鼻内药物粉末组合物的制作方法

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技术实现要素：

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在一些情况下，本公开内容提供了鼻内药物粉末组合物，其包含颗粒，所述颗粒包含活性剂和选自增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇及其任何组合的至少一种成分，其中：所述颗粒中按重量计至少约20％的所述活性剂是无定形的，如通过x射线衍射所测定的；当所述活性剂具有结晶形式时，水性液体中结晶形式的所述活性剂在37±0.5℃的温度下在水中的溶解度为约0.1μg/ml至约1mg/ml；所述颗粒具有约10微米至约300微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的；并且当施用所述鼻内药物粉末组合物时，与在鼻内施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物时相比，所述活性剂的药代动力学参数改善至少约15％，如通过相同方法所测量的。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含所述活性剂、所述增稠剂、所述载体和所述糖醇。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含颗粒，所述颗粒包含所述活性剂并且不含所述增稠剂、所述载体或其组合。在一些情况下，所述活性剂是非肽/非蛋白质药物。在一些情况下，所述活性剂选自麦角生物碱、5-羟色胺(5-ht1)受体激动剂、cgrp拮抗剂、nk-1受体拮抗剂、抗组胺剂、止吐剂、减充血剂、阿片样物质受体激动剂、抗生素、抗真菌剂、磺胺药、抗结核药、抗微生物剂、抗病毒剂、催眠镇静剂、抗癫痫剂、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、镇静药、精神治疗剂、肌肉松弛剂、抗变态反应剂、抗风湿药、强心药、抗心律失常剂、抗高血压剂、利尿剂、冠状血管舒张药、抗痴呆药、脑激活剂、脑循环改善剂、抗震颤麻痹剂、抗高血脂药、抗溃疡药、肥胖症药物、糖尿病药物、止血药、抗血栓剂、偏头痛药物、止咳药、祛痰药、呼吸兴奋剂、哮喘药物、止泻药、非甾体抗炎剂、治痛风药、泌尿疾病的治疗剂、改善性功能的药物、用于子宫的药剂、类固醇、前列腺素、维生素、解毒剂、重金属中毒的治疗剂、戒烟剂、抗过敏剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫抑制药物及其任何组合。在一些情况下，所述活性剂选自去羟肌苷、齐多夫定、拉米夫定、阿扎那韦(acyatazanavir)、奈非那韦(nelfenavir)、司他夫定(sanilvudine)、恩曲他滨、聚肌苷酸-聚胞苷酸、奥司他韦、扎那米韦、缬更昔洛韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、两性霉素b、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯胺酮、戊巴比妥钠、硫喷妥、异戊巴比妥(amopentobarbital)、海索比妥、利多卡因、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆、依替唑仑、氯噻西泮、溴替唑仑、氯甲西泮、艾司唑仑、咪达唑仑、硝西泮、氟硝西泮、地西泮、盐酸氯氮阿普唑仑、劳拉西泮、氯氟乙酯、溴西泮、利马扎封、水合氯醛、卡马西平、氯硝西泮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、加巴喷丁、阿片、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、氢可酮、可待因、双氢可待因、芬太尼、瑞芬太尼、氟哌利多、左啡诺、美沙酮、美吡利啶(meperidine)、哌替啶(pethidine)、丁丙诺啡、布托啡诺、曲马多、他喷他多、纳呋拉啡、喷他佐辛、盐酸纳布啡、烯丙吗啡、依他佐辛、左洛啡烷、安乃近、阿司匹林、对乙酰氨基酚、麦角胺、双氢麦角胺(dhe)、舒马普坦、依来曲普坦、佐米曲坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、拉司米地坦、奥塞吉泮(olcegepant)、替卡吉泮(telcagepant)、多奈哌齐、琥珀胆碱、双哌雄双酯(pancuronium)、西地那非、伐地那非、阿扑吗啡、他达拉非、阿托品、东莨菪碱、甲溴后马托品、氯丙嗪、洋地黄毒苷、左美丙嗪、硫利达嗪、乙酰丙嗪、地高辛、甲基地高辛、异山梨醇、硝酸甘油、奎尼丁、丙吡胺、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、地莫拉明、多沙普仑、纳洛酮、氟马西尼、替培啶、右美沙芬、氨溴索、溴己新、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、茶碱、麻黄碱、色甘酸钠、酮替芬、奥沙米特、曲尼司特、格拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、托烷司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、曲美布汀、洛哌丁胺、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、卡巴克络磺酸、氨甲环酸、甲基碘解磷定、黄体酮、睾酮、脱氢表雄酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、鱼精蛋白、亚叶酸、二巯丙醇、去铁胺、硫代硫酸钠、米非司酮、利培酮、奥氮平、沙利度胺、珠卡赛辛、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿糖腺苷、碘苷、硝苯地平、尼莫地平、胺碘酮、氯雷他定、维a酸、卡莫司汀、贝前列素钠及其任何组合。在一些情况下，所述活性剂是肽或肽相关化合物，其中所述肽或肽相关化合物具有50,000道尔顿或更低的分子量。在一些情况下，所述活性剂选自胰岛素、人生长激素、降钙素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素(1-34)、胰高血糖素样肽-1、干扰素、白介素、促红细胞生成素、黄体生成素释放激素、促生长素抑制素、血管升压素、催产素、脑啡肽、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、粒细胞集落形成刺激因子、甲状旁腺激素、促甲状腺激素释放激素、血管紧张素、催乳素、黄体生成素、肠抑胃肽(gip)、c肽、环孢菌素、fk-506、奥曲肽、卡培立肽、普兰林肽、兰瑞肽、依替巴肽、阿必鲁肽、帕瑞肽、特立帕肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、恩夫韦肽(emfuvirtide)、齐考诺肽、艾卡拉肽、米伐木肽、奈西立肽、peglineatide、阿法诺肽、利那洛肽、利西拉肽、替度鲁肽、苯替酪胺、蓝肽二乙胺(cureletidediethylamine)、地加瑞克、生长素释放肽、心房钠尿肽、其肽类似物及其任何组合。在一些情况下，所述活性剂是小分子药物。在一些情况下，所述活性剂是抗偏头痛药物。在一些情况下，所述活性剂是麦角生物碱。在一些情况下，所述活性剂是dhe或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述活性剂是dhe甲磺酸盐。在一些情况下，所述活性剂是吲哚美辛、咪达唑仑、苯巴比妥或前述中任一种的药学上可接受的盐。在一些情况下，所述活性剂具有约5微米或更大的平均粒度。在一些情况下，所述颗粒具有约15至约100μm或约15-200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约20至约50μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒进行喷雾干燥、冷冻干燥或熔融挤出。在一些情况下，所述活性剂被喷雾干燥到所述载体、所述增稠剂或其组合上。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量溶解度。在一些情况下，所述颗粒包含载体，所述载体在37±0.5℃下是至少部分水不溶的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水不溶性。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述增稠剂，并且其中所述载体具有比所述增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体至少部分粘附于粘液。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体包括多糖、寡糖或其任何组合。在一些情况下，所述载体包括微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β环糊精或其任何组合。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体具有约5至约100μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述载体具有约20或约23μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂在37±0.5℃下是至少部分水溶性的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水溶性。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述载体，并且其中所述增稠剂具有比所述载体更高的水溶性。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂与所述活性剂结合。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述载体，并且其中所述增稠剂与所述活性剂和所述载体结合。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂包括多糖。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆(carbopol)、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，并且具有约10至约50μm、约15至约200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约15μm或约50至150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂、所述糖醇和所述载体，并且具有约10至约50μm或约15至约200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约20μm或约50至150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含流化剂。在一些情况下，所述流化剂包括磷酸钙。在一些情况下，所述磷酸钙包括三碱式磷酸钙。在一些情况下，在将所述鼻内药物粉末组合物施用于受试者时，与在施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物时相比，所述活性剂的药代动力学参数改善至少约20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％或500％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括更高的0min至15min的相对生物利用度(rba0-15min)、更高的0min至30min的相对生物利用度(rba0-30min)、更高的0min至60min的相对生物利用度(rba0-60min)或其任何组合。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括平均rba0-15min，并且所述改善是至少约100％，例如至少约115％或150％。在一些情况下，所述受试者的血清中的平均rba0-15min为约150％至1500％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括平均rba0-30min，并且所述改善是至少约80％，例如至少约115％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括平均rba0-60min，并且所述改善是至少100％，例如，至少约115％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括更高的最大血液浓度(cmax)。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括更短的达到最大血液浓度的时间(tmax)。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括增加的血液浓度-时间曲线的曲线下面积(auc)。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含另外的活性剂。在一些情况下，所述另外的活性剂包括咖啡因，其为无定形的、结晶的、按咖啡因重量计至少20％无定形的或其任何组合。在一些情况下，按重量计至少约25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％的所述活性剂是无定形的。在一些情况下，所述药物粉末组合物在至少约30、60、120、180、360、720或1080天的时间后在密闭容器中保留按重量计至少约80％、85％、90％或95％的所述活性剂。在一些情况下，所述容器在标准大气压下保持在约20℃至约40℃下，相对湿度为约50％至约75％。在一些情况下，所述容器在标准大气压下保持在约25℃下，相对湿度为约50％。在一些情况下，所述结晶形式包括多晶型物。

在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物包含吲哚美辛或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和甘露糖醇。在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物包含吲哚美辛或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和三碱式磷酸钙。在一些情况下，所述吲哚美辛或其药学上可接受的盐是冷冻干燥形式、无定形的或其组合。在一些情况下，所述微晶纤维素包括具有约20-23μm的平均粒度的第一微晶纤维素和具有约50μm的平均粒度的第二微晶纤维素。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含：吲哚美辛或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的，其占所述药物粉末组合物总重量的约1-15％；第一微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约70-95％，其中所述第一微晶纤维素具有约20-23μm的平均粒度；第二微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约1-20％，其中所述第二微晶纤维素具有约50μm的平均粒度；以及三碱式磷酸钙，其占所述药物粉末组合物总重量的约0.5-5％。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含：吲哚美辛或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的，其占所述药物粉末组合物总重量的约5％；第一微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约84％，其中所述第一微晶纤维素具有约20-23μm的平均粒度；第二微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约10％，其中所述第二微晶纤维素具有约50μm的平均粒度；以及三碱式磷酸钙，其占所述药物粉末组合物总重量的约1％。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含：约0.5-5mg的吲哚美辛或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的；约10-18mg的微晶纤维素，其具有约20-23μm的平均粒度；约1-10mg的微晶纤维素，其具有约50μm的平均粒度；以及约0.1-2mg的三碱式磷酸钙。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含：约1mg的吲哚美辛或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的；约16.8mg的微晶纤维素，其具有约20-23μm的平均粒度；约2mg的微晶纤维素，其具有约50μm的平均粒度；以及约0.2mg的三碱式磷酸钙。

在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物包含睾酮或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和甘露糖醇。在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物包含睾酮或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和三碱式磷酸钙。在一些情况下，所述吲哚美辛或其药学上可接受的盐是冷冻干燥形式、无定形的或其组合。在一些情况下，所述微晶纤维素包括具有约20-23μm的平均粒度的第一微晶纤维素和具有约50μm的平均粒度的第二微晶纤维素。在一些情况下，其中所述药物粉末组合物包含：睾酮或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的，其占所述药物粉末组合物总重量的约1-20％；第一微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约70-95％，其中所述第一微晶纤维素具有约20-23μm的平均粒度；第二微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约1-20％，其中所述第二微晶纤维素具有约50μm的平均粒度；以及三碱式磷酸钙，其占所述药物粉末组合物总重量的约0.5-5％。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含：睾酮或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的，其占所述药物粉末组合物总重量的约10％；第一微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约79％，其中所述第一微晶纤维素具有约20-23μm的平均粒度；第二微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约10％，其中所述第二微晶纤维素具有约50μm的平均粒度；以及三碱式磷酸钙，其占所述药物粉末组合物总重量的约1％。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含：约1-10mg的睾酮或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的；约10-18mg的微晶纤维素，其具有约20-23μm的平均粒度；约1-10mg的微晶纤维素，其具有约50μm的平均粒度；以及约0.1-2mg的三碱式磷酸钙。在一些情况下，其中所述药物粉末组合物包含：约2mg的睾酮或其药学上可接受的盐，例如冷冻干燥的和/或无定形的；约15.8mg的微晶纤维素，其具有约20-23μm的平均粒度；约2mg的微晶纤维素，其具有约50μm的平均粒度；以及约0.2mg的三碱式磷酸钙。

在一些情况下，本公开内容提供了一种方法，其包括向受试者鼻内施用药物粉末组合物，所述药物粉末组合物包含颗粒，所述颗粒包含活性剂和选自增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇及其任何组合的至少一种成分，其中所述颗粒中按重量计至少约20％的所述活性剂是无定形的，如通过x射线衍射所测定的；当所述活性剂具有结晶形式时，结晶形式的所述活性剂在37±0.5℃的温度下和约6.8至约7.4的ph下在水中的溶解度为约0.1μg/ml至约1mg/ml；所述颗粒具有约10微米至约300微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的；并且与在鼻内施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物相比，鼻内施用所述药物粉末组合物使所述活性剂的药代动力学参数改善至少约15％，如通过相同方法所测量的。在一些情况下，所述药物粉末组合物包含所述活性剂、所述增稠剂、所述载体和所述糖醇。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含颗粒，所述颗粒包含所述活性剂并且不含所述增稠剂、所述载体或其组合。在一些情况下，所述活性剂是非肽/非蛋白质药物。在一些情况下，所述活性剂选自麦角生物碱、5-羟色胺(5-ht1)受体激动剂、cgrp拮抗剂、nk-1受体拮抗剂、抗组胺剂、止吐剂、减充血剂、阿片样物质受体激动剂、抗生素、抗真菌剂、磺胺药、抗结核药、抗微生物剂、抗病毒剂、催眠镇静剂、抗癫痫剂、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、镇静药、精神治疗剂、肌肉松弛剂、抗变态反应剂、抗风湿药、强心药、抗心律失常剂、抗高血压剂、利尿剂、冠状血管舒张药、抗痴呆药、脑激活剂、脑循环改善剂、抗震颤麻痹剂、抗高血脂药、抗溃疡药、肥胖症药物、糖尿病药物、止血药、抗血栓剂、偏头痛药物、止咳药、祛痰药、呼吸兴奋剂、哮喘药物、止泻药、非甾体抗炎剂、治痛风药、泌尿疾病的治疗剂、改善性功能的药物、用于子宫的药剂、类固醇、前列腺素、维生素、解毒剂、重金属中毒的治疗剂、戒烟剂、抗过敏剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫抑制药物及其任何组合。在一些情况下，所述活性剂选自去羟肌苷、齐多夫定、拉米夫定、阿扎那韦、奈非那韦、司他夫定、恩曲他滨、聚肌苷酸-聚胞苷酸、奥司他韦、扎那米韦、缬更昔洛韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、两性霉素b、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯胺酮、戊巴比妥钠、硫喷妥、异戊巴比妥、海索比妥、利多卡因、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆、依替唑仑、氯噻西泮、溴替唑仑、氯甲西泮、艾司唑仑、咪达唑仑、硝西泮、氟硝西泮、地西泮、盐酸氯氮阿普唑仑、劳拉西泮、氯氟乙酯、溴西泮、利马扎封、水合氯醛、卡马西平、氯硝西泮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、加巴喷丁、阿片、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、氢可酮、可待因、双氢可待因、芬太尼、瑞芬太尼、氟哌利多、左啡诺、美沙酮、美吡利啶、哌替啶、丁丙诺啡、布托啡诺、曲马多、他喷他多、纳呋拉啡、喷他佐辛、盐酸纳布啡、烯丙吗啡、依他佐辛、左洛啡烷、安乃近、阿司匹林、对乙酰氨基酚、麦角胺、双氢麦角胺、舒马普坦、依来曲普坦、佐米曲坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、拉司米地坦、奥塞吉泮、替卡吉泮、多奈哌齐、琥珀胆碱、双哌雄双酯、西地那非、伐地那非、阿扑吗啡、他达拉非、阿托品、东莨菪碱、甲溴后马托品、氯丙嗪、洋地黄毒苷、左美丙嗪、硫利达嗪、乙酰丙嗪、地高辛、甲基地高辛、异山梨醇、硝酸甘油、奎尼丁、丙吡胺、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、地莫拉明、多沙普仑、纳洛酮、氟马西尼、替培啶、右美沙芬、氨溴索、溴己新、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、茶碱、麻黄碱、色甘酸钠、酮替芬、奥沙米特、曲尼司特、格拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、托烷司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、曲美布汀、洛哌丁胺、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、卡巴克络磺酸、氨甲环酸、甲基碘解磷定、黄体酮、睾酮、脱氢表雄酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、鱼精蛋白、亚叶酸、二巯丙醇、去铁胺、硫代硫酸钠、米非司酮、利培酮、奥氮平、沙利度胺、珠卡赛辛、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿糖腺苷、碘苷、硝苯地平、尼莫地平、胺碘酮、氯雷他定、维a酸、卡莫司汀、贝前列素钠及其任何组合。在一些情况下，所述活性剂是肽或肽相关化合物，其中所述肽或肽相关化合物具有50,000道尔顿或更低的分子量。在一些情况下，所述活性剂选自胰岛素、人生长激素、降钙素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素(1-34)、胰高血糖素样肽-1、干扰素、白介素、促红细胞生成素、黄体生成素释放激素、促生长素抑制素、血管升压素、催产素、脑啡肽、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、粒细胞集落形成刺激因子、甲状旁腺激素、促甲状腺激素释放激素、血管紧张素、催乳素、黄体生成素、肠抑胃肽(gip)、c肽、环孢菌素、fk-506、奥曲肽、卡培立肽、普兰林肽、兰瑞肽、依替巴肽、阿必鲁肽、帕瑞肽、特立帕肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、恩夫韦肽、齐考诺肽、艾卡拉肽、米伐木肽、奈西立肽、peglineatide、阿法诺肽、利那洛肽、利西拉肽、替度鲁肽、苯替酪胺、蓝肽二乙胺、地加瑞克、生长素释放肽、心房钠尿肽、其肽类似物及其任何组合。在一些情况下，所述活性剂是小分子药物。在一些情况下，所述活性剂是抗偏头痛药物。在一些情况下，所述活性剂是麦角生物碱。在一些情况下，所述活性剂是双氢麦角胺(dhe)或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述活性剂是双氢麦角胺甲磺酸盐。在一些情况下，所述活性剂是吲哚美辛、咪达唑仑、苯巴比妥或前述中任一种的药学上可接受的盐。在一些情况下，所述活性剂具有约5微米或更大的平均粒度。在一些情况下，所述颗粒具有约15至约100μm或约15-200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约20至约50μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒进行喷雾干燥。在一些情况下，所述活性剂被喷雾干燥到所述载体、所述增稠剂或其组合上以形成所述颗粒。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量溶解度。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体在37±0.5℃下是至少部分水不溶的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水不溶性。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述增稠剂，并且其中所述载体具有比所述增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体至少部分粘附于粘液。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体包括寡糖、多糖或其任何组合。在一些情况下，所述载体包括微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β环糊精或其任何组合。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体具有约10至约100μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述载体具有约20或23μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂在37±0.5℃下是至少部分水溶性的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水溶性。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述载体，并且其中所述增稠剂具有比所述载体更高的水溶性。在一些情况下，所述颗粒包括使所述增稠剂与所述活性剂结合。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述载体，并且其中所述增稠剂与所述活性剂和所述载体结合。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂包括多糖。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约15μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂、所述糖醇和所述载体，并且具有约10至约50μm或约15-200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约20μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含流化剂。在一些情况下，所述流化剂包括三碱式磷酸钙。在一些情况下，与施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物相比，施用所述药物粉末组合物使所述活性剂的药代动力学参数改善至少约20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％或500％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括更高的0min至15min的相对生物利用度(rba0-15min)、更高的0min至30min的相对生物利用度(rba0-30min)、更高的0min至60min的相对生物利用度(rba0-60min)或其任何组合。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括平均rba0-15min，并且所述改善是至少约100％，例如至少约115％或150％。在一些情况下，所述受试者的血清中的平均rba0-15min为约150％至1500％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括平均rba0-30min，并且所述改善是至少约80％，例如至少约115％。在一些情况下，所述改善是约400％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括平均rba0-60min，并且所述改善是至少100％，例如至少约115％。在一些情况下，所述改善是约200％。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括更高的最大血液浓度(cmax)。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括更短的达到最大血液浓度的时间(tmax)。在一些情况下，所述改善的药代动力学参数包括增加的血液浓度-时间曲线的曲线下面积(auc)。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含另外的活性剂。在一些情况下，所述另外的活性剂包括咖啡因，其为无定形的、结晶的、按咖啡因重量计至少20％无定形的或其任何组合。在一些情况下，按重量计至少约25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％的所述活性剂是无定形的。在一些情况下，所述药物粉末组合物在至少约30、60、120、180、360、720或1080天的时间后在密闭容器中保留按重量计至少约80％、85％、90％或95％的所述活性剂。在一些情况下，所述容器在标准大气压下保持在约20℃至约40℃下，相对湿度为约50％至约75％。在一些情况下，所述容器在标准大气压下保持在约25℃下，相对湿度为约50％。在一些情况下，所述结晶形式包括多晶型物。在一些情况下，所述方法用于治疗人类受试者的疾病或状况。在一些情况下，所述疾病或状况是头痛、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、应激、焦虑、恶心、呕吐、攻击行为、疼痛、神经性疼痛、失眠、失眠症、不宁腿综合征、抑郁或其任何组合。在一些情况下，所述疾病或状况是头痛。在一些情况下，所述头痛是偏头痛、丛集性头痛、连续性半侧头痛、慢性头痛、紧张性头痛、慢性紧张性头痛或其任何组合。在一些情况下，所述头痛是偏头痛。在一些情况下，所述头痛是具有先兆的偏头痛。在一些情况下，所述头痛是没有先兆的偏头痛。在一些情况下，所述头痛是中度至重度的。在一些情况下，所述头痛是急性的。在一些情况下，所述药物粉末组合物施用至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、一个月或一年。在一些情况下，所述药物粉末组合物的施用是每天1、2、3、4、5、6、7或8次。在一些情况下，所述药物粉末组合物是单次单位剂量。在一些情况下，所述药物粉末组合物是约5mg至约50mg的单位剂量，例如约20mg。在一些情况下，所述药物粉末组合物的单位剂量含有约0.1mg至约10mg的所述活性剂，例如约4mg。在一些情况下，所述受试者是灵长类动物。在一些情况下，所述受试者是人类。在一些情况下，所述受试者是猴。

在一些情况下，本公开内容提供了制备鼻内药物粉末组合物的方法，其包括将活性剂与选自增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇及其任何组合的至少一种成分一起喷雾干燥、冷冻干燥或熔融挤出，以产生颗粒，其中：所述颗粒中按重量计至少约20％的所述活性剂是无定形的，如通过x射线衍射所测定的；当所述活性剂具有结晶形式时，水性液体中结晶形式的所述活性剂在37±0.5℃的温度下在水中的溶解度为约0.1μg/ml至约1mg/ml；并且所述颗粒具有约10微米至约300微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述活性剂和所述增稠剂。在一些情况下，所述颗粒包含所述活性剂和所述载体。在一些情况下，所述颗粒包含所述活性剂、所述载体和所述增稠剂。在一些情况下，所述方法进一步包括将所述颗粒与另外的量的所述载体混合。在一些情况下，所述方法进一步包括将所述颗粒与另外的载体、另外的增稠剂或其任何组合混合。在一些情况下，所述颗粒包含所述活性剂并且不含所述增稠剂、所述载体或其组合。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量溶解度。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体在37±0.5℃下是至少部分水不溶的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水不溶性。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述增稠剂，并且其中所述载体具有比所述增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体至少部分粘附于粘液。在一些情况下，所述颗粒包含所述载体，所述载体包括寡糖、多糖或其任何组合。在一些情况下，所述载体包括微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β环糊精或其任何组合。在一些情况下，所述颗粒具有约15至约100μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述载体具有约20至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂在37±0.5℃下是至少部分水溶性的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水溶性。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述载体，并且其中所述增稠剂具有比所述载体更高的水溶性。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，所述增稠剂与所述活性剂结合。在一些情况下，所述颗粒进一步包含所述载体，并且其中所述增稠剂与所述活性剂和所述载体结合。在一些情况下，所述颗粒包含增稠剂，所述增稠剂包括多糖。在一些情况下，所述增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂，并且具有约10至约50μm或约15-200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约15μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒包含所述增稠剂、所述糖醇和所述载体，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述颗粒具有约20μm-100μm、20-50μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述活性剂与所述增稠剂一起喷雾干燥、冷冻干燥或熔融挤出。在一些情况下，所述方法进一步包括使用流化床造粒，例如在混合所有组分之后。

在一些情况下，本公开内容提供了本文公开的鼻内药物粉末组合物在治疗疾病或状况中的用途。在一些情况下，所述疾病或状况是头痛、肌萎缩性侧索硬化(als)、帕金森病、应激/焦虑、恶心、呕吐、攻击行为、疼痛、神经性疼痛、失眠、失眠症、不宁腿综合征或抑郁。在一些情况下，所述疾病或状况是头痛。在一些情况下，所述头痛是偏头痛、丛集性头痛、连续性半侧头痛、慢性头痛、紧张性头痛、慢性紧张性头痛或其任何组合。在一些情况下，所述头痛是偏头痛。在一些情况下，所述头痛是具有先兆的偏头痛。在一些情况下，所述头痛是没有先兆的偏头痛。在一些情况下，所述头痛是中度至重度的。在一些情况下，所述头痛是急性的。在一些情况下，所述药物粉末组合物施用至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、一个月或一年。在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物每天施用1、2、3、4、5、6、7或8次用于治疗。在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物是单次单位剂量，例如，约5-50mg或约20mg的量。在一些情况下，所述鼻内药物粉末组合物的单位剂量含有约0.1mg至约10mg的所述活性剂，例如约4mg。在一些情况下，所述受试者是灵长类动物。在一些情况下，所述受试者是人类。在一些情况下，所述受试者是猴。

在一些情况下，本公开内容提供了含有本文公开的药物粉末组合物的装置。在一些情况下，所述装置用于单次使用。

在一些情况下，本文公开的活性剂具有大于5μm的平均粒度。

在一些情况下，本文公开的活性剂在喷雾干燥或冷冻干燥之前悬浮在甲醇中。

在一些情况下，基于所述颗粒或药物粉末组合物的重量，活性剂以按重量计约1-30％(例如，1-10％)的量存在，例如约20％或3％。

在一些情况下，颗粒包含增稠剂，基于所述颗粒或药物粉末组合物的重量，所述增稠剂以按重量计约0.05-2％或约0.05-10％的量存在，例如约0.3％或约5％。在一些情况下，颗粒包含糖醇，基于所述颗粒或药物粉末组合物的重量，所述糖醇以按重量计约20-95％的量存在，例如约20％、25％、40％、60％、25％、50％、75％或90％。在一些情况下，颗粒包含ph调节剂，基于所述颗粒或药物粉末组合物的重量，所述ph调节剂以按重量计约1-40％的量存在，例如约2.5％、5％、15％或25％。

在一些情况下，本文公开的颗粒或组合物包含ph调节剂。在一些情况下，所述ph调节剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、酒石酸锂、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸锂、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、磷酸锂、磷酸钾、磷酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乙酸、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、丙酸、硫酸、硫酸钠、硫酸钾、硼酸、硼酸钠、马来酸、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、琥珀酸、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、富马酸、谷氨酸、甲酸、苹果酸、盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺、氨水、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺葡胺、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其任何组合。

在一些情况下，本文公开的颗粒或组合物包含糖醇。在一些情况下，所述糖醇选自甘露糖醇、甘油、半乳糖醇、岩藻糖醇、肌醇、庚七醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、阿洛糖醇、半乳糖醇、葡萄糖醇、山梨糖醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇及其任何组合。

在一些情况下，本文公开的药代动力学参数通过对在鼻内施用后约2、5、10、15、20、30、45、60、120或180分钟的一个或多个时间点收集的血液或血浆样品进行分析来确定。在一些情况下，所述分析包括测定所述血液或血浆样品中dhe、8’-羟基-dhe或其组合的血浆浓度。在一些情况下，所述分析使用液相色谱法(lc)、质谱法(ms)或其组合进行。在一些情况下，所述分析使用lc/ms/ms方法进行。

在一些情况下，本文公开的所述药物粉末组合物包含双氢麦角胺或其药学上可接受的盐、甘露糖醇和微晶纤维素。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含hpmc。在一些情况下，本公开内容提供了药物粉末组合物，其包含：1)约1-8mg如4mg的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐；2)约5-15mg如5mg的甘露糖醇；和3)约5-15mg如11mg的微晶纤维素。在一些情况下，所述药物粉末组合物具有约20至约100微米的平均粒径大小。在一些情况下，所述药物粉末组合物用于鼻内施用。在一些情况下，本公开内容提供了药物粉末组合物，其包含：1)双氢麦角胺或其药学上可接受的盐，其占所述药物粉末组合物总重量的约20％；可选的2)hpmc，其占所述药物粉末组合物总重量的约5％；3)甘露糖醇，其占所述药物粉末组合物总重量的约25％；和4)微晶纤维素，其占所述药物粉末组合物总重量的约50％或55％，并且其中所述药物粉末组合物具有约50至约150微米的平均粒径大小。在一些情况下，所述药物粉末组合物用于鼻内施用。在一些情况下，本公开内容提供了药物粉末组合物，其包含：1)约4mg的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐；2)约1mg的hpmc；3)约5mg的甘露糖醇；和4)约10mg的微晶纤维素，并且其中所述药物粉末组合物具有约50至约150微米的平均粒径大小。在一些情况下，所述药物粉末组合物用于鼻内施用。

在一些情况下，本公开内容提供了包含活性剂、载体、糖醇或其组合的颗粒。在一些情况下，所述颗粒进一步包含增稠剂。在一些情况下，所述颗粒是基本上均一的。在一些情况下，按重量计至少约10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的所述颗粒是团聚的、聚集的或其组合。在一些情况下，按重量计约10％-15％、20％-30％、40％-50％、60％-70％、80％-90％、95％-99％、10％-25％、20％-40％、40％-60％、60％-80％、80％-95％、10％-30％、10％-40％、10％-50％、30％-70％、50％-90％或70％-99％的所述颗粒是团聚的、聚集的或其组合。在一些情况下，所述颗粒是基本上团聚的、聚集的或其组合。在一些情况下，所述活性剂与所述载体、所述糖醇或其组合聚集或团聚。在一些情况下，所述糖醇与所述载体聚集或团聚。在一些情况下，所述活性剂是dhe或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述增稠剂是hpmc。在一些情况下，所述载体是微晶纤维素。在一些情况下，所述糖醇是甘露糖醇。在一些情况下，所述颗粒的平均直径是约15微米至约200微米，例如约50微米至约150微米或约20微米至约50微米。

在一些情况下，本文公开的鼻内药物粉末组合物包含颗粒，所述颗粒具有一个或多个以下特征：至少一些本文公开的颗粒基本上含有选自活性剂、增稠剂、载体、ph调节剂和糖醇的单种成分；或者至少一些所述颗粒含有选自活性剂、增稠剂、载体、ph调节剂和糖醇的单种成分；或者至少一些所述颗粒含有选自活性剂、增稠剂、载体、ph调节剂和糖醇的至少两种成分；或者所述鼻内药物粉末组合物进一步包含颗粒，所述颗粒包含活性剂并且不含增稠剂、载体或其组合；或者至少一些所述颗粒是聚集体；或者至少一些所述颗粒是团聚体；或其任何组合。在一些情况下，本公开内容提供了包含活性剂、增稠剂、载体和糖醇的团聚颗粒。在一些情况下，所述活性剂是dhe或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述增稠剂是hpmc。在一些情况下，所述载体是微晶纤维素。在一些情况下，所述糖醇是甘露糖醇。在一些情况下，所述团聚颗粒的平均直径是约15微米至约200微米。在一些情况下，所述团聚颗粒的平均直径是约50微米至约150微米。

根据其中仅示出和描述了本公开内容的说明性实施方案的以下详细描述，本公开内容的其他方面和优点对本领域技术人员而言将变得显而易见。将会理解，本公开内容能够具有其他不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，附图和描述本质上被认为是说明性而非限制性的。

附图说明

本发明的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下对其中利用到本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图(本文也称为“图”)，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在附图中：

图1a至图1f是比较在猴中测试各种dhe制剂0-180min的dhe药代动力学谱的一组线图。

图2a和图2b是比较在猴中测试的各种dhe制剂的auc谱的一组条形图。

图3a、图3b和图3c是比较各种dhe制剂的一组x射线衍射谱图的叠加。

图4是各种dhe制剂的一组扫描电子显微镜(sem)扫描。

图5是示出猴中的血浆吲哚美辛浓度-时间曲线的图。

图6是示出冷冻干燥的吲哚美辛和未处理的吲哚美辛的x射线衍射谱的图。

图7是示出猴中的血浆睾酮浓度-时间曲线的图。

图8是比较冷冻干燥的睾酮和未处理的睾酮的x射线衍射谱的图。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同的含义。现在描述一些方法和材料，但是与本文所述的那些类似或等效的任何方法和材料可用于实施或检测本文的组合物或单位剂量。除非另有说明，否则本文采用或考虑的技术是标准方法。这些材料、方法和实例仅仅是说明性的而非限制性的。

本文的附图、权利要求书和说明书阐述了一个或多个发明实例的细节。除非明确排除，否则本文公开和考虑的发明实例的其他特征、目标和优点可与任何其他实例组合。

除非另有说明，否则开放性术语例如“含有”、“包括”、“包含”等意指包含。

除非上下文另有明确规定，否则本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，除非有相反说明，否则本申请中阐述的数值参数是近似值，其可以根据本发明寻求获得的所需性质而变化。

除非另有说明，否则本文的一些实例考虑到数值范围。当提供数值范围时，除非另有说明，否则该范围包括范围端点。除非另有说明，否则数值范围包括其中的所有值和子范围，如同明确写出一样。除非另有说明，否则本文中的任何数值范围和/或值可以是该数值范围和/或值的80-125％。

标准大气压(符号：atm)是压强单位，被定义为101325pa(1.01325巴)，等于760mmhg(托)、29.92inhg或14.696psi。

在一些情况下，如下计算改善：

改善＝(|i-c|/c)xdi/dcx100％

i＝当前组合物改善的值

c＝比较物或常规组合物的对照值

di＝当前组合物的剂量

dc＝比较物或常规组合物的剂量

除非另有说明，否则相对生物利用度(rba)等于[(具有无定形api的制剂的auc/具有无定形的制剂的剂量)/(具有100％结晶的制剂的auc/具有100％结晶的制剂的剂量)x100％]。

在一些情况下，缓冲剂选自磷酸钠、磷酸氢钠、无水磷酸二氢钠、晶体磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、乙酸钠、柠檬酸、柠檬酸酐、柠檬酸钠、谷氨酸钠、肌酸酐和磷酸盐缓冲盐水。

除非另有说明，否则术语“增稠剂”是指增大活性剂的粒度和/或组合物粘度的赋形剂。在一些情况下，本文公开的增稠剂通过非共价相互作用例如氢键键合或范德华力与活性剂和/或载体结合。

除非另有说明，否则“平均粒度”可以指粉末在其非聚集状态下的粒度分布。在一些情况下，平均粒度是指粒度的平均值，例如计算为所有可测量颗粒的大小测量值之和除以所测量的颗粒的总数。在一些情况下，平均粒度是指中值粒度，例如表明测量的所有可测量颗粒的约50％的粒度小于该定义的中值粒度值，并且测量的所有可测量颗粒的约50％的粒度大于该定义的中值粒度值。在一些情况下，平均粒度是指众数粒度，例如表明最频繁出现的粒度值。在一些情况下，对于球形颗粒，平均粒度是颗粒直径测量值。在一些情况下，对于非球形颗粒，平均粒度是最长或最短直径、周长、投影面积或等效球直径等测量值。初级粒径可使用激光衍射粒度分析仪测定。在一些情况下，粒度分析仪可以是由malverninstrumentslimited制造的mastersizer2000。

本文公开的药代动力学数据(例如，cmax、tmax、auc0-t、auc0-180min、auc0-inf、t1/2)可以在施用本文公开的粉末组合物后从灵长类动物测量，优选猴，并且优选食蟹猴。或者，本文公开的药代动力学数据(例如，cmax、tmax、auc0-t、auc0-180min、auc0-inf、t1/2)可以在施用本文公开的粉末组合物后从人类受试者测量。在一些情况下，以一定速率施用活性剂如双氢麦角胺或其络合物、螯合物、盐、水合物、多晶型物或离子对，使得8-羟基双氢麦角胺的平均峰值血浆浓度(cmax)高于10,000pg/ml，并且8-羟基双氢麦角胺达到cmax的平均时间(tmax)长于45分钟。

本文提供了包含活性剂的组合物。在一些情况下，该活性剂是游离碱形式。在一些情况下，该活性剂是药学上可接受的盐的形式。在一些情况下，术语“基本上”可意指提及的主题的80-100％。在一些情况下，团聚体可意指通过弱物理力结合的单独颗粒的松散堆积体。在一些情况下，聚集体可意指通过强化学力或烧结力结合的单独颗粒的紧密簇。

除非另有说明，否则此处在本文提供的粉末组合物的上下文中所用的鼻内施用是指借此将至少95±5％的粉末组合物施用于鼻腔的施用，如通过多路径粒子剂量测定(mppd)模型分析或通过andersen级联撞击器所测量的，所述多路径粒子剂量测定(mppd)模型分析是用于估计人气道粒子剂量测定的计算模型(参见，例如，anjilvel,s.和asgharian,b.(1995)fundam.appl.toxicol.28,41-50；和nationalinstituteforpublichealthandtheenvironment(rivm)(2002)multiplepathparticledosimetrymodel(mppdv1.0):amodelforhumanandratairwayparticledosimetry.bilthoven,thenetherlands.rivareport650010030)。

在一些情况下，本文提供的粉末组合物中不少于90％的颗粒具有小于150μm的直径，并且该粉末组合物中不多于5％的颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，本文提供的粉末组合物中的颗粒的整体平均粒度为约15至约30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm。

在一些情况下，本文提供了治疗例如疼痛、头痛(例如，偏头痛)、激素失调等疾病或状况的方法，该方法包括将组合物鼻内施用于人，所述组合物包含活性剂或其药学上可接受的盐、微晶纤维素和三碱式磷酸钙，其中所述组合物不是液体溶液或液体喷雾组合物。除非有说明，否则这样的组合物在本文中称为粉末组合物。在一些情况下，本文公开的方法包括鼻内施用组合物，所述组合物包含活性剂、平均粒径大小为约100μm或更小的微晶纤维素和三碱式磷酸钙。在全文中，除非另有说明，否则“约”意指在值的±10％以内。例如，如果声明组分占混合物的“约70％”，则意味着该组分占该混合物的63％至77％。另外，在使用“约”的情况下，应理解还考虑到涉及与“约”相关的精确值的实例。例如，当实例列举“约0.5毫克(mg)活性剂”时，还考虑到列举“0.5mg活性剂”的实例并在本文得以描述。

在一些情况下，本文提供了治疗例如疼痛、头痛(例如，偏头痛)、激素失调等疾病或状况的方法，该方法包括鼻内施用粉末组合物，所述粉末组合物包含活性剂；平均粒径大小为约50-55μm(例如，50μm)的微晶纤维素部分，其占粉末组合物总重量的约10％；平均粒度为约20μm的微晶纤维素部分，其占粉末组合物总重量的约3％至约90％，例如，8％至约90％；和可选的流化剂。在一些情况下，用作方法的一部分的粉末组合物进一步包含本文公开的活性剂，例如，咖啡因，例如无水咖啡因。在全文中，除非另有说明，否则在本文提供的粉末组合物的上下文中的重量百分比(％)是指重量/重量百分比(％)(w/w％)。

在一些情况下，本文提供了粉末组合物，其可以与治疗例如疼痛、头痛(例如，偏头痛)、激素失调等疾病或状况的方法结合使用，其中所述粉末组合物包含活性剂或其药学上可接受的盐。在一些情况下，本文提供了粉末组合物，其包含：a)活性剂；b)微晶纤维素，例如，平均粒径大小为约100μm或更小的微晶纤维素；和c)三碱式磷酸钙。在一些情况下，本文提供了粉末组合物，其包含活性剂；平均粒径为约50-55μm(例如，50μm)的微晶纤维素部分，其占粉末组合物总重量的约10％；平均粒径为约20μm的微晶纤维素部分，其占粉末组合物总重量的约3％至约90％，例如，约8％至约90％；和可选的流化剂。在一些情况下，该粉末组合物进一步包含本文公开的活性剂，例如，咖啡因，例如无水咖啡因。在一些情况下，该粉末组合物中多于或等于约90％的颗粒具有小于150μm的直径。在一些情况下，该组合物的整体平均粒度为约15至30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm。在一些情况下，该粉末组合物中少于或等于约5％的颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，该粉末组合物中多于或等于约90％的颗粒具有小于150μm的直径；并且该组合物的整体平均粒度为约15至30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm；并且该粉末组合物中少于或等于约5％的颗粒具有小于10μm的直径。

在一些情况下，本文公开的粉末组合物包含活性剂、微晶纤维素和三碱式磷酸钙。在一些情况下，该微晶纤维素包括第一微晶纤维素(例如，平均粒度为约20μm)和第二微晶纤维素(例如，平均粒度为约50μm)。

在一些情况下，本文公开的粉末组合物具有约53°或更小的休止角，例如，约53°、52°、51°、50°、48°、46°、44°、42°、40°、38°、36°、34°、32°、30°、28°、26°、24°、22°、20°或更小。

在一些情况下，本文提供了用于治疗例如头痛、疼痛或激素失调等疾病或状况的方法和组合物。例如，该方法和组合物用于治疗偏头痛。在一些情况下，治疗偏头痛的方法是用于急性治疗具有或没有先兆的偏头痛的方法。在一些情况下，将至少一部分该粉末组合物施用于人的单个鼻孔。在一些情况下，将至少一部分该粉末组合物施用于人的每个鼻孔。例如，在该方法的一些情况下，将约一半的该组合物施用于一个鼻孔并且将约一半的该组合物施用于人的另一个鼻孔。

在一些情况下，本公开内容提供了含有本文公开的药物粉末组合物的装置。在一些情况下，该装置用于单次使用。

活性剂和组合物

在一些情况下，本文公开的活性剂是非肽/非蛋白质药物。在一些情况下，该活性剂选自麦角生物碱、5-羟色胺(5-ht1)受体激动剂、cgrp拮抗剂、nk-1受体拮抗剂、抗组胺剂、止吐剂、减充血剂、阿片样物质受体激动剂、抗生素、抗真菌剂、磺胺药、抗结核药、抗微生物剂、抗病毒剂、催眠镇静剂、抗癫痫剂、麻醉性镇痛药、非麻醉性镇痛药、镇静药、精神治疗剂、肌肉松弛剂、抗变态反应剂、抗风湿药、强心药、抗心律失常剂、抗高血压剂、利尿剂、冠状血管舒张药、抗痴呆药、脑激活剂、脑循环改善剂、抗震颤麻痹剂、抗高血脂药、抗溃疡药、肥胖症药物、糖尿病药物、止血药、抗血栓剂、偏头痛药物、止咳药、祛痰药、呼吸兴奋剂、哮喘药物、止泻药、非甾体抗炎剂、治痛风药、泌尿疾病的治疗剂、改善性功能的药物、用于子宫的药剂、类固醇、前列腺素、维生素、解毒剂、重金属中毒的治疗剂、戒烟剂、抗过敏剂、抗肿瘤剂、免疫刺激剂、免疫抑制药物及其任何组合。在一些情况下，该活性剂选自去羟肌苷、齐多夫定、拉米夫定、阿扎那韦、奈非那韦、司他夫定、恩曲他滨、聚肌苷酸-聚胞苷酸、奥司他韦、扎那米韦、缬更昔洛韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、两性霉素b、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯胺酮、戊巴比妥钠、硫喷妥、异戊巴比妥、海索比妥、利多卡因、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆、依替唑仑、氯噻西泮、溴替唑仑、氯甲西泮、艾司唑仑、咪达唑仑、硝西泮、氟硝西泮、地西泮、盐酸氯氮阿普唑仑、劳拉西泮、氯氟乙酯、溴西泮、利马扎封、水合氯醛、卡马西平、氯硝西泮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、加巴喷丁、阿片、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、氢可酮、可待因、双氢可待因、芬太尼、瑞芬太尼、氟哌利多、左啡诺、美沙酮、美吡利啶、哌替啶、丁丙诺啡、布托啡诺、曲马多、他喷他多、纳呋拉啡、喷他佐辛、盐酸纳布啡、烯丙吗啡、依他佐辛、左洛啡烷、安乃近、阿司匹林、对乙酰氨基酚、麦角胺、双氢麦角胺、舒马普坦、依来曲普坦、佐米曲坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、拉司米地坦、奥塞吉泮、替卡吉泮、多奈哌齐、琥珀胆碱、双哌雄双酯、西地那非、伐地那非、阿扑吗啡、他达拉非、阿托品、东莨菪碱、甲溴后马托品、氯丙嗪、洋地黄毒苷、左美丙嗪、硫利达嗪、乙酰丙嗪、地高辛、甲基地高辛、异山梨醇、硝酸甘油、奎尼丁、丙吡胺、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、地莫拉明、多沙普仑、纳洛酮、氟马西尼、替培啶、右美沙芬、氨溴索、溴己新、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、茶碱、麻黄碱、色甘酸钠、酮替芬、奥沙米特、曲尼司特、格拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、托烷司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、曲美布汀、洛哌丁胺、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、卡巴克络磺酸、氨甲环酸、甲基碘解磷定、黄体酮、睾酮、脱氢表雄酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、鱼精蛋白、亚叶酸、二巯丙醇、去铁胺、硫代硫酸钠、米非司酮、利培酮、奥氮平、沙利度胺、珠卡赛辛、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿糖腺苷、碘苷、硝苯地平、尼莫地平、胺碘酮、氯雷他定、维a酸、卡莫司汀、贝前列素钠及其任何组合。

在一些情况下，所述活性剂是小分子药物，例如，具有小于约1000克/摩尔(g/mol)、约750g/mol或约500g/mol的分子量。在一些情况下，该活性剂是抗偏头痛药物。在一些情况下，该活性剂是麦角生物碱。在一些情况下，该活性剂是双氢麦角胺(dhe)或其药学上可接受的盐，例如，dhe甲磺酸盐。在一些情况下，该活性剂是吲哚美辛、咪达唑仑或苯巴比妥。在一些情况下，该活性剂是吲哚美辛或其药学上可接受的盐。在一些情况下，该活性剂是睾酮或其药学上可接受的盐。

在一些情况下，本文公开的活性剂是肽或肽相关化合物，其中该肽或肽相关化合物具有约10,000道尔顿(da)或更低、约20,000(da)或更低、约30,000(da)或更低、约40,000(da)或更低或约50,000(da)或更低的分子量。在一些情况下，该活性剂选自胰岛素、人生长激素、降钙素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素(1-34)、胰高血糖素样肽-1、干扰素、白介素、促红细胞生成素、黄体生成素释放激素、促生长素抑制素、血管升压素、催产素、脑啡肽、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、粒细胞集落形成刺激因子、甲状旁腺激素、促甲状腺激素释放激素、血管紧张素、催乳素、黄体生成素、肠抑胃肽(gip)、c肽、环孢菌素、fk-506、奥曲肽、卡培立肽、普兰林肽、兰瑞肽、依替巴肽、阿必鲁肽、帕瑞肽、特立帕肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、恩夫韦肽、齐考诺肽、艾卡拉肽、米伐木肽、奈西立肽、peglineatide、阿法诺肽、利那洛肽、利西拉肽、替度鲁肽、苯替酪胺、蓝肽二乙胺、地加瑞克、生长素释放肽、心房钠尿肽、其肽类似物及其任何组合。

本文提供的方法和组合物可利用游离碱、盐、水合物、多晶型物、异构体、非对映异构体、前药、代谢物、离子对络合物或螯合物形式的活性剂。可以使用药学上可接受的无毒酸或碱形成活性剂，所述无毒酸或碱包括无机酸或碱或者有机酸或碱。在一些情况下，可与本文提供的方法和组合物联合使用的活性剂是衍生自酸的药学上可接受的盐，所述酸包括但不限于以下：乙酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯基磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、帕莫酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸。在一些情况下，所述活性剂是甲磺酸的盐。dhe的甲磺酸盐的另一种命名是dhe甲磺酸盐。可用于本文所述方法的药学上可接受的盐的进一步描述参见例如s.m.barge等人,“pharmaceuticalsalts,”1977,j.pharm.sci.66:1-19，其通过引用以其全文并入本文。

在一些情况下，本文公开的活性剂或组合物的平均粒度可以小于约100微米(μm)，例如，约95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、5μm或更小。在一些情况下，本文公开的活性剂或组合物的平均粒度可以大于10微米(μm)，例如，大于约250μm、200μm、190μm、180μm、170μm、160μm、150μm、140μm、130μm、120μm、110μm、100μm、95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm或15μm。该活性剂或粉末组合物的粒度可以是约20-100微米、25-150微米、25-175微米、25-200微米、25-250微米、25-300微米、50-150微米、50-175微米、50-200微米、50-250微米、50-300微米、10-100μm，例如，约15-90μm、15-80μm、15-70μm、15-60μm、15-50μm、15-40μm、15-30μm、15-20μm、15-20μm、10-90μm、10-80μm、10-70μm、10-60μm、10-50μm、10-40μm、10-30μm、10-20μm、20-90μm、20-80μm、20-70μm、20-60μm、20-50μm、20-40μm、20-30μm、30-90μm、30-80μm、30-70μm、30-60μm、30-50μm、30-40μm、40-90μm、40-80μm、40-70μm、40-60μm、40-50μm、50-90μm、50-80μm、50-70μm、50-60μm、60-90μm、60-80μm、60-70μm、70-90μm、70-80μm或80-90μm。该活性剂或组合物的粒度可以是约5.0μm、5.5μm、6.0μm、6.5μm、7.0μm、7.5μm、8.0μm、8.5μm、9.0μm、9.5μm、10μm、11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm或100μm。在一些情况下，不少于90％的本文提供的粉末组合物具有小于150μm的粒径，并且不多于5％的颗粒具有小于5μm的直径。在一些情况下，本文提供的粉末组合物的整体平均粒度为约15μm至约30μm、约18μm至约25μm、约18μm至约20μm或约20μm。

在一些情况下，粉末组合物的总重量包含约0.4％至约46％、或约0.4％至约23％、或约0.4％至约9％、或约2％至约9％、或约4％至约9％的活性剂。在一些情况下，该粉末组合物的总重量包含约0.3％至约37％、或约0.3％至约18％、或约0.3％至约7％、或约2％至约7％或约3％至约9％的活性剂或其药学上可接受的盐。

在一些情况下，本文公开的组合物进一步包含另外的活性剂，例如：腺苷受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、血管舒张剂、黄嘌呤、咖啡因、1,7-二甲基黄嘌呤、可可碱和茶碱。例如，所述方法和组合物进一步包含咖啡因。另外的活性剂(例如，咖啡因)可以是粉末组合物总重量的至少约1％，例如粉末组合物总重量的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％或更多。另外的活性剂(例如，咖啡因)可以是粉末组合物总重量的约1％至约60％，例如，粉末组合物总重量的约1％-60％、1％-50％、1％-40％、1％-30％、1％-20％、1％-10％、1％-5％、10％-60％、10％-50％、10％-40％、10％-30％、10％-20％、20％-60％、20％-50％、20％-40％、20％-30％、30％-60％、30％-50％、30％-40％、40％-60％、40％-50％或50％-60％。在一些情况下，该粉末组合物包含约5％至10％的另外的活性剂(例如，咖啡因)。在一些情况下，咖啡因是无水咖啡因。在一些情况下，该粉末组合物包含约10％至15％的另外的活性剂(例如，咖啡因)。

在一些情况下，本公开内容提供了包含颗粒的鼻内药物粉末组合物，所述颗粒包含活性剂和选自增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇及其任何组合的至少一种成分，其中：如通过x射线衍射所测定的，颗粒中按重量计至少约10％、约20％、约30％、约40％或约50％的活性剂是无定形的；当活性剂具有结晶形式时，水性液体中结晶形式的活性剂在37±0.5℃的温度下在水中的溶解度为约0.1μg/ml至约1毫克/毫升(mg/ml)；颗粒具有约10微米至约300微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的；并且当施用鼻内药物粉末组合物时，与当施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物时相比，活性剂的药代动力学参数改善至少约15％。在一些情况下，该药物粉末组合物进一步包含颗粒，所述颗粒包含活性剂并且不含增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇或其组合。在一些情况下，该活性剂是非肽/非蛋白质药物。在一些情况下，该颗粒具有约15至约100μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒具有约20至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒进行喷雾干燥。在一些情况下，该活性剂被喷雾干燥到载体、增稠剂、ph调节剂、糖醇或其组合上以形成颗粒。在一些情况下，在约6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.8、7.9、7.10的ph下例如约6.8至约7.4下测量溶解度。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体在37±0.5℃下是至少部分水不溶的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水不溶性。在一些情况下，该颗粒进一步包含增稠剂，并且其中载体具有比增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体至少部分粘附于粘液。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体包括寡糖、多糖或其任何组合。在一些情况下，该载体包含微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β环糊精或其任何组合。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体具有约10至约100μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该载体具有约20μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，该增稠剂在37±0.5℃下是至少部分水溶性的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水溶性。在一些情况下，该颗粒进一步包含载体，并且其中增稠剂具有比载体更高的水溶性。在一些情况下，该颗粒包括使增稠剂与活性剂结合。在一些情况下，该颗粒进一步包含载体，并且其中增稠剂与活性剂和载体结合。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，该增稠剂包括多糖。在一些情况下，该增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，并且具有约10至约50μm或约15-200微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒具有约15μm或约50-150微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂和载体，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒具有约20或约23μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含流化剂。在一些情况下，该流化剂包括三碱式磷酸钙。在一些情况下，与施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物相比，施用药物粉末组合物使活性剂的药代动力学参数改善至少约20％、25％、30％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、250％、300％、400％或500％。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括更高的0min至15min的相对生物利用度(rba0-15min)、更高的0min至30min的相对生物利用度(rba0-30min)、更高的0min至60min的相对生物利用度(rba0-60min)或其任何组合。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括平均rba0-15min，并且该改善是至少约100％，例如至少约115％或150％。在一些情况下，受试者血清中的平均rba0-15min为约150％至1500％。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括平均rba0-30min，并且该改善是至少约80％，例如至少约115％。在一些情况下，该改善是约400％。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括平均rba0-60min，并且该改善是至少100％，例如至少约115％。在一些情况下，该改善是约200％。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括更高的最大血液浓度(cmax)。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括更短的达到最大血液浓度的时间(tmax)。在一些情况下，改善的药代动力学参数包括增加的血液浓度-时间曲线的曲线下面积(auc)。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含另外的活性剂。在一些情况下，该另外的活性剂包括咖啡因，其为无定形的、结晶的、按咖啡因重量计至少20％无定形的或其任何组合。在一些情况下，按重量计至少约25％、30％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％的活性剂是无定形的。在一些情况下，所述药物粉末组合物在至少约30、60、120、180、360、720或1080天的时间后在密闭容器中保留按重量计至少约80％、85％、90％、95％的活性剂。在一些情况下，该容器在标准大气压下保持在约15℃、约20℃、约30℃、约40℃、约50℃、约60℃或约70℃下，例如约20℃至约40℃下，相对湿度为约50％至约75％。例如，相对湿度可以是约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约85％。在一些情况下，该容器在标准大气压下保持在约25℃下，相对湿度为约50％。在一些情况下，该结晶形式包括多晶型物。

在一些情况下，本文公开的活性剂具有5μm或大于5μm的平均粒度(例如，直径)。

在一些情况下，本文公开的活性剂在喷雾干燥之前悬浮在甲醇中。

在一些情况下，基于颗粒或药物粉末组合物的重量，活性剂以按重量计约2-4％、1-5％、1-10％、1-15％、1-20％、1-25％、1-30％、1-40％、10-50％、10-40％、10-30％或15-25％的量存在，例如约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、35％、40％、45％或50％。

在一些情况下，通过激光衍射系统(mastersizer2000，malverninstrumentsltd.)在干粉分散条件下测定每种活性剂、赋形剂和粉末制剂的粒度。

药代动力学

本文公开的药代动力学数据(例如，cmax、tmax、auc0-t、auc0-180min、auc0-inf、t1/2)可在施用本文公开的粉末组合物后从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。或者，本文公开的药代动力学数据(例如，cmax、tmax、auc0-t、auc0-180min、auc0-inf、t1/2)可在施用本文公开的粉末组合物后从人类受试者测量。

本文提供了包含活性剂的粉末组合物。除了这样的组合物之外，本文还提供了包括鼻内施用含有双氢麦角胺或其药学上可接受的盐的粉末组合物的方法。在一些情况下，该组合物可以不是液体溶液或液体喷雾组合物。

本文公开的方法可用于治疗疾病或状况，例如用于疼痛、用于激素失调或用于包括偏头痛在内的头痛的快速起效治疗，例如，具有或没有先兆的偏头痛的急性治疗。

本文公开的组合物可包含a)活性剂，其中施用的活性剂的总剂量为0.1-10.0mg；b)微晶纤维素，其占组合物总重量的至少15％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的平均tmax可为约1-120分钟。提供的方法可包括将粉末组合物鼻内施用于人，所述粉末组合物包含：a)活性剂，其中施用的活性剂的总剂量为0.1-10.0mg；b)微晶纤维素，其占组合物总重量的至少15％。

本文公开的组合物和方法可进一步包含以下至少一种：a)其中施用粉末组合物后活性剂的平均tmax为约1至约120分钟；b)其中施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于2.5％；c)其中施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于2.5％至25％；d)其中施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于10％；e)其中施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于10％至45％；f)其中施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于25％；g)其中施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于25％至75％；h)其中当粉末组合物施用于灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴时，(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于10％；i)其中当粉末组合物施用于灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴时，(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于20％；j)其中当粉末组合物施用于灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴时，(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于40％。施用粉末组合物后的平均tmax可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。

在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于2.5％，例如，大于2.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％或30％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于2.5％至75％，例如，2.5％至50％、2.5％至25％、2.5％至15％或2.5％至5％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于5％，例如，大于5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于5％至75％，例如，5％至50％、5％至25％、5％至15％、5％至10％、10％至50％、10％至45％、10％至25％、10％至15％、15％至50％、15％至25％或25％至50％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于5％，例如，大于5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于15％至75％，例如，15％至75％、15％至50％、15％至25％、25％至75％、25％至50％或50％至75％。

在一些情况下，当粉末组合物施用于灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴时，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于2.5％，例如，大于2.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％或30％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％大于2.5％至75％，例如，2.5％至50％、2.5％至25％、2.5％至15％或2.5％至5％。例如，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-30min/auc0-inf)x100％可为约10％。在一些情况下，当粉末组合物施用于灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴时，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于5％，例如，大于5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％大于5％至75％，例如，5％至50％、5％至25％、5％至15％、5％至10％、10％至50％、10％至45％、10％至25％、10％至15％、15％至50％、15％至25％或25％至50％。例如，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-60min/auc0-inf)x100％可为约20％。在一些情况下，当粉末组合物施用于灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴时，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于5％，例如，大于5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％大于15％至75％，例如，15％至75％、15％至50％、15％至25％、25％至75％、25％至50％或50％至75％。例如，施用粉末组合物后活性剂的(auc0-120min/auc0-inf)x100％可为约40％。

本文公开的组合物可包含a)活性剂，其中施用的dhe的总剂量为0.1-10.0mg；和b)微晶纤维素，其占组合物总重量的至少15％。在一些情况下，施用粉末组合物后活性剂的平均tmax为约1-120分钟。提供的方法可包括将粉末组合物鼻内施用于人，该粉末组合物包含：a)活性剂，其中施用的活性剂的总剂量为0.1-10.0mg；b)微晶纤维素，其占组合物总重量的至少15％；其中施用粉末组合物后活性剂的平均tmax为约1-120分钟。施用粉末组合物后的平均tmax可从人类受试者测量。

在一些情况下，所述方法和组合物包括施用组合物后活性剂的平均tmax为至少约1分钟，例如，至少约1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、11分钟、12分钟、13分钟、14分钟、15分钟、16分钟、17分钟、18分钟、19分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、60分钟、90分钟或120分钟。施用组合物后活性剂的平均tmax可为约1至约120分钟，例如，约1-120分钟、约1-90分钟、约1-60分钟、约1-50分钟、1-40分钟、1-30分钟、1-20分钟、1-10分钟、1-5分钟、约1-2分钟、约5-120分钟、约5-90分钟、约5-60分钟、约5-50分钟、5-40分钟、5-30分钟、5-25分钟、5-20分钟、5-10分钟、约10-120分钟、约10-90分钟、约10-60分钟、约10-50分钟、10-40分钟、10-30分钟、10-20分钟、约20-120分钟、约20-90分钟、约20-60分钟、约20-50分钟、20-40分钟、20-30分钟、约30-120分钟、约30-90分钟、约30-60分钟、约30-50分钟、30-40分钟、约40-120分钟、约40-90分钟、约40-60分钟、40-50分钟、约50-120分钟、约50-90分钟、约50-60分钟、约60-120分钟、约60-90分钟或约90-120分钟。施用粉末组合物后的平均tmax可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的平均tmax可从人类受试者测量。

在一些情况下，所述方法和组合物包括施用组合物后活性剂的平均cmax为至少约0.01纳克/毫升(ng/ml)，例如，至少约0.01ng/ml、0.1ng/ml、0.2ng/ml、0.3ng/ml、0.4ng/ml、0.5ng/ml、0.6ng/ml、0.7ng/ml、0.8ng/ml、0.9ng/ml、1ng/ml、1.5ng/ml、2ng/ml、2.5ng/ml、3ng/ml、3.5ng/ml、4ng/ml、4.5ng/ml、5ng/ml、5.5ng/ml、6ng/ml、6.5ng/ml、7ng/ml、7.5ng/ml、8ng/ml、8.5ng/ml、9ng/ml、9.5ng/ml、10ng/ml、11ng/ml、12ng/ml、13ng/ml、14ng/ml、15ng/ml、16ng/ml、17ng/ml、18ng/ml、19ng/ml、20ng/ml、25ng/ml、30ng/ml、35ng/ml、40ng/ml、45ng/ml、50ng/ml、55ng/ml、60ng/ml、65ng/ml、70ng/ml、75ng/ml、80ng/ml、85ng/ml、90ng/ml、95ng/ml、100ng/ml、110ng/ml、120ng/ml、130ng/ml、140ng/ml或150ng/ml。施用组合物后活性剂的平均cmax可为约0.1至约150ng/ml，例如，约0.1-150ng/ml、0.1-130ng/ml、0.1-110ng/ml、0.1-90ng/ml、0.1-70ng/ml、0.1-50ng/ml、0.1-30ng/ml、0.1-10ng/ml、0.1-5ng/ml、0.1-1.0ng/ml、0.1-0.5ng/ml、1-150ng/ml、1-130ng/ml、1-110ng/ml、1-90ng/ml、1-70ng/ml、1-50ng/ml、1-30ng/ml、1-10ng/ml、1-5ng/ml、5-150ng/ml、5-130ng/ml、5-110ng/ml、5-90ng/ml、5-70ng/ml、5-50ng/ml、5-30ng/ml、5-10ng/ml、10-150ng/ml、10-130ng/ml、10-110ng/ml、10-90ng/ml、10-70ng/ml、10-50ng/ml、10-30ng/ml、30-150ng/ml、30-130ng/ml、30-110ng/ml、30-90ng/ml、30-70ng/ml、30-50ng/ml、50-150ng/ml、50-130ng/ml、50-110ng/ml、50-90ng/ml、50-70ng/ml、70-150ng/ml、70-130ng/ml、70-110ng/ml、70-90ng/ml、90-150ng/ml、90-130ng/ml、90-110ng/ml、110-150ng/ml、110-130ng/ml或130-150ng/ml。施用粉末组合物后的平均cmax可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的平均cmax可从人类受试者测量。

在一些情况下，所述方法和组合物包括施用组合物后活性剂的平均auc0-inf为至少约0.5纳克·小时/毫升(ng·h/ml)，例如，至少约0.5ng·h/ml、1ng·h/ml、2ng·h/ml、3ng·h/ml、4ng·h/ml、5ng·h/ml、6ng·h/ml、7ng·h/ml、8ng·h/ml、9ng·h/ml、10ng·h/ml、20ng·h/ml、30ng·h/ml、40ng·h/ml、50ng·h/ml、60ng·h/ml、70ng·h/ml、80ng·h/ml、90ng·h/ml、100ng·h/ml、200ng·h/ml、300ng·h/ml、400ng·h/ml、500ng·h/ml、600ng·h/ml或700ng·h/ml。施用组合物后活性剂的平均auc0-inf可为约0.5至约700ng·h/ml，例如，约0.5-700ng·h/ml、0.5-500ng·h/ml、0.5-300ng·h/ml、0.5-100ng·h/ml、0.5-80ng·h/ml、0.5-60ng·h/ml、0.5-40ng·h/ml、0.5-20ng·h/ml、0.5-10ng·h/ml、0.5-5ng·h/ml、0.5-2ng·h/ml、0.5-1ng·h/ml、1-700ng·h/ml、1-500ng·h/ml、1-300ng·h/ml、1-100ng·h/ml、1-80ng·h/ml、1-60ng·h/ml、1-40ng·h/ml、1-20ng·h/ml、1-10ng·h/ml、1-5ng·h/ml、10-700ng·h/ml、10-500ng·h/ml、10-300ng·h/ml、10-100ng·h/ml、10-80ng·h/ml、10-60ng·h/ml、10-40ng·h/ml、10-20ng·h/ml、20-700ng·h/ml、20-500ng·h/ml、20-300ng·h/ml、20-100ng·h/ml、20-80ng·h/ml、20-60ng·h/ml、20-40ng·h/ml、40-700ng·h/ml、40-500ng·h/ml、40-300ng·h/ml、40-100ng·h/ml、40-80ng·h/ml、40-60ng·h/ml、60-700ng·h/ml、60-500ng·h/ml、60-300ng·h/ml、60-100ng·h/ml、60-80ng·h/ml、80-700ng·h/ml、80-500ng·h/ml、80-300ng·h/ml、80-100ng·h/ml、100-700ng·h/ml、100-500ng·h/ml、100-300ng·h/ml、300-700ng·h/ml、300-500ng·h/ml或500-700ng·h/ml。施用粉末组合物后的平均auc0-inf可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的平均auc0-inf可从人类受试者测量。

在一些情况下，所述方法和组合物包括施用组合物后活性剂的平均auc0-t为至少约0.5ng·h/ml，例如，至少约0.5ng·h/ml、1ng·h/ml、2ng·h/ml、3ng·h/ml、4ng·h/ml、5ng·h/ml、6ng·h/ml、7ng·h/ml、8ng·h/ml、9ng·h/ml、10ng·h/ml、20ng·h/ml、30ng·h/ml、40ng·h/ml、50ng·h/ml、60ng·h/ml、70ng·h/ml、80ng·h/ml、90ng·h/ml、100ng·h/ml、200ng·h/ml、300ng·h/ml、400ng·h/ml、500ng·h/ml、600ng·h/ml或700ng·h/ml。施用组合物后活性剂的平均auc0-inf可为约0.5至约700ng·h/ml，例如，约0.5-700ng·h/ml、0.5-500ng·h/ml、0.5-300ng·h/ml、0.5-100ng·h/ml、0.5-80ng·h/ml、0.5-60ng·h/ml、0.5-40ng·h/ml、0.5-20ng·h/ml、0.5-10ng·h/ml、0.5-5ng·h/ml、0.5-2ng·h/ml、0.5-1ng·h/ml、1-700ng·h/ml、1-500ng·h/ml、1-300ng·h/ml、1-100ng·h/ml、1-80ng·h/ml、1-60ng·h/ml、1-40ng·h/ml、1-20ng·h/ml、1-10ng·h/ml、1-5ng·h/ml、10-700ng·h/ml、10-500ng·h/ml、10-300ng·h/ml、10-100ng·h/ml、10-80ng·h/ml、10-60ng·h/ml、10-40ng·h/ml、10-20ng·h/ml、20-700ng·h/ml、20-500ng·h/ml、20-300ng·h/ml、20-100ng·h/ml、20-80ng·h/ml、20-60ng·h/ml、20-40ng·h/ml、40-700ng·h/ml、40-500ng·h/ml、40-300ng·h/ml、40-100ng·h/ml、40-80ng·h/ml、40-60ng·h/ml、60-700ng·h/ml、60-500ng·h/ml、60-300ng·h/ml、60-100ng·h/ml、60-80ng·h/ml、80-700ng·h/ml、80-500ng·h/ml、80-300ng·h/ml、80-100ng·h/ml、100-700ng·h/ml、100-500ng·h/ml、100-300ng·h/ml、300-700ng·h/ml、300-500ng·h/ml或500-700ng·h/ml。施用粉末组合物后的平均auc0-inf可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的平均auc0-inf可从人类受试者测量。测量可进行5分钟、10分钟、20分钟、30分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟、240分钟、300分钟、360分钟、420分钟或480分钟。

在一些情况下，所述方法和组合物包括施用组合物后活性剂的平均t1/2为至少约10分钟，例如，至少约10分钟、20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、120分钟、150分钟、200分钟、250分钟或300分钟。施用组合物后活性剂的平均t1/2可为约10至约300分钟，例如，约10-300分钟、10-250分钟、10-200分钟、10-150分钟、10-120分钟、10-100分钟、10-80分钟、10-60分钟、10-40分钟、10-20分钟、20-300分钟、20-250分钟、20-200分钟、20-150分钟、20-120分钟、20-100分钟、20-80分钟、20-60分钟、20-40分钟、40-300分钟、40-250分钟、40-200分钟、40-150分钟、40-120分钟、40-100分钟、40-80分钟、40-60分钟、60-300分钟、60-250分钟、60-200分钟、60-150分钟、60-120分钟、60-100分钟、60-80分钟、80-300分钟、80-250分钟、80-200分钟、80-150分钟、80-120分钟、80-100分钟、100-300分钟、100-250分钟、100-200分钟、100-150分钟、100-120分钟、120-300分钟、120-250分钟、120-200分钟、120-150分钟、150-300分钟、150-250分钟、150-200分钟、200-300分钟、200-250分钟或250-300分钟。例如，施用组合物后活性剂的平均t1/2为约100至约300分钟。施用粉末组合物后的平均t1/2可从猴(例如，食蟹猴)测量。施用粉末组合物后的平均t1/2可从人类受试者测量。

在一些情况下，本文提供了包括将包含活性剂的粉末组合物鼻内施用于人的方法，其中该方法进一步包括以下至少一种：其中施用组合物后活性剂的平均tmax为约2至约50分钟；b)其中施用组合物后活性剂的平均cmax为约0.1至约150ng/ml；c)其中施用组合物后活性剂的平均auc0-inf为约1至约700ng·h/ml；d)其中施用组合物后活性剂的平均t1/2为约100至约300分钟。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均tmax为约2至约50分钟。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均cmax为约0.1至约150ng/ml。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均auc0-inf为约1至约700ng·h/ml。在一些情况下，施用组合物后活性剂的平均t1/2为约100至约300分钟。施用粉末组合物后的平均tmax、cmax、auc0-inf和/或t1/2可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的平均tmax、cmax、auc0-inf和/或t1/2可从人类受试者测量。

在活性剂的一种情况下，平均tmax可为约10至约30分钟，平均cmax可为约0.5至约6ng/ml，平均auc0-inf可为约1至约15ng·h/ml，并且平均t1/2可为约100至约300分钟。在另一种情况下，平均tmax可为约10至约50分钟，平均cmax可为约1至约15ng/ml，平均auc0-inf可为约10至约50ng·h/ml，并且平均t1/2可为约100至约300分钟。在活性剂的另一种情况下，平均tmax可为约10至约50分钟，平均cmax可为约2至约20ng/ml，平均auc0-inf可为约15至约110ng·h/ml，并且平均t1/2可为约100至约300分钟。在活性剂的另一种情况下，平均tmax可为约10至约50分钟，平均cmax可为约2至约50ng/ml，平均auc0-inf可为约15至约200ng·h/ml，并且平均t1/2可为约100至约300分钟。施用粉末组合物后的平均tmax、cmax、auc0-inf和/或t1/2可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的平均tmax、cmax、auc0-inf和/或t1/2可从人类受试者测量。

在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂cmax的受试者间变异可小于50％。例如，活性剂cmax的受试者间变异可小于50％、30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，可施用粉末组合物使得活性剂tmax的受试者间变异小于30％。例如，活性剂tmax的受试者间变异可小于30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，施用粉末组合物使得dheauc0-inf的受试者间变异可小于30％。例如，活性剂auc0-inf的受试者间变异可小于30％、25％、20％、15％、10％或5％。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂t1/2的受试者间变异可小于30％。例如，活性剂t1/2的受试者间变异可小于30％、25％、20％、15％、10％或5％。施用粉末组合物后的活性剂tmax、cmax、auc0-inf和/或t1/2的受试者间变异可从灵长类动物，优选猴，并且优选食蟹猴测量。施用粉末组合物后的活性剂tmax、cmax、auc0-inf和/或t1/2的受试者间变异可从人类受试者测量。

在一些情况下，本文公开的药代动力学参数通过对在鼻内施用后约2、5、10、15、20、30、45、60、120或180分钟的一个或多个时间点收集的血液样品或血浆样品进行分析来确定。在一些情况下，该分析包括测定血液样品或血浆样品中dhe、8’-羟基-dhe或其组合的血浆浓度。在一些情况下，该分析使用液相色谱法(lc)、质谱法(ms)或其组合进行。在一些情况下，该分析使用lc/ms/ms方法进行。

在一些情况下，本文的粉末组合物进一步包含本文公开的另外的活性剂，例如咖啡因，例如无水咖啡因。在一些情况下，用作治疗包括偏头痛在内的头痛的方法一部分的粉末组合物包含约1-60％、约1-25％、约10-60％或约10-25％的活性剂。在一些情况下，用作治疗包括偏头痛在内的头痛的方法一部分的粉末组合物包含约1％、约5％、约6％、约10％、约12％、约20％、约23％、约39％、约48％、约50％或约58％的活性剂。

在一些情况下，所述活性剂的平均粒度为约10-100μm，例如，约10-75μm、约10-50μm、约10-30μm、约10-20μm、约15-20μm、约10μm、约15μm、约16μm、约17μm、约18μm、约19μm或约20μm。在一些情况下，本文提供的粉末组合物中不少于90％的活性剂的颗粒具有小于150μm的直径，并且该粉末组合物中不多于5％的咖啡因颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，本文提供的粉末组合物中活性剂的颗粒的整体平均粒度为约15至约30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm。

在一些情况下，粉末组合物包含活性剂(例如，约0.5mg、1.0mg、1.5mg、2mg)，并且被施用使得活性剂的平均tmax为约10-30分钟。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均tmax为约2-50分钟。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均tmax为约2-30分钟。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均cmax为约0.5-10ng/ml。在一些情况下，施用该粉末组合物使得活性剂的平均auc0-inf为约1-15ng·h/ml。在一些情况下，施用该粉末组合物使得活性剂的平均tmax为约2-30分钟，活性剂的平均cmax为约0.5-6ng/ml，活性剂的平均auc0-inf为约1-15ng·h/ml，并且活性剂的平均t1/2为约100-300分钟。在一些情况下，活性剂cmax的受试者间变异小于30％。

在一些情况下，粉末组合物包含活性剂(例如，dhe，或其盐dhe甲磺酸盐)。在一些情况下，将该粉末组合物施用于患有包括偏头痛在内的头痛的人的单个鼻孔。在一些情况下，将一部分该粉末组合物施用于患有头痛例如偏头痛的人的每个鼻孔。例如，在一些情况下，将约一半的该粉末组合物施用于有需要的人的一个鼻孔并且将约一半的该粉末组合物施用于另一个鼻孔。

在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约0.1-6.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约0.5-6.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约1.0-4.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约1.0-5.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约0.1mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约4.0mg、约5.0mg、约7.5mg或约10.0mg。在一些情况下，将总剂量施用于单个鼻孔中。在一些情况下，将总剂量的一部分施用于每个鼻孔中。在一些情况下，将总剂量的约一半施用于一个鼻孔中并且将剩余的一半施用于另一个鼻孔中。

赋形剂

在一些情况下，本文公开的组合物包含一种或多种赋形剂，例如，不同的物质或者不同大小的相同物质。在一些情况下，该赋形剂包括载体，例如，水不溶性多糖或寡糖。在一些情况下，该载体选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、壳聚糖、β环糊精、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hpmcp)、微晶纤维素、淀粉及其任何组合。在一些情况下，该赋形剂包括增稠剂，例如，水溶性多糖。在一些情况下，该增稠剂选自羟丙基甲基纤维素(hpmc)、阿拉伯胶、藻酸、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素钙、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(羟丙甲纤维素)、甲基纤维素、蔗糖、藻酸钠、羧甲基纤维素钠及其任何组合。在一些情况下，该赋形剂包括第一赋形剂(本文公开的任何赋形剂)和第二赋形剂(本文公开的任何赋形剂)。在一些情况下，该赋形剂包括载体(例如，微晶纤维素)和增稠剂(例如，hpmc)。

在一些情况下，颗粒包含增稠剂，基于颗粒或药物粉末组合物的重量，该增稠剂以按重量计约0.1-0.5％、0.05-1％、0.05-2％、0.05-3％、0.05-4％、0.05-5％、4-6％、3-7％、2-8％、1-10％或1-20％的量存在，例如约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在一些情况下，颗粒包含微晶纤维素，基于颗粒或药物粉末组合物的重量，该微晶纤维素以按重量计约10-95％、10-75％、15-55％、20-75％、35-75％或40-75％的量存在，例如约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些情况下，颗粒包含糖醇，基于颗粒或药物粉末组合物的重量，该糖醇以按重量计约10-95％、10-75％、15-55％、20-75％、35-75％或40-75％的量存在，例如约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。在一些情况下，颗粒包含ph调节剂，基于颗粒或药物粉末组合物的重量，该ph调节剂以按重量计约10-20％、20-30％、5-25％、15-35％或5-40％的量存在，例如约5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％。

在一些情况下，本文公开的颗粒或组合物包含ph调节剂。在一些情况下，该ph调节剂选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、酒石酸、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、酒石酸锂、柠檬酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钙、柠檬酸锂、磷酸、磷酸二氢钠、磷酸一氢钠、磷酸锂、磷酸钾、磷酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、乙酸、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、丙酸、硫酸、硫酸钠、硫酸钾、硼酸、硼酸钠、马来酸、马来酸锂、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、琥珀酸、琥珀酸锂、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、富马酸、谷氨酸、甲酸、苹果酸、盐酸、硝酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺、氨水、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺葡胺、柠檬酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及其任何组合。在一些情况下，本文公开的ph调节剂是乙酸；己二酸；硫酸铝铵；碳酸氢铵；碳酸铵；二碱式柠檬酸铵；一碱式柠檬酸铵；氢氧化铵；二碱式磷酸铵；一碱式磷酸铵；乙酸钙；酸式焦磷酸钙；碳酸钙；氯化钙；柠檬酸钙；富马酸钙；葡萄糖酸钙；氢氧化钙；乳酸钙；氧化钙；二碱式磷酸钙；一碱式磷酸钙；三碱式磷酸钙；硫酸钙；二氧化碳；柠檬酸；酒石；富马酸；葡萄糖酸；葡萄糖酸-δ-内酯；盐酸；乳酸；碳酸镁；柠檬酸镁；富马酸镁；氢氧化镁；氧化镁；磷酸镁；硫酸镁；苹果酸；硫酸锰；偏酒石酸；磷酸；酒石酸氢钾；硫酸铝钾；碳酸氢钾；碳酸钾；氯化钾；柠檬酸钾；富马酸钾；氢氧化钾；乳酸钾；二碱式磷酸钾；三碱式磷酸钾；硫酸钾；酒石酸钾；三聚磷酸钾；乙酸钠；酸式焦磷酸钠；酒石酸氢钠；磷酸铝钠；硫酸铝钠；碳酸氢钠；硫酸氢钠；碳酸钠；柠檬酸钠；富马酸钠；葡萄糖酸钠；六偏磷酸钠；氢氧化钠；乳酸钠；二碱式磷酸钠；一碱式磷酸钠；三碱式磷酸钠；六偏磷酸钾钠；酒石酸钾钠；三聚磷酸钾钠；四碱焦磷酸钠；三聚磷酸钠；硫酸；亚硫酸；酒石酸；或其任何组合。

在一些情况下，本文公开的颗粒或组合物包含糖醇。在一些情况下，该糖醇选自甘露糖醇、甘油、半乳糖醇、岩藻糖醇、肌醇、庚七醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡糖醇、赤藓糖醇、苏糖醇、核糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、阿洛糖醇、半乳糖醇、葡萄糖醇、山梨糖醇、阿卓糖醇、艾杜糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇及其任何组合。在一些情况下，该糖醇具有3、4、5、6、7、12、18或24个碳。

在一些情况下，组合物可进一步包含流化剂。例如，该流化剂是金属盐(例如，钙盐)或磷酸盐。在一些情况下，该流化剂是磷酸钙盐，例如，三碱式磷酸钙。三碱式磷酸钙可以是粉末组合物总重量的约0.1％至约5.0％，例如，粉末组合物总重量的约0.1％-5％、0.1％-4％、0.1％-3％、0.1％-2％、0.1％-1％、0.1％-0.5％、0.5％-5％、0.5％-4％、0.5％-3％、0.5％-2％、0.5％-1％、1％-5％、1％-4％、1％-3％、1％-2％、2％-5％、2％-4％、2％-3％、3％-5％、3％-4％或4％-5％。在一些情况下，三碱式磷酸钙是粉末组合物总重量的约0.5％至约1.0％。在一些情况下，三碱式磷酸钙是粉末组合物总重量的约0.5％至约1.5％。在一些情况下，三碱式磷酸钙是粉末组合物总重量的约0.8％。

在一些情况下，赋形剂具有约100μm或更小的平均粒度，例如，约95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm、55μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm、25μm、20μm、15μm、10μm、5μm或更小。在一些情况下，本文的组合物可包含平均粒径大小为约30μm或更小的第一赋形剂和平均粒径大小为约30至约100μm的第二赋形剂。第一赋形剂可具有约30μm或更小的平均粒径大小，例如，约30-25μm、30-20μm、30-15μm、30-10μm、30-5μm、25-20μm、25-15μm、25-10μm、25-5μm、20-15μm、20-10μm、20-5μm、15-10μm、15-5μm或10-5μm。在一些情况下，第一赋形剂具有约15-30μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一赋形剂具有约18-20μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一赋形剂具有约20μm的平均粒径大小。第二赋形剂可具有约30至约100μm的平均粒径大小，例如，约30-90μm、30-80μm、30-70μm、30-60μm、30-50μm、30-40μm、40-90μm、40-80μm、40-70μm、40-60μm、40-50μm、50-90μm、50-80μm、50-70μm、50-60μm、60-90μm、60-80μm、60-70μm、70-90μm、70-80μm或80-90μm。在一些情况下，第二赋形剂具有约45-65μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二赋形剂具有约45-55μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二赋形剂具有约50-55μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二赋形剂具有约50μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一赋形剂具有约15至约30μm的平均粒径大小并且第二赋形剂具有约45至约65μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一赋形剂具有约20μm的平均粒径大小并且第二赋形剂具有约50至约55μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一赋形剂具有约20μm的平均粒径大小并且第二赋形剂具有约50μm的平均粒径大小。在一些情况下，赋形剂基本上不含平均粒径大小为约31至约44μm的颗粒。在一些情况下，赋形剂基本上不含平均粒径大小为约31至约49μm的颗粒。在一些情况下，基本上不含具有平均粒径大小的颗粒意指全部颗粒的少于15％、10％、5％或2％落入给定范围。

在一些情况下，一种或多种赋形剂(例如，微晶纤维素、hpmc、甘露糖醇、tcp)可占粉末组合物总重量的至少约5％，例如，至少约粉末组合物总重量的5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％。赋形剂可占粉末组合物总重量的约15％至约99％，例如，粉末组合物总重量的约15％-99％、20％-99％、30％-99％、40％-99％、50％-99％、60％-99％、70％-99％、80％-99％、90％-99％、15％-90％、20％-90％、30％-90％、40％-90％、50％-90％、60％-90％、70％-90％、80％-90％、15％-80％、20％-80％、30％-80％、40％-80％、50％-80％、60％-80％、70％-80％、15％-70％、20％-70％、30％-70％、40％-70％、50％-70％、60％-70％、15％-60％、20％-60％、30％-60％、40％-60％、50％-60％、15％-50％、20％-50％、30％-50％、40％-50％、15％-40％、20％-40％、30％-40％、15％-30％、20％-30％或15％-20％。在一些情况下，第一赋形剂占粉末组合物总重量的约10％至约90％，例如，粉末组合物总重量的约10％-90％、15％-90％、20％-90％、30％-90％、40％-90％、50％-90％、60％-90％、70％-90％、80％-90％、10％-80％、15％-80％、20％-80％、30％-80％、40％-80％、50％-80％、60％-80％、70％-80％、10％-70％、15％-70％、20％-70％、30％-70％、40％-70％、50％-70％、60％-70％、10％-60％、15％-60％、20％-60％、30％-60％、40％-60％、50％-60％、10％-50％、15％-50％、20％-50％、30％-50％、40％-50％、10％-40％、15％-40％、20％-40％、30％-40％、10％-30％、15％-30％、20％-30％、10％-20％、15％-20％或10％-15％。在一些情况下，第一赋形剂占粉末组合物总重量的约70％至约90％。在一些情况下，第一赋形剂占粉末组合物总重量的约70％至约90％。在一些情况下，第二赋形剂占粉末组合物总重量的约5％至约15％，例如，粉末组合物总重量的约5％-15％、5％-10％或10％-15％。在一些情况下，第二赋形剂占粉末组合物总重量的约10％。例如，第一赋形剂占粉末组合物总重量的约8％至约90％，并且第二赋形剂占粉末组合物总重量的约10％。在一些情况下，第一赋形剂占粉末组合物总重量的约5％至约90％，并且第二赋形剂占粉末组合物总重量的约10％。

关于本文提供的粉末组合物的微晶纤维素组分，通常，可接受的微晶纤维素可包括通过以下过程获得的微晶纤维素：通过酸水解和碱水解中的一种或两种分解纤维素材料如纸浆，然后纯化水解产物，并在干燥之前、期间或之后破碎或研磨产物。选定的平均粒径大小的微晶纤维素可例如通过适当的处理获得，例如通过根据需要使用高速旋转冲击粉碎机或空气磨碎机进行精细研磨以及粒度分选。在一些情况下，用作本文提供的粉末组合物的微纤维素一部分的微晶纤维素组分可包括可通过以下商品名获得的产品：ph-f20jp(例如，平均粒度为约20-23微米，堆积密度为约0.23g/cm³，休止角不小于60°)、ph-301(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.41g/cm³，休止角为约41°)、ph-101(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.29g/cm³，休止角为约45°)、ph-102(例如，平均粒度为约90微米，堆积密度为约0.3g/cm³，休止角为约42°)和ph-302(例如，平均粒度为约90微米，堆积密度为约0.43g/cm³，休止角为约38°，以上可从asahikaseicorporation获得)以及ph-105(例如，平均粒度为约20微米，堆积密度为约0.20-0.30g/cm³)、ph-101(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.26-0.31g/cm³)、ph-102(例如，平均粒度为约100微米，堆积密度为约0.28-0.33g/cm³)、ph-301(例如，平均粒度为约50微米，堆积密度为约0.34-0.45g/cm³)和ph-302(例如，平均粒度为约100微米，堆积密度为约0.35-0.46g/cm³，以上可从fmcbiopolymercorporation获得)。在一些情况下，可与本文提供的方法和组合物结合使用的粉末组合物可包含ph-f20jp和ph-301。

平均粒径大小，例如本文所述的粉末组合物的微晶部分的平均粒径大小，可使用标准技术测定，例如通过激光衍射粒度分布分析仪或通过分选方法。平均粒径大小是指将颗粒分成相同数目的两组的直径：具有较大直径的组和具有较小直径的组。使用激光衍射粒度分布分析仪测定的平均直径大小对应于测定的累积粒度分布曲线中的50％体积。平均粒径大小可通过例如分选方法测定，并且对应于累积粒度分布曲线上的50％(w/w)，所述累积粒度分布曲线可通过在电磁摇筛机上使用标准筛并对每个筛上剩余的样品进行称重而在适当的时间(例如，10分钟)对适当量的被评估颗粒进行分选而获得。

在一些情况下，所述组合物的微晶纤维素组分包括平均粒径大小为约30μm或更小的第一微晶纤维素部分和平均粒径大小为约30-100μm的第二微晶纤维素部分。在一些情况下，第一微晶纤维素部分具有约15-30μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一微晶纤维素部分具有约18-20μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一微晶纤维素部分具有约20μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二微晶纤维素部分具有约45-65μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二微晶纤维素部分具有约45-55μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二微晶纤维素部分具有约50-55μm的平均粒径大小。在一些情况下，第二微晶纤维素部分具有约50μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一微晶纤维素部分具有约20μm的平均粒径大小，并且第二微晶纤维素部分具有约50μm的平均粒径大小。在一些情况下，第一微晶纤维素部分具有约30μm或更小例如约15-30μm、约18-20μm或约20μm的平均粒径大小，并且第二微晶纤维素部分具有约45-65μm、约45-55μm、约50-55μm或约50μm的平均粒径大小。

在一些情况下，所述粉末组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约10％至约99％，例如约15％至约99％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约53％至约99％、约76％至约99％、约76％至约97％、约90％至约97％或约90％至约95％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占约10％至约98％、约18％至约98％、约18％至约91％、约67％至约91％或约67％至约83％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约53％、约76％、约90％、约95％、约97％或约99％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约10％、约18％、约66％、约83％、约91％或约98％。在一些情况下，第一微晶纤维素部分占组合物总重量的约3.0％至约90％，例如约8.0％至约90％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，第一微晶纤维素部分占组合物总重量的约43％至约89％、约66％至约89％、约66％至约87％、约80％至约87％或约80％至约85％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占约1％至约88％、约8％至约88％、约8％至约81％、约57％至约81％或约57％至约83％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约43％、约66％、约80％、约85％、约87％或约89％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。在一些情况下，该粉末组合物的微晶纤维素组分占组合物总重量的约1％、约8％、约57％、约73％、约81％或约88％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％。

关于三碱式磷酸钙(也称为羟基磷灰石)，任何药学上可接受的三碱式磷酸钙可以与本文提供的方法和组合物结合使用。在一些情况下，使用的三碱式磷酸钙具有约10-100μm，例如，约10-75μm、约10-50μm、约10-30μm或约10μm的平均粒径。在一些情况下，本文提供的粉末组合物中不少于90％的三碱式磷酸钙颗粒具有小于150μm的直径，并且粉末组合物中不多于5％的颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，本文提供的粉末组合物中的三碱式磷酸钙颗粒具有约15至约30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm的整体平均粒度。

在一些情况下，多于或等于约90％的三碱式磷酸钙颗粒具有小于150μm的直径。在一些情况下，三碱式磷酸钙颗粒的整体平均粒度为约15至30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm。在一些情况下，少于或等于约5％的三碱式磷酸钙颗粒具有小于10μm的直径。在一些情况下，对于三碱式磷酸钙颗粒，多于或等于约90％的颗粒具有小于150μm的直径；并且整体平均粒度为约15至30μm、约18至约25μm、约18至约20μm或约20μm；并且少于或等于约5％的颗粒具有小于10μm的直径。

在一些情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的至少约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约1.5％、2.0％，例如0.5-1.0％。在治疗包括偏头痛在内的头痛的方法的具体情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的约0.8％。

剂量

在一些情况下，施用的粉末组合物的总剂量可为至少约0.1mg，例如，至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg或50mg。施用的粉末组合物的总剂量可为约0.1至约50mg，例如，约0.1-50.0mg、约0.1-25.0mg、约0.1-20.0mg、约0.1-15.0mg、约0.1-10.0mg、约0.1-5.0mg、约0.1-2.0mg、约0.1-1.0mg、约0.1-0.5mg、约0.2-50.0mg、约0.2-25.0mg、约0.2-20.0mg、约0.2-15.0mg、约0.2-10.0mg、约0.2-5.0mg、约0.2-2.0mg、约0.2-1.0mg、约0.2-0.5mg、约0.5-55.0mg、0.5-25.0mg、约0.5-20.0mg、约0.5-15.0mg、约0.5-10.0mg、约0.5-5.0mg、约0.5-2.0mg、约0.5-1.0mg、约1.0-25.0mg、约1.0-50.0mg、约1.0-20.0mg、约1.0-15.0mg、约1.0-10.0mg、约1.0-5.0mg、约1.0-2.0mg、约2.0-50.0mg、约2.0-25.0mg、约2.0-20.0mg、约2.0-15.0mg、约2.0-10.0mg、约2.0-5.0mg、约5.0-25.0mg、约5.0-20.0mg、约5.0-15.0mg、约5.0-10.0mg、约10.0-50.0mg、约0.5-25.0mg、约10.0-20.0mg、约10.0-15.0mg、约15.0-25.0mg或约15.0-20.0mg。例如，施用的粉末组合物的总剂量为约25mg。

在一些情况下，粉末组合物包含的施用的活性剂的总剂量为至少约0.1mg，例如，至少约0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg或10mg。粉末组合物可包含的施用的活性剂的总剂量为约0.1至约10.0mg，例如，约0.1-10.0mg、约0.1-9.0mg、约0.1-8.0mg、约0.1-7.0mg、约0.1-6.0mg、约0.1-5.0mg、约0.1-4.0mg、约0.1-3.0mg、约0.1-2.0mg、约0.1-1.0mg、约0.1-0.5mg、约0.2-10.0mg、约0.2-9.0mg、约0.2-8.0mg、约0.2-7.0mg、约0.2-6.0mg、约0.2-5.0mg、约0.2-4.0mg、约0.2-3.0mg、约0.2-2.0mg、约0.2-1.0mg、约0.2-0.5mg、约0.5-10.0mg、约0.5-9.0mg、约0.5-8.0mg、约0.5-7.0mg、约0.5-6.0mg、约0.5-5.0mg、约0.5-4.0mg、约0.5-3.0mg、约0.5-2.0mg、约0.5-1.0mg、约1.0-10.0mg、约1.0-5.0mg、约1.0-4.0mg、约1.0-3.0mg、约1.0-2.0mg、约2.0-10.0mg、约2.0-9.0mg、约2.0-8.0mg、约2.0-7.0mg、约2.0-6.0mg、约2.0-5.0mg、约2.0-4.0mg、约2.0-3.0mg、约5.0-10.0mg、约5.0-9.0mg、约5.0-8.0mg、约5.0-7.0mg、约5.0-6.0mg、约6.0-10.0mg、约6.0-9.0mg、约6.0-8.0mg、约6.0-7.0mg、约7.0-10.0mg、约7.0-9.0mg、约7.0-8.0mg、约8.0-10.0mg、约8.0-9.0mg或约9.0-10.0mg。例如，施用的总剂量为约0.5mg。在一些情况下，施用的总剂量为约0.1-5mg。在一些情况下，施用的总剂量为约0.5-5mg。在一些情况下，施用的总剂量为约0.5-3mg。在一些情况下，施用的总剂量为约1-2mg。

制备组合物的方法

本公开内容还提供了用于制备本文公开的组合物的方法，该方法包括喷雾干燥、冷冻干燥和熔融挤出。

在一些情况下，本公开内容提供了制备鼻内药物粉末组合物的方法，其包括喷雾干燥/冷冻干燥/熔融挤出活性剂和选自增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇及其任何组合的至少一种成分，以产生颗粒，其中：该颗粒包含活性剂；该颗粒中按重量计至少约20％的活性剂是无定形的，如通过x射线衍射所测定的；当活性剂具有结晶形式时，水性液体中结晶形式的活性剂在37±0.5℃的温度下在水中的溶解度为约0.1μg/ml至约1mg/ml；并且该颗粒具有约10微米至约300微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒包含活性剂和增稠剂。在一些情况下，该颗粒包含活性剂和载体。在一些情况下，该颗粒包含活性剂、载体和增稠剂。在一些情况下，所述方法进一步包括将颗粒与另外的量的载体混合。在一些情况下，所述方法进一步包括将颗粒与另外的载体、另外的增稠剂或其任何组合混合。在一些情况下，该颗粒包含活性剂并且不含增稠剂、载体或其组合。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量溶解度。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体在37±0.5℃下是至少部分水不溶的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水不溶性。在一些情况下，该颗粒进一步包含增稠剂，并且其中载体具有比增稠剂更低的水溶性。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体至少部分粘附于粘液。在一些情况下，该颗粒包含载体，该载体包括寡糖、多糖或其任何组合。在一些情况下，该载体包括微晶纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、淀粉、壳聚糖、β环糊精或其任何组合。在一些情况下，该颗粒具有约15至约100μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该载体具有约20至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，该增稠剂在37±0.5℃下是至少部分水溶性的。在一些情况下，在约6.8至约7.4的ph下测量水溶性。在一些情况下，该颗粒进一步包含载体，并且其中增稠剂具有比载体更高的水溶性。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，该增稠剂与活性剂结合。在一些情况下，该颗粒进一步包含载体，并且其中增稠剂与活性剂和载体结合。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，该增稠剂包括多糖。在一些情况下，该增稠剂包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、醋酸琥珀酸hpmc、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、淀粉、卡波姆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其任何组合。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒具有约15μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒包含增稠剂和载体，并且具有约10至约50μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。在一些情况下，该颗粒具有约20μm的平均粒度，如通过激光衍射所测量的。

在一些情况下，本文提供了用于产生组合物的方法，其包括喷雾干燥/冷冻干燥/熔融挤出活性剂，任选地伴有水不溶性多糖粘膜粘附载体(例如，mcc)、糖醇如甘露糖醇和/或水溶性多糖增粘剂(例如，hpmc)。在一些情况下，活性剂通过研磨、蒸发、喷涂或冷冻干燥产生。在一些情况下，该制备方法进一步包括将活性剂与另外的粘膜粘附载体(例如，mcc)和/或流化剂(例如，三碱式磷酸钙)物理混合。在一些情况下，本文提供了制造具有活性剂和粘膜粘附载体(例如，mcc)而没有增粘剂(例如，hpmc)的喷雾干燥颗粒(sdrp)的方法。在一些情况下，本文提供了制造具有活性剂和增粘剂(例如，hpmc)而没有粘膜粘附载体(例如，mcc)的喷雾干燥颗粒(sdrp)的方法。在一些情况下，本文提供了制造仅具有活性剂而没有粘膜粘附载体(例如，mcc)或增粘剂(例如，hpmc)的喷雾干燥颗粒(sdrp)的方法。

本文所述的粉末组合物可使用标准技术制备。例如，该粉末组合物的组分可在通过例如高剪切混合器/搅拌器施加剪切力的同时进行混合。或者，例如，该粉末组合物的组分可使用例如研钵或v型混合器均匀混合。

可使用本领域已知的任何技术鼻内施用本文所述的粉末组合物。例如，可使用分配器例如单次使用分配器或多次使用分配器来施用组合物。在一些情况下，使用装置施用粉末组合物，该装置例如是us2011/0045088或wo2012/105236中描述的装置，其各自通过引用并入本文，该引用针对可用于将粉末组合物鼻内施用于灵长类动物例如人类的装置的公开内容。在一些情况下，用于施用粉末组合物的装置是fit-lizer^tm(snbl，ltd)鼻内分配器装置。

在一些情况下，本文提供的粉末组合物在施用前进行胶囊化。例如，本文提供的粉末组合物可以以单位剂量形式进行胶囊化。在一些情况下，胶囊化的粉末组合物在施用前从胶囊释放。在一些情况下，该粉末组合物在施用时从胶囊释放。粉末组合物可以例如使用被设计用于接受和递送已被胶囊化的粉末组合物的装置进行鼻内施用。在一些情况下，胶囊的填充重量包含适当过量的粉末组合物，使得在考虑所使用的选定施用装置的情况下施用所需剂量。

使用方法

在一些情况下，本文公开的药物组合物的施用途径包括鼻、肺、颊或舌下施用。

在一些情况下，本公开内容提供了一种方法，其包括向受试者鼻内施用包含颗粒的药物粉末组合物，所述颗粒包含活性剂和选自增稠剂、载体、ph调节剂、糖醇及其任何组合的至少一种成分，其中所述颗粒中至少约20重量％的活性剂是无定形的，如通过x射线衍射所测定的；当活性剂具有结晶形式时，结晶形式的活性剂在37±0.5℃的温度下和约6.8至约7.4的ph下在水中的溶解度为约0.1μg/ml至约1mg/ml；所述颗粒具有约10微米至约300微米的平均粒度，如通过激光衍射所测量的；并且与施用包含结晶形式的活性剂的相应组合物相比，施用药物粉末组合物使活性剂的药代动力学参数改善至少约15％。在一些情况下，所述药物粉末组合物进一步包含颗粒，所述颗粒包含活性剂并且不含增稠剂、载体或其组合。

在一些情况下，本文公开的组合物(例如，鼻内药物粉末组合物)或方法用于治疗或预防人类受试者的疾病或状况。在一些情况下，该疾病或状况是疼痛、激素失调、头痛、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、应激、焦虑、恶心、呕吐、攻击行为、疼痛、神经性疼痛、失眠、失眠症、不宁腿综合征、抑郁或其任何组合。在一些情况下，该疾病或状况是头痛。在一些情况下，该头痛是偏头痛、丛集性头痛、连续性半侧头痛、慢性头痛、紧张性头痛、慢性紧张性头痛或其任何组合。在一些情况下，该头痛是偏头痛。在一些情况下，该头痛是具有先兆的偏头痛。在一些情况下，该头痛是没有先兆的偏头痛。在一些情况下，该头痛是中度至重度的。在一些情况下，该头痛是急性的。在一些情况下，所述药物粉末组合物施用至少一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、一个月或一年。在一些情况下，该药物粉末组合物的施用是每天1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次。在一些情况下，该药物粉末组合物是单次单位剂量。在一些情况下，该药物粉末组合物是约5mg至约50mg的单位剂量。在一些情况下，该药物粉末组合物的单位剂量含有约0.1mg至约25mg的活性剂。在一些情况下，所述受试者是灵长类动物。在一些情况下，该受试者是人类。在一些情况下，该受试者是猴。

在一些情况下，本文提供了治疗包括疼痛、头痛或激素失调在内的疾病或状况的方法，其包括鼻内(例如，通过鼻腔)施用包含活性剂的粉末组合物。其他可能的粘膜施用途径包括结膜施用、颊施用和舌下施用。颊和舌下具有用户友好和非侵入性的优点，并且可以自行施用。口服的另一种替代途径是经皮，即通过患者皮肤递送活性剂。最后的施用形式是皮内注射(施用于真皮)和皮下注射(施用于皮肤下方的脂肪层)。在一些情况下，所述粉末组合物包含活性剂、平均粒径大小为约100μm或更小的微晶纤维素和三碱式磷酸钙。在一些情况下，所述粉末组合物包含活性剂；平均粒径大小为约50-55μm例如约50μm的微晶纤维素部分，其占粉末组合物总重量的约10％；平均粒径大小为约20μm的微晶纤维素部分，其占粉末组合物总重量的约3％至约90％，例如，约8％至约90％；以及可选的流化剂。在一些情况下，用作方法一部分的粉末组合物进一步包含本文公开的活性剂，例如咖啡因，例如无水咖啡因。

在一些情况下，通过本文提供的方法治疗的头痛是丛集性头痛、慢性每日头痛或者包括成人偏头痛或小儿偏头痛在内的偏头痛。该偏头痛可以是具有先兆的偏头痛或没有先兆的偏头痛。在一些情况下，本文提供的方法是用于急性治疗患有具有或没有先兆的偏头痛的人的方法。在一些情况下，本文提供的方法是用于慢性治疗具有或没有先兆的偏头痛的方法。

与本文公开的方法一起使用的“治疗”或“处理”是指改善、减少或消除所治疗的病症的至少一种症状。在一些情况下，治疗头痛或疼痛的方法改善、减少或消除至少一种或多种症状。头痛如丛集性头痛、慢性每日头痛或偏头痛的症状可包括疼痛。症状还可包括例如恶心、呕吐、畏光、声响恐怖、嗅觉恐怖(对气味厌恶或高度敏感)、眩晕和/或异常性疼痛。例如，可通过如下四分严重程度量表来评估症状：0＝无症状；1＝轻度症状，不干扰正常的日常活动；2＝中度症状，对正常活动造成一些限制；3＝重度，导致无法进行正常日常活动。替代地或附加地，可以通过四分功能障碍量表来评估包括以上列出的四种症状在内的症状，该量表将症状对患者进行通常日常活动的能力的损害水平评估如下：0＝没有损害，1＝轻度损害，2＝中度损害，3＝重度或完全损害。参见cephalalgia1991；11:1-12。在一些情况下，头痛或疼痛的严重程度大于0至10的量表上的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中的任一种。在一些情况下，例如，可根据4分严重程度量表(0＝无疼痛，1＝轻度，2＝中度，3＝重度)来测量头痛或疼痛(例如，与偏头痛有关的疼痛)的强度。在一些情况下，本文提供的治疗头痛例如偏头痛的方法使头痛疼痛(例如与偏头痛有关的疼痛)的严重程度减小这样的4分严重程度量表上的至少1点。

在一些情况下，所述治疗疾病或状况的方法可在鼻内施用本文提供的粉末组合物的10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时或4小时内改善、减少或消除至少一种症状。在一些情况下，至少一种症状的改善、减少或消除持续约3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、12小时、18小时、36小时或48小时。

在一些情况下，本文提供了一种方法，其包括将粉末组合物鼻内施用于受试者，该粉末组合物包含：a)活性剂，其中施用的活性剂的总剂量为约0.1-10.0mg；b)平均粒径大小为约100μm或更小的微晶纤维素组分；和c)三碱式磷酸钙。本文中，除非另有说明，否则“施用的dhe的总剂量”和类似措辞意指施用的dhe形式的母体dhe的总量，例如，药学上可接受的dhe盐中dhe游离碱的量。在一些情况下，该粉末组合物包含dhe甲磺酸盐，并且施用的dhe甲磺酸盐的dhe游离碱的总量为约0.1-10.0mg。在一些情况下，将粉末组合物施用于受试者的单个鼻孔。在一些情况下，将一部分粉末组合物施用于受试者的每个鼻孔。例如，在该方法的一些情况下，将约一半的粉末组合物施用于受试者的一个鼻孔并且将约一半的粉末组合物施用于另一个鼻孔。

在一些情况下，对于治疗疾病或状况，施用于单个或两个鼻孔中的粉末组合物的总剂量为约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在一些情况下，将粉末组合物的总量施用于单个鼻孔中。在一些情况下，将粉末组合物总量的一部分施用于每个鼻孔中。在一些情况下，将粉末组合物总量的约一半施用于一个鼻孔中并且将剩余的一半施用于另一个鼻孔中。

在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约0.1-6.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约0.5-6.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约1.0-6.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约2.0-4.0mg。在一些情况下，施用的活性剂的总剂量为约0.1mg、约0.5mg、约1.0mg、约1.5mg、约2.0mg、约3.0mg、约4.0mg、约5.0mg、约7.5mg或约10.0mg。在一些情况下，将总剂量施用于单个鼻孔中。在一些情况下，将总剂量的一部分施用于每个鼻孔中。在一些情况下，将总剂量的约一半施用于一个鼻孔中并且将剩余的一半施用于另一个鼻孔中。

在一些情况下，所述治疗包括偏头痛在内的头痛的方法包括施用粉末组合物，使得活性剂的平均tmax为约10-50分钟。在一些情况下，活性剂的平均tmax为约10-30分钟。在一些情况下，活性剂的平均tmax为约5-50分钟。在一些情况下，活性剂的平均tmax为约5-30分钟。在一些情况下，活性剂的平均tmax为约2-50分钟。在一些情况下，活性剂的平均tmax为约2-30分钟。在一些情况下，所述治疗包括偏头痛在内的头痛的方法包括施用粉末组合物，使得活性剂的平均cmax为约0.5-100ng/ml。在一些情况下，使用约0.1-6.0mg的活性剂的这样的治疗包括偏头痛在内的头痛的方法包括施用粉末组合物，使得活性剂的平均auc0-inf为约1-500ng·h/ml。在一些情况下，活性剂的平均auc0-30min为约1-500ng·h/ml。在一些情况下，治疗包括偏头痛在内的头痛的方法包括施用活性剂cmax的受试者变异小于30％。

在一些情况下，本文提供了治疗包括偏头痛在内的头痛的方法，其包括将粉末组合物鼻内施用于患有头痛例如偏头痛的人，该粉末组合物包含：a)活性剂或其药学上可接受的盐，其中施用的活性剂的总剂量为约0.1-6.0mg；b)微晶纤维素组分，其包括平均粒度为约30μm或更小，例如约15-30μm、约18-20μm或约20μm的第一微晶纤维素部分，以及平均粒径大小为约45-65μm、约45-55μm、约50-55μm或约50μm的第二微晶纤维素部分，其中第一微晶纤维素部分占组合物总重量的约45％至约90％，例如约50％至约90％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％；以及c)三碱式磷酸钙，其占组合物总重量的约0.5-1.0％，例如约0.8％。在一些情况下，将粉末组合物施用于患有头痛例如偏头痛的人的单个鼻孔。在一些情况下，将一部分粉末组合物施用于患有头痛的人的每个鼻孔。在一些情况下，将约一半的粉末组合物施用于患有头痛的人的一个鼻孔并且将约一半的粉末组合物施用于另一个鼻孔。

在一些情况下，为了治疗状况或疾病例如疼痛、偏头痛或激素失调的头痛，所述粉末组合物进一步包含本文公开的活性剂，例如咖啡因，例如无水咖啡因，例如约1-25％的活性剂。

在一些情况下，为了治疗状况或疾病的头痛，粉末组合物包含约0.1-6.0mg的活性剂，并且被施用使得活性剂的平均tmax为约10-50分钟。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均tmax为约2-50分钟。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均tmax为约2-30分钟。在一些情况下，施用该粉末组合物使得活性剂的平均cmax为约0.5-40ng/ml。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均auc0-inf为约1-200ng·h/ml。在一些情况下，施用粉末组合物使得活性剂的平均t1/2为约100-300分钟。在一些情况下，活性剂cmax的受试者变异小于30％。

在一些情况下，本文提供了一种方法，其包括将粉末组合物鼻内施用于有需要的人，该粉末组合物包含：a)活性剂；b)赋形剂组分，其包括平均粒度为约30μm或更小，例如约15-30μm、约18-20μm或约20μm的第一赋形剂部分，以及平均粒径大小为约45-65μm，例如约45-55μm或约50-55μm，例如约50μm的第二赋形剂部分，其中第一赋形剂部分占组合物总重量的约80％至约90％，例如，约85％至约90％，并且第二赋形剂部分占组合物总重量的约10％；以及c)流化剂(例如三碱式磷酸钙)，其占组合物总重量的约0.5-1.0％，例如约0.8％。在一些情况下，该粉末组合物进一步包含咖啡因，例如，约1-2％的本文公开的活性剂，例如咖啡因，例如无水咖啡因。

在一些情况下，本文提供了治疗包括偏头痛在内的头痛的方法，其包括将粉末组合物鼻内施用于有需要的人，该粉末组合物包含：a)活性剂(例如，dhe，或其盐dhe甲磺酸盐)，其中施用的活性剂的总剂量为约2.0mg；b)微晶纤维素组分，其包括平均粒度为约30μm或更小，例如约15-30μm、约18-20μm或约20μm的第一微晶纤维素部分，以及平均粒径大小为约45-65μm，例如约45-55μm或约50-55μm，例如约50μm的第二微晶纤维素部分，其中第一微晶纤维素部分占组合物总重量的约75％至约90％，例如约80％至约90％，并且第二微晶纤维素部分占组合物总重量的约10％；以及c)三碱式磷酸钙，其占组合物总重量的约0.5-1.0％，例如约0.8％。在一些情况下，该粉末组合物进一步包含增稠剂，例如hpmc，其可以以总重量的约0.1-5％存在。在一些情况下，该粉末组合物进一步包含ph调节剂，例如抗坏血酸，其可以以总重量的约0.5-5％存在。在一些情况下，该粉末组合物进一步包含糖醇，例如甘露糖醇，其可以以总重量的约10-95.0％存在。在一些情况下，该粉末组合物进一步包含活性剂，例如，约5-10％的咖啡因，例如无水咖啡因。

在一些情况下，在这样的治疗包括偏头痛在内的头痛的方法中，所述粉末组合物进一步包含流化剂。流化剂包括但不限于三碱式磷酸钙、含水二氧化硅、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、硅酸钙、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、玉米淀粉、硅酸铝镁、无水磷酸氢钙、合成水滑石和硅酸铝镁。在一些情况下，该流化剂是三碱式磷酸钙。在一些情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的约0.5-1.0％。在治疗偏头痛的方法的具体情况下，三碱式磷酸钙占组合物总重量的约0.8％。

在一些情况下，用作这类治疗包括偏头痛在内的头痛的方法一部分的粉末组合物进一步包含本文公开的活性剂，例如咖啡因，例如无水咖啡因。在一些情况下，用作治疗偏头痛的方法一部分的粉末组合物包含约1-60％的活性剂。

在一些情况下，本文提供了一种粉末组合物，其包含一种或多种活性剂(例如，dhe、吲哚美辛、睾酮)；微晶纤维素组分(例如，粒度约20-23微米的ceolusph-f20jp，或者ceolusph-f20jp和ceolusph-301的混合物)；增稠剂(例如，hpmc)；d)糖醇(例如，粒度约53-300微米的甘露糖醇)；ph调节剂(例如，抗坏血酸)、流化剂(例如，三碱式磷酸钙)；以及可选的本文公开的另外的活性剂，例如咖啡因，例如，无水咖啡因。该粉末组合物的实例提供于以下表1中。

在一些情况下，所述粉末组合物通过其所有组分的流化床造粒来制备。在一些情况下，该药物粉末组合物包含活性剂、增稠剂、载体和糖醇。在一些情况下，该活性剂是无定形的，例如，至少20％无定形的。在一些情况下，将活性剂与例如增稠剂一起喷雾干燥。在一些情况下，该增稠剂是低粘度等级的粘合剂，例如hpmc。在一些情况下，该糖醇是甘露糖醇。在一些情况下，该糖醇具有约53至约300微米的粒径大小。在一些情况下，所有组分聚集在一起，这足以承受装置的递送并确保沉积在相同位置。在一些情况下，该聚集足够松散以在沉积在粘膜上后立即分裂成单个组分。在一些情况下，该粉末组合物的粒径大小为约50微米至约150微米，例如，约150微米。在一些情况下，该粉末组合物具有小于55°的休止角，例如，小于50°、45°、40°、35°、30°或25°。在一些情况下，该粉末组合物不含流化剂。

表1.

实施例

实施例1：dhe粉末组合物的制备

dhe组合物成分的内容和量示于表2中。

表2.鼻内dhe组合物

dhe，双氢麦角胺甲磺酸盐；mcc-1，第一微晶纤维素(ph-f20jp)；mcc-2，第二微晶纤维素(ph-301)；hpmc，羟丙基甲基纤维素；sd，喷雾干燥；tcp，三碱式磷酸钙。

*migranal鼻腔喷雾剂(valeantpharmaceuticalsinternational,inc.)

dhe粉末制剂9：约1至约8mg(例如，4mg)的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐；约5至约15mg(例如，5mg)的甘露糖醇；以及约5至约15mg(例如，11mg)的微晶纤维素。该粉末颗粒的平均粒径大小可为约20至约100微米。

dhe粉末制剂10：约1至约8mg(例如，4mg)的双氢麦角胺或其药学上可接受的盐；约0.1至约5mg(例如，1mg)的hpmc；约5至约15mg(例如，5mg)的甘露糖醇；以及约5至约15mg(例如，10mg)的微晶纤维素。该粉末颗粒的平均粒径大小可为约20至约100微米。

制备组合物的方法

1.喷雾干燥方法

喷雾干燥的dhe/mcc混合物：对于dhe粉末制剂2和3，使用dhe甲磺酸盐(tokyochemicalindustry,co.,ltd.)和微晶纤维素(ph-f20jp，asahikaseicorporation)的甲醇悬浮液混合物(比例为10:90)通过喷雾干燥器buchib-290制备喷雾干燥的dhe/mcc混合物。

喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物：对于dhe粉末制剂4至7，使用dhe甲磺酸盐(euticalss.p.a.)、微晶纤维素(ph-f20jp，asahikaseicorporation)和hpmc(methocele3premiumlv，dowchemicalcompany)的甲醇悬浮液混合物(比例为24:73.6:2.4)通过喷雾干燥器buchib-290制备喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物。

喷雾干燥的dhe/hpmc混合物：使用dhe甲磺酸盐(tokyochemicalindustry,co.,ltd.)和hpmc(methocele3premiumlv，dowchemicalcompany)的甲醇悬浮液混合物(比例为90:10)通过喷雾干燥器buchib-290制备喷雾干燥的dhe/hpmc混合物。

喷雾干燥的dhe/hpmc混合物：使用dhe甲磺酸盐(tokyochemicalindustry,co.,ltd.)和pvp(17pf，basfse)的甲醇悬浮液混合物(比例为90:10)通过喷雾干燥器buchib-290制备喷雾干燥的dhe/pvp混合物。

2.dhe粉末制剂的制造方法

dhe粉末制剂1：根据表2中的组成，通过在研钵中研磨dhe甲磺酸盐(tokyochemicalindustry,co.,ltd.)、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备dhe粉末制剂1。

dhe粉末制剂2：使用制备的喷雾干燥的dhe/mcc混合物。

dhe粉末制剂3：根据表2中的组成，通过在瓶中混合喷雾干燥的dhe/mcc混合物和微晶纤维素(ph-f20jp，asahikaseicorporation)来制备dhe粉末制剂3。

dhe粉末制剂4：根据表2中的组成，通过在瓶中混合喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)、d-(-)-甘露糖醇(wakopurechemicalsindustries,ltd.)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备dhe粉末制剂4。

dhe粉末制剂5：根据表2中的组成，通过在瓶中混合喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物和d-(-)-甘露糖醇(wakopurechemicalsindustries,ltd.)来制备dhe粉末制剂5。

dhe粉末制剂6：根据表2中的组成，通过在瓶中混合喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)、d-(-)-甘露糖醇(wakopurechemicalsindustries,ltd.)、l-(+)-抗坏血酸(wakopurechemicalsindustries,ltd.)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备dhe粉末制剂6。

dhe粉末制剂7：根据表2中的组成，通过在瓶中混合喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物、d-(-)-甘露糖醇(wakopurechemicalsindustries,ltd.)和l-(+)-酒石酸(wakopurechemicalsindustries,ltd.)来制备dhe粉末制剂7。

dhe粉末制剂8：根据表2中的组成，通过喷雾干燥的dhe/hpmc混合物(约5微米)、微晶纤维素(ph-f20jp，约20-23微米)和甘露糖醇(约53-300微米)的流化床造粒来制备dhe粉末制剂8。

dhe粉末制剂a：根据表2中的组成，通过在瓶中混合晶体形式的dhe(tokyochemicalindustry,co.,ltd.)、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备dhe粉末制剂a。

dhe粉末制剂b：根据表2中的组成，通过在瓶中混合晶体形式的dhe(tokyochemicalindustry,co.,ltd.)、l-(+)-酒石酸(wakopurechemicalsindustries,ltd.)和d-(-)-甘露糖醇(wakopurechemicalsindustries,ltd.)来制备dhe粉末制剂a。

测量方法

通过激光衍射系统(mastersizer2000，malverninstrumentsltd.)在干粉分散条件下测定每种活性剂、赋形剂和粉末制剂的粒度。

实施例2：鼻内双氢麦角胺组合物在灵长类动物中的药代动力学研究

本文所述的研究被设计用于评估使用本文所述的dhe粉末组合物进行鼻内施用后血浆双氢麦角胺(dhe)的药代动力学，并将通过鼻内施用这样的组合物获得的药代动力学谱与通过各种给药途径施用的比较性dhe组合物的药代动力学谱进行比较。该研究利用食蟹猴(macacafascicularis，目的育种(purposebred))，因为这类猴的鼻腔在形态学上与人的鼻腔相似，并且通常用作实验动物。

方法

动物。根据公认的动物福利标准，使用6只4至6岁的雄性食蟹猴(macacafascicularis，目的育种)。

测试的粉末组合物列于表2中。将每种dhe制剂肌肉内或鼻内施用于食蟹猴(3至6kg)。在给药后，按时间顺序将血液收集到含有肝素钠的管中。使用lc-ms/ms(triplequad6500或api4000，absciex)测定血浆样品中的dhe浓度。

dhe粉末组合物的剂量水平被设定为0.5或0.6mg/只。作为对比，比较性组合物的剂量包括肌肉内注射被设定为0.1mg/只以及鼻内施用被设定为0.6mg/只。

使用如上所述的fit-lizer分配器鼻内施用粉末dhe组合物，并通过使用呼吸监测装置确认施用。

使用人工启动的装置施用鼻内溶液以递送物质，并且通过使用呼吸监测装置确认施用，同时保持另一个鼻孔闭合。

使用一次性针和注射器在肱肌内进行肌肉内注射。

取样。每个给药日进行用于药代动力学分析的血液取样。取样点如下：给药前，给药后2、5、10、15、20、30、60、180分钟(共9个点)。用含有肝素钠的注射器从股静脉抽取血液。立即将血液在冰上冷却，离心(4℃，1710cg，3000rpm，15分钟)，并将血浆储存在深度冷冻器(-70℃或更低)中。

药代动力学分析。使用lc/ms/ms分析方法测定血浆样品中的dhe浓度。测量cmax、tmax和auc0-t参数。一些结果总结于以下表3和表4中，并图示于图1a至图1f和图2a至图2b中。

表3.在猴中施用dhe后的血浆dhe浓度

表4.在猴中的dhepk参数

实施例3：x射线粉末衍射(xypd)分析

对于未处理的dhe甲磺酸盐、喷雾干燥的dhe/mcc混合物和喷雾干燥的dhe/mcc/hpmc混合物，使用bruckerd2phaserx射线衍射仪进行它们的xrpd，以评价dhe的结晶度。图3a至图3c包含比较几种dhe制剂的x射线衍射谱图的叠加，该dhe制剂包含单独的dhe或者dhe与mcc或mcc/hpmc。

实施例4：扫描电子显微镜(sem)分析

通过使用polaronautocoatere5200将粉末分散到粘合剂碳涂覆的涂有金/钯薄导电层的样品短柱上来制备sem样品。使用以高真空模式运行的装配有everhart-thornley(二次电子)检测器的feiquanta200sem来分析样品。图4是一组几种dhe制剂的扫描电子显微镜(sem)扫描，该dhe制剂包含单独的dhe或者dhe与mcc、mcc/hpmc或pvp。

实施例5-1和5-2：吲哚美辛

吲哚美辛的物理性质

类型：小分子

分子量：357.0

水溶性：0.937μg/ml(在25℃下)

logp：4.27

实施例5-1.

通过将与mcc和hpmc一起喷雾干燥的吲哚美辛与另外的mcc混合来制备吲哚美辛粉末制剂。吲哚美辛粉末制剂、吲哚美辛液体混悬剂和晶体形式的吲哚美辛粉末制剂施用于猴。测定每种制剂的血浆吲哚美辛浓度和相应的药代动力学参数。

实施例5-2.

鼻内吲哚美辛组合物的制备

表5.鼻内吲哚美辛组合物

imc，吲哚美辛；mcc-1，第一微晶纤维素(ph-f20jp)；mcc-2，第二微晶纤维素(ph-301)；hpmc，羟丙基甲基纤维素；fd，冷冻干燥；tcp，三碱式磷酸钙。

制备组合物的方法

冷冻干燥的吲哚美辛：对于imc粉末制剂1，使用借助50％乙醇溶解的饱和吲哚美辛(wakopurechemicalindustries,ltd.)溶液通过冷冻干燥器(labconcofreezonetriad冷冻干燥系统，thermofisherscientificinc.)在以下条件下制备冷冻干燥的吲哚美辛。

imc粉末制剂1：根据表5中的组成，通过在研钵中研磨冷冻干燥的吲哚美辛、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备imc粉末制剂1。

imc粉末制剂a：根据表5中的组成，通过在瓶中混合晶体形式的吲哚美辛(wakopurechemicalindustries,ltd.)、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备imc粉末制剂a。

鼻内吲哚美辛组合物在灵长类动物中的药代动力学研究

表6.在猴中施用鼻内吲哚美辛组合物后的血浆吲哚美辛浓度

blq：低于定量下限(<1ng/ml)

表7.在猴中的吲哚美辛pk参数

本文所述的研究被设计用于评估使用本文所述的吲哚美辛粉末组合物进行鼻内施用后血浆吲哚美辛的药代动力学，并将通过鼻内施用这样的组合物获得的药代动力学谱与鼻内施用的比较性吲哚美辛组合物进行比较。该研究使用食蟹猴(macacafascicularis，目的育种)，因为这类猴的鼻腔在形态学上与人的鼻腔相似，并且通常用作实验动物。

根据公认的动物福利标准，使用四只5至8岁的雄性食蟹猴(macacafascicularis，目的育种)。

测试的粉末组合物列于表5中。将每种鼻内吲哚美辛组合物鼻内施用于食蟹猴(5至6kg)。在给药后，按时间顺序将血液收集到含有肝素钠的管中。使用lc-ms/ms(lc系统：shimadzu30a，shimadzucorporation；ms/ms系统：api4000，absciex)测定血浆样品中的吲哚美辛浓度。吲哚美辛粉末组合物的剂量水平被设定为1.0mg/只。

使用如上所述的fit-lizer分配器鼻内施用鼻内吲哚美辛组合物，并通过使用呼吸监测装置确认施用。

取样。每个给药日进行用于药代动力学分析的血液取样。取样点如下：给药前，给药后10、30、60、120和240分钟(共6个点)。用含有肝素钠的注射器从股静脉抽取血液。立即将血液在冰上冷却，离心(4℃，1710cg，3000rpm，15分钟)，并将血浆储存在深度冷冻器(-70℃或更低)中。

药代动力学分析。使用lc/ms/ms分析方法测定血浆样品中的吲哚美辛浓度。测量cmax、tmax和auc0-t参数。一些结果总结于以下表6和表7中，并图示于图5中。

x射线粉末衍射(xrpd)分析

对于未处理的吲哚美辛和冷冻干燥的吲哚美辛，使用rigakuultimaiv(rigakucorporation)进行它们的xrpd，以评价吲哚美辛的结晶度。图6包含比较包括单独吲哚美辛在内的几种吲哚美辛制剂的x射线衍射谱图的叠加。

粒度分析

对于含有冷冻干燥的吲哚美辛、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)的imc粉末制剂1，使用mastersizer2000(malverninstrumentslimited)通过激光衍射方法分析它们的粒度。一些结果总结于表8中。imc粉末制剂1的平均粒度(体积在50％下)为22.1μm。

表8.鼻内吲哚美辛组合物的粒度分布

实施例6：睾酮

睾酮的物理性质

类型：小分子

分子量：288.4

水溶性：23.4μg/ml(在25℃下)

logp：3.32

鼻内睾酮组合物的制备

表9.鼻内睾酮组合物

tss，睾酮；mcc-1，第一微晶纤维素(ph-f20jp)；mcc-2，第二微晶纤维素(ph-301)；hpmc，羟丙基甲基纤维素；fd，冷冻干燥；tcp，三碱式磷酸钙。

制备组合物的方法

冷冻干燥的睾酮：对于tss粉末制剂1，使用借助50％乙醇溶液溶解的4mg/ml睾酮溶液(wakopurechemicalindustries,ltd.)溶液通过冷冻干燥器(labconcofreezonetriad冷冻干燥系统，thermofisherscientificinc.)在以下条件下制备冷冻干燥的睾酮。

睾酮粉末制剂的制备方法

tss粉末制剂1：根据表9中的组成，通过在研钵中研磨冷冻干燥的睾酮、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备tss粉末制剂1。

tss粉末制剂a：根据表9中的组成，通过在瓶中混合晶体形式的睾酮(wakopurechemicalindustries,ltd.)、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)来制备tss粉末制剂a。

鼻内睾酮组合物在灵长类动物中的药代动力学研究

表10.在猴中施用鼻内睾酮组合物后的血浆睾酮浓度

blq：低于定量下限(<4ng/ml)

表11.在猴中的睾酮pk参数

本文所述的研究被设计用于评估使用本文所述的睾酮粉末组合物进行鼻内施用后血浆睾酮的药代动力学，并将通过鼻内施用这样的组合物获得的药代动力学谱与鼻内施用的比较性睾酮组合物进行比较。该研究使用食蟹猴(macacafascicularis，目的育种)，因为这类猴的鼻腔在形态学上与人的鼻腔相似，并且通常用作实验动物。

根据公认的动物福利标准，使用两只5至8岁的雄性食蟹猴(macacafascicularis，目的育种)。

测试的粉末组合物列于表9中。将每种鼻内睾酮组合物鼻内施用于食蟹猴(5至6kg)。在给药后，按时间顺序将血液收集到含有肝素钠的管中。使用abbottarchitecti2000(testosterone，abottjapaninc.)通过免疫测定来测定血浆样品中的睾酮浓度。睾酮粉末组合物的剂量水平被设定为2.0mg/只。

使用如上所述的fit-lizer分配器鼻内施用鼻内睾酮组合物，并通过使用呼吸监测装置确认施用。

取样。每个给药日进行用于药代动力学分析的血液取样。取样点如下：给药前，给药后10、30、60、120和240分钟(共6个点)。用含有肝素钠的注射器从股静脉抽取血液。立即将血液在冰上冷却，离心(4℃，1710cg，3000rpm，15分钟)，并将血浆储存在深度冷冻器(-70℃或更低)中。

药代动力学分析。使用eia方法测定血浆样品中的睾酮浓度。测量cmax、tmax和auc0-t参数。一些结果总结于以下表10和表11中，并图示于图7中。

x射线粉末衍射(xrpd)分析

对于未处理的吲哚美辛、喷雾干燥的吲哚美辛和冷冻干燥的吲哚美辛，使用rigakuultimaiv(rigakucorporation)进行它们的xrpd，以评价睾酮的结晶度。图8包含比较包括单独睾酮在内的两种睾酮制剂的x射线衍射谱图的叠加。

粒度分析

对于含有冷冻干燥的睾酮、两种类型的微晶纤维素(ph-f20jp和ph-301，asahikaseicorporation)和三碱式磷酸钙(iclperformanceproductslp)的tss粉末制剂1，使用mastersizer2000(malverninstrumentslimited)通过激光衍射方法分析它们的粒度。一些结果总结于表12中。tss粉末制剂1的平均粒度(体积在50％下)为25.6μm。

表12.鼻内睾酮组合物的粒度分布

实施例7：咪达唑仑

通过将与mcc和hpmc一起喷雾干燥的咪达唑仑与另外的mcc混合来制备咪达唑仑粉末制剂。咪达唑仑粉末制剂、咪达唑仑液体混悬剂和晶体形式的咪达唑仑粉末制剂施用于猴。测定每种制剂的血浆咪达唑仑浓度和相应的药代动力学参数。

实施例8：苯巴比妥

通过将与mcc和hpmc一起喷雾干燥的苯巴比妥与另外的mcc混合来制备苯巴比妥粉末制剂。苯巴比妥粉末制剂、苯巴比妥液体混悬剂和晶体形式的苯巴比妥粉末制剂施用于猴给药。测定每种制剂的血浆苯巴比妥浓度和相应的药代动力学参数。

实施例9：用鼻内粉末组合物治疗偏头痛

在健康人中鼻内施用三种剂量的本发明的dhe粉末制剂以及dhe的皮下或肌内注射，以评价相对于dhe注射的药代动力学、剂量比例、安全性、耐受性、相对生物利用度。

实施例10：粉末组合物的制备

粉末组合物由本申请中公开的活性剂以及本文公开的一种或多种赋形剂制成，该赋形剂例如是本文公开的任何量的载体(例如，微晶纤维素)、增稠剂(例如，hpmc)、流化剂(例如，tcp)、糖醇(例如，甘露糖醇)和ph调节物/ph调节剂(例如，抗坏血酸、酒石酸)。

所述活性剂可以是吲哚美辛、睾酮、咪达唑仑、苯巴比妥或其任何组合。

所述活性剂还可以是去羟肌苷、齐多夫定、拉米夫定、阿扎那韦、奈非那韦、司他夫定、恩曲他滨、聚肌苷酸-聚胞苷酸、奥司他韦、扎那米韦、缬更昔洛韦、帕拉米韦、拉尼米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、两性霉素b、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氯胺酮、戊巴比妥钠、硫喷妥、异戊巴比妥、海索比妥、利多卡因、三唑仑、佐匹克隆、唑吡坦、右佐匹克隆、依替唑仑、氯噻西泮、溴替唑仑、氯甲西泮、艾司唑仑、咪达唑仑、硝西泮、氟硝西泮、地西泮、盐酸氯氮阿普唑仑、劳拉西泮、氯氟乙酯、溴西泮、利马扎封、水合氯醛、卡马西平、氯硝西泮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、加巴喷丁、阿片、吗啡、乙基吗啡、羟考酮、氢可酮、可待因、双氢可待因、芬太尼、瑞芬太尼、氟哌利多、左啡诺、美沙酮、美吡利啶、哌替啶、丁丙诺啡、布托啡诺、曲马多、他喷他多、纳呋拉啡、喷他佐辛、盐酸纳布啡、烯丙吗啡、依他佐辛、左洛啡烷、安乃近、阿司匹林、对乙酰氨基酚、麦角胺、双氢麦角胺、舒马普坦、依来曲普坦、佐米曲坦、利扎曲普坦、那拉曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲坦、阿维曲坦、拉司米地坦、奥塞吉泮、替卡吉泮、多奈哌齐、琥珀胆碱、双哌雄双酯、西地那非、伐地那非、阿扑吗啡、他达拉非、阿托品、东莨菪碱、甲溴后马托品、氯丙嗪、洋地黄毒苷、左美丙嗪、硫利达嗪、乙酰丙嗪、地高辛、甲基地高辛、异山梨醇、硝酸甘油、奎尼丁、丙吡胺、多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、依替福林、去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、地莫拉明、多沙普仑、纳洛酮、氟马西尼、替培啶、右美沙芬、氨溴索、溴己新、沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗、茶碱、麻黄碱、色甘酸钠、酮替芬、奥沙米特、曲尼司特、格拉司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、托烷司琼、吲地司琼、帕洛诺司琼、西沙必利、多潘立酮、甲氧氯普胺、曲美布汀、洛哌丁胺、甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬、洛索洛芬、双氯芬酸、噻洛芬酸、噻拉米特、卡巴克络磺酸、氨甲环酸、甲基碘解磷定、黄体酮、睾酮、脱氢表雄酮、雌激素、雌二醇、左炔诺孕酮、鱼精蛋白、亚叶酸、二巯丙醇、去铁胺、硫代硫酸钠、米非司酮、利培酮、奥氮平、沙利度胺、珠卡赛辛、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、洛匹那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿糖腺苷、碘苷、硝苯地平、尼莫地平、胺碘酮、氯雷他定、维a酸、卡莫司汀、贝前列素钠或其任何组合。所述活性剂还可以是胰岛素、人生长激素、降钙素、胰高血糖素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素(1-34)、胰高血糖素样肽-1、干扰素、白介素、促红细胞生成素、黄体生成素释放激素、促生长素抑制素、血管升压素、催产素、脑啡肽、促肾上腺皮质激素、生长激素释放激素、粒细胞集落形成刺激因子、甲状旁腺激素、促甲状腺激素释放激素、血管紧张素、催乳素、黄体生成素、肠抑胃肽(gip)、c肽、环孢菌素、fk-506、奥曲肽、卡培立肽、普兰林肽、兰瑞肽、依替巴肽、阿必鲁肽、帕瑞肽、特立帕肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、恩夫韦肽、齐考诺肽、艾卡拉肽、米伐木肽、奈西立肽、peglineatide、阿法诺肽、利那洛肽、利西拉肽、替度鲁肽、苯替酪胺、蓝肽二乙胺、地加瑞克、生长素释放肽、心房钠尿肽、其肽类似物或其任何组合。

本文描述的示例和实例仅为了说明性目的，并且本领域技术人员提出的各种修改或改变将包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求书的范围内。