidno：17)；gly8.36，glu22-glp-1(7-36)(seqidno：18)；val8，glu22，gly36-glp-1(7-36)(seqidno：19)；val8，glu22，asn34，gly36-glp-1(7-36)(seqidno：20)；gly8.36，glu22，asn34-glp-1(7-36)(seqidno：21)。任何前述类似物可任选地被酰胺化。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸，任选地缀合物接头和glp-1肽缀合物部分的类似物，所述类似物包括但不限于利拉鲁肽、他司鲁泰、艾塞那肽、利西拉肽、索马鲁肽。这些类似物描述于lorenzm等人，“recentprogressandfutureoptionsinthedevelopmentofglp-1receptoragonistsforthetreatmentofdiabesity，”[用于治疗糖尿病的glp-1受体激动剂的最新进展和未来选择]bioorgmedchemlett[生物有机化学与医药化学快报].2013年7月15日；23(14)：4011-8，其通过引用以其全部内容并入本文。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：h-aibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgapppsc-nh2(seqidno：22)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：22)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：h-aibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgapppsx-nh2(seqidno：23)，其中aib是氨基异丁酸、x是青霉胺、且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-pen(seqidno：23)，其中aib是氨基异丁酸且pen是青霉胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrc，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-a1a-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-cys(seqidno：24)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrc-nh2(seqidno：24)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps(seqidno：25)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：h-his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-nh2(seqidno：25)，其中h指示n端且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：agegtftsdvssylegqaakeaiawlvkggpssgapppsc，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：ala-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-ala-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：26)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：agegtftsdvssylegqaakeaiawlvkggpssgapppsc-nh2(seqidno：26)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：agegtftsdvssylegqaakeaiawlvkggpssgapppsx，其中x是青霉胺，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：ala-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-ala-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-pen(seqidno：27)，其中pen是青霉胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：agegtftsdvssylegqaakeaiawlvkggpssgapppsx-nh2(seqidno：27)，其中x是青霉胺且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlv，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val(seqidno：28)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlv-nh2(seqidno：28)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvk，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys(seqidno：29)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvk-nh2(seqidno：29)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly(seqidno：30)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkg-nh2(seqidno：30)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkgg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly(seqidno：31)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkgg-nh2(seqidno：31)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggp，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro(seqidno：32)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggp-nh2(seqidno：32)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggps，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser(seqidno：33)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggps-nh2(seqidno：33)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpss，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser(seqidno：34)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpss-nh2(seqidno：34)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly(seqidno：35)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssg-nh2(seqidno：35)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssga，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala(seqidno：36)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssga-nh2(seqidno：36)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgap，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro(seqidno：37)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgap-nh2(seqidno：37)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-a1a-pro-pro-pro-ser-zaa(seqidno：38)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsz-nh2(seqidno：38)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssylegqaakefiawlvrgrgz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-arg-gly-arg-gly-zaa(seqidno：39)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssylegqaakefiawlvrgrgz-nh2(seqidno：39)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssylegqaanxefiawlvrgrg，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-asn-xaa-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-arg-gly-arg-gly(seqidno：40)，其中aib是氨基异丁酸且x或xaa是具有下式的赖氨酸(5叠氮戊酸酰胺)：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssylegqaanxefiawlvrgrg-nh2(seqidno：40)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且x或xaa是具有下式的赖氨酸(5叠氮戊酸酰胺)：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssylegqaakefiawlvk-aibrz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-aib-arg-zaa(seqidno：41)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-l肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssylegqaakefiawlvk-aibrz-nh2(seqidno：41)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hsegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-ser-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-gly-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-arg-zaa(seqidno：42)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hsegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrz-nh2(seqidno：42)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgappz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-zaa(seqidno：43)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgappz-nh2(seqidno：43)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-zaa(seqidno：44)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssz-nh2(seqidno：44)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-zaa(seqidno：45)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkz-nh2(seqidno：45)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-zaa(seqidno：46)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvz-nh2(seqidno：46)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvc，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-cys(seqidno：47)，其中aib是氨基异丁酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvc-nh2(seqidno：47)，其中aib是氨基异丁酸且nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-zaa(seqidno：48)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlz-nh2(seqidno：48)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-zaa(seqidno：49)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawz-nh2(seqidno：49)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaaz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-zaa(seqidno：50)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaaz-nh2(seqidno：50)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlkngz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-zaa(seqidno：51)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlkngz-nh2(seqidno：51)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-zaa(seqidno：52)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknz-nh2(seqidno：52)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlkz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-zaa(seqidno：53)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlkz-nh2(seqidno：53)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-zaa(seqidno：54)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlz-nh2(seqidno：54)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-zaa(seqidno：55)，其中z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewz-nh2(seqidno：55)，其中nh2指示c端酰胺且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgapppsz，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-aib-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-val-ser-ser-tyr-leu-glu-glu-gln-ala-ala-lys-glu-phe-ile-ala-trp-leu-val-lys-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-zaa(seqidno：56)，其中aib是氨基异丁酸且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgapppsz-nh2(seqidno：56)，其中aib是氨基异丁酸、nh2指示c端酰胺、且z或zaa是包含如下的4-叠氮正亮氨酸：在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsc，所述氨基酸序列的常规的三字母编码是：his-gly-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-leu-ser-lys-gln-met-glu-glu-glu-ala-val-arg-leu-phe-ile-glu-trp-leu-lys-asn-gly-gly-pro-ser-ser-gly-ala-pro-pro-pro-ser-cys(seqidno：57)。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含如下氨基酸序列或由其组成：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsc-nh2(seqidno：57)，其中nh2指示c端酰胺。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列的相同长度部分至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一的至少8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31个连续氨基酸部分。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同源。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和长度为8至50个氨基酸的glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分整个长度与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或100％同一。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，当与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)比较时，该glp-1肽缀合物部分包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失或其两个或更多个的组合的氨基酸序列。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，当与glp-1(7-37)的氨基酸序列(seqidno：1)比较时，该glp-1肽缀合物部分包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失或其两个或更多个的组合的氨基酸序列。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、任选地缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，该glp-1肽缀合物部分包含seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分，当与seqidno：1-57中任一个的氨基酸序列比较时，该glp-1肽缀合物部分包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失或其两个或更多个的组合的氨基酸序列。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，当与seqidno：1-57中任一个的的氨基酸序列比较时，该glp-1肽缀合物部分包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个氨基酸取代、插入、缺失或其两个或更多个的组合的氨基酸序列。在以上任一个实施例中，glp-1肽缀合物部分可以包含保守氨基酸取代、氨基酸类似物、或氨基酸衍生物。在某些实施例中，保守氨基酸取代包括用一种脂肪族氨基酸替换另一种脂肪族氨基酸；用苏氨酸替换丝氨酸，反之亦然；用一种酸性残基替换另一种酸性残基；用带有酰胺基团的一种残基替换带有酰胺基团的另一种残基；一种碱性残基与另一种碱性残基的交换；或者，用一种芳香族残基替换另一种芳香族残基，或其组合，并且所述脂肪族残基包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或其合成等效物；所述酸性残基包括天冬氨酸、谷氨酸或其合成等效物；包含酰胺基团的所述残基包括天冬氨酸、谷氨酸或其合成等效物；所述碱性残基包括赖氨酸、精氨酸或其合成等效物；或者，所述芳香族残基包括苯丙氨酸、酪氨酸或其合成等效物。可在本文提供的实施例中使用的另外的glp-1肽缀合物部分或类似物描述于us20140206607；us9,187,522；wo2007/124461；wo2014/096179；wo2009/030738；wo2016/055610；和us8,329,419中，将其通过引用以其全文并入本文。缀合物接头在某些实施例中，缀合物接头将glp-1受体配体缀合物部分连接至寡核苷酸。在某些化合物中，glp-1受体配体缀合物部分经由缀合物接头通过单键附接至寡核苷酸。在某些实施例中，该缀合物接头包含链结构(例如烃基链)，或重复单位(例如乙二醇、核苷、或氨基酸单位)的寡聚体。在某些实施例中，缀合物接头包含一个或多个选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺、二硫化物、聚乙二醇、醚、硫醚、以及羟基氨基。在某些这样的实施例中，该缀合物接头包含选自以下的基团：烷基、氨基、氧代、酰胺以及醚基。在某些实施例中，该缀合物接头包含选自烷基和酰胺基团的基团。在某些实施例中，该缀合物接头包含选自烷基和醚基的基团。在某些实施例中，该缀合物接头包含至少一个磷部分。在某些实施例中，该缀合物接头包含至少一个磷酸基团。在某些实施例中，该缀合物接头包含至少一个中性连接基团。在某些实施例中，缀合物接头(包括上文描述的缀合物接头)是双官能连接部分，例如本领域中已知的有用于将缀合物基团附接至母体化合物(如在此提供的寡核苷酸)的那些。通常，双官能连接部分包括至少两个官能团。官能团中的一个被选择为结合至化合物上的特定位点，并且另一官能团被选择为结合至缀合物基团。用于双官能连接部分中的官能团的实例包括但不限于用于与亲核基团反应的亲电子试剂和用于与亲电子基团反应的亲核试剂。在某些实施例中，双官能连接部分包括一个或多个选自以下的基团：氨基、羟基、羧酸、硫醇基、烷基、烯基、以及炔基。缀合物接头的实例包括但不限于吡咯烷、8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(ado)、琥珀酰亚胺基4-(n-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-甲酸酯(smcc)和6-氨基己酸(ahex或aha)。其他缀合物接头包括但不限于取代的或未取代的c1-c10烷基、取代的或未取代的c2-c10烯基或取代的或未取代的c2-c10炔基，其中优选取代基基团的非限制性列表包括羟基、氨基、烷氧基、羧基、苄基、苯基、硝基、硫醇基、硫代烷氧基、卤素、烷基、芳基、烯基以及炔基。在某些实施例中，缀合物接头包含1-10个接头-核苷。在某些实施例中，这种接头-核苷是修饰的核苷。在某些实施例中，这种接头-核苷包含修饰的糖部分。在某些实施例中，接头-核苷是未修饰的。在某些实施例中，接头-核苷包含选自嘌呤、取代的嘌呤、嘧啶或取代的嘧啶的任选地受保护的杂环碱基。在某些实施例中，可切割的部分是选自以下的核苷：尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、4-n-苯甲酰基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、4-n-苯甲酰基-5-甲基胞嘧啶、腺嘌呤、6-n-苯甲酰基腺嘌呤、鸟嘌呤以及2-n-异丁酰基鸟嘌呤。典型地希望的接头-核苷在到达靶组织后从化合物上切割下来。因此，接头-核苷典型地通过可切割的键彼此连接并与化合物的其余部分连接。在某些实施例中，此类可切割的键是磷酸二酯键。在本文中，接头-核苷不被认为是寡核苷酸的一部分。因此，在化合物包含由指定数目或范围的连接的核苷组成和/或与参比核酸具有特定互补性百分比的寡核苷酸的实施例中，该化合物还包含含有缀合物接头的缀合物基团，该缀合物接头包含接头-核苷，这些接头-核苷不计入寡核苷酸的长度，也不用于确定与参比核酸的寡核苷酸互补性百分比。例如，化合物可包含(1)由8-30个核苷组成的修饰的寡核苷酸和(2)包含与修饰的寡核苷酸的核苷邻接的1-10个接头-核苷的缀合物基团。这种化合物中连续的连接的核苷的总数超过30。可替代地，化合物可包含由8-30个核苷组成的修饰寡核苷酸，而不包含缀合物基团。这种化合物中连续的连接的核苷的总数不超过30。除非另有说明，否则缀合物接头包含不超过10个接头-核苷。在某些实施例中，缀合物接头包含不超过5个接头-核苷。在某些实施例中，缀合物接头包含不超过3个接头-核苷。在某些实施例中，缀合物接头包含不超过2个接头-核苷。在某些实施例中，缀合物接头包含不超过1个接头-核苷。在某些实施例中，令人希望的是缀合物基团从寡核苷酸上切割下来。例如，在某些情况下，包含特定缀合物部分的化合物被特定细胞类型更好地摄取，但是一旦摄取了化合物，令人希望的是切割缀合物基团以释放未缀合的或亲本寡核苷酸。因此，某些缀合物可包含一个或多个可切割的部分(典型地在缀合物接头内)。在某些实施例中，可切割的部分是可切割的键。在某些实施例中，可切割的部分是包含至少一个可切割的键的一组原子。在某些实施例中，可切割的部分包含具有一个、两个、三个、四个、或超过四个可切割的键的一组原子。在某些实施例中，可切割的部分被选择性地在细胞或亚细胞区室(如溶酶体)内切割。在某些实施例中，可切割的部分被内源酶(如核酸酶)选择性地切割。在某些实施例中，可切割的键选自：酰胺、酯、醚、磷酸二酯的一个酯或两个酯、磷酸酯、氨基甲酸酯、或二硫化物。在某些实施例中，可切割的键是磷酸二酯的一个酯或两个酯。在某些实施例中，可切割的部分包括磷酸酯或磷酸二酯。在某些实施例中，该可切割的部分是寡核苷酸与缀合物部分或缀合物基团之间的磷酸酯连接。在某些实施例中，可切割部分包含一个或多个接头-核苷或由其组成。在某些这种实施例中，一个或多个接头-核苷通过可切割的键彼此连接和/或与化合物的其余部分连接。在某些实施例中，此类可切割的键是未修饰的磷酸二酯键。在某些实施例中，可切割的部分是2′-脱氧核苷，该脱氧核苷通过磷酸酯核苷间连接附接至寡核苷酸的3′或5′-端核苷并且通过磷酸酯或硫代磷酸酯连接共价地附接至缀合物接头或缀合物部分的其余部分。在某些这样的实施例中，该可切割的部分是2′-脱氧腺苷。1.某些己基氨基接头在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中每个n独立地选自0、1、2、3、4、5、6、或7。在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中每个n独立地为从1至20；且p是从1至6。在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中每个n独立地为从1至20。在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中每个n独立地为从1至20。在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：在某些实施例中，化合物包含通过选自以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：在某些实施例中，化合物包含通过具有以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：在某些实施例中，化合物包含通过具有以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分；且y直接地或间接地附接至该修饰的寡核苷酸。在某些实施例中，化合物包含通过wo2014/179620中描述的任何缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其通过引用以其全部内容并入本文。2.某些磷酸烷基酯接头在某些实施例中，化合物包含通过具有以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中：该磷酸基团与该修饰的寡核苷酸连接，且y与该缀合物基团连接；y是磷酸二酯或氨基(-nh-)基团；z是具有下式的吡咯烷基基团：j是0或1；n是从约1至约10；p是从1至约10；m是0或从1至4；和当y是氨基时，m是1。在某些实施例中，y是氨基(-nh-)。在某些实施例中，y是磷酸二酯基团。在某些实施例中，n是3且p是3。在某些实施例中，n是6且p是6。在某些实施例中，n是从2至10且p是从2至10。在某些实施例中，n和p是不同的。在某些实施例中，n和p是相同的。在某些实施例中，m是0。在某些实施例中，m是1。在某些实施例中，j是0。在某些实施例中，j是1且z具有下式：在某些实施例中，其中n是2且p是3。在某些实施例中，n是5且p是6。在某些实施例中，化合物包含通过具有以下结构的缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸：其中x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分；且其中t1包含该修饰的寡核苷酸；且bx是修饰的或未修饰的核碱基。3.某些点击化学接头在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头使用本领域已知的点击化学制备。已经使用点击化学制备化合物，其中附接至固体支撑物的寡聚化合物上的炔基膦酸酯核苷间连接被转变成1，2，3-三唑膦酸酯核苷间连接，然后从固体支撑物上切割(krishna等人，j.am.chem.soc.[美国化学会志]2012，134(28)，11618-11631)，其通过引用以其全部内容并入本文。适用于若干个实施例的另外的接头可以通过描述于“clickchemistryforbiotechnologyandmaterialsscience”[用于生物技术和材料科学的点击化学]joerglaham编辑，wiley2009的点击化学制备，所述文献通过引用以其全部内容并入本文。在某些实施例中，点击反应可用于通过与以下进行反应连接glp-1受体配体缀合物部分和寡核苷酸：具有末端胺的寡核苷酸，包括但不限于以下化合物：其中y直接地或间接地附接至寡核苷酸，以产出：其可与具有叠氮化物的glp-1受体配体缀合物部分反应，以产出：其中n-n＝n代表glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至glp-1受体配体缀合物部分的其余部分。在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头是从以下化合物制备的：在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头包含：在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头包含：在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该化合物包含：其中n-n＝n代表glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至glp-1受体配体缀合物部分的其余部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该化合物包含：其中n-n＝n代表glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至glp-1受体配体缀合物部分的其余部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该化合物包含：其中n-n＝n代表glp-1受体配体缀合物部分的叠氮基基团，且x直接地或间接地附接至glp-1受体配体缀合物部分的其余部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。4.某些马来酰亚胺接头在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头包含：x直接地或间接地附接至该glp-1受体配体缀合物部分；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。在某些实施例中，上述缀合物接头可以将肽与寡核苷酸连接。在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与肽连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头包含：x直接地或间接地附接至肽；且y直接地或间接地附接至该寡核苷酸。5.某些二硫键在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头包含二硫键。在某些实施例中，寡核苷酸包含活性二硫化物，其与glp-1肽缀合物部分形成二硫键。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸，该寡核苷酸包含能够与glp-1肽缀合物部分形成可切割的或可逆的键的活性二硫化物部分。在某些实施例中，化合物包含通过二硫键(而无缀合物接头)直接附接至glp-1肽缀合物部分的寡核苷酸。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸和活性二硫化物部分之间的接头。在另一个实施例中，活性二硫化物部分具有式-s-s(o)2-取代的或未取代的c1-c12烷基或-s-s-c(o)o-取代的或未取代的c1-c12烷基。优选的活性二硫化物部分是硫代甲烷磺酸酯和二硫代甲酯基。在另外的实施例中，活性二硫化物是取代的或未取代的二硫代吡啶基、取代的或未取代的二硫代苯并噻唑基、或取代的或未取代的二硫代四唑基。优选的活性二硫化物是2-二硫代吡啶基、2-二硫代-3-硝基吡啶基、2-二硫代-5-硝基吡啶基、2-二硫代苯并噻唑基、n-(c1-c12烷基)-2-二硫代吡啶基、2-二硫代吡啶基-n-氧化物、或2-硫代-1-甲基-1h-四唑基。在一些实施例中，活性二硫化物部分具有式-s-s(o)n-r1，其中n是0、1、或2；且r1选自取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的脂肪族、或-c(o)o-r2，其中r2是取代的或未取代的脂肪族。在另一个实施例中，活性二硫化物部分具有式-s-s(o)2取代的或未取代的c1-c12烷基或-s-s-c(o)o-取代的或未取代的c1-c12烷基。在某些实施例中，活性二硫化物部分包括硫代甲烷磺酸酯和二硫代甲酯基。在另外的实施例中，活性二硫化物可以是取代的或未取代的二硫代吡啶基、取代的或未取代的二硫代苯并噻唑基、或取代的或未取代的二硫代四唑基。活性二硫化物的另外的实例包括但不限于：2-二硫代吡啶基、2-二硫代-3-硝基吡啶基、2-二硫代-5-硝基吡啶基、2-二硫代苯并噻唑基、n-(c1-c12烷基)-2-二硫代吡啶基、2-二硫代吡啶基-n-氧化物、和2-二硫代-1-甲基-1h-四唑基。在一些实施例中，二价连接基团是二价取代的或未取代的脂肪族基团。在另一个实施例中，二价连接基团具有式-q1-g-q2-，其中q1和q2独立地不存在或选自取代的或未取代的c1-c12亚烷基、取代的或未取代的亚烃基或-(ch2)m-o-(ch2)p-，其中每个m和p独立地是从1至约10的整数；g是-nh-c(o)-、-c(o)-nh-、-nh-c(o)-nh-、-nh-c(s)-nh-、-nh-o-、nh-c(o)-o-、或-o-ch2-c(o)-nh-。二价连接基团的实例包括但不限于：在某些实施例中，化合物包含通过描述于us7,713,944中的二硫键与glp-1肽缀合物部分连接的寡核苷酸，所述文献通过引用以其全部内容并入本文。在某些实施例中，化合物包含与glp-1肽缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该寡核苷酸包含描述于us7,713,944中的活性二硫化物，所述文献通过引用以其全部内容并入本文。在某些实施例中，包含通过二硫键(直接地或通过本文描述的缀合物接头)与glp-1肽缀合物部分连接的寡核苷酸的任何上述化合物在glp-1肽缀合物部分的半胱氨酸、青霉胺、高半胱氨酸、巯基丙酸或β-巯基-β，β，-环五亚甲基丙酸部分与寡核苷酸或缀合物接头之间可以包含二硫键。在某些实施例中，化合物包含通过二硫键直接连接至glp-1肽缀合物部分的寡核苷酸。在某些实施例中，化合物包含通过二硫键直接连接至glp-1肽缀合物部分的寡核苷酸，其中该二硫键位于寡核苷酸和glp-1肽缀合物部分的半胱氨酸、青霉胺、高半胱氨酸、巯基丙酸、或β-巯基-β，β，-环五亚甲基丙酸部分之间。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，其中二硫键连接缀合物接头和glp-1肽缀合物部分，并且该寡核苷酸附接至缀合物接头。在某些实施例中，化合物包含寡核苷酸、缀合物接头、和glp-1肽缀合物部分，其中二硫键将缀合物接头与glp-1肽缀合物部分的半胱氨酸、青霉胺、高半胱氨酸、巯基丙酸、或β-巯基-β，β，-环五亚甲基丙酸部分连接，并且该寡核苷酸附接至缀合物接头。在某些实施例中，半胱氨酸、青霉胺、高半胱氨酸、巯基丙酸或β-巯基-β，β，-环五亚甲基丙酸部分位于glp-1肽缀合物部分的n端、c端、侧链、或内部氨基酸位置。6.某些酶可切割的连接在某些实施例中，化合物包含通过缀合物接头与glp-1受体配体缀合物部分连接的寡核苷酸，其中该缀合物接头包含酶可切割的部分。在某些实施例中，glp-1受体配体缀合物部分是glp-1肽缀合物部分。在某些实施例中，酶可切割的部分是肽，例如二肽。本领域已知的用于激活前药的酶可用于切割某些实施例中提供的酶可切割的部分。在某些实施例中，酶可切割的部分可被dt心肌黄酶、纤溶酶、羧肽酶g2、胸苷激酶(病毒)、胞嘧啶脱氨酶、葡萄糖氧化酶、黄嘌呤氧化酶、羧肽酶a、α-半乳糖苷酶、β-葡糖苷酶、偶氮还原酶、γ-谷氨酰转移酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-内酰胺酶、碱性磷酸酶、氨肽酶、青霉素酰胺酶、或硝基还原酶切割。在某些实施例中，酶可切割的部分可被蛋白酶或肽酶切割。在某些实施例中，酶可切割的部分可被选自以下的蛋白酶或肽酶切割：胃亚蛋白酶、膜天冬氨酸蛋白酶-2、凝乳酶、血管紧张肽原酶、血管紧张肽原酶-2、组织蛋白酶d、组织蛋白酶e、青霉胃蛋白酶、根霉胃蛋白酶(rhizopuspepsin)、毛霉胃蛋白酶(mucorpepsin)、屏障胃蛋白酶(barrierpepsin)、曲霉蛋白酶i、内座壳属胃蛋白酶(endothiapepsin)、糖原胃蛋白酶(saccharopepsin)、植物胃蛋白酶(phytepsin)、疟原虫胃蛋白酶-1、疟原虫胃蛋白酶-2、酵母天冬酶-1、酵母天冬酶-2、猪笼草蛋白酶、膜天冬氨酸蛋白酶-1、napsina、hiv-1反胃蛋白酶(hiv-1retropepsin)、hiv-2反胃蛋白酶、猴免疫缺陷病毒反胃蛋白酶、马传染性贫血病毒反胃蛋白酶、猫免疫缺陷病毒反胃蛋白酶、鼠白血病病毒类型反胃蛋白酶、mason-pfizer白血病病毒类型反胃蛋白酶、人类内源性逆转录病毒k反胃蛋白酶、反胃蛋白酶(人类t-细胞自血病病毒)、牛白血病病毒反胃蛋白酶、劳斯氏肉瘤病毒反胃蛋白酶、柱顶孢谷氨酸(scytalidoglutamic)肽酶、曲霉谷氨酸(aspergilloglutamic)肽酶、嗜热菌蛋白酶、信号肽酶ii、spumapepsin、类型4普瑞林蛋白酶1(type4prepilinpeptidase1)、奥普丁(omptin)、纤溶酶原激活物pla、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、番木瓜半胱氨酸蛋白酶(caricain)、氨基乙酰基肽链内切酶、菠萝酶茎酶(stembromelain)、无花果蛋白酶、猕猴桃蛋白酶、组织蛋白酶v、维格纳(vignain)、组织蛋白酶x、zingipain、组织蛋白酶f、阿纳恩(ananain)、菠萝果实蛋白酶、组织蛋白酶l、组织蛋白酶l1(片形属物种)、组织蛋白酶s、组织蛋白酶k、组织蛋白酶h、液泡巯基蛋白酶(aleurain)、组织溶素(histolysain)、组织蛋白酶b、二肽基肽酶i、肽酶1(螨)、cpb肽酶、cruzipain、组织蛋白酶肽酶(v-cathpeptidase)、博来霉素水解酶(动物)、博来霉素水解酶(酵母)、氨肽酶c、cpc肽酶、钙蛋白酶-1、钙蛋白酶-2、钙蛋白酶-3、tpr肽酶(牙龈卟啉单胞菌)、脊髓灰质炎病毒-类型组织溶素3c(poliovirus-typepicornain3c)、肝炎a病毒-类型皮科纳恩3c(poliovirus-typepicornain3c)、人类鼻病毒2-类型皮科纳恩3c(humanrhinovirus2-typepicomain3c)、口蹄疫病毒皮科纳恩3c(foot-and-mouthdiseaseviruspicomain3c)、肠病毒皮科纳恩2a(enteroviruspicomain2a)、鼻病毒皮科纳恩2a(rhinoviruspicornain2a)、核内包涵体-a肽酶(李痘病毒)、烟草蚀纹病毒nia肽酶、adenain、马铃薯病毒y-类型肽酶辅助组件、辛德毕斯病毒-类型nsp2肽酶(sindbisvirus-typensp2peptidase)、链霉素(streptopain)、梭菌蛋白酶、泛素水解酶-l1(ubiquitinylhydrolase-l1)、泛素水解酶-l3、豆荚蛋白(植物β形式)、豆荚蛋白、动物-类型、半胱天冬酶-1、半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7、半胱天冬酶-6、半胱天冬酶-8、半胱天冬酶-9、焦谷氨酰-肽酶i(原核生物)、焦谷氨酰-肽酶i(脊索动物)、鼠肝炎日冕形病毒木瓜蛋白酶样肽酶1、泛素特异蛋白酶5、芜菁黄花叶病毒组蛋白酶、兔出血病病毒3c样蛋白酶、牙龈蛋白酶rgpa、牙龈蛋白酶kgp、γ-谷氨酰胺水解酶、口蹄疫病毒l-蛋白酶、猪传染性胃肠炎病毒-类型主要肽酶、杯状病毒素(calicivirin)、葡萄球菌素a(staphopaina)、ulp1肽酶、分离酶(酵母-类型)、yopj蛋白、pfpi肽酶、分拣酶a(葡萄球菌-类型)、氨肽酶n、赖氨酰基氨肽酶(细菌)、氨肽酶a、白三烯a4水解酶、焦谷氨酰-肽酶ii、胞质丙氨酰氨肽酶、胱氨酸肽酶、氨肽酶b、氨肽酶ey、血管紧张素转化酶肽酶单元1、肽基二肽酶acer、血管紧张素转化酶肽酶单元2、血管紧张素转化酶-2、甲拌磷低聚糖寡肽酶(thimetoligopeptidase)、溶神经素、saccharolysin、寡肽酶a、肽基二肽酶dcp、线粒体中间肽酶、寡肽酶f、嗜热菌蛋白酶、弧菌溶血素、假溶血素(pseudolysin)、溶菌素(coccolysin)、溶金菌素、硬脂溶血素、霉菌溶素(mycolysin)、snapalysin、利什曼溶蛋白、细菌性胶原酶v、细菌性胶原酶g/a、基质金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-8、基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9、基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-10(智人-类型)、基质金属蛋白酶-11、基质金属蛋白酶-7、基质金属蛋白酶-12、envelysin、基质金属蛋白酶-13、膜-类型基质金属蛋白酶-1、膜-类型基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-20、脆性蛋白(fragilysin)、基质金属蛋白酶-26、serralysin、铜绿假单胞菌素(aeruginolysin)、配子溶血素、虾红素、穿膜肽酶α亚基(meprinalphasubunit)、前胶原c-肽酶、绒毛膜溶素l(choriolysinl)、绒毛膜溶素h、黄曲霉素(flavastacin)、溶纤酶、黄曲霉素(jararhagin)、去整合素、大响尾蛇金属内肽酶a、大响尾蛇金属内肽酶b、大响尾蛇金属内肽酶c、大响尾蛇金属内肽酶e、阿曲索酶(atroxase)、红菇菌素(russellysin)、adam1肽酶、adam9肽酶、adam10肽酶、库茨巴尼亚肽酶(kuzbanianpeptidase)(非哺乳类)、adam12肽酶、adam17肽酶、adamts4肽酶、adamts1肽酶、adamts5肽酶、adamts13肽酶、前胶原in-肽酶、脑啡肽酶、内皮素-转化酶1、寡肽酶o1、脑啡肽酶-2、phex肽酶、羧肽酶a1、羧肽酶a2、羧肽酶b、羧肽酶n、羧肽酶e、羧肽酶m、羧肽酶t、羧肽酶b2、羧肽酶a3、金属羧肽酶d肽酶单元1、金属羧肽酶d肽酶单元2、锌d-ala-d-ala羧肽酶(链霉菌-类型)、vanyd-ala-d-ala羧肽酶、vanxd-ala-d-ala二肽酶、溶加压素、胰岛素溶酶、线粒体加工肽酶β-亚基、苯乙肼裂解酶、亮氨酸氨基肽酶3、亮氨酰氨肽酶(植物-类型)、氨肽酶i、天门冬氨酰氨肽酶、膜二肽酶、谷氨酸羧肽酶、肽酶t、羧肽酶ss1、β-溶菌金属肽酶、葡萄球菌溶血素、溶葡球菌酶、甲硫氨酰氨基肽酶1(埃希氏杆菌属-类型)、甲硫氨酰氨基肽酶2、xaa-pro二肽酶(细菌-类型)、氨肽酶p(细菌)、氨肽酶p2、xaa-pro二肽酶(真核生物)、igal-特异金属肽酶、天冬氨酸溶血素(tentoxilysin)、肉毒毒素(bontoxilysin)、氨肽酶y、氨肽酶ap1、氨肽酶s(链霉菌-类型)、谷氨酸羧肽酶ii、羧肽酶taq、炭疽致死因子、肉毒毒素、肽基-lys金属肽酶、ftsh肽酶、m-aaa肽酶、i-aaa肽酶、atftsh2肽酶、冠毛素-1、ste24肽酶、二肽基-肽酶iii、位点2肽酶、孢子形成因子spoivfb、hybd肽酶、gpr肽酶、糜蛋白酶a(牛-类型)、颗粒酶b(智人-类型)、因子vii-激活肽酶、胰蛋白酶(灰色链霉菌-类型)、皮蝇素c(hypoderminc)、弹性蛋白酶-2、组织蛋白酶g、成髓细胞素、颗粒酶a、颗粒酶m、糜酶(智人-类型)、肥大细胞肽酶1(鼠属-类型)、十二指肠酵素(duodenase)、类胰蛋白酶α、颗粒酶k、肥大细胞肽酶5(鼠编号)、胰蛋白酶1、糜蛋白酶b、弹性蛋白酶-1、胰肽链内切酶e、胰弹性蛋白酶ii、肠肽酶、糜蛋白酶c、前列腺蛋白、激肽释放酶1、激肽释放酶-相关蛋白酶2、激肽释放酶-相关蛋白酶3、激肽释放酶1(小鼠)、激肽释放酶1-相关蛋白酶b3、激肽释放酶1-相关蛋白酶c2(褐家鼠)、激肽释放酶13(小鼠)、安克洛酶、凝血酶原(bothrombin)、补体因子d、补体成分激活的c1r、补体成分激活的c1s、补体因子bb、甘露聚糖结合凝集素-相关丝氨酸肽酶1、补体因子i、凝血因子xiia、血浆激肽释放酶、凝血因子xia、凝血因子ixa、凝血因子viia、凝血因子xa、凝血酶、蛋白c(激活的)、凝血酶c(鲎，鲎属)、激活的凝血因子b(鲎，鲎属)、激活的凝乳酶(鲎属-类型)、精子酵素、hepsin、甘露聚糖结合外源凝集素-相关丝氨酸肽酶2、尿激酶-类型血纤维蛋白溶酶原激活剂、t-纤溶酶原激活剂、纤溶酶、激肽释放酶-相关肽酶6、纤溶酶原激活剂(吸血蝠属-类型)、激肽释放酶-相关肽酶8、激肽释放酶-相关肽酶4、链球菌溶血素a、链球菌溶血素b、链球菌溶血素e、α-裂解肽链内切酶、谷酰基肽酶i、degp肽酶、htra2肽酶、赖氨酰基肽链内切酶(细菌)、激肽释放酶-相关肽酶7、matriptase、批膜病毒素(togavirin)、igal-特异丝氨酸肽酶(奈瑟氏菌属-类型)、黄病毒素、枯草杆菌蛋白酶carlsberg、枯草杆菌蛋白酶lentus、嗜热蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶ak1、乳清蛋白i(lactocepini)、c5a肽酶、dentilisin、枯草杆菌蛋白酶bpn′、枯草杆菌蛋白酶e、水溶蛋白1(aqualysin1)、干酵母菌素(cerevisin)、稻瘟菌素(oryzin)、肽链内切酶k、嗜热霉菌素(thermomycolin)、位点-1肽酶、kexin、弗林蛋白酶(furin)、pcsk1肽酶、pcsk2肽酶、pcsk4肽酶、pcsk6肽酶、pcsk5肽酶、pcsk7肽酶、三肽基-肽酶ii、黄瓜素、脯氨酰寡肽酶、二肽基-肽酶iv(真核生物)、酰氨酰-肽酶、纤维原细胞激活蛋白α亚基、寡肽酶b、羧肽酶y、丝氨酸羧肽酶a、丝氨酸羧肽酶c、丝氨酸羧肽酶d、干茎羧肽酶(kexcarboxypeptidase)、d-ala-d-ala羧肽酶a、k15-类型dd-转肽酶、d-ala-d-ala羧肽酶b、氨肽酶dmpb、d-ala-d-ala肽酶c、肽酶clp(类型1)、xaa-pro二肽基-肽酶、lon-a肽酶、pim1肽酶、次晶蛋白、巨细胞病毒次晶蛋白、疱疹病毒8-类型次晶蛋白、阻遏物lexa、umud蛋白、信号肽酶i、线粒体内膜肽酶1、信号肽酶sips、信号酶(动物)21kda组件、溶酶体pro-xaa羧肽酶、二肽基-肽酶ii、庚病毒素(hepacivirin)、马铃薯y病毒组p1肽酶(potyvirusp1peptidase)、瘟病毒属ns3多蛋白肽酶、马动脉炎病毒丝氨酸肽酶、脯氨酰基氨肽酶、c端加工肽酶-1、c端加工肽酶-2、三角核心肽酶(tricorncorepeptidase)(古生菌)、信号肽肽酶a、传染性胰腺坏死双rna病毒vp4肽酶(infectiouspancreaticnecrosisbimavirusvp4peptidase)、二肽酶e、塞多利辛(sedolisin)、塞多利辛-b、三肽基-肽酶i、苦马豆素(kumamolisin)、毛果芸香苷(physarolisin)、spoivb肽酶、太古代蛋白酶体(archaeanproteasome)、β组件、细菌蛋白酶体、β组件、hsluv肽酶的hslv组件、本构蛋白酶体催化亚基1、本构蛋白酶体催化亚基2、本构蛋白酶体催化亚基3、γ-谷氨酰转移酶1(细菌-类型)、胞壁质四肽酶ld-羧肽酶(埃希氏杆菌属-类型)、pepa氨肽酶、早老素1、多孔蛋白(polyporopepsin)、烛光蛋白(canditropsin)、念珠菌素sap2(candidapepsinsap2)、半胱天冬酶-2、半胱天冬酶dronc(果蝇)-类型肽酶、泛素-特异肽酶7、人类冠状病毒229e主要肽酶、sars冠状病毒皮科纳恩3c样肽酶(sarscoronaviruspicomain3c-likepeptidase)、avrpphb肽酶、分拣酶b、嗜冷碱性金属肽酶(psychrophilicalkalinemetallopeptidase)(假单胞菌物种)、溶血素a(acutolysina)、氨肽酶s(葡萄球菌-类型)、羧肽酶pfu、异天冬氨酸二肽酶(isoaspartyldipeptidase)(金属-类型)、d-氨肽酶dppa、和胞壁质肽链内切酶。在某些实施例中，酶可切割的部分可被组织蛋白酶或肽酶切割。组合物和用于配制药物组合物的方法可以将本文描述的化合物与药学上可接受的活性或惰性物质混合以制备药物组合物或配制品。组合物和用于配制药物组合物的方法取决于多个标准，包括但不限于给药途径、疾病程度、或待给予的剂量。某些实施例提供了包含一种或多种化合物或其盐的药物组合物。在某些实施例中，药物组合物包含本文描述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施例中，药物组合物包含无菌盐溶液和本文描述的一种或多种化合物。在某些实施例中，这样的药物组合物由无菌盐溶液和一种或多种化合物组成。在某些实施例中，该无菌盐是药用级盐。在某些实施例中，药物组合物包含一种或多种本文描述的化合物和无菌水。在某些实施例中，药物组合物由本文描述的一种化合物和无菌水组成。在某些实施例中，该无菌水是药用级水。在某些实施例中，药物组合物包含一种或多种本文描述的化合物和磷酸盐缓冲盐水(pbs)。在某些实施例中，药物组合物由本文描述的一种或多种化合物和无菌pbs组成。在某些实施例中，该无菌pbs是药用级pbs。包含本文描述的化合物的药物组合物涵盖任何药学上可接受的盐、酯、或此类酯的盐、或任何其他寡核苷酸，它们在被给予到动物(包括人)后能够提供(直接地或间接地)生物上具有活性的代谢物或其残余物。某些实施例涉及化合物的药学上可接受的盐、前药、这些前药的药学上可接受的盐、以及其他生物等效物。适合的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。非限制性披露和通过引用结合尽管在此描述的某些化合物、组合物和方法已经根据某些实施例具体地进行了描述，但以下实例仅用以说明在此描述的化合物并不旨在限制它们。本文引用的每个参考文献，包括但不限于科学文献、专利出版物、genbank登录号等通过引用以其全部内容结合在此。虽然本文件所附序列表将每个序列根据需要鉴定为“rna”或“dna”，但实际上那些序列可以用化学修饰的任何组合进行修饰。本领域的技术人员应容易地意识到，如“rna”或“dna”这样的名称描述修饰的寡核苷酸在某些情况下是任意的。例如，包含含有2′-oh糖部分和胸腺嘧啶碱基的核苷的寡核苷酸可以被描述为具有修饰的糖(2′-oh代替dna的一个2′-h)的dna或具有修饰的碱基(胸腺嘧啶(甲基化的尿嘧啶)代替rna的尿嘧啶)的rna。因此，在此提供的核酸序列(包括但不限于在序列表中的那些)旨在涵盖含有任何组合的天然或修饰的rna和/或dna的核酸，包括但不限于具有修饰的核碱基的此类核酸。作为另外的实例而非限制，具有核碱基序列“atcgatcg”的寡聚化合物涵盖具有这样的核碱基序列的任何寡聚化合物，无论是修饰的还是未经修饰的，包括但不限于包含rna碱基的此类化合物，例如具有序列“aucgaucg”的那些以及具有一些dna碱基和一些rna碱基例如“aucgatcg”的那些，以及具有其他修饰的核碱基的寡聚化合物，例如“atmcgaucg，”其中mc指示在5-位置包含甲基基团的胞嘧啶碱基。本文所述的化合物包括(r)或(s)，例如α或β，例如糖异头物，或(d)或(l)，例如氨基酸等。本文提供的化合物中包括所有这些可能的异构体，除非另有说明，否则包括其外消旋的和光学纯的形式。同样地，也包括所有顺式异构体和反式异构体以及互变异构形式。本文描述的化合物包括手性纯的或富集的混合物连同外消旋混合物。例如，具有多个硫代磷酸酯核苷间连接的寡核苷酸包括这样的化合物，其中硫代磷酸酯核苷间连接的手性受到控制或是随机的。除非另有说明，否则本文描述的任何化合物(包括寡聚化合物)包括其药学上可接受的盐。本文描述的化合物包括其中一个或多个原子被表明元素的非放射性同位素或放射性同位素替换的变体。例如，本文中包含氢原子的化合物涵盖每个1h氢原子的所有可能的氘取代。本文化合物涵盖的同位素取代包括但不限于：2h或3h代替1h、13c或14c代替12c、15n代替14n、17o或18o代替16o、以及33s、34s、35s、或36s代替32s。实例实例1：制备靶向与glp-1肽缀合的malat1的反义寡核苷酸(aso)制备缀合的修饰的寡核苷酸的方法，该寡核苷酸在5′位置包含glp-1，其经由3-巯基丙酸酯接头缀合。除非另有说明，否则用于合成寡聚化合物的所有试剂和溶液均购自商业来源。将标准的亚磷酰胺结构单元和固体支撑物用于掺入核苷残基，包括例如t、a、g、和mc残基。对于2′-脱氧核糖核苷、cetbna核苷和适当保护的6-氨基-己醇，使用0.1m亚磷酰胺的无水乙腈溶液。使用标准固相寡核苷酸程序合成并纯化5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(isis786434)(核碱基序列：tcagcattctaatagcagc(seqidno：38)。修饰的寡核苷酸的5′末端包含六亚甲基接头和末端胺。化合物1(3-(2-吡啶基二硫代丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯)获得自chem-impex(cat#11566)。将修饰的寡核苷酸(约6μmol)溶解于ph8的125μl磷酸钠缓冲液中，并将12μmol化合物1溶解于dmf中。将化合物1的溶液逐滴添加到修饰的寡核苷酸溶液中并允许其在室温下反应。2-3小时后反应完成，且产物2通过hplc在源30q树脂上用缓冲液a100mmnh4oac/30％acn/h2o和缓冲液b100mmnh4oac/30％acn/h2o+1.5mnabr通过hplc纯化，并在反相柱上通过hplc进行脱盐。浓缩产物级分并储存在-20℃。化合物2用作与glp-1肽hisaibgluglythrphethrseraspvalsersertyrleuglugluglnalaalalysglupheilealatrpleuvallysglyglyproserseralaproproprosercys-nh2(seqidno：22)反应的起始材料，其经由标准固相肽合成法合成。aib是2-氨基异丁酸。将化合物2溶解在脱气的水中，并添加0.1mnahco3以将ph调节至约8.0。将glp-1肽溶于50/500.1mnahco3(ph8)：dmf(二甲基甲酰胺)中。将肽溶液以小部分(每次总体积的30％)以5min的间隔添加到化合物2中。约1hr后，将反应混合物用水稀释(反应溶液体积v/v的5倍)，并通过hplc在源30q树脂上用缓冲液a100mmnh4oac/30％acn/h2o和缓冲液b100mmnh4oac/30％acn/h2o+1.5mnabr纯化产物。通过hplc在反相柱上将产物级分脱盐，以产出isis816385。实例2：制备靶向与glp-1肽缀合的malat1的反义寡核苷酸(aso)制备缀合的修饰的寡核苷酸的方法，该寡核苷酸在5′位置包含glp-1，其经由3-巯基丙酸酯接头缀合至c端青霉胺。如实例1所述合成化合物2，且用作与glp-1肽：hisaibgluglythrphethrseraspvalsersertyrleuglugluglnalaalalysglupheilealatrpleuvallysglyglyproserseralaproproproserpen-nh2(seqidno：23)反应的起始材料，其经由标准固相肽合成法合成。aib是2-氨基异丁酸且pen是青霉胺。将化合物2溶解在脱气的水中，并添加0.1mnahco3以将ph调节至约8.0。将glp-1肽溶解在脱气的水中。将化合物2的溶液和肽溶液在温和涡旋下混合并检查ph。添加0.1mnahco3以将ph调节至约7.5。约2hr后，添加另外的肽并添加nahco3以调节ph上升。将反应转移至4℃持续约65小时，并如实施例1中描述的通过hplc纯化产物。实例3：制备靶向与glp-1肽缀合的foxo1的反义寡核苷酸(aso)制备缀合的修饰的寡核苷酸的方法，该寡核苷酸在5′位置包含glp-1，其经由3-巯基丙酸酯接头缀合。根据实例1的程序制备靶向foxo1的5′-glp-1肽缀合的aso(ion913193)，以5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(ion913192)(核碱基序列：tcatcttcttaaaataccc(seqidno：59)，具有化学修饰：tdomcdoadotksmckstdstdsmcdstdstdsadsadsadsakstesaksmcesmcksmck(k＝cet；d＝2′-脱氧；e＝2′-moe；mc＝5-甲基胞嘧啶；o＝磷酸二酯；且s＝硫代磷酸酯)开始。根据实例1的程序制备ion913195，一种对照5′-glp-1肽缀合的aso，该aso具有与foxo1错配的核碱基序列，该制备以5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(ion913194)(核碱基序列：tcaggccaatacgccgtca(seqidno：60)，具有化学修饰：tdomcdoadogksgksmcksmcdsadsadstdsadsmcdsgdsmcdsmcdsgdstksmcksak(k＝cet；d＝2′-脱氧；e＝2′-moe；mc＝5-甲基胞嘧啶；o＝磷酸二酯；且s＝硫代磷酸酯)开始。实例4：制备靶向与glp-1肽缀合的胰岛素的反义寡核苷酸(aso)制备缀合的修饰的寡核苷酸的方法，该寡核苷酸在5′位置包含glp-1，其经由巯基丙酸酯接头缀合。根据实例1的程序制备靶向至胰岛素的5′-glp-1肽缀合的aso(ion919553)，以5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(ion919553)(核碱基序列：tcagccaaggtctgaaggtcacc(seqidno：61)，具有化学修饰：tdomcdoadogesmcesmcesaesaesgdsgdstdsmcdstdsgdsadsadsgdsgdstesmcesaesmcesmce(k＝cet；d＝2′-脱氧；e＝2′-moe；mc＝5-甲基胞嘧啶；o＝磷酸二酯；且s＝硫代磷酸酯)开始。实例5：制备靶向与glp-1肽缀合的malat1的反义寡核苷酸(aso)双链体使用标准固相寡核苷酸程序合成并纯化ion951976(核碱基序列：gctgctattagaatgc(seqidno：62)，具有化学修饰：gesmceotdogdomcdotdoadotdotdoadogdoadoadotdsgesmce(d＝2′-脱氧；e＝2′-moe；mc＝5-甲基胞嘧啶；o＝磷酸二酯；且s＝硫代磷酸酯)。将描述于实例1中的isis816385与ion951976杂交，产生两种寡核苷酸的双链体。实例6：glp-1肽缀合的aso在体内特异性靶向胰腺β胰岛细胞研究1为了确定glp-1肽与aso的缀合是否增加向胰腺的aso递送，喂食食物饮食的雄性c57bl/6小鼠接受2次静脉内注射靶向鼠malat1的3-10-3cetaso(isis556089)(核碱基序列：gcattctaatagcagc)(seqidno：63)或浓度为1.8、0.6、或0.2μmol/kg的描述于实例1中的glp-1缀合的malat1aso(isis816385)。在最终注射后72小时收集组织以评估化合物的递送和效力。使用quantigeneviewrna组织测定法(affymetrix，cat.no.qvt0011)检测malat1表达。物种特异性malat1探针购自affymetrix(cat.no.vb-11110-01/小鼠；vfl-13963/猴)。简言之，将小鼠组织固定在10％中性缓冲的福尔马林中并包埋在石蜡中并切成4-mm切片。脱石蜡后，将组织载玻片在affymetrix预处理溶液中煮沸10-30分钟，随后根据组织用蛋白酶在40℃处理10至40分钟。malat1rna探针以1∶40稀释使用，并与样品在40℃孵育持续120分钟。洗涤后，将malat1rna/探针复合物与前放大体、放大体(amplifier)、和ap-寡核苷酸在40℃分别杂交25、15、和15分钟。通过在pbs中洗涤去除游离ap寡核苷酸后，将载玻片与fastred底物在室温孵育30分钟。使用aperio扫描仪获取组织图像。hung等人，2013nucacidther.[核酸治疗学]369-78。原位杂交分析指明，glp-1肽缀合减少了胰腺的β胰岛细胞而非腺泡细胞的malat1染色。胰腺切片的aso染色证明glp-1缀合物通过增加向组织的aso递送而改进了效力。用glp-1缀合的malat1aso(isis816385)处理的小鼠，但不包括用未缀合的malat1aso(isis556089)处理的小鼠，在胰腺β胰岛细胞中展现出降低的malat1表达。用各种剂量的isis816385处理的小鼠在胰腺β胰岛细胞中展现出降低的malat1表达。用glp-1缀合的malat1aso(isis816385)处理的小鼠，但不包括用未缀合的malat1aso(isis556089)处理的小鼠，在胰腺β胰岛细胞中展现出aso累积。glp-1缀合的malat1aso(isis816385)以剂量依赖性方式累积在处理小鼠的胰腺β胰岛细胞中。研究2为了确定描述于实例1中的glp-1缀合的malat1aso(isis816385)对胰腺malat1表达的剂量应答，喂食食物饮食的雄性c57bl/6小鼠接受单次静脉内注射isis816385或浓度为0.2、0.06、和0.02μmol/kg的上述未缀合的malat1aso(isis556089)。使用上述quantigeneviewrna组织测定法检测malat1表达。原位杂交分析指明，0.2μmol/kg剂量和0.06μmol/kg剂量下，glp-1肽缀合减少了胰腺β胰岛细胞中的malat1染色。对于任何剂量，在肝脏中未观察到isis816385或isis556089的可观察到的效果。实例7：在过表达人类glp-1受体的hek293细胞中，glp-1肽缀合的反义寡核苷酸对malat1和foxo1的反义抑制将设计用于靶向malat1和foxo1的反义寡核苷酸与胰高血糖素样肽1受体肽激动剂(glp-1肽)缀合，并使用具有人glp-1受体的稳定组成型表达的hek293细胞系(hglp1r-hek)测试其对人类靶基因表达的影响。通过在flp-intm293细胞中表达hglp1r产生hglp1r-hek细胞系。将培养的hglp1r-hek细胞以每孔30，000个细胞的密度接种在96孔板和盐水、100nm或10μm未缀合的亲本反义寡核苷酸isis556089(靶向上述malat1)或isis776102(核碱基序列：tcttcttaaaataccc)(seqidno：64)(靶向foxo1)或相应的glp-1肽缀合的反义寡核苷酸(靶向上述malat1的isis816385或靶向上述foxo1的ion913193)中持续大约24hr。处理期后，收获细胞，分离mrna，并调节至总rna含量，如通过nanadropuv-vis分光光度计测量的。通过实时定量pcr测量malat1或foxo1mrna水平，并将其归一化至相同样品中的持家基因(rplp0)的mrna水平。使用基因表达测定hs00273907测量人类malat1mrna水平，并使用测定hs01054576(应用生物系统公司(appliedbiosystems))测量foxo1mrna水平。使用具有正向序列ccattctatcatcaacgggtacaa(seqidno：66)、反向序列agcaagtgggaaggtgtaatcc(seqidno：67)的引物探针组测量持家基因rplp0的mrna水平。将数据呈现为相对于未经处理的对照细胞的malat1或foxo1mrna的抑制百分比。空心符号表示用亲本反义寡核苷酸处理，而实心符号表示用与glp-1肽缀合的反义核苷酸处理。如图1说明，与亲本反义寡核苷酸相比，在hglp1r-hek细胞系中，当与glp-1肽缀合时，反义寡核苷酸更有效力抑制malat1或foxo1mrna。实例8：在野生型和过表达人类gpr40或glp-1受体的hek293细胞中，用未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸处理后，malat1的剂量依赖性反义抑制在野生型、hgpr40和hglp1r-hek细胞中，以各种浓度进一步测试来自实例7的malat1反义寡核苷酸。将培养的hglp1r-hek、野生型hek293(wthek293)细胞或表达hgpr40受体的细胞以每孔30，000个细胞的密度接种于96孔板中，并用0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10或30μm反义寡核苷酸处理，浓度如图2所示，持续大约24hr。在处理期后收获细胞，分离mrna并使用如本文描述的引物探针组(实例7)通过实时定量pcr测量malatlmrna水平。数据表示为相对于持家基因(rplp0)归一化的malat1mrna水平。空心符号表示用靶向malat1的亲本反义寡核苷酸(isis556089)处理，而实心符号表示用与glp-1肽缀合的相同反义核苷酸(isis816385)处理。每种寡核苷酸的半最大抑制浓度(ic50)呈现在下表中。表1处理hglp1r-hek细胞wthek293细胞isis556089ic50＝0.87μmic50＝0.74μmisis816385ic50＝0.02μmic50＝2.21μm当与hglp1r-hek细胞系(图2a)而不是wthek293(图2b)或hgpr40-hek细胞系(图2c)中的glp-1肽激动剂缀合时，反义寡核苷酸抑制malat1基因表达的效力高40倍。实例9：用未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸处理后，朗格汉斯小鼠原代胰岛中malat1和foxo1的反义抑制在朗格汉斯小鼠原代胰岛中进一步测试靶向malat1和foxo1的反义寡核苷酸降低基因表达的能力。通过从放血致死的12至15周龄雌性c57bl/6crl小鼠收集的胰腺的胶原酶消化分离胰岛。将胰岛在组织培养物中维持直至使用。通过在含有低细胞外钙浓度的培养基中振荡将胰岛解离成单细胞。将10至20个完整或解离的胰岛铺板于塑料培养皿上，并用10μm反义寡核苷酸处理大约24hr。处理期后，收获细胞，分离rna，调整至总rna含量，如通过测量的。通过定量实时pcr测量malat1或foxo1mrna水平。使用来自应用生物系统公司(appliedbiosystems)的基因表达测定mm01227912_s1测量小鼠malat1mrna水平，而使用具有正向序列cagtcacatacggccaatcc(seqidno：68)、反向序列cgtaacttgatttgctgtcctgaa(seqidno：69)、和探针序列tgagccctttgccccagatgcctat(seqidno：70)的引物探针组测量小鼠foxo1mrna水平。将所有数据归一化为相同样品中的持家基因(rplp0)的mrna水平，使用具有正向序列gaggaatcagatgaggatatggga(seqidno：71)、反向序列aagcaggctgacttggttgc(seqidno：72)、和探针序列tcggtctcttcgactaatcccgccaa(seqidno：73)的引物探针组测量。数据在图3中显示为malat1或foxo1mrna相对于持家基因(rplp0)的水平。星号表示无处理，空心圆圈表示用未缀合的反义寡核苷酸(isis556089靶向malat1或isis776102靶向foxo1)处理、空心正方形表示用与glp1肽缀合的加扰的foxo1反义寡核苷酸序列(ion913195)处理、而实心符号表示用针对malat1(isis816385)或foxo1(isis919193)的glp1肽缀合的反义寡核苷酸处理。实例10：用未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸处理后，朗格汉斯小鼠原代胰岛中foxo1的反义抑制和foxo1蛋白的减少在朗格汉斯小鼠原代胰岛中测试靶向foxo1的反义寡核苷酸用于降低蛋白质水平的能力。通过从安乐死的12至15周龄雌性b6.cg-lepob/j小鼠收集的胰腺的胶原酶消化分离胰岛，并在组织培养物中维持直至使用。将150个完整的胰岛置于塑料培养皿中，每24hr用1μm反义寡核苷酸处理3hr，并分别在大约24hr、48hr或96hr的总处理时间后收获。在治疗期后，收获胰岛，并且如本文所述(实例9)使用半个胰岛测量foxo1mrna水平。将半个胰岛在含有蛋白酶抑制剂混合物(completemini和phosphostop，罗氏诊断产品公司(rochediagnostics))的m-per蛋白质提取试剂(赛默飞世尔(thermoscientific))中均质化。使用bca测定试剂(皮尔斯公司(pierce))定量裂解物的蛋白质含量。使用针对foxo1的一级抗体c29h4(细胞信号传导公司(cellsignalling)，#2880)通过蛋白质印迹分析检测foxo1蛋白。使用来自西格玛公司(sigma)的一级抗体(#t6074)测量α-微管蛋白作为凝胶上样品上样的对照。对于抗foxo1抗体，二级抗体是hrp缀合的多克隆山羊抗兔p0448(dako)，且对于抗α-微管蛋白抗体，二级抗体是hrp缀合的多克隆山羊抗小鼠p0447(dako)。使用增强的化学发光试剂(皮尔斯公司(pierce))用于检测。foxo1mrna的抑制作为相对于持家基因的foxo1mrna呈现，表示为下表中未处理的细胞的百分比，并且显示对于未缀合的反义寡核苷酸(isis776102)，mrna边缘减少，而对于glp-1缀合的反义寡核苷酸(ion913193)，减少70％以上。表2胰岛foxo1mrna水平，相对于对照(rplp0)处理24小时48小时96小时载体100％100％100％isis77610282％86％92％ion91319331％30％25％蛋白质印迹显示在用载体或反义寡核苷酸处理持续96小时的胰岛中测量的foxo1蛋白水平降低。通过测量凝胶上的条带强度来量化蛋白质水平，归一化为α-微管蛋白的强度，并表示为载体处理的胰岛的百分比。在载体处理的胰岛中将foxo1蛋白水平设定为100％。相比之下，在glp-1-foxo1aso处理的胰岛中foxo1蛋白水平为5％。实例11：在给予靶向malat1至c57bl/6crl小鼠的未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸后，胰腺朗格汉斯胰岛中反义寡核苷酸的原位摄取在体内进一步测试未缀合的亲本和靶向malat1的glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以评估在静脉内或皮下给予处理后胰岛中反义寡核苷酸的摄取。将雌性c57bl/6crl小鼠分配至五个处理组。两组通过尾静脉注射接受载体(盐水)或2μmol/kgglp-1缀合的反义寡核苷酸(isis816385)。三组通过皮下给予，每周两次接受盐水、2μmol/kg未缀合的亲本反义寡核苷酸(isis556089)或2μmol/kgglp-1缀合的反义寡核苷酸(isis816385)，持续两周。在最后一次给药后大约72hr处死所有动物，并收获胰腺用于通过免疫组织化学离体分析反义寡核苷酸的摄取。将所有组织在10％中性缓冲的福尔马林中在室温固定32小时。固定后，将样品用标准乙醇系列脱水，随后用二甲苯脱水并包埋在石蜡中。将组织切片以4μm厚度切割并安装在superfrostplus载玻片上，然后在干燥烘箱中在60℃烘烤1小时。用于检测反义寡核苷酸的免疫组织化学根据制造商推荐在温塔娜发现(ventanadiscovery)xt自动染色机(温塔娜医疗系统公司(ventanamedicalsystem，inc))中进行，并且所有试剂均为温塔娜产品(罗氏诊断公司(rochediagnostics)，巴塞尔，瑞士)。蛋白酶1用作酶抗原修复，孵育持续8分钟。添加抗体阻断剂持续4分钟以减少背景，随后在37℃添加兔抗aso2.5持续1小时(稀释1：5000，奥尼斯制药公司(ionispharmaceuticals))。对于第二检测，将omimap抗兔hrp孵育持续16分钟，随后用discoverychromomapdab试剂盒(ruo)进行生色检测。将载玻片用苏木精复染持续4分钟，随后上蓝处理持续4分钟。在标准明视场显微镜下分析染色的载玻片。在用isis816385处理的动物的朗格汉斯胰岛中检测到反义寡核苷酸，所述处理通过皮下或静脉内给予给药。在用isis556089皮下处理的动物中，在朗格汉斯胰岛中未检测到反义寡核苷酸。实例12：在c57bl/6crl小鼠中给予未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸后，胰腺朗格汉斯胰岛中malat1的原位反义抑制针对malat1，在体内进一步测试未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以评估在静脉内或皮下给予处理后，胰腺中malat1的反义抑制。将雌性c57bl/6crl小鼠分配成如本文描述的五个处理组(实例11)在最后一次给药后大约72hr处死所有动物，并通过原位杂交收获胰腺，用于离体分析malat1表达。如本文实例11描述的制备组织。使用基于高级细胞诊断学(advancedcelldiagnostics)(acd)的vs测定，在温塔娜发现ultra(自动ish平台(温塔娜医疗系统公司(ventanamedicalsystem，inc))上进行原位mrna扩增和标记过程。从acd获得定制的探针，用于检测malat1mrna，并且测试各种参数以优化用于ish的新rnascope方法。使用多个步骤扩增信号，随后使用标记的探针并使用2.5vs试剂试剂盒kit-红(reagentkit-red)进行检测。在标准明视场显微镜下分析染色的载玻片。malat1表达在朗格汉斯胰岛中减少，但在用glp-1肽缀合的反义寡核苷酸(isis816385)皮下或静脉内处理的动物的外分泌组织中未减少。用未缀合的亲本反义寡核苷酸(isis556089)皮下处理的动物中malat1表达没有降低。实例13：在给予靶向malat1至c57bl/6crl小鼠的未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸72小时后肝脏中反义寡核苷酸的摄取针对malat1，在体内进一步测试未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以通过静脉内或皮下给予途径评估肝脏中反义寡核苷酸的摄取。如本文实例11所描述的，分配动物以进行处理。在最后一次给药后大约72hr处死所有动物，并收获肝脏，用于通过免疫组织化学离体分析反义寡核苷酸的摄取。制备组织并如本文实例12所描述的进行免疫组织化学。在用isis816385和isis556089处理的动物的肝脏中的肝脏细胞和枯氏细胞中检测到反义寡核苷酸，所述处理如所指明的通过皮下或静脉内给予给药。实例14：在c57bl/6crl小鼠中给予未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸后，肝脏中malat1的反义抑制针对malat1，通过静脉内和皮下给予途径在体内进一步测试未缀合的亲本(isis556089)和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以评估malat1在肝脏中的反义抑制。将雌性c57bl/6crl小鼠分配成如本文描述的五个处理组(实例13)。在最后一次后大约72hr处死所有动物，并收获肝脏，用于通过原位杂交离体分析malat1表达。制备组织，并进行原位杂交，如本文实例12所描述的。用isis816385处理的动物的肝脏细胞中的肝脏malat1表达比用皮下给予的isis556089给药处理的动物的肝脏细胞更大程度地降低。与通过静脉内给予给药isis816385的动物中的载体对照相比，肝脏malat1也降低。实例15：在c57bl/6crl小鼠中给予单剂量未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸后72hr，在朗格汉斯和肝脏的分离的胰岛中malat1的剂量依赖性反义抑制在体内进一步测试未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以评估单次皮下给予后72小时相对于肝脏，分离的胰岛中malat1的反义抑制的效力。将雌性c57bl/6crl小鼠分配成8个处理组，接受单次皮下注射载体、0.01μmol/kg、0.03μmol/kg、0.1μmol/kg或1μmol/kgisis816385，另外三个处理组接受0.01μmol/kg、0.1μmol/kg或1μmol/kgisis556089。最后一次给药后72hr处死所有动物。如本文描述的(实例9)收集肝脏样品并分离胰岛，用于mrna分析。如本文描述的(实例9)定量malat1mrna水平，并表示为载体处理的动物(对照)的百分比。在任何处理组的肝脏中或在用亲本反义寡核苷酸(isis556089)处理的动物的朗格汉斯胰岛中未观察到malat1的显著反义抑制。glp-1肽缀合的反义寡核苷酸剂量依赖性地抑制malat1mrna水平，估计的ed50为0.07μmol/kg。实例16：在c57bl/6crl小鼠中给予单剂量未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸后72hr，在朗格汉斯和肝脏的分离的胰岛中，foxo1的剂量依赖性反义抑制在体内进一步测试未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以评估单次皮下给予给药后72小时相对于肝脏，分离的朗格汉斯胰岛中foxo1的反义抑制的效力。将雌性c57bl/6crl小鼠分配至7个处理组，接受单次皮下注射载体、0.01μmol/kg、0.03μmol/kg、0.1μmol/kg或1μmol/kgion913193，两个处理组接受0.01μmol/kg或1μmol/kgisis776102。最后一次给药后72hr处死所有动物。如本文描述的(实例9)收集肝脏样品并分离胰岛，用于mrna分析。如本文描述的(实例9)定量foxo1mrna水平，并表示为载体处理的动物(对照)的百分比。在任何处理组的肝脏中或在用亲本反义寡核苷酸(isis776102)处理的朗格汉斯胰岛中未观察到foxo1的显著反义抑制。glp-1肽缀合的反义寡核苷酸剂量依赖性地抑制foxo1mrna水平，估计的ed50为0.04μmol/kg。实例17：在ob/ob小鼠中重复给予未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸6周后，在朗格汉斯和肝脏的分离的胰岛中，foxo1的反义抑制在体内进一步测试未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸，以评估处理6周后在分离的胰岛中相对于肝脏，foxo1的反义抑制的效力。将雄性ob/ob小鼠(b6.v-lepob/olahsd，harlan)分配至5个处理组，接受载体、0.1μmol/kgisis776102、0.1μmol/kgion913195、0.03ion913193或1μmol/kgion913193。所有动物每周处理一次持续6周。在最后一次给药后大约120hr，处死所有动物，如本文描述的(实例9)收集肝脏样品并分离胰岛，用于mrna分析。如本文描述的(实例9)定量foxo1mrna水平，并且相对于每个样品中的持家基因(rplp0)定量表达的mrna水平。在任何处理组中或在用亲本反义寡核苷酸(isis776102)处理的朗格汉斯胰岛中或在与glp-1肽缀合的加扰的foxo1反义寡核苷酸序列中未观察到对肝脏中foxo1的显著反义抑制(ion913195)。在测试的两个剂量水平下，glp-1肽缀合的反义寡核苷酸(ion913193)处理的动物在分离的朗格汉斯胰岛中具有降低的foxo1mrna水平(在0.03μmol/kg时foxo1mrna平均减少42％，在0.1μmol/kg时foxo1mrna平均减少72％)，表明glp-1肽缀合增强了体内朗格汉斯胰岛中的反义抑制。实例18：从用未缀合的亲本或glp-1肽缀合的反义寡核苷酸处理6周的ob/ob小鼠分离的朗格汉斯胰岛中，foxo1蛋白水平降低进一步测试未缀合的亲本和glp-1肽缀合的反义寡核苷酸降低从处理6周的ob/ob小鼠分离的朗格汉斯胰岛小鼠中foxo1蛋白水平的能力。将雄性ob/ob小鼠分配至如本文描述的五个处理组(实例17)在最后一次给药后大约120hr，处死所有动物并分离胰岛，用于如本文(实例10)描述的foxo1蛋白分析。从每个处理组中选择随机样品并加载到每个凝胶上，使得在相同的凝胶上分析来自每个处理组的至少一个样品。通过定量强度来测量foxo1蛋白水平，并针对相同样品中的α-微管蛋白水平归一化。将单个凝胶内的所有样品表示为接受ion913195的动物胰岛中测量的水平的百分比。用ion913193治疗的动物中foxo1蛋白水平降低；在接受0.03μmol/kg和0.1μmol/kg的动物中，相对于ion913195分别降低57％和81％，且在用0.1μmol/kgisis776102治疗的动物中降低64％和36％。实例19：制备靶向malat1的glp-1肽缀合的反义寡核苷酸根据实例1的程序制备靶向至malat1的5′-glp-1肽缀合的aso(ion962963)，以5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(isis722061)(核碱基序列：gcattctaatagcagc(seqidno：65)，具有化学修饰gksmcksakstdstdsmcdstdsadsadstdsadsgdsmcdsaksgksmck(k＝cet；d＝2′-脱氧；e＝2′-moe；mc＝5-甲基胞嘧啶；o＝磷酸二酯；且s＝硫代磷酸酯)开始。实例20：经由点击接头制备靶向malat1的glp-1肽缀合的反义寡核苷酸制备缀合的修饰的寡核苷酸的方法，该寡核苷酸在5′位置包含glp-1，其经由点击接头缀合。制备5′-bcnmalat-1靶向的寡核苷酸isis791173：使用标准固相寡核苷酸程序合成并纯化5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(isis786434)(核碱基序列：tcagcattctaatagcagc(seqidno：58)。修饰的寡核苷酸的5′末端包含六亚甲基接头和末端胺。bcn-nhs酯(分子量291.11g/mol，7441r，8s，9s)-二环(6.1.0)壬-4-炔-9-基甲基n-琥珀酰亚胺基碳酸酯)是获得自奥德里奇(aldrich)。将修饰的寡核苷酸(约1g)溶解于5ml四硼酸钠缓冲液(ph8.5)中。将13.4mgbcn-nhs酯溶解于10mldmso中，添加到aso溶液中，并在室温搅拌持续4小时。将反应混合物用1mnacl溶液稀释，并在反相柱上通过hplc脱盐。glp-1点击缀合的aso(ion1071996)的制备将12mg修饰的寡核苷酸isis791173溶解于1ml的0.1m四硼酸钠，ph8.5(aso溶液)中，并将12mgn端叠氮基-glp-1肽溶解于400μldmf(肽溶液)中。将肽溶液添加到aso溶液中并在室温搅拌18hr。在18hr时，观察到沉淀物并添加1ml另外的dmf。允许反应进行另外的5hr。通过hplc在sax柱上用缓冲液a100mmnh4oac/30％acn/h2o和缓冲液b1.5mnabr/nh4oac/30％acn/h2o纯化产物，并通过hplc在反相柱上脱盐。收集产物级分并裂解，以产出希望的缀合的aso，ion1071996。实例21：用未缀合的亲本或具有各种接头的glp-1肽缀合的aso处理后，朗格汉斯小鼠原代胰岛中malat1的反义抑制为了确定glp-1肽与aso的缀合化学是否影响aso向胰腺的递送，雄性c57bl/6小鼠每周一次持续三周接受静脉内注射0.6μmol/kg/周的载体(盐水)、isis556089(亲本未缀合的aso)、isis816395(glp-1缀合的aso，具有二硫化物接头和5′tca接头)、ion962963(glp-1缀合的aso，具有二硫化物接头，且无5′核苷酸间隔区)、或ion1071996(经由点击接头缀合的glp-1缀合的aso)。在最终注射后72小时收集组织以评估化合物的递送和效力。如实例6中那样检测malat1表达。原位杂交分析表明，与盐水对照相比，用glp-1缀合的aso(isis816385、ion962963、和ion1071996)处理的小鼠中β胰岛细胞中malat1表达降低，但在用未缀合的亲本aso(isis556089)处理的小鼠中未降低。实例22：在lvx-glp1r细胞中malat-1表达的剂量依赖性减少通过用携带flag-glp1r插入片段的plvx-ires-puro(克罗泰克实验室公司(clontechlaboratoriesinc.，山景城，加利福尼亚州))转染293t细胞产生的含有flag标记的glp1r的慢病毒感染hek293细胞，产生稳定地表达flag标记的glp1r的hek细胞。用嘌呤霉素(2μg/ml)选择感染的细胞，然后通过蛋白质印迹和免疫荧光分析受体表达。将培养的glp1r细胞以每孔10，000个细胞的密度铺板，并用0.3、1、3、9、27、82、247、741、2，222、6，667、和20，000nm修饰的寡核苷酸处理持续大约24小时。处理期后，使用rneasymini试剂盒(凯杰(qiagen)，巴伦西亚，加利福尼亚州，美国)制备总rna，并使用引物探针组rts2739(正向序列：aggcgttgtgcgtagaggat(seqidno：74)、反向序列：aaaggttaccataagtaagttccagaaaa(seqidno：75)、探针序列：agtggttggtaaaaatccgtgaggtcggx(seqidno：76))进行qrt-pcr。简言之，将约50ng在5μl水中的总rna与0.3μl引物探针组混合，该引物探针组在20μl反应物中含有正向和反向引物(各10μm)和荧光标记的探针(3μm)、0.3μlrt酶混合物(凯杰(qiagen))、4.4μl不含rna酶的水和10μl的2×pcr反应缓冲液。使用steponeplusrt-pcr系统(应用生物系统公司(appliedbiosystems)，菲尼克斯，亚利桑那州，美国)，在48℃进行逆转录持续10min，在94℃进行40个pcr循环持续20s，并在每个循环中在60℃持续20s。将mrna水平通过ribogreen测定(生命科技公司(lifetechnologies))确定归一化为每个反应中存在的总rna量，并归一化为盐水对照(100％表达)。结果示出于下表中，并且表明了malat-1与glp-1复合的aso(具有tca接头(816385)或不具有(962963))的剂量依赖性抑制增加。表3：glp1rhek细胞中malat-1表达的抑制百分比实例23：肽长度和缀合位置对靶向malat1的glp-1缀合的aso的体外活性的影响为了评估精确肽序列、肽长度、和缀合位置对与malat1互补的glp-1缀合的aso的体外活性的影响，经由点击化学合成了具有肽序列变化的一系列修饰的寡核苷酸。所有肽均代表c端酰胺。ion1083582从ion791173经由与5-叠氮戊酸修饰的赖氨酸残基(x)的点击反应合成，如下示出。如上文实例20中示出的，经由与c端叠氮正亮氨酸(z)的点击反应，从ion791173合成其他化合物。将lvx-glp1r细胞(如实例22中描述的)以10,000个细胞/孔的密度铺板，并以4倍稀释系列与7个剂量的肽缀合的aso一起孵育。在处理期后，如上文实例22中所述制备和分析总rna。ic50示出于下表。表4：肽组成和附接点对肽缀合的aso活性的影响实例24：制备靶向pten的glp-1缀合的sirna制备靶向pten的sirna核苷酸双链体的方法使用标准固相寡核苷酸程序合成和纯化isis522247(核碱基序列ttatctataatgatcaggtaa(seqidno：77)，具有化学修饰txsufsamoufscmoufsamoufsamoafsumogfsamoufscmsafsgmsgfsumsaesae(tx＝5’-(e)-乙烯基p-2′-o-甲氧基乙基-胸腺嘧啶，f＝2′-α-氟-2′-脱氧核糖，m＝2′-o-甲基核糖，e＝2′o-甲氧基乙基核糖，o＝磷酸二酯；且s＝硫代磷酸酯)和isis790973(核碱基序列acctgatcattatagataa(seqidno：78)，具有化学修饰afscmscfoumogfoamoufocmoafoumoufoamoufoamogfoamoufsamsaf(如上))。glp-1缀合的ion1055394根据实例1的程序以5′-己基氨基修饰的寡核苷酸(ion1055395)(核碱基序列acctgatcattatagataa(seqidno：78)，具有化学修饰afscmscfoumogfoamoufocmoafoumoufoamoufoamogfoamoufsamsaf(如上)，缀合至包含游离n端胺和c端酰胺的、具有序列hisaibgluglythrphethrseraspvalsersertyrleuglugluglnalaalalysglupheilealatrpleuvallysglyglyproserserglyalaproproprosercys的glp-1肽)开始制备。将isis522247与790973杂交，产生两种寡核苷酸的双链体。将isis522247与1055394杂交，产生两种寡核苷酸的双链体。实例25：glp-1拮抗剂缀合的寡核苷酸的制备合成glp-1拮抗剂缀合的寡核苷酸(dlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsc-s-s-propionoyl-ha-o-tdomcdoadogksmcksakstdstdsmcdstdsadsadstdsadsgdsmcdsaksgksmck(ion998975))的方法。将实例1中描述的38mg的接头-isis786434(化合物2)溶解于1.5mlh2o中，且添加0.5ml的0.1mnahco3/h2o以将ph调节至约7.5-8.0(aso溶液)。将27.7mg的肽dlskqmeeeavrlfiewlknggpssgapppsc-nh2(seqidno：79)溶解于2ml的dmf：0.1mnahco3(1：1)(肽溶液)中。将肽溶液缓慢添加到aso溶液中并在室温搅拌持续30分钟。通过lcms监测反应，并继续搅拌另外的1小时。发现主要级分是希望的产品。将产物用水稀释并保持在4℃直至其在强阴离子交换柱上通过hplc纯化(缓冲液a＝在30％乙腈水溶液中的100mm的乙酸铵；缓冲液b：28个柱体积，在a、0至60％b中的1.5m的nabr)。将含有全长aso的级分汇集在一起，稀释以得到乙腈浓度为10％，并在反相柱上通过hplc脱盐(缓冲液a0.1m氨化钠，b＝水，c＝50％乙腈水溶液)。将级分汇集在一起并蒸发，以产出lcms证实的希望的产物。实例26：制备缀合的修饰的寡核苷酸的方法，该寡核苷酸在5′位置包含glp-1，其经由马来酰亚胺接头缀合。如前文描述的合成并纯化靶向malat1的5′己基氨基修饰的寡核苷酸(isis786434)。在四硼酸钠缓冲液(ph7，室温)中，isis786434与5当量的n-琥珀酰亚胺基3-马来酰亚胺丙酸酯(mw266.21g/mol)反应，以产出5′-(3-马来酰亚胺基)丙酰基-c6malat1aso。将含有c端半胱氨酸酰胺(“glp-1肽-半胱氨酰胺”，haibegtftsdvssyleeqaakefiawlvkggpssgapppsc-nh2)的glp-1肽溶解于0.1m磷酸钠，ph8.5/dmf中，并在室温搅拌下添加到5′-(3-马来酰亚胺基)丙酰基-c6malat1aso中。形成产物(ion1086699)。当前第1页12