包含人胰高血糖素和统计共聚氨基酸的可注射水溶液形式的组合物的制作方法

文档序号：17286392发布日期：2019-04-03 03:35阅读：361来源：国知局

人胰高血糖素用于治疗目的，诸如严重低血糖症的紧急治疗(也称为“拯救”)，但也用于进行体格检查的诊断情形中，例如，以抑制胃肠蠕动。还考虑了人胰高血糖素的其它应用，特别是其在双激素血糖过多调节系统(也称为人工胰腺)中以及先天性高胰岛素血症(其为以非常高的胰岛素水平为特征的罕见病)中的用途。

由于人胰高血糖素在开发具有治疗意图的稳定药品方面具有一些不利性质，其临床应用受到限制。实际上，由于人胰高血糖素在大的ph范围内形成原纤维的倾向性，其在生理ph下具有极低的溶解度和高的物理不稳定性。这就是为什么唯一的基于人胰高血糖素的商业产品(novonordisk和注射用胰高血糖素，elililly)呈冻干形式，以便即时复原的原因。

onoue等(pharm.res.2004，21(7)，1274-83)的研究已显示这些原纤维的潜在危险特征：原纤化的人胰高血糖素在培养的哺乳动物细胞中具有细胞毒性。

除了其物理不稳定性外，人胰高血糖素还经历各种类型的化学降解。在水溶液中，其迅速降解形成几种降解产物。kirsh等(internationaljournalofpharmaceutics，2000，203，115-125)已鉴定出至少16种人胰高血糖素的降解产物。因此，这种人胰高血糖素的化学降解是快速和复杂的。

人体胰高血糖素在溶液中的化学和物理稳定性差，已导致制药公司诸如novonordisk、elililly和最近freseniuskabi以冻干产物的形式销售这种人胰高血糖素，在即将注射时将其在酸性ph(ph＜3)下复原。冻干形式的人胰高血糖素更稳定，并且在即将使用时在酸性ph下制备制剂，使得可能获得澄清的溶液。然而，一旦将产品复原，其必须被快速使用，因为其在酸性复原缓冲液(reconstitutionbuffer)中经历极快的化学和物理降解，其中在组合物重原和/或胶凝化后24小时内出现人胰高血糖素原纤维。然而，该产品的这种呈现是不令人满意的，因为需要非常快速地使用该制剂。这种不稳定性不仅使其不可能在泵中使用其，而且其还在诊断用途中呈现导致大量产品损失的不利方面。事实上，由于这种类型的组合物在其制备后几小时不再可用，这导致浪费。

最后，即使在糖尿病患者的胰岛素治疗期间可能发生的严重低血糖反应的紧急治疗应用中，待复原的制剂也不理想，因为其涉及长而复杂的制备，例如的包装说明书描述了注射推荐剂量的5步骤程序。此外，locemia公司的一项研究表明，在紧急情况下应该进行复原的极少数人(约10％的参与者)能够递送适当的剂量。最后，人胰高血糖素溶液的酸性ph可在患者注射时产生疼痛。

因此，需要即用型人胰高血糖素溶液。现今，从临床上来讲使得能够递送人高血糖素的最先进的解决方案以不同的方式避开人胰高血糖素在水溶液中的稳定性问题。

locemia公司已开发了一种冻干的人胰高血糖素喷雾剂，其目前正在进行3期临床研究，意欲通过鼻内途径施用。该喷雾剂适用于所谓的“挽救”用途，即在严重低血糖的情况下，因为其是即用型的并因此而易于使用，与需要复原的溶液相反。然而，该产品不适用于泵或需要精确控制人胰高血糖素递送量的用途。

至于xeris，其开发了一种基于极性非质子溶剂(诸如dmso)的人胰高血糖素液体制剂，目前正在临床研究中进行测试。然而，尽管可以考虑注射用于“挽救”用途的有机溶剂的溶液，但对于长期使用，最好优选使用人胰高血糖素水溶液。已经考虑了包含与其它肽(特别是胰岛淀粉样多肽(amylin)或glp-1ra(胰高血糖素样肽-1受体激动剂))的组合的组合物。

最后，面对人胰高血糖素配制的困难，人胰高血糖素的类似物正在由大型制药公司诸如novonordisk、sanofi或elililly开发，以获得具有与药物用途相容的稳定性的制剂。然而，与人源肽相比，其一级序列已被修饰的这些肽可给患者带来安全风险。

因此，在溶液中存在一个主要有利方面，所述有利方面使得可能改善人胰高血糖素在ph接近生理ph(也即6.0至8.0)的水溶液中的溶解和稳定性(化学和物理两个方面)。这可能使得患者在紧急情况下更容易使用的药品，但其也可开辟人胰高血糖素的新的治疗应用领域，例如，诸如其在双激素人工胰腺中的用途。

现有技术提出了解决方案以试图解决该问题。

一些文献建议使用碱性ph。例如，us2015291680教导了通过使用8.8至9.4的ph并通过使用阿魏酸或四氢姜黄素来以1mg/ml溶解人胰高血糖素。然而，除了使用碱性ph的事实之外，该解决方案还呈现导致人胰高血糖素随时间推移而产生相当有限的稳定性的不利方面。jackson等的论文(curr.diab.rep.，2012，12，705-710)提出在碱性ph(约10)下配制人胰高血糖素，以限制原纤维形成。然而，该解决方案不能防止人胰高血糖素的快速化学降解。

另一方面，申请wo2014096440(novozyme)考虑在白蛋白和聚山梨醇酯存在的情况下使用微酸性ph(约5.5)，以通过降低原纤维形成速率来改善稳定性。然而，该解决方案提供了稳定性的有限改善。现有技术中描述的使得可能获得人胰高血糖素的澄清溶液并防止人胰高血糖素的聚集、胶凝化或沉淀的大多数解决方案涉及使用表面活性剂、去垢剂或其它已知的增溶剂。

例如，matilainen等(j.pharm.sci.，2008，97，2720-2729和eur.j.pharm.sci.，2009，36，412-420)描述了使用环糊精以限制人胰高血糖素的原纤维形成速率。然而，所提供的改善似乎不足以考虑在泵中使用。

所提出的解决方案包括亲水性表面活性剂：

-gb1202607(novonordisk)描述了使用阴离子或阳离子洗涤剂。

-us6384016(novonordisk)和us2011097386(biodel)使用溶血磷脂(或溶血卵磷脂)。

-wo2015095389(aegis)描述了非离子表面活性剂诸如十二烷基麦芽糖苷，用于改善治疗剂的生物利用度，在通过施用于粘膜或表皮进行递送的情况下，特别是在眼、鼻、口服或鼻泪管分娩的情况下。该文献描述了烷基糖苷的存在导致人胰高血糖素在眼部位的吸收的改善，

-申请wo2012059764(arecor)描述了阳离子表面活性剂，更准确地说，芳族氯化铵。

上述文献中指出的表面活性剂对于皮下途径的长期使用可能毒性或刺激性太大。例如，已知溶血磷脂(或溶血卵磷脂)由于其溶血特性而裂解红细胞。在皮下注射中，这可导致组织的局部损伤和注射部位的疼痛。在通过泵连续注射的情况下，这可导致针插入部位的疼痛和/或刺激。国际申请wo2011138802(sunpharma)描述了在聚乙二醇化脂质(聚乙二醇化二硬脂酰磷脂酰乙醇胺)存在的情况下，在ph5-7.5的胶束水溶液中的人胰高血糖素的即用型溶液。然而，garay等(expertopindrugdeliv(2012)9，1319-1323)教导聚乙二醇既具有免疫原性又具有抗原性。这可能对具有抗peg抗体的患者有害。此外，ganson等(j.allergyclin.immunol.(2015)doi：10.1016/jjaci.2015.10.034)描述了关于与40kda甲氧基聚乙二醇(mpeg)偶联的pegnivacogin的临床研究在640名患者中的3名中导致了始于第一剂pegnivacogin的炎症反应。在这三名患者中，两名患者符合过敏反应标准，一名患者具有孤立的皮肤反应；每个事件都被认为是严重的，并且一名甚至被认为对患者有生命危险。这些不良事件导致临床试验停止并引起聚乙二醇化化合物的副作用问题。

文献wo2013101749(latitude)描述了人胰高血糖素的纳米乳剂。然而，就化学稳定性而言，要求相对适中的性能，即，组合物在37℃下3-7天后包含至少75％的初始浓度。

另外，应该注意，到目前为止，据申请人所知，在临床研究中没有测试呈水溶液形式的包含人胰高血糖素的药物制剂。

因此，仍然需要ph接近生理ph(6.0至8.0)的液体水性制剂，所述水性制剂使得能够溶解和获得令人满意的人胰高血糖素稳定性(在物理稳定性和化学稳定性方面)。更特别地，需要这样的制剂，其可用于双激素泵(胰岛素/人胰高血糖素)。

对于tan等(diabetes，2013，62，1131-138)，该需要是特别清楚的，所述文献显示将人胰高血糖素与glp-1ra组合是治疗肥胖和糖尿病的有吸引力的提议。然而，能够在ph接近生理ph(6.0至8.0)的水溶液中以稳定的方式配制人胰高血糖素，允许更有利的条件，以能够改善对酸性或碱性条件敏感的glp-1ra的稳定性。

根据本发明的具有羧酸根电荷和疏水基团hy的共聚氨基酸表现出优异的抗水解性。这尤其可以在加速条件下(例如在碱性ph(ph12)下的水解试验中)显示出来。

另外，例如fenton氧化型的强制氧化试验表明，具有羧酸根电荷和疏水基团hy的共聚氨基酸具有良好的抗氧化性。

因此，本发明涉及呈可注射水溶液形式的物理稳定的组合物，其ph值为6.0-8.0，至少包含：

a)人体胰高血糖素，和

b)具有羧酸根电荷和疏水基团hy的共聚氨基酸，所述共聚氨基酸由谷氨酸或天冬氨酸单元组成，并且所述疏水基团hy为下式i的基团：

其中

-gpr为式ii的基团：

-gpa为式iii或iii’的基团：

-gpc为式iv的基团：

-*表示不同基团的连接位点；

-a为等于0或1的整数；

-b为等于0或1的整数；

-p为等于1或2的整数；以及

○如果p等于1，则a等于0或1并且gpa为式iii’的基团，以及

○如果p等于2，则a等于1并且gpa为式iii的基团；

-c为等于0或1的整数，并且如果c等于0，则d等于1或2；

-d为等于0、1或2的整数；

-r为等于0或1的整数；以及

○如果r等于0，则式i的疏水基团通过疏水基团的羰基与共聚氨基酸的n-末端位置处的氮原子之间的共价键与共聚氨基酸键合，从而形成源自共聚氨基酸前体的n-末端位置处的胺官能团与疏水基团前体所具有的酸官能团的反应的酰胺官能团，以及

○如果r等于1，则式i的疏水基团：

·通过疏水基团的氮原子与共聚氨基酸的羰基之间的共价键与共聚氨基酸键合，从而形成源自疏水基团的前体的胺官能团与由共聚氨基酸的前体所具有的酸官能团之间的反应的酰胺官能团，或者

·通过疏水基团的羰基与共聚氨基酸的n-末端位置处的氮原子之间的共价键与共聚氨基酸键合，从而形成源自疏水基团的前体的酸官能团与由共聚氨基酸的前体所具有的n末端位置处的胺官能团的反应的酰胺官能团；

-r为选自由以下组成的组的基团：

○直链或支链二价烷基，如果gpr为式ii的基团，则其包含2至12个碳原子；

○直链或支链二价烷基，如果gpr为式ii的基团，则其包含2至11个碳原子，所述烷基具有一个或多个-conh2官能团，以及

○未取代的醚或聚醚基团，其包含4至14个碳原子以及1至5个氧原子；

-a为含有1至6个碳原子的直链或支链烷基；

-b为直链或支链烷基，任选地包含芳环，包含1至9个碳原子；

-cx为直链或支链单价烷基，其中x表示碳原子数目；以及：

○如果p等于1，则x为11至25(11≤x≤25)；

○如果p等于2，则x为9至15(9≤x≤15)，

-疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0＜i≤0.5；

-当共聚氨基酸具有几个疏水基团时，它们是相同的或不同的，

-谷氨酸或天冬氨酸单元中的聚合度dp为5至250；

-游离酸官能团以选自由na⁺和k⁺组成的组的碱性阳离子的盐形式存在。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于ph为6.6至7.8。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于ph为7.0至7.8。

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于ph为6.8至7.4。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述疏水基团选自式i的疏水基团，其中p等于1，并且如果x小于或等于14(x≤14)，则r＝0或r＝1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述疏水基团选自式i的疏水基团，其中p等于1，并且如果x为15至16(15≤x≤16)，则r＝1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述疏水基团选自式i的疏水基团，其中p等于1，并且如果x大于17(17≤x)，则r＝1并且r为醚或聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述疏水基团选自式i的疏水基团，其中如果p等于1，则x为17至25(17≤x≤25)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述疏水基团选自其中p等于1的式i的疏水基团(由下式v表示)：

gpr、gpa、gpc、r和a具有上文中给出的定义。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中r等于1(r＝1)，并且a等于0(a＝0)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中r等于1(r＝1)，并且a等于1(a＝1)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至12个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至6个碳原子的二价烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至6个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至4个碳原子的二价烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至4个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2个碳原子的二价烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii’的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至5个碳原子并且具有一个或多个酰胺官能团(-conh2)的二价烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水为团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至5个碳原子并且具有一个或多个酰胺官能团(-conh2)的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为选自由下式所表示的基团组成的组的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于基团r通过相对于酰胺官能团(-conh2)的δ或ε位(或位置4或5处)的碳所具有的酰胺官能团与共聚氨基酸键合。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的直链醚或聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为包含4至6个碳原子的醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为由式x7的式表示的醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为选自由下式所示的基团组成的组的聚醚基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为式x3的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为式x4的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为式x5的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii或式ii’的基团，其中r为式x6的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为选自由下式所表示的基团组成的组的聚醚基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为式x5的聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式v的疏水基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为式x6的聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于0(a＝0)，并且r等于0(r＝0)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa选自由下式所示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y1的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y2的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y3的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y4的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y5的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y6的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y7的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中a等于1(a＝1)，并且式iii’的基团gpa为式y8的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由下文中所表示的式iva、ivb或ivc的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpc具有式iva。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由其中b等于0的式iva、ivb或ivc的基团(分别对应于下文中所表示的式ivd、ive或ivf)组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中gpc对应于其中b＝0的式iv或iva，以及对应于式ivd。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中式iv(其中b＝1)的基团gpc选自由其中b为氨基酸残基的基团组成的组，所述氨基酸残疾选自由下式所表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式v的基团，其中式的基团gpc对应于其中b＝1的式iv或iva，选自由其中b为氨基酸残基的基团组成的组，所述氨基酸残基选自由下式所示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由直链烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由支链烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含11至14个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由下式所表示的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含15至16个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含17至25个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含17至18个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由下式所表示的烷基组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式v的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含18至25个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于式i的疏水基团选自其中a＝1并且p＝2的式i的疏水基团，由下式vi所表示：

其中

gpr、gpa、gpc、r和a具有上文中给出的定义。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至12个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至6个碳原子的二价烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至6个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至4个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至4个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2个碳原子的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii’的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至5个碳原子并且具有一个或多个酰胺官能团(-conh2)的二价烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水为团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含2至5个碳原子并且具有一个或多个酰胺官能团(-conh2)的二价直链烷基。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为选自由下式所表示的基团组成的组的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中参与将所述gpr基团与共聚氨基酸键合的酰胺官能团的形成的gpr基团的胺官能团由相对于酰胺官能团(-conh2)的δ或ε位(或位置4或5处)的碳所具有。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含4至14个碳原子和1至5个氧原子的未取代的直链醚或聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述醚基团是r含4至6个碳原子的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于所述醚基团为式x7的

在一个实施方案中，所述组合物的特征在于疏水基团是式vi的基团，其中gpr是式ii的基团，其中r是聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为包含6至10个碳原子和2至3个氧原子的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为选自由下式所表示的基团组成的组的直链聚醚基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为式x3的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为式x4的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为式x5的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中gpr为式ii的基团，其中r为式x6的直链聚醚基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iii的基团gpa选自由下文所表示的式iiia、iiib和iiic的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iii的基团gpa为下文中所表示的式iiib的基团：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iii的基团gpa为式iiic的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由下文中所表示的式iva、ivb或ivc的基团组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中基团gpc具有式iva。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由其中b等于0的式iva、ivb或ivc的基团(分别对应于由下文中所表示的式ivd、ive或ivf)组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中基团gpc对应于其中b＝0的式iv或iva，并且其对应于式ivd。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含9至15个碳原子的直链烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含9至15个碳原子的支链烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含9或10个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含11至15个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含11至13个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由下式所表示的烷基组成的组：

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团为式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由包含14或15个碳原子的烷基组成的组。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团是式vi的基团，其中式iv的基团gpc选自由以下基团组成的组，在所述基团中cx选自由下式所表示的基团组成的组：

具有羧酸根电荷和至少一种式i的疏水基团的共聚氨基酸在本说明书中也可被称为“共聚氨基酸”。

在一个实施方案中，组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自下式viia的共聚氨基酸：

其中，

·d独立地表示-ch2-式团(天冬氨酸单元)或-ch2-ch2-基团(谷氨酸单元)，

·hy为选自式i、v或vi的疏水基团的疏水基团，其中r＝1且gpr是式ii的基团，

·x表示h或选自包含金属阳离子的组的阳离子实体；

·n+m表示共聚氨基酸的聚合度dp，即每条共聚氨基酸链的单体单元的平均数，并且5≤n+m≤250；r’1为选自由h、c2至c10直链酰基、c4至c10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸酯组成的组的基团，

·r’2为-nr’r”基团，相同或不同的r’和r”选自由h、c2至c10直链或支链或环状烷基、苄基组成的组，并且所述烷基r’和r”一起任选地形成一个或多个饱和、不饱和和/或芳族碳环和/或任选地包含选自由o、n和s组成的组的杂原子；

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy为式v或式vi的基团，其中r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy为式v或式vi的基团，其中gpr具有式ii。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy为式v的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式v并且gpc为式ivd的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式v并且gpc为式ivd的基团，其中x＝13。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式v且gpc为式ivd的基团，其中x＝15。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式v且gpc为式ivd的基团，其中x＝17。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式v且gpc为式ivd的基团，其中x＝19。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy为式vi的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy为式vi的基团，其中r＝1且gpr具有式ii。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy为式vi的基团，其中r＝1且gpr具有式ii，并且对于gpc，b＝0。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式vi，gpr具有式ii并且gpc为式ivd的基团。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式vi，gpr具有式ii并且gpc为式ivd的基团且r＝1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中hy具有式vi，gpr具有式ii并且gpc为式ivd的基团，其中x为11至15。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于当共聚氨基酸包含天冬氨酸单元时，则共聚氨基酸可以另外地包含式viii和/或viii’的单体单元：

在一个实施方案中，组合物的特征在于r1为选自由c2至c10直链酰基、c4至c10支链酰基、苄基、末端“氨基酸”单元和焦谷氨酸酯组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于r1为选自由c2至c10直链酰基或c4至c10支链酰基组成的组的基团。

在一个实施方案中，组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中基团d为基团-ch2-(天冬酰胺单元)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸选自式viia的共聚氨基酸，其中基团d为-ch2-ch2-基团(谷氨酰胺单元)。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团数目与谷氨酸或天冬酰胺单元数目之间的比率i为0.007至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.02至0.2。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.007至0.15。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.02至0.08。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi，其中基团cx包含9至10个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.03至0.15。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi，其中基团cx包含11至12个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.015至0.1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi，其中基团cx包含11至12个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.02至0.08。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi，其中基团cx包含13至15个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.1。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式vi，其中基团cx包含13至15个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.06。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.007至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.3。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.015至0.2。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，其中基团cx包含11至14个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.1至0.2。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，其中基团cx包含15至16个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.04至0.15。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，其中基团cx包含17至18个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.02至0.06。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，其中基团cx包含19至25个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.06。

在一个实施方案中，组合物的特征在于疏水基团对应于式v，其中基团cx包含19至25个碳原子，并且疏水基团数目与谷氨酸或天冬氨酸单元数目之间的比率i为0.01至0.05。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为10至250。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为10至200。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为15至150。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为15至100。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为15至80。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为15至65。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为20至60。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为20至50。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于n+m为20至40。

本发明还涉及具有羧酸根电荷和式i的疏水基团以及所述疏水基团的前体的所述共聚氨基酸。

具有羧酸根电荷和式i的疏水基团的共聚氨基酸在6至8的ph、25℃的温度下可溶于蒸馏水中，浓度低于100mg/ml。

本发明还涉及用于制备稳定的可注射组合物的方法。

“可溶的”应理解为意指能够在25℃在蒸馏水中制备浓度小于100mg/ml的澄清无颗粒溶液。

“溶液”应理解为意指使用根据药典ep8.0(根据2.9.20条款)和us＜790＞的程序产生的不含可见颗粒的液体组合物。

“物理稳定的组合物”应理解为意指在某一温度下一定的储存时间后满足欧洲、美国和国际药典中描述的目视检查标准的组合物，即澄清且不含可见颗粒以及也无色的组合物。

“化学稳定的组合物”应理解为意指在某一温度下一定的储存时间后，呈现活性成分的最低恢复并且符合适用于药品的规格的组合物。

用于测量蛋白质或肽的稳定性的常规方法在于借助于硫磺素t(也称为tht)测量原纤维的形成。该方法使得可能在使得能够加速该现象加速的温度和搅拌条件下通过测量荧光的增加来测量原纤维形成之前的滞后时间。根据本发明的组合物在原纤维形成之前具有滞后时间，其明显大于胰高血糖素在目标ph下的滞后时间。

“可注射水溶液”应理解为意指满足ep和us药典的条件并且足可以注射的液体的水基溶液。

“由谷氨酸或天冬氨酸单元组成的共聚氨基酸”应理解为意指通过肽键键合在一起的谷氨酸或天冬氨酸单元的非环状直链，所述链具有对应于链的一个末端的羧酸的c-末端部分和对应于链的另一末端的胺的n-末端部分。

“烷基”应理解为是指不包含杂原子的直链或支链碳链。

共聚氨基酸是统计或嵌段共聚氨基酸。

共聚氨基酸是谷氨酸和/或天冬氨酸单元链中的统计共聚氨基酸。

在式中，*表示不同的所表示元素的连接位点；

在式i、v和vi中，*表示疏水基团与共聚氨基酸的连接位点。基团hy通过酰胺官能团与聚氨基酸连接。

在式ii和ii’中，*从左至右分别表示gpr与以下部分的连接位点：

-与共聚氨基酸以及

-如果a＝1则与gpa，或者如果a＝0则与gpc。

在式iii和iii’中，*从左到右分别表示gpa与以下部分的连接位点：

-如果r＝1则与gpr，或者如果r＝0则与共聚氨基酸，以及

-与gpc。

在式iv中，*表示gpc与以下部分的连接位点：

-如果a＝1则与gpa，如果r＝1且a＝0则与gpr，或者如果r＝0且a＝0则与共聚氨基酸。

不同的基团gpr、gpa和gpc之间的所有连接为酰胺官能团。

基团hy、gpr、gpa、gpc和d各自独立地与下一个单体单元相同或不同。

当共聚氨基酸包含一个或多个天冬氨酸单元时，其(它们)可进行结构重排。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于所获得的共聚氨基酸另外地包含式viii和/或viii’的单体单元：

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpc对应于式ivd，其中x＝16并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝17并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝19并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpc对应于式iva，其中b＝1，b为x＝15并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpc对应于式iva，其中b＝1，b为x＝11并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝9并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝11并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝23+/-5，i＝0.05+/-0.02，并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-，gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

通过比较源自疏水基团的信号的积分与源自共聚氨基酸主链的信号的积分，通过d2o中的¹hnmr估计聚合度dp和比率i的值。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝35+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r等于-ch2-ch2-，gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝35+/-5，i＝0.10+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r等于-ch2-ch2-，gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝35+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r等于-ch2-ch2-，gpc对应于式ivd，其中x＝16并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝23+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝17并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝19并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝30+/-5，i＝0.10+/-0.03并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝23+/-5，i＝0.07+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝23+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝26+/-5，i＝0.04+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-，gpc对应于式iva，其中b＝1，b为x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝35+/-5，i＝0.13+/-0.04并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝l，gpr对应于式ii，其中r是-ch2-ch2-，gpc对应于式iva，其中b＝1，b为x＝11并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝23+/-5，i＝0.05+/-0.02且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1，gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝19并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝25+/-5，0.033≤i≤0.05，并且式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpc对应于式ivd，其中x＝15并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝30+/-5，0.028≤i≤0.04，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝17并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝45+/-10，0.018≤i≤0.028，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd其中x＝17并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝60+/-10，0.014≤i≤0.02，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝17并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝25+/-5，0.033≤i≤0.05，并且式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝0，p＝1；gpr对应于式ii，其中r为gpc对应于式ivd，其中x＝19并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，i＝0.05+/-0.02，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-，gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝11并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝35+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2，gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-，gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝11并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝65+/-5，i＝0.05+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2，gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-，gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝11并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，i＝0.04+/-0.02并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2，gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-，gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，i＝0.03+/-0.01并且至少一种式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2，gpr对应于式ii，其中r为gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸是式vii或viia的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，i＝0.07+/-0.02并且至少一种式i的疏水性基团选自由式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2，gpr对应于式ii，其中r为gpa对应于式iiib，gpc对应于式ivd，其中x＝9并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝27+/-5，0.031≤i≤0.045，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝11并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，0.037≤i≤0.055，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝22+/-5，0.037≤i≤0.055，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝60+/-10，0.014≤i≤0.02，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸为式vii或viib的共聚氨基酸，其中dp＝40+/-5，0.022≤i≤0.029，并且至少一个式i的疏水基团选自式i的基团，其中r＝1，a＝1，p＝2；gpr对应于式ii，其中r为-ch2-ch2-；gpa对应于式iiib；gpc对应于式ivd，其中x＝13并且cx为

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧酸酐衍生物的开环聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过如综述论文adv.polym.sci.2006，202，1-18(deming，t.j.)中所述的谷氨酸n-羧酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸，所述谷氨酸n-羧酸酐衍生物选自谷氨酸甲酯n-羧酸酐(gluome-nca)、谷氨酸苄酯n-羧酸酐(gluobzl-nca)和谷氨酸叔丁酯n-羧酸酐(gluotbu-nca)。

在一个实施方案中，谷氨酸n-羧酸酐衍生物为l-谷氨酸甲酯n-羧酸酐(l-gluome-nca)。

在一个实施方案中，谷氨酸n-羧酸酐衍生物为l-谷氨酸苄酯n-羧酸酐(l-gluobzl-nca)。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过如出版物nature1997，390，386-389(deming，t.j.)中所述，使用过渡金属的有机金属复合物作为引发剂(initiator)，通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过如专利fr2,801,226(touraud，f.等)以及该专利中所引用的参考文献中所述，使用氨或伯胺作为引发剂，通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过如出版物j.am.chem.soc.2007，129，14114-14115(luh.等)所述使用六甲基二硅氮烷作为引发剂或如出版物j.am.chem.soc.2008，130，12562-12563(luh.等)中所述使用甲烷硅基化胺作为引发剂，通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于用于合成共聚氨基酸所源自的通过谷氨酸n-羧酸酐衍生物或天冬氨酸n-羧酸酐衍生物的聚合获得的聚氨基酸的方法包括酯官能团水解的步骤。

在一个实施方案中，酯官能团的该水解步骤可由酸性介质中的水解或碱性介质中的水解组成，或其可通过氢化来进行。

在一个实施方案中，酯基团的该水解步骤是酸性介质中的水解。

在一个实施方案中，通过氢化进行酯基团的该水解步骤。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过具有较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过具有较高分子量的聚氨基酸的酶促解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过具有较高分子量的聚氨基酸的化学解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过具有较高分子量的聚氨基酸的酶促和化学解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过选自由聚谷氨酸钠和聚天冬氨酸钠组成的组的具有较高分子量的聚氨基酸的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过具有较高分子量的聚谷氨酸钠的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸源自通过具有较高分子量的聚天冬氨酸钠的解聚获得的聚氨基酸。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸是通过使用用于形成酰胺键的方法将疏水基团接枝到聚-l-谷氨酸或聚-l-天冬氨酸上而获得的，所述方法是本领域技术人员所公知的。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸是通过使用用于形成酰胺键(用于肽合成)的方法将疏水基团接枝到聚-l-谷氨酸或聚-l-天冬氨酸上而获得的。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于共聚氨基酸是通过如专利fr2,840,614(chan，y.p.；等)中所述将疏水基团接枝到聚-l-谷氨酸或聚-l-天冬氨酸上而获得的。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为40mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为30mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为20mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为10mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为5mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为2.5mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为1mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸的浓度至多为0.5mg/ml。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸相对于胰高血糖素的重量比为1.5至25。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸相对于胰高血糖素的重量比为2至20。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸相对于胰高血糖素的重量比为2.5至15。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸相对于胰高血糖素的重量比为2至10。

在一个实施方案中，具有羧酸根电荷和疏水基团的共聚氨基酸相对于胰高血糖素的重量比为2至7。

人胰高血糖素的使用剂量根据应用而变化。

在低血糖症的急诊治疗中，推荐剂量为1mg，通过肌内或静脉内途径(如果体重小于25kg，则为0.5mg)。该施用使用浓度为1mg/ml的人胰高血糖素溶液进行。

在泵中，考虑的日剂量约为0.5mg；因此，溶液可包含0.25mg/ml至5mg/ml的人胰高血糖素。

在一个实施方案中，溶液可包含0.5mg/ml至3mg/ml的人胰高血糖素。

在肥胖症的治疗中，考虑的日剂量约为0.5mg，因此，溶液可包含0.25mg/ml至5mg/ml的人胰高血糖素。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度为0.25mg/ml至5mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度为0.5mg/ml至4mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度为0.75mg/ml至3mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度为0.75mg/ml至2.5mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度为0.75mg/ml至2mg/ml。

在一个实施方案中，人胰高血糖素的浓度为1mg/ml至2mg/ml。

在一个实施方案中，[疏水基团]/[人胰高血糖素]的摩尔比小于20。

在一个实施方案中，[疏水基团]/[人胰高血糖素]的摩尔比小于15。

在一个实施方案中，[疏水基团]/[人胰高血糖素]的摩尔比小于10。

在一个实施方案中，[疏水基团]/[人胰高血糖素]的摩尔比小于5。

在一个实施方案中，[疏水基团]/[人胰高血糖素]的摩尔比小于2.5。

在一个实施方案中，[疏水基团]/[人胰高血糖素]的摩尔比小于1.5。

人胰高血糖素是高度保守的多肽，其包含具有以下序列的29个氨基酸残基的简单链：h-his-ser-gln-gly-thr-phe-thr-ser-asp-tyr-ser-lys-tyr-leu-asp-ser-arg-arg-ala-gln-asp-phe-val-gln-trp-leu-met-asn-thr-oh。

其可通过重组肽合成以不同方式获得。

人胰高血糖素可从许多来源获得。例如，由bachem通过肽合成产生的人胰高血糖素可以特别地根据参考407473获得。

在一个实施方案中，组合物另外包含烟碱化合物或其衍生物之一。

在一个实施方案中，组合物包含烟酰胺。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度为10mm至160mm。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度为20mm至150mm。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度为40mm至120mm。

在一个实施方案中，烟酰胺的浓度为60mm至100mm。

在一个实施方案中，组合物另外包含聚阴离子化合物。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物选自由羧酸多元酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐组成的组。

在一个实施方案中，羧酸选自由柠檬酸、酒石酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐组成的组。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物选自由磷酸多元酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐组成的组。

在一个实施方案中，磷酸多元酸为三磷酸盐及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物为柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物为酒石酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物为三磷酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为1mm至20mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为2mm至15mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为3mm至12mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，聚阴离子化合物的浓度为5mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为1mm至20mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为2mm至15mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为3mm至12mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为10mm。

在一个实施方案中，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为10mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至3mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于0.5mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为5mm。

在一个实施方案中，对于1mg/ml至2mg/ml的胰高血糖素浓度，柠檬酸及其na⁺、k⁺、ca²⁺或mg²⁺盐的浓度为5mm。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含胃肠激素。

“胃肠激素”应理解为意指选自由以下组成的组的激素：glp-1ra，其为人胰高血糖素样肽-1受体的激动剂(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)胰高血糖素样)，以及gip(葡萄糖-依赖性促胰岛素肽)、胃泌酸调节素(人胰高血糖素原的衍生物)、肽yy、胰岛淀粉样多肽、缩胆囊素、胰多肽(pp)、胃饥饿素和肠抑素、其类似物或衍生物和/或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素为选自由艾塞那肽或(astra-zeneca)、利拉鲁肽或(novonordisk)、利西拉肽或(sanofi)、阿必鲁肽或(gsk)或度拉糖肽或(elililly&co)、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐组成的组的glp-1ra(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)的类似物或衍生物。

在一个实施方案中，胃肠激素为普兰林肽或(astra-zeneca)。

在一个实施方案中，胃肠激素为艾塞那肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素为利拉鲁肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素为利西拉肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素为阿必鲁肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素为度拉糖肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，胃肠激素为普兰林肽或其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐。

当用于指肽或蛋白质时，“类似物”应理解为意指其中一个或多个氨基酸的组成残基被其它氨基酸残基取代和/或其中已消除了一个或多个氨基酸的组成残基和/或其中已添加了一个或多个氨基酸的组成残基的肽或蛋白质。对于类似物的本定义，可容许的同源性百分比为50％。

当用于指肽或蛋白质时，“衍生物”应理解为意指已被不存在于参照的肽或蛋白质或类似物中的取代基化学修饰的肽或蛋白质或类似物，即已通过生成共价键以引入取代基而被修饰的肽或蛋白质。

在一个实施方案中，取代基选自由脂肪链组成的组。

在一个实施方案中，胃肠激素的浓度在0.01mg/ml至10mg/ml的范围内。

在一个实施方案中，艾塞那肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在0.04mg/ml至0.5mg/ml的范围内。

在一个实施方案中，利拉鲁肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在1mg/ml至10mg/ml的范围内。

在一个实施方案中，利西拉肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在0.01mg/ml至1mg/ml的范围内。

在一个实施方案中，普兰林肽、其类似物或衍生物及其药学上可接受的盐的浓度在0.1mg/ml至5mg/ml的范围内。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物通过混合通过复原冻干物获得的人胰高血糖素溶液以及glp-1ra(胰高血糖素样肽-1受体激动剂)glp-1ra的溶液、glp-1ra的类似物或衍生物来产生，所述glp-1ra溶液是商购可得的或由冻干物复原的。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为0mm至100mm的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含浓度为15mm至50mm的缓冲剂。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物包含选自由磷酸盐缓冲剂、三(三羟甲基氨基甲烷)或柠檬酸钠组成的组的缓冲剂。

在一个实施方案中，缓冲剂是磷酸钠。

在一个实施方案中，缓冲剂是三(三羟甲基氨基甲烷)。

在一个实施方案中，缓冲剂是柠檬酸钠。

在一个实施方案中，组合物另外包含锌盐，特别是氯化锌。

在一个实施方案中，锌盐的浓度为50至5000μm。

在一个实施方案中，锌盐的浓度为100至2000μm。

在一个实施方案中，锌盐的浓度为200至1500μm。

在一个实施方案中，锌盐的浓度为200至1000μm。

在一个实施方案中，锌浓度使得[锌]/[胰高血糖素]的摩尔比为0.1至2.5。

在一个实施方案中，锌浓度使得[锌]/[胰高血糖素]的摩尔比为0.2至2。

在一个实施方案中，锌浓度使得[锌]/[胰高血糖素]的摩尔比为0.5至1.5。

在一个实施方案中，锌浓度使得[锌]/[胰高血糖素]的摩尔比为1。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含防腐剂。

在一个实施方案中，防腐剂选自由单独的或混合的间甲酚和苯酚组成的组。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含抗氧化剂。

在一个实施方案中，抗氧化剂选自甲硫氨酸。

在一个实施方案中，防腐剂的浓度为10mm至50mm。

在一个实施方案中，防腐剂的浓度为10mm至40mm。

在一个实施方案中，根据本发明的组合物另外包含表面活性剂。

在一个实施方案中，表面活性剂选自由丙二醇或聚山梨醇酯组成的组。

根据本发明的组合物可以另外包含添加剂诸如张力剂。

在一个实施方案中，张力剂选自由以下组成的组：氯化钠、甘露醇、蔗糖、山梨糖醇和甘油。

根据本发明的组合物可以另外包含根据药典且与以常规浓度使用的人胰高血糖素和glp-1ra相容的所有赋形剂。

本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其特征在于其通过干燥和/或冻干获得。

在局部和全身性释放的情况下，考虑的施用方式是通过静脉内、皮下、皮内或肌内途径。

还考虑了透皮、口服、鼻、阴道、眼、颊部、肺部施用途径。

本发明还涉及ph为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含人胰高血糖素。

本发明还涉及ph为6.6至7.8的单剂量制剂，其包含人胰高血糖素和胃肠激素(如上定义的)。

在一个实施方案中，单剂量制剂另外包含如上定义的取代的共聚氨基酸。

在一个实施方案中，制剂呈可注射溶液的形式。在一个实施方案中，glp-1ra、glp-1ra的类似物或衍生物选自包括以下的组：艾塞那肽利拉鲁肽利西拉肽阿必鲁肽度拉糖肽或其衍生物之一。

在一个实施方案中，胃肠激素是艾塞那肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是利拉鲁肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是利西拉肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是阿必鲁肽。

在一个实施方案中，胃肠激素是度拉糖肽。

此外并且同样重要的是，本申请人能够在具有羧酸根电荷和至少一种根据本发明的疏水基团的共聚氨基酸存在下验证人胰高血糖素保持其作用(无论是单独还是与胃肠激素组合)。

根据本发明的组合物的制备具有以下有利方面：其可通过将人胰高血糖素溶液、glp-1ra溶液、glp-1ra的类似物或衍生物溶液和具有羧酸根电荷和至少一种根据本发明的疏水基团的共聚氨基酸溶液在水溶液中或以冻干形式简单混合来进行。如果需要，将制剂的ph调整至ph7。

在一个实施方案中，在与glp-1ra、glp-1ra的类似物或衍生物在水溶液中和以冻干形式混合之前，通过超滤浓缩人胰高血糖素和取代的共聚氨基酸的混合物。

如果需要，在赋形剂诸如甘油、间甲酚和聚山梨醇酯()方面通过在混合物中加入这些赋形剂的浓缩溶液来调整混合物的组成。如果需要，将ph调整至7。

部分a

aa：其中p＝1的疏水分子的合成

在下表中疏水基团由接枝至共聚氨基酸上之前的相应疏水分子表示。

表1a：根据本发明合成的疏水分子的列表和结构。

实施例aa1：分子aa1

分子a1：通过棕榈酰氯与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

将棕榈酰氯(23.0g，83.7mmol)在丙酮((167ml)中的溶液在90分钟内滴加到l-脯氨酸(10.6g，92.1mmol)在1n含水氢氧化钠(230ml；230mmol)中的溶液中。于室温下搅拌14h后，将非均相混合物冷却至0℃，然后通过烧结过滤器过滤，得到白色固体，将其用水(2x100ml)洗涤，然后用二异丙基醚(100ml)洗涤。将固体减压干燥。然后将固体在回流下溶解于200ml水中，然后加入8ml37％的盐酸溶液直至获得ph＝1。然后将乳白色反应混合物冷却至0℃。将得到的沉淀物通过烧结过滤器过滤，然后用水(5x50ml)洗涤，直至获得具有6.0至8.0的生理ph值的滤液，随后在50℃的烘箱中真空干燥过夜。通过在二异丙基醚中重结晶纯化产物。得到白色固体。

收率：22.7g(77％)。

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.19-1.45(24h)；1.58-1.74(2h)；1.88-2.14(3h)；2.15-2.54(3h)；3.47(1h)；3.58(1h)；4.41(0.1h)；4.61(0.9h)6.60-8.60(1h)。

分子a2：通过分子a1与boc-乙二胺之间的反应获得的产物。

将n，n-二异丙基乙胺(dipea)(68.8g，532.3mmol)、1-羟基苯并三唑(hobt)(37.1g，274.6mmol)，然后n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亚胺(edc)(53.1g，277.0mmol)在室温下依次加入到分子a1(75.1g，212.4mmol)在1500ml氯仿中的溶液中。在室温下搅拌15min后，加入boc-乙二胺(boc-乙二胺)(37.6g，234.7mmol)在35ml氯仿中的溶液。在室温下搅拌18h后，加入0.1nhcl溶液(2.1l)，然后加入饱和nacl溶液(1l)。分离各相，然后依次用0.1nhcl/饱和nacl溶液(2.1l/1l)、饱和nacl溶液(2l)、饱和nahco3溶液(2l)，然后饱和nacl溶液(2l)洗涤有机相。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。通过在二异丙基醚(3x400ml)中研磨来纯化所得的固体，在40℃下真空干燥后得到固体。

收率：90.4g(86％)。

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.20-1.37(24h)；1.44(9h)；1.54-1.70(2h)；1.79-1.92(1h)；1.92-2.04(1h)；2.03-2.17(1h)；2.17-2.44(3h)；3.14-3.36(4h)；3.43(1h)；3.56(1h)；4.29(0.1h)；4.51(0.9h)；4.82(0.1h)；5.02(0.9h)；6.84(0.1h)；7.22(0.9h)。

分子aa1

将4m盐酸在二噁烷(100ml，400mmol)中的溶液于0℃下滴加到分子a2(20.1g，40.5mmol)在330ml二氯甲烷中的溶液中。在室温下搅拌3h30后，将溶液减压浓缩。通过快速色谱法(甲醇、二氯甲烷)纯化残余物，得到为盐酸盐的分子aa1的白色固体。

收率：16.3g(93％)。

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.07-1.40(24h)；1.49-1.63(2h)；1.77-2.18(4h)；2.18-2.45(2h)；3.14-3.32(2h)；3.42-3.63(2h)；3.63-3.84(2h)；4.37(0.1h)；4.48(0.9h)；6.81-8.81(4h)。

lc/ms(esi)：396.5；(计算的([m+h]⁺)：396.4)。

实施例aa2：分子aa2

分子a3：15-甲基十六烷-1-醇。

将呈芯片形式的镁(9.46g，389mmol)在氩气下引入三颈烧瓶中。用无水thf(40ml)覆盖镁，在室温下加入几滴1-溴-3-甲基丁烷以引发反应。在观察到放热反应和介质的轻微混浊之后，在90min内滴加剩余的1-溴-3-甲基丁烷(53.87g，357mmol)，同时介质的温度保持稳定在50℃至60℃。然后将反应介质在70℃下加热2h。

在0℃下，将12-溴-1-十二烷醇(43g，162.1mmol)在thf(60ml)中的溶液滴加到充有氩气的三颈烧瓶中的溶解在nmp(62ml)中的cucl(482mg，4.86mmol)溶液中。然后以使介质的温度保持在20℃以下的方式将临时制备的热有机镁溶液的溶液滴加到该溶液中。然后将混合物在室温下搅拌16h。将介质冷却至0℃并通过加入1nhcl水溶液直至ph为1来终止反应，并用乙酸乙酯萃取介质。用饱和nacl溶液洗涤有机相并经na2so4干燥后，过滤溶液并真空浓缩，得到油状物。在用dcvc于硅胶(环己烷、乙酸乙酯)上纯化后，得到在室温下结晶的油状物。

收率：32.8g(74％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.14(2h)；1.20-1.35(22h)；1.50-1.55(3h)；3.64(2h)。

分子a4：15-甲基十六烷酸。

在室温下将高锰酸钾(38.2g，241.5mmol)以小份加入到分子a3(20.65g，80.5mmol)和四丁基溴化铵(14.02g，42.5mmol)在乙酸/二氯乙烷/水(124/400/320ml)的混合物中的溶液中。在回流下搅拌5h并回到室温后，通过逐渐加入5nhcl来将介质在ph1下进行酸化。然后逐渐加入na2so3(44.6g，354.3mmol)直至介质变色。水相用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相经na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、乙酸)上纯化后，得到白色固体。

收率：19.1g(定量)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.14(2h)；1.22-1.38(20h)；1.51(1h)；1.63(2h)；2.35(2h)。

分子a5：通过分子a4与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

在0℃下，将二环己基碳二亚胺(dcc)(8.01g，38.8mmol)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)(4.47g，38.8mmol)依次加入到分子a4(10g，37mmol)在thf(360ml)中的溶液中。在室温下搅拌17h后，将介质冷却至0℃持续20min，通过烧结过滤器过滤。将l-脯氨酸(4g，37.7mmol)、三甲基胺(34ml)和水(30ml)加入滤液中。在室温下搅拌20h后，将介质用1nhcl水溶液处理直至ph为1。用二氯甲烷(2x125ml)萃取水相。将合并的有机相用1nhcl水溶液(2x100ml)、水(100ml)，然后饱和nacl水溶液(100ml)进行洗涤。在经na2so4干燥后，过滤有机相，真空浓缩，然后通过色谱法在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、乙酸)上纯化残余物。

收率：9.2g(72％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.86(6h)；1.14(2h)；1.22-1.38(20h)；1.50(1h)；1.67(2h)；1.95-2.10(3h)；2.34(2h)；2.49(1h)；3.47(1h)；3.56(1h)；4.61(1h)。

lc/ms(esi)：368.3；(计算的([m+h]⁺)：368.6)。

分子a6：通过分子a5与boc-乙二胺之间的反应获得的产物。

在室温下将三乙基胺(tea)(5.23ml)和2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)加入到分子a5(9.22g，25.08mmol)在thf/dmf(200/50ml)的混合物中的溶液中。搅拌10min后，加入boc-乙二胺(4.42g，27.6mmol)。在室温下搅拌17h后，将混合物在0℃下用水(300ml)稀释并冷搅拌20min。将形成的沉淀物通过烧结过滤器过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和nahco3溶液洗涤，用na2so4洗涤，过滤，真空浓缩，并通过快速色谱(乙酸乙酯、甲醇)纯化残余物。

收率：6.9g(54％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.86(6h)；1.15(2h)；1.22-1.38(20h)；1.43(9h)；1.50(1h)；1.64(4h)；1.85(1h)；1.95(1h)；2.10(1h)；2.31(2h)；3.20-3.35(3h)；3.45(1h)；3.56(1h)；4.51(1h)；5.05(1h)；7.24(1h)。

lc/ms(esi)：510.6；(计算的([m+h]⁺)：510.8)。

分子aa2

在0℃下，将4nhcl的二噁烷溶液(13ml)加入到分子a6(5.3g，10.40mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。在0℃搅拌5h后，将介质真空浓缩，溶解于水中并冻干，得到为盐酸盐的分子aa2的白色固体。

收率：4.6g(99％)

¹hnmr(d2o，ppm)：0.91(6h)；1.22(2h)；1.22-1.50(20h)；1.63(3h)；1.98(1h)；2.10(2h)；2.26(1h)；2.39(1h)；2.43(1h)；3.22(2h)；3.45-3.60(3h)；3.78(1h)；4.42(1h)。

lc/ms(esi)：410.4；(计算的([m+h]⁺)：410.7)。

实施例aa3：分子aa3

分子a7：通过分子a1与boc-三(乙二醇)二胺之间的反应获得的产物。

通过对分子a1(4.0g，11.3mmol)和boc-三(乙二醇)二胺(3.1g，12.4mmol)应用与用于制备分子a2的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、甲苯)纯化后得到无色油状物。

收率：5.5g(84％)。

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.09-1.39(24h)；1.44(9h)；1.64(2h)；1.79-2.01(2h)；2.06-2.43(4h)；3.23-3.68(14h)；4.33(0.2h)；4.56(0.8h)；5.25(1h)；6.49(0.2h)；7.13-7.50(0.8h)。

分子aa3

通过对分子a7(5.5g，9.4mmol)应用与用于制备分子aa1的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到为盐酸盐的分子aa3的白色固体。

收率：4.3g(92％)。

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.08-1.40(24h)；1.40-1.52(2h)；1.71-2.02(4h)；2.02-2.31(2h)；2.90-2.98(2h)；3.15-3.47(5h)；3.50-3.66(7h)；4.24(0.6h)；4.32(0.4h)；7.83(0.6h)；7.95(3h)；8.17(0.4h)。

lc/ms(esi)：484.6；(计算的([m+h]⁺)：484.4)。

实施例aa4：分子aa4

分子a8：通过分子a1与boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。

通过对分子a1(4.5g，12.7mmol)和boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(4.5g，14.0mmol)应用与用于制备分子a2的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到黄色油状物。

收率：7.7g(92％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.22-1.37(24h)；1.44(9h)；1.59-1.67(2h)；1.67-2.00(6h)；2.06-2.45(4h)；3.18-3.76(18h)；4.28(0.2h)；4.52(0.8h)；4.69-5.04(1h)；6.77(0.2h)；7.20(0.8h)。

分子aa4

通过对分子a8(7.7g，11.8mmol)应用与用于制备分子aa1的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到黄色油状物。用二异丙基醚共蒸发使得可能获得为盐酸盐的呈白色固体的分子aa4，将其在50℃下真空干燥。

收率：5.4g(76％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.08-1.40(24h)；1.49-1.65(2h)；1.76-2.39(10h)；3.07-3.28(3h)；3.34-3.80(15h)；4.34(0.05h)；4.64(0.95h)；7.35(0.05h)；7.66-8.58(3.95h)。

lc/ms(esi)：556.7；(计算的([m+h]⁺)：556.5)。

实施例aa5：分子aa5

分子a9：通过分子a1与n-boc-l-赖氨酸甲酯之间的反应获得的产物

通过对分子a1(4g，11.3mmol)和n-boc-l-赖氨酸甲酯(3.2g，12.4mmol)应用与用于制备分子a2的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到无色油状物。

收率：4.9g(73％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；0.99-1.54(37h)；1.54-1.75(3h)；1.75-2.04(3h)；2.04-2.41(4h)；2.94-3.19(2h)；3.19-3.81(5h)；4.28-4.64(2h)；4.94(1h)；6.45(0.1h)；7.36(0.9h)。

lc/ms(esi)：596.7；(计算的([m+h]⁺)：596.5)。

分子a10：通过用氨处理分子a9获得的产物。

将320ml的7n氨的甲醇溶液加入到分子a9(4.9g，8.2mmol)在10ml甲醇中的悬浮液中。在室温下于封闭的气氛中搅拌19h后，再加入100ml氨溶液。在室温下于封闭的气氛中搅拌24h后，将反应介质减压浓缩。通过在回流下于二异丙基醚(100ml)中研磨来纯化残余物，得到白色固体，将其在50℃下真空干燥。

收率：4.1g(85％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.06-1.57(37h)；1.57-1.79(3h)；1.88-2.41(7h)；3.09(2h)；3.49(1h)；3.62(1h)；4.34(1h)；4.51(1h)；4.69-4.81(1h)；5.43(0.95h)；5.57(0.05h)；6.25(0.05h)；6.52(0.95h)；6.83(0.05h)；7.11(0.95h)。

分子aa5

通过对分子a10(388mg，0.67mmol)应用与用于制备分子aa1的方法类似的方法，在通过二异丙基醚中研磨纯化后得到为盐酸盐的分子aa5的白色固体。

收率：292mg(85％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.06-2.34(38h)；2.61-2.81(2h)；3.29-3.68(2h)；4.05-4.17(1.7h)；4.42(0.3h)；7.00(1h)；7.16(0.7h)；7.43(0.3h)；7.73-8.04(3.7h)；8.16(0.3h)。

lc/ms(esi)：481.6；(计算的([m+h]⁺)：481.4)。

实施例aa6：分子aa6

分子a11：通过硬脂酰氯与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

通过对分子l-脯氨酸(5.0g，43.4mmol)和硬脂酰氯(12.0g，39.6mmol)应用与用于制备分子a1的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到白色固体。

收率：5.37g(36％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.26-1.37(28h)；1.64-1.70(2h)；1.88-2.10(3h)；2.36(2h)；2.54-2.58(1h)。；3.46(1h)；3.56(1h)；4.62(1h)。

lc/ms(esi)：382.6；(计算的([m+h]⁺)：382.3)。

分子a12：通过分子a11与boc-三(乙二醇)二胺之间的反应获得的产物

使用dipea代替tea，通过对分子a11(33.81g，88.6mmol)和thf中的boc-三(乙二醇)二胺(26.4g，106.3mmol)应用与用于制备分子a6的方法类似的方法，在通过快速色谱(乙酸乙酯、甲醇)纯化后得到白色固体。

收率：43.3g(80％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.24(30h)；1.43(9h)；1.61(2h)；1.82(1h)；1.96(1h)；2.25-2.45(2h)；3.25-3.65(14h)；4.30(0.15h)；4.53(0.85h)；5.25(1h)；6.43(0.15h)；7.25(0.85h)。

lc/ms(esi)：612.6；(计算的([m+h]⁺)：612.9)。

分子aa6

通过对分子a12(43g，70.3mmol)应用与用于制备分子aa2的方法类似的方法，将在真空浓缩后得的残余物在乙腈中进行研磨。过滤悬浮液，用乙腈洗涤固体，然后用丙酮洗涤。真空干燥后，得到为盐酸盐的分子aa6的白色固体。

收率：31.2g(81％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.23(28h)；1.45(2h)；1.70-2.05(4h)；2.13(1h)；2.24(1h)；2.95(2h)；3.10-3.25(2h)；3.30-3.65(10h)；4.20-4.45(1h)；7.85-8.25(4h)。

lc/ms(esi)：512.4；(计算的([m+h]⁺)：512.8)。

实施例aa7：分子aa7

分子a13：通过花生四烯酸与l-脯氨酸之间的反应获得的产物

通过使用dipea代替tea，对花生四烯酸(15.51g，49.63mmol)和l-脯氨酸(6g，52.11mmol)应用与用于制备分子a5的方法类似的方法，在通过柱色谱在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、乙酸)上纯化后得到白色固体。

收率：12.9g(63％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.28(34h)；1.66(2h)；1.95-2.15(2h)；2.34(2h)；2.45(1h)；3.47(1h)；3.56(1h)；4.60(1h)。

lc/ms(esi)：410.4；(计算的([m+h]⁺)：410.6)。

分子a14：通过分子a13与boc-1-氨基-4，7,10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。

通过对分子a13(10.96g，26.75mmol)和boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(10.29g，32.11mmol)应用与用于制备分子a12的方法类似的方法，在通过柱色谱在硅胶(环己烷、乙酸乙酯、甲醇)上纯化后得到固体。

收率：14.2g(75％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.24(32h)；1.43(9h)；1.57-2.00(8h)；2.10-2.45(4h)；3.20-3.75(18h)；4.30(0.20h)；4.55(0.80h)；5.03(1h)；6.75(0.20h)；7.20(0.80h)。

lc/ms(esi)：712.8；(计算的([m+h]⁺)：713.1)。

分子aa7

在对分子a14(14.25g，20.01mmol)应用与用于制备分子aa2的方法类似的方法后，将在反应介质真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并减压蒸发，将操作重复4次，得到作为盐酸盐的分子aa7的白色固体。

收率：12.7g(98％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(3h)；1.23(32h)；1.45(2h)；1.64(2h)；1.70-2.05(6h)；2.10-2.30(2h)；2.82(2h)；3.08(2h)；3.30-3.60(14h)；4.15-4.30(1h)；7.73-8.13(4h)。

lc/ms(esi)：612.7；(计算的([m+h]⁺)：612.9)。

实施例aa8：分子aa8

分子a15：通过l-亮氨酸与棕榈酰氯之间的反应获得的产物

通过对l-亮氨酸(15.0g，114.4mmol)和棕榈酰氯(34.5g，125mmol)应用与用于制备分子a1的方法类似的方法，通过在二异丙基醚中研磨获得白色固体。

收率：13.0g(31％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；0.96(6h)；1.16-1.35(24h)；1.55-1.77(5h)；2.23(2h)；4.55-4.60(1h)；5.88(1h)。

分子a16：通过分子a15与l-脯氨酸甲酯之间的反应获得的产物。

通过对分子a15(6.00g，16.2mmol)和l-脯氨酸甲酯(3.23g，19.5mmol)应用与用于制备分子a2的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到淡黄色油状物。

收率：5.8g(74％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.83-1.00(9h)；1.18-1.32(24h)；1.40-1.73(5h)；1.84-2.33(6h)；3.47-3.89(2h)；3.70(1.14h)；3.71(1.21h)；3.74(0.53h)；3.76(0.12h)；4.40-4.56(1h)；4.63-4.67(0.04h)；4.84(0.38)；4.90(0.40)；5.06(0.18)；5.99(0.18h)；6.08-6.21(0.82)。

lc/ms(esi)：481.6；(计算的([m+h]⁺)：481.4)。

分子a17：通过对分子a16的甲酯进行皂化获得的产物。

将1n氢氧化钠(13.5ml，13.5mmol)加入到分子a16(5.8g，12.06mmol)在30ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌20h后，将溶液用水稀释，然后在0℃下用20ml1n盐酸酸化。过滤沉淀物，然后用水(50ml)漂洗，然后将其溶解在50ml二氯甲烷中。将有机相经na2so4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到无色油状物。

收率：4.5g(80％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.85-0.99(9h)；1.14-1.41(24h)；1.43-1.72(5h)；1.87-2.47(7h)；3.48-3.55(0.6h)；3.56-3.62(0.4h)；3.83-3.90(0.4h)；3.90-3.96(0.6h)；4.52-4.56(0.6h)；4.56-4.59(0.4h)；4.80-4.86(0.4h)；4.86-4.91(0.6h)；6.05(0.4h)；6.11(0.6h)。

lc/ms(esi)：467.6；(计算的([m+h]⁺)：467.4)。

分子a18：通过boc-乙二胺与分子a17之间的反应获得的产物。

通过对a17(4.5g，9.64mmol)和boc-乙二胺(1.70g，10.61mmol)应用与用于制备分子a2的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到无色油状物。

收率：2.0g(34％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.83-0.99(9h)；1.19-1.32(24h)；1.44(9h)；1.48-2.37(14h)；3.09-3.99(4h)；4.28-5.01(2h)；5.64-6.04(1h)；6.87-7.06(1h)。

lc/ms(esi)：609.7；(计算的([m+h]⁺)：609.5)。

分子aa8

通过对分子a18(2g，3.28mmol)应用与用于制备分子aa1的方法类似的方法，在通过快速色谱(甲醇、二氯甲烷)纯化后得到为盐酸盐的分子aa8的固体。

收率：1.5g(90％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.83-1.00(9h)；1.18-1.32(24h)；1.37-1.77(5h)；1.93-2.41(6h)；3.07-3.97(6h)；4.44-4.77(2h)；7.66-8.21(2h)。

lc/ms(esi)：509.6；(计算的([m+h]⁺)：509.4)。

实施例aa9：分子aa9

分子a19：通过月桂酸与l-苯丙氨酸之间的反应获得的产物。

通过对月桂酸(8.10g，40.45mmol)和l-苯丙氨酸(7g，42.38mmol)应用与用于制备分子a5的方法类似的方法，获到白色固体。

收率：12.7g(98％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.86(3h)；1.10-1.30(16h)；1.36(2h)；2.02(2h)；2.82(1h)；3.05(1h)；4.42(1h)；7.15-7.30(5h)；8.05(1h)；12.61(1h)。

lc/ms(esi)：348.2；(计算的([m+h]⁺)：348.5)。

分子a20：通过分子a19与l-脯氨酸的甲酯的盐酸盐之间的反应获得的产物。

通过对分子a19(9.98g，28.72mmol)和l-脯氨酸的甲酯的盐酸盐(5.23g，31.59mmol)应用与用于制备分子a6的方法类似的方法，在通过柱色谱在硅胶(环己烷、乙酸乙酯)上纯化后得无色油状物。

收率：5.75g(44％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.10-1.30(16h)；1.50-1.75(3h)；1.80-2.02(3h)；2.17(2h)；2.65(0.5h)；2.95(1h)；3.05-3.20(1.5h)；3.50-3.65(1h)；3.75(3h)；4.29(0.5h)；4.46(0.5h)；4.70(0.1h)；4.95(0.9h)；6.20-6.30(1h)；7.15-7.30(5h)。

lc/ms(esi)：459.2；(计算的([m+h]⁺)：459.6)。

分子a21：通过对分子a20进行皂化获得的产物。

在0℃下，将氢氧化锂(lioh)(600.49mg，25.07mmol)加入到分子a20(5.75g，12.54mmol)在thf/甲醇/水(40/40/40ml)的混合物中的溶液中，然后将混合物在室温下搅拌20h。在真空中蒸发有机溶剂后，将水相在水中稀释，用1nhcl水溶液酸化直至ph为1。然后用乙酸乙酯萃取产物。将合并的有机相用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩，得到无色油状物。

收率：5.7g(定量)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.10-1.30(16h)；1.50-1.80(3h)；1.67-2.02(2h)；2.20(2h)；2.25(0.4h)；2.60(0.6h)；2.85-3.10(2.6h)；3.55-3.65(1.4h)；4.35(0.6h)；4.55(0.4h)；4.94(1h)；6.28(0.4h)；6.38(0.6h)；7.20-7.30(5h)。

lc/ms(esi)：445.2；(计算的([m+h]⁺)：445.6)。

分子a22：通过boc-乙二胺与分子a21之间的反应获得的产物。

通过对a21(5.67g，12.75mmol)和boc-乙二胺(2.25g，14.03mmol)应用与用于制备分子a6的方法类似的方法，在通过柱色谱硅在胶(二氯甲烷、甲醇)上纯化后得到无色油状物。

收率：5.7g(76％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.25(16h)；1.43(9h)；1.58(2.6h)；1.75-1.95(1.4h)；2.15-2.30(3h)；2.64(0.5h)；2.95-3.10(2.5h)；3.20-3.40(4h)；3.45(0.5h)；3.55(0.2h)；3.66(1h)；4.44(1h)；4.50(0.2h)；4.60(0.6h)；4.99(0.7h)；5.54(0.5h)；5.95(0.2h)；6.17(1h)；6.60(0.5h)；7.07(0.5h)；7.20-7.40(5h)。

lc/ms(esi)：587.4；(计算的([m+h]⁺)：587.8)。

分子aa9

在对分子a22(5.66g，9.65mmol)应用与用于制备分子aa2的方法类似的方法后，将在反应介质真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并减压蒸发，将操作重复4次，得到作为盐酸盐的分子aa9的白色泡沫。

收率：4.9g(97％)

¹hnmr(dmso-d6，120℃，ppm)：0.89(3h)；1.26(16h)；1.43(2h)；1.68(0.6h)；1.75-2.00(3h)；2.05-2.25(2.4h)；2.82-3.05(5h)；3.38(2h)；3.50-3.70(1.4h)；4.25(0.6h)；4.63(0.4h)；4.77(0.6h)；7.25-7.50(5h)；7.55-8.20(4h)。

lc/ms(esi)：487.4；(计算的([m+h]⁺)：487.7)。

实施例aa10：分子aa10

分子a23：通过哌啶甲酸与花生四烯酸之间的反应获得的产物

通过对花生四烯酸(2.30g，7.37mmol)和哌啶甲酸(1.00g，7.74mmol)应用与用于制备分子a5的方法类似的方法，在过滤酸化直至ph为1的水相，并用水，然后用二氯甲烷洗涤固体后获得白色固体。

收率：1.65g(53％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.07-1.88(37h)；2.10(1h)；2.28-2.45(2h)；2.52(1h)；2.91-3.17(1.5h)；3.42(0.5h)；3.72(0.5h)；3.84(0.5h)；4.08(0.5h)；4.56(0.5h)。

lc/ms(esi)：424.4；848.0；(计算的([m+h]⁺)：424.4；([2m+h]⁺)：847.8)。

分子a24：通过分子a23与boc-1-氨基-4，7,10-三氧杂-13-十三烷胺之间的反应获得的产物。

在室温下将dipea(1.01g，7.79mmol)和tbtu(1.31g，4.09mmol)依次加入分子a23(1.65g，3.89mmol)在20mlthf中的悬浮液中。搅拌30分钟后，加入boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷胺(1.37g，4.28mmol)，将反应介质在室温下搅拌18h。减压蒸发溶剂后，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，将有机相依次用饱和nahco3水溶液、1nhcl水溶液、饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱法(环己烷、乙酸乙酯、甲醇)纯化后得到白色固体。

收率：1.97g(70％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.15-2.70(54h)；3.10-3.46(6h)；3.46-3.71(12.6h)；3.92(0.4h)；4.17(0.6h)；4.49(0.4h)；4.80-5.16(1h)；6.35-6.76(1h)。

lc/ms(esi)：726.8；(计算的([m+h]⁺)：726.6)。

分子aa10

通过对分子a24(1.97g，2.71mmol)应用与用于制备分子aa1的方法类似的方法，在蒸发溶剂，于丙酮中研磨，过滤和用丙酮洗涤，然后在50℃下减压干燥后，得到分子aa10的白色固体。

收率：1.66g(92％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.86(3h)；1.09-1.90(42h)；2.05-2.68(5h)；2.45-2.68(1h)；2.78-3.19(6h)；3.36-3.44(2h)；3.44-3.60(10h)；3.69-3.87(1h)；4.20(0.4h)；4.35(0.6h)。

lc/ms(esi)：626.7；(计算的([m+h]⁺)：626.5)。

实施例aa12：分子aal2

分子a26：通过肉豆蔻酰氯与l-脯氨酸之间的反应获得的产物

在0℃下，将肉豆蔻酰氯(322g，1.30mol)在二氯甲烷(1.63l)中的溶液在1h内缓慢加入到l-脯氨酸(300.40g，2.61mol)在2n氢氧化钠水溶液(1.63l)中的溶液中。在添加结束时，将反应介质的温度在2h内恢复至20℃，然后再搅拌2h。将混合物冷却至0℃，然后在15分钟内加入37％hcl溶液(215ml)。将反应介质在0℃下搅拌10min，然后在0℃至20℃下搅拌1h。分离有机相，将其用10％hcl溶液(3x430ml)、饱和nacl水溶液(430ml)洗涤，经na2so4干燥，通过棉花过滤，然后减压浓缩。将残余物溶解在庚烷(315ml)中，然后在机械搅拌下加入戊烷(1.6l)。在通过烧结过滤器过滤并减压干燥后获得白色固体。

收率：410.6g(97％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.28(20h)；1.70(2h)；1.90-2.10(3h)；2.36(2h)；2.51(1h)；3.47(1h)；3.56(1h)；4.61(1h)。

lc/ms(esi)：326.4；651.7；(计算的([m+h]⁺)：326.3；([2m+h]⁺)：651.6)。

分子a27：通过分子a26与boc-乙二胺之间的反应获得的产物

在室温下，将hobt(1.83g，11.98mmol)，然后将boc-乙二胺(1.62g，10.14mmol)依次加入到分子a26(3.00g，9.21mmol)在甲基-thf(50ml)的溶液中，并将介质冷却至0℃。加入edc(2.29g，11.98mmol)，然后将混合物在0℃与室温之间搅拌17h。然后将反应介质用饱和nh4cl水溶液(50ml)、饱和nahco3水溶液(50ml)，然后饱和nacl水溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。在于甲醇中重结晶后获得白色固体。

收率：2.34g(49％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.16-1.38(20h)；1.44(9h)；1.56-1.71(2h)；1.78-2.45(6h)；3.11-3.72(6h)；4.30(0.1h)；4.51(0.9h)；4.87(0.1h)；5.04(0.9h)；6.87(0.1h)；7.23(0.9h)。

lc/ms(esi)：468.0；(计算的([m+h]⁺)：468.4)。

分子aa12

通过对分子a27(2.34g，5.00mmol)应用与用于制备分子aa1的方法类似的方法，在溶剂蒸发和在二异丙基醚中研磨后得到分子aa12的白色固体。

收率：1.5g(74％)

¹hnmr(meod-d4，ppm)：0.90(3h)；1.21-1.43(20h)；1.54-1.66(2h)；1.85-2.28(4h)；2.39(2h)；3.00-3.17(2h)；3.30-3.40(1h)；3.43-3.71(3h)；4.29(0.94h)；4.48(0.06h)。

lc/ms(esi)：368.2；(计算的([m+h]⁺)：368.3)。

实施例aa14：分子aa14

树脂aa14-1：通过4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺与树脂2-cl-三苯甲基氯化物之间的反应获得的产物

在室温下将dipea(8.64ml，49.60mmol)加入到4，7，10-三氧杂-1，13-十三烷二胺(10.87ml，49.60mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。将该溶液倒在适于在固体支持物上合成肽的反应器中的预先用二氯甲烷(100-200目，1％dvb，1.24mmol/g)(4.00g，4.96mmol)洗涤的树脂2-cl-三苯甲基氯化物上。在室温下搅拌2h后，加入hplc级甲醇(0.8ml/g树脂，3.2ml)，并将混合物在室温下搅拌15min。将树脂进行过滤，依次用二氯甲烷(3x50ml)、dmf(2x50ml)、二氯甲烷(2x50ml)、异丙醇(1x50ml)和二氯甲烷(3x50ml)洗涤。

树脂aa14-2：通过树脂aa14-1与fmoc-甘氨酸之间的反应获得的产物。

将dipea(5.18ml，29.76mmol)加入到fmoc-甘氨酸(4.42g，14.88mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物-六氟磷酸盐(hatu，5.66g，14.88mmol)在dmf/氯甲烷1∶1(60ml)的混合物中的悬浮液中。完全溶解后，将所得溶液倒在树脂aa14-1上。在室温下搅拌2h后，将树脂进行过滤，依次用dmf(3x60ml)、异丙醇(1x60ml)和二氯甲烷(3x60ml)洗涤。

树脂aa14-3：通过树脂aa14-2与dmf/哌啶80∶20的混合物之间的反应获得的产物。用dmf/哌啶80∶20(50ml)的混合物处理树脂aa14-2。在室温下搅拌30分钟后，将树脂进行过滤，依次用dmf(3x50ml)、异丙醇(1x50ml)和二氯甲烷(3x50ml)洗涤。

树脂aa14-4：通过树脂aa14-3与fmoc-脯氨酸之间的反应获得的产物。

通过对dmf(50ml)中的树脂aa14-3和fmoc-脯氨酸(5.02g，14.88mmol)应用与用于树脂aa14-2的方法类似的方法，得到树脂aa14-4。

树脂aa14-5：通过树脂aa14-4与dmf/哌啶80∶20的混合物之间的反应获得的产物。

通过对树脂aa14-4和dmf/哌啶80∶20的混合物(50ml)应用与用于树脂aa14-3的方法类似的方法，得到树脂aa14-5。

树脂aa14-6：通过树脂aa14-5与棕榈酸之间的反应获得的产物。

通过对树脂aa14-5和棕榈酸(3.82g，14.88mmol)应用与用于树脂aa14-4的方法类似的方法，得到树脂aa14-6。

分子aa14用tfa/二氯甲烷1∶1(50ml)的混合物处理树脂aa14-6。在室温下搅拌30分钟后，将树脂进行过滤，并用二氯甲烷(3x50ml)洗涤。真空蒸除溶剂。然后用二氯甲烷(50ml)，接着用二异丙基醚(50ml)对残余物进行两次共蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(50ml)中，并将有机相用1nnaoh水溶液(1x50ml)洗涤，然后用饱和nacl溶液(2x50ml)洗涤。在经na2so4干燥后，对有机相进行过滤，真空浓缩，然后通过色谱法在硅胶(二氯甲烷、甲醇、nh4oh)上纯化残余物。

收率：1.65g(经7个步骤总体收率为54％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.18-2.39(38h)；2.79(2h)；3.23-3.44(2h)；3.47-3.69(14h)；3.76(0.92h)；3.82(0.08h)；3.98(0.08h)；4.03(0.92h)；4.34(0.08h)；4.39(0.92h)；7.00-7.40(2h)。

lc/ms(esi)：613.7；(计算的([m+h]⁺)：613.5)。

ab：共聚氨基酸的合成

表1b

部分ab：共聚氨基酸的合成

实施例ab1：共聚氨基酸ab1-被分子aa1修饰并且数均分子量(mn)为2900g/mol的聚l-谷氨酸钠

共聚氨基酸ab1-1：源自由己胺引发的自γ-苄基-l-谷氨酸n-羧酸酐的聚合的相对数均分子量(mn)为3861g/mol的聚-l-谷氨酸。

将l-谷氨酸γ-苄酯n-羧酸酐(89.9g，341mmol)在于烘箱中干燥的圆底烧瓶中真空放置30min，然后引入无水dmf(200ml)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完成，冷却至4℃，然后快速引入己胺(2.05ml；15.5mmol)。将混合物在4℃与室温之间搅拌2天，然后将反应混合物在65℃下加热2h，冷却至室温，然后在搅拌下逐滴倒入二异丙基醚(3l)中。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚(2x200ml)洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到聚(γ-苄基-l谷氨酸)酸(pblg)。

在4℃下将三氟乙酸(tfa，340ml)、33％氢溴酸(hbr)在乙酸中的溶液(240ml，1.37mmol)滴加到pblg(74.8g)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后在搅拌的条件下逐滴倒入二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(4l)中。搅拌2h后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(340ml)洗涤，然后用水(340ml)洗涤。

然后通过加入10n氢氧化钠水溶液，然后加入1n氢氧化钠水溶液将ph调整至7，将所得固体溶解于水(1.5l)中。溶解后，通过加入水直以获得2.1l的终体积，将理论浓度调整至理论浓度20g/l。

将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来进行纯化。将共聚氨基酸溶液浓缩直至获得终体积1.8l。

然后通过加入37％盐酸溶液酸化水溶液直至ph为2。搅拌4小时后，过滤得到的沉淀，用水(2x340ml)洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到相对于聚氧乙烯标准(peg)的数均分子量(mn)为3861g/mol的聚-l-谷氨酸。

共聚氨基酸ab1

将共聚氨基酸ab-1(10.0g)在30℃-40℃下溶解在dmf(700ml)中，然后冷却至0℃。将盐酸盐形式的分子aa1(1.64g，3.8mmol)悬浮在dmf(23ml)中，然后加入三乙胺(0.39g，3.8mmol)，在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完成。在0℃下向共聚氨基酸溶液中加入n-甲基吗啉(nmm，7.6g，75mmol)在dmf(14ml)中的溶液和氯甲酸乙酯(ecf，8.2g，75mmol)。在0℃下10min后，加入含有分子aa1的溶液，并将混合物在30℃下保持2h。将反应混合物逐滴倒入含有15重量％的氯化钠和hcl(ph2)的5.5l水中，然后使其静置过夜。通过过滤收集沉淀并真空干燥约30min。将得到的白色固体溶于水(500ml)中，通过缓慢加入1nnaoh水溶液将ph调整至7。在通过0.45-μm过滤器过滤后，通过针对0.9％nacl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来纯化获得的澄清溶液。排放后，将溶液通过0.2μm过滤器过滤并在2-8℃下储存。

干提取物：24.9mg/g

通过比较源自接枝的疏水基团的信号的积分与源自主链的信号的积分，通过d2o中的¹hnmr估计为23的平均聚合度(dp)。

基于¹hnmr：i＝0.05

共聚氨基酸ab1的计算平均分子量是基于基团r1和r2、天冬氨酸和/或谷氨酸残基(包括酰胺键)、疏水基团的分子量、ds和dp计算的。

共聚氨基酸ab1的计算平均分子量为3945g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝2900g/mol。

实施例ab2：共聚氨基酸ab2-被分子aa1修饰并且数均分子量(mn)为3700g/mol的聚l-谷氨酸钠

通过对分子aa1的盐酸盐(1.64g，3.8mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的相对mn为5200g/mol(10.0g)的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab1的方法类似的方法，得到被分子aa1修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：14.1mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：35

基于¹hnmr：i＝0.05

共聚氨基酸ab2的计算平均分子量为5972g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3700g/mol。

实施例ab3：共聚氨基酸ab3-被分子aa1修饰并且数均分子量(mn)为4900g/mol的聚l-谷氨酸钠

通过对分子aa1的盐酸盐(3.30g，7.6mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的相对数均分子量(mn)为5200g/mol(10.0g)的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab1的方法类似的方法，得到被分子aa1修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：23.4mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：35

共聚氨基酸ab3的计算平均分子量为6594g/mol。

基于¹hnmr：i＝0.10

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4900g/mol。

实施例ab4：共聚氨基酸ab4-被分子aa2修饰并且数均分子量(mn)为1800g/mol的聚l-谷氨酸钠

通过对分子aa2的盐酸盐(1.09g，2.4mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法(但利用按照出版物j.am.chem.soc.2000，122，26-34(subramaniang.等)中描述的方案使用碘化三甲基甲硅烷对苄酯进行脱保护的步骤)获得的数均分子量mn＝5600g/mol(6.3g)的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab1的方法类似的方法，得到被分子aa2修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：21.5mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：35

基于¹hnmr：i＝0.052

共聚氨基酸ab4的计算平均分子量为6022g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝1800g/mol。

实施例ab5：共聚氨基酸ab5-被分子aa6修饰并且数均分子量(mn)为2600g/mol的聚l-谷氨酸钠

通过对分子aa6的盐酸盐(2.06g，3.8mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的聚-l-谷氨酸(9.8g)应用与用于制备共聚氨基酸ab1的方法类似的方法，得到被分子aa6修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：20.9mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：23

基于¹hnmr：i＝0.05

共聚氨基酸ab5的计算平均分子量为4079g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝2600g/mol。

实施例ab6：共聚氨基酸ab6-被分子aa7修饰并且数均分子量(mn)为4000g/mol的聚l-谷氨酸钠

将通过与用于制备共聚氨基酸ab1-的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝3500g/mol并且聚合度为22的聚-l-谷氨酸(10.0g)在30℃-40℃下溶解在dmf(420ml)中，然后保持在该温度。同时，将分子aa7的盐酸盐(1.47g，2.3mmol)悬浮在dmf(12ml)中，加入三乙胺(0.23g，2.3mmol)，然后在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完全。向共聚氨基酸在dmf中的溶液中，依次加入nmm(7.6g，75mmol)、aa7溶液、然后2-羟基吡啶n-氧化物(hopo，0.84g，7.5mmol)。然后将反应混合物冷却至0℃，然后加入edc(1.44g，7.5mmol)，并在2h内将介质的温度升至室温。将反应介质通过编织的0.2-mm过滤器过滤，并在搅拌下逐滴倒入3.5l含有15重量％的nacl和hcl(ph2)的水中。在添加结束时，用37％hcl溶液将ph重新调整至2，并使悬浮液静置过夜。通过过滤收集沉淀，然后用100ml水漂洗。通过在搅拌下缓慢加入1nnaoh水溶液将得到的白色固体溶解在500ml水中，直至ph为7，然后将溶液通过0.45μm过滤器进行过滤。通过将获得的澄清溶液针对0.9％nacl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来进行纯化。将溶液通过0.2-μm过滤器过滤并在2-8℃下储存。

干提取物：21.6mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：20

基于¹hnmr：i＝0.025

共聚氨基酸ab6的计算平均分子量为3369g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4000g/mol。

实施例ab7：共聚氨基酸ab7-在其末端之一处被乙酰基封端并被分子aa7修饰并且数均分子量(mn)为3300g/mol的聚-l-谷氨酸钠

共聚氨基酸ab7-1：源自由己胺引发的l-谷氨酸γ-苄酯n-羧酸酐的聚合，在其末端之一处被乙酰基封端并且相对数均分子量(mn)为3600g/mol以及dp为21的聚-l-谷氨酸。

将l-谷氨酸-γ-苄酯n-羧酸酐(glu(obn)-nca，100.0g，380mmol)在预先于烘箱中干燥的圆底烧瓶中在真空放置30分钟，然后引入无水dmf(引入225ml)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完成，冷却至4℃，然后快速引入己胺(1.78g，17mmol)。将混合物在4℃与室温之间搅拌2天，然后在二异丙基醚(3.4l)中沉淀。通过过滤回收沉淀，用二异丙基醚(225ml)洗涤两次，然后干燥，得到白色固体，将其溶解于450mlthf中。向该溶液中依次加入dipea(31ml，176mmol)，然后加入乙酸酐(17ml，176mmol)。在室温下搅拌一夜后，在搅拌的条件下将溶液缓慢倒入二异丙基醚(3l)中。搅拌1h后，过滤沉淀物，用二异丙醚(250ml)洗涤两次，然后在30℃下真空干燥，得到其一端处被乙酰基封端的聚(γ-苄基-l-谷氨酸)。

在4℃下，将33％氢溴酸(hbr)在乙酸(235ml)中的溶液滴加到上述共聚氨基酸(72g)在三氟乙酸(tfa，335ml)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h30，然后在搅拌的条件下逐滴倒入二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(4l)中。搅拌2h后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(340ml)洗涤，然后用水(340ml)洗涤。

然后通过加入10n氢氧化钠水溶液，然后加入1n氢氧化钠水溶液将ph调整至7，将得到的固体溶解于水(1.5l)中。溶解后，通过加入水稀释混合物以获得2.1l的终体积。将溶液通过0.45-μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50弘s/cm来进行纯化。然后浓缩共聚氨基酸溶液直至获得1.8l的终体积。

然后通过加入37％盐酸溶液酸化水溶液直至ph为2。搅拌4h后，过滤得到的沉淀，用水(330ml)洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到相对于聚氧乙烯标准(peg)的数均分子量(mn)为3600g/mol并且平均聚合度为21的聚l-谷氨酸。

共聚氨基酸ab7：通过对分子aa7的盐酸盐(1.43g，2.2mmol)和共聚氨基酸ab7-1(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，得到被分子aa7修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：24.3mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：21

基于¹hnmr：i＝0.03

共聚氨基酸ab7的计算平均分子量为3677g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3300g/mol。

实施例ab8：共聚氨基酸ab8-被分子aa7修饰并且数均分子量(mn)为3600g/mol的聚-l-谷氨酸钠

共聚氨基酸ab8-1：源自由氨引发的l-谷氨酸γ-苄酯n-羧酸酐的聚合，数均分子量(mn)为3800g/mol并且聚合度为24的聚-l-谷氨酸。

通过对γ-甲基-l-谷氨酸n-羧酸酐(25.0g，133.6mmol)和0.5n氨的二噁烷溶液(12.1ml，6.05mmol)应用与法国专利fr-a-2801226中描述的方法类似的方法，得到聚-l-谷氨酸。

共聚氨基酸ab8：

通过对分子aa7的盐酸盐(2.1g；3.24mmol)和共聚氨基酸ab8-1(14.3g)应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，得到被分子aa7修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：25.2mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：24

基于¹hnmr：i＝0.03

共聚氨基酸ab8的计算平均分子量为4099g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3600g/mol。

实施例ab9：共聚氨基酸ab9-被分子aa3修饰并且数均分子量(mn)为3200g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子aa3的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab1的方法类似的方法，得到被分子aa3修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：14.7mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：30

基于¹hnmr：i＝0.12

共聚氨基酸ab9的计算平均分子量为6192g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3200g/mol。

实施例ab10：共聚氨基酸ab10-被分子aa4修饰并且数均分子量(mn)为2600g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对aa4的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab7的方法类似的方法，得到被分子aa4修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：18.3mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：25

基于¹hnmr：i＝0.08

聚氨基酸ab10的计算的数均分子量为4870g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝2600g/mol。

实施例ab11：共聚氨基酸ab11-被分子aa5修饰并且数均分子量(mn)为2700g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子aa5的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1方法类似的方法获得的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，得到被分子aa5修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：20.2mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：23

基于¹hnmr：i＝0.05

共聚氨基酸ab11的计算平均分子量为4072g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝2700g/mol。

实施例ab12：共聚氨基酸ab12-被分子aa8修饰并且数均分子量(mn)为3000g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子aa8的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab1的方法类似的方法，得到被分子aa8修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：19.5mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：26

基于¹hnmr：i＝0.04

共聚氨基酸ab12的计算平均分子量为4477g/mol。

hplc含水-sec(校准物peg)：mn＝3000g/mol。

实施例ab13：共聚氨基酸ab13-被分子aa9修饰并且数均分子量(mn)为3300g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子aa9的盐酸盐和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法(使用异戊胺替代己胺作为引发剂)获得的聚-l-谷氨酸应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，得到被分子aa9修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：22.3mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：35

基于¹hnmr：i＝0.12

共聚氨基酸ab13的计算平均分子量为7226g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3300g/mol。

实施例ab21：共聚氨基酸ab21-被分子aa7修饰并且数均分子量(mn)为3400g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子aa7的盐酸盐(2.44g，2.4mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab1-1的方法类似的方法获得的聚-l-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，得到被分子aa7修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：22.7mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：22

基于¹hnmr：i＝0.056

共聚氨基酸ab21的计算平均分子量为4090g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3400g/mol。

实施例ab24：共聚氨基酸ab24-在其一个末端处被乙酰基封端并被分子aa1修饰以及数均分子量(mn)为3900g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子aa1的盐酸盐(1.330g，3.08mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab7-1的方法类似的方法获得的相对mn为5400g/mol(4.0g)的聚-l-谷氨酸(4.0g)应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，得到其一端被乙酰基封端且被分子aa1修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：18.7mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：38

基于¹hnmr：i＝0.089

共聚氨基酸ab24的计算平均分子量为7088g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3900g/mol。

实施例ab25：共聚氨基酸ab25-在其一个末端处被乙酰基封端并且被分子aa12修饰以及数均分子量(mn)为3700g/mol的聚-l-谷氨酸钠

将通过与用于制备共聚氨基酸ab7-1的方法类似的方法获得的相对平均重量mn为5400g/mol且聚合度为38的聚-l-谷氨酸(10.0g)在30℃下溶解于dmf(420ml)中，然后保持在该温度。同时，将分子aa12的盐酸盐(4.56g，11.29mmol)溶解在氯仿(60ml)中，并加入三乙胺(1.14g，11.29mmol)。向共聚氨基酸在dmf的溶液中依次加入nmm(7.6g，75.26mmol)，然后hopo(2.51g，22.58mmol)。然后将反应介质冷却至0℃，然后加入edc(4.33g，22.58mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入分子aa12的溶液。将反应介质在0℃与室温之间搅拌2h。将反应介质通过编织的0.2-mm过滤器过滤，并在搅拌下逐滴倒入含有15重量％的nacl和hcl(ph2)的3.95l水中。在添加结束时，用37％hcl溶液将ph重新调整至2，并使悬浮液静置过夜。通过过滤收集沉淀，然后通过在搅拌下缓慢加入1nnaoh水溶液直至ph为7将其溶解于780ml水中。通过0.45-μm过滤器过滤后，通过加入水稀释溶液以获得900ml的体积，然后加入丙酮(485ml)以获得含有30重量％的丙酮的溶液。将该溶液通过活性炭过滤器(3mr53slp)过滤，然后蒸馏丙酮(40℃，100mbar)。通过0.45-μm过滤器过滤后，通过针对0.9％nacl水溶液、碳酸盐缓冲溶液(150mm)、0.9％nacl水溶液、磷酸盐缓冲溶液(150mm)、0.9％nacl水溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来进行纯化。然后浓缩溶液直至获得600ml的终体积。将溶液通过0.2-μm过滤器过滤并在2-8℃下储存。

干提取物：19.7mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：38

基于¹hnmr：i＝0.16

共聚氨基酸ab25的计算出平均分子量为7877g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3700g/mol。

实施例ab28：共聚氨基酸ab28-在其一个末端处被乙酰基封端并且被分子aa14修饰以及数均分子量(mn)为4700g/mol的聚l-谷氨酸钠

通过对分子aa14(1.51g，2.46mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸ab7-1的方法类似的方法获得的相对mn为5400g/mol的聚-l-谷氨酸(3.27g)应用与用于制备共聚氨基酸ab6的方法类似的方法，在通过针对0.9％nacl水溶液、碳酸盐缓冲溶液(150mm)、0.9％nacl水溶液、磷酸盐缓冲溶液(150mm)、0.9％nacl水溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来进行纯化后得到其一端被乙酰基封端且被分子aa14修饰的聚-l-谷氨酸钠。然后将共聚氨基酸的溶液浓缩至约20g/l的理论值，并将ph调整至7。将溶液通过0.2-μm过滤器过滤并在4℃下储存。

干提取物：6.1mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：38

基于¹hnmr：i＝0.1

共聚氨基酸ab28的计算平均分子量为8062g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4700g/mol。

部分b：

bb：疏水分子的合成，其中p＝2

在下表中由接枝到共聚氨基酸上之前的相应疏水分子提供基团。

表1d：根据本发明合成的疏水分子的列表。

部分ba：其中p＝2的疏水分子的合成

实施例ba1：分子ba1

分子b1：通过癸酸与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

在0℃下，将二环己基碳二亚胺(dcc)(16.29g，78.96mmol)和n-羟基琥珀酰亚胺(nhs)(9.09g，78.96mmol)依次加入到癸酸(14.28g，82.91mmol)在thf(520ml)中的溶液中。在室温下搅拌60h后，将混合物冷却至0℃持续20min，通过烧结过滤器过滤。将l-脯氨酸(10g，86.86mmol)、二异丙基乙胺(dipea)(68.8ml)和水(60ml)加入滤液中。在室温下搅拌24h后，用水(300ml)稀释介质。水相用乙酸乙酯(2x250ml)洗涤，用1nhcl水溶液酸化至ph约1，然后用二氯甲烷(3x150ml)萃取。将合并的有机相经na2so4干燥，过滤，真空浓缩，并通过色谱法在硅胶(环己烷、乙酸乙酯)上纯化残余物。

收率：14.6g(69％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.26(12h)；1.65(2h)；2.02(3h)；2.34(2h)；2.41(1h)；3.48(1h)；3.56(1h)；4.58(1h)。

lc/ms(esi)：270.2；(计算的([m+h]⁺)：270.4)。

分子b2：通过分子b1与l-赖氨酸之间的反应获得的产物。

通过对分子b1(14.57g，54.07mmol)和l-赖氨酸(4.15g，28.39mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，得到黄色固体。

收率：16.4g(93％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(6h)；1.26(24h)；1.35-1.65(8h)；1.85-2.35(12h)；2.53(0.2h)；2.90(0.8h)；3.45-3.75(5h)；4.50-4.70(3h)；7.82(1h)。

lc/ms(esi)：649.6；(计算的([m+h]⁺)：649.9)。

分子b3：通过分子b2与boc-乙二胺之间的反应获得的产物。

在室温下将dipea(8.80ml)和2-(1h-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu，8.52g，26.54mmol)加入到分子b2(16.4g，25.27mmol)在thf(170ml)的溶液中。搅拌30min后，加入boc-乙二胺(4.45g，27.8mmol)。在室温下搅拌2h后，减压蒸发溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(400ml)稀释。将有机相用水(250ml)、饱和nahco3水溶液(250ml)、1nhcl水溶液(250ml)、饱和nacl水溶液(250ml)洗涤，并经na2so4干燥。过滤并真空浓缩后，得到的残余物经色谱法在硅胶(乙酸乙酯、甲醇)上纯化，得到无色油状物。

收率：12.8g(64％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.25-1.60(42h)；1.80-2.05(4h)；2.15-2.45(9h)；3.10-3.75(10h)；4.30(1h)；4.50(2h)；5.50(0.6h)；5.89(0.2h)；6.15(0.2h)；7.03(1h)；7.47(1h)。

lc/ms(esi)：791.8；(计算的([m+h]⁺)：792.1)。

分子ba1

在5℃下，将4nhc1的二噁烷溶液(20.2ml)加入到b3(12.78g，16.15mmol)在二氯甲烷(110ml)中的溶液中。在5℃下搅拌20h后，将介质真空浓缩。将所得的残余物溶于甲醇并真空蒸发，重复该操作4次，得到为盐酸盐的分子ba1的白色固体。

收率：11.4g(97％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.25-1.50(33h)；1.57(1h)；1.70-2.40(12h)；2.82(2h)；3.00(2h)；3.25-3.70(6h)；4.05-4.50(3h)；7.75-8.45(6h)。

lc/ms(esi)：691.6；(计算的([m+h]⁺)：692.0)。

实施例ba2：分子ba2

分子b4：通过月桂酸与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

通过对月桂酸(31.83g，157.9mmol)和l-脯氨酸(20g，173.7mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，得到黄色油状物。

收率：34.3g(73％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(3h)；1.26(16h)；1.70(2h)；1.90-2.10(3h)；2.35(2h)；2.49(1h)；3.48(1h)；3.56(1h)；4.60(1h)。

lc/ms(esi)：298.2；(计算的([m+h]⁺)：298.4)。

分子b5：通过分子b4与l-赖氨酸之间的反应获得的产物。

通过对分子b4(33.72g，113.36mmol)和l-赖氨酸(8.70g，59.51mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，得到白色固体。

收率：26.2g(66％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(6h)；1.26(32h)；1.35-1.65(8h)；1.85-2.35(15h)；2.87(1h)；3.40-3.75(5h)；4.50-4.75(3h)；7.87(1h)。

lc/ms(esi)：705.6；(计算的([m+h]⁺)：706.0)。

分子b6：通过boc-乙二胺与分子b5之间的反应获得的产物。

通过对分子b5(25.74g，36.51mmol)和boc-乙二胺(6.43g，40.16mmol)应用与用于制备分子b3的方法类似的方法，得到无色油状物。

收率：30.9g(定量)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(6h)；1.35-1.65(50h)；1.85-2.35(13h)；3.05-3.75(10h)；4.25-4.65(3h)；5.50(0.4h)；5.88(0.2h)；6.16(0.2h)；7.08(1h)；7.26(1h)；7.49(0.2h)

lc/ms(esi)：847.8；(计算的([m+h]⁺)：848.2)。

分子ba2

在对分子b6(30.9g，36.47mmol)应用与用于制备分子ba1的方法类似的方法后，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并在真空下蒸发，将该操作重复4次，在减压干燥后得到作为盐酸盐的分子ba2的白色固体。

收率：27.65g(97％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.10-2.40(54h)；2.75-3.15(4h)；3.25-3.60(6h)；4.05-4.50(3h)；7.50-8.50(6h)。

lc/ms(esi)：747.6；(计算的([m+h]⁺)：748.1)。

实施例ba3：分子ba3

分子b7：通过肉豆蔻酸与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

通过对肉豆蔻酸(18.93g，82.91mmol)和l-脯氨酸(10g，86.86mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，得到淡黄色油状物。

收率：20g(78％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.28(20h)；1.70(2h)；1.90-2.10(3h)；2.36(2h)；2.51(1h)；3.47(1h)；3.56(1h)；4.61(1h)。

lc/ms(esi)：326.2；(计算的([m+h]⁺)：326.6)。

分子b8：通过分子b7与l-赖氨酸之间的反应获得的产物。

通过对分子b7(20.02g，61.5mmol)和l-赖氨酸(4.72g，32.29mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，得到白色固体。

收率：12.3g(53％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.26(40h)；1.35-1.50(6h)；1.50-2.10(10h)；2.10-2.25(4h)；3.01(2h)；3.31-3.55(4h)；4.10-4.40(3h)；7.68(0.6h)；7.97(1h)；8.27(0.4h)；12.50(1h)。

lc/ms(esi)：761.8；(计算的([m+h]⁺)：762.1)。

分子b9：通过boc-乙二胺与分子b8之间的反应获得的产物

通过对分子b8(12g，15.77mmol)和boc-乙二胺(3.03g，18.92mmol)应用与用于制备分子b3的方法类似的方法，在通过柱色谱在硅胶(乙酸乙酯、甲醇)上纯化后得到无色油状物。

收率：12.5g(88％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.20-1.55(55h)；1.50-2.25(14h)；2.95-3.10(6h)；3.31-3.55(4h)；4.10-4.40(3h)；6.74(1h)；7.60-8.25(3h)。

lc/ms(esi)：904.1；(计算的([m+h]⁺)：904.3)。

分子ba3

在对分子b9(12.5g，13.84mmol)应用与用于制备分子ba1的方法类似的方法后，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并在真空下蒸发，将该操作重复4次，在减压干燥后得到作为盐酸盐的分子ba3的白色固体。

收率：9.2g(79％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.10-1.65(48h)；1.70-2.35(12h)；2.85(2h)；3.01(2h)；3.25-3.65(6h)；4.10-4.50(3h)；7.70-8.40(6h)。

lc/ms(esi)：803.9；(计算的([m+h]⁺)：804.2)。

实施例ba4：分子ba4

分子b10：通过分子b8与boc-1-氨基-4，7，10-三氧杂-13-十三烷之间的反应获得的产物。

通过对分子b8(29.80g，39.15mmol)和boc-1-氨基-4，7,10-三氧杂-13-十三烷(15.05g，46.96mmol)应用与用于制备分子b3的方法类似的方法，得到无色稠油状物。

收率：25.3g(61％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.25-2.35(75h)；2.85-3.20(6h)；3.25-3.65(16h)；4.10-4.45(3h)；6.38(0.1h)；6.72(0.9h)；7.50-8.25(3h)。

lc/ms(esi)：1064.2；(计算的([m+h]⁺)：1064.5)。

分子ba4

在对分子b10(25.3g，23.8mmol)应用与用于制备分子ba1的方法类似的方法后，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在甲醇中，并在真空下蒸发，将该操作重复4次，在减压干燥后得到作为盐酸盐的分子ba4的白色固体。

收率：20.02g(84％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.15-2.35(66h)；2.80-3.20(6h)；3.30-3.65(16h)；4.10-4.45(3h)；7.55-8.60(6h)。

lc/ms(esi)：964.9；(计算的([m+h]⁺)：964.6)。

实施例ba5：分子ba5

分子b11：通过棕榈酰氯与l-脯氨酸之间的反应获得的产物。

通过对棕榈酰氯(15.39g，55.99mmol)和l-脯氨酸(12.89g，111.98mmol)应用与用于制备分子a26的方法类似的方法，得到分子b11的白色固体。

收率：19.10g(96％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(3h)；1.19-1.45(24h)；1.58-1.74(2h)；1.88-2.14(3h)；2.15-2.54(3h)；3.47(1h)；3.58(1h)；4.41(0.1h)；4.61(0.9h)6.60-8.60(1h)。

lc/ms(esi)：354.4；707.8；(计算的([m+h]⁺)：354.3；([2m+h]⁺)：707.6)。

分子b12：通过分子b11与l-赖氨酸之间的反应获得的产物。

通过对分子b11(19.10g，54.02mmol)和l-赖氨酸(4.15g，28.36mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，在减压浓缩反应介质后得到油状残余物。将该残余物在水(150ml)中稀释，用乙酸乙酯(2x75ml)洗涤，然后通过缓慢加入6nhcl将水相酸化至ph为1。产物用二氯甲烷萃取3次，将有机相经na2so4干燥，然后过滤并减压浓缩，得到11.2g黄色油状残余物。同时，将先前的乙酸乙酯有机相用2nhc1水溶液(2x75ml)、饱和nacl水溶液(75ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到10.2g黄色油状残余物。在这些残余物中的每一种在丙酮中重结晶后，得到白色固体。

收率：11.83g(54％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.87(6h)；1.06-2.44(70h)；2.78-2.96(1h)；3.35-3.75(5h)；4.28-4.43(0.1h)；4.43-4.52(0.2h)；4.52-4.61(1.8h)；4.61-4.75(0.9h)；7.74-8.02(2h)。

lc/ms(esi)：818.0；(计算的([m+h]⁺)：818.7)。

分子b13：通过分子b12与boc-乙二胺之间的偶联获得的产物

通过对b12(18.00g，22.02mmol)的thf溶液和boc-乙二胺(4.23g，26.43mmol)应用与用于制备分子a27的方法类似的方法，在于乙腈中重结晶两次后得到白色固体。

收率：17.5g(83％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.15-2.29(79h)；2.92-3.12(6h)；3.30-3.59(4h)；4.06-4.13(0.65h)；4.16-4.29(2h)；4.38-4.42(0.35h)；6.71-6.76(1h)；7.60-7.69(1.3h)；7.76-7.81(0.65h)；7.93-7.97(0.35h)；8.00-8.04(0.35h)；8.10-8.17(0.35h)。

lc/ms(esi)：960.4；(计算的([m+h]⁺)：960.8)。

分子ba5

通过对分子b13(24.4g，25.43mmol)应用与用于制备分子ba1的方法类似的方法，将在真空浓缩后获得的残余物溶解在二氯甲烷(150ml)中，将有机相用2m氢氧化钠水溶液(90ml)洗涤2次。加入乙腈(120ml)，通过减压浓缩除去二氯甲烷。然后使介质静置72h，在过滤并用乙腈漂洗，然后减压干燥后，得到白色固体。该操作重复4次。

收率：14.28g(65％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.06-2.32(70h)；2.53-2.63(2h)；2.89-3.61(10h)；4.04-4.43(3h)；7.55-7.62(0.65h)；7.65-7.72(0.65h)；7.80(0.65h)；7.91(0.35h)；8.03(0.35h)；8.14-8.23(0.35h)。

lc/ms(esi)：860.0；(计算的([m+h]⁺)：860.8)。

实施例ba6：分子ba6

分子b14：通过分子a26与2，3-二氨基丙酸之间的偶联获得的产物

通过对分子a26(80.00g，245.78mmol)和2，3-二氨基丙酸二盐酸盐(22.84g，129.04mmol)应用与用于制备分子b1的方法类似的方法，在于乙腈中重结晶后得到白色固体。

收率：69g(78％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.86(6h)；1.08-1.38(40h)；1.40-1.55(4h)；1.68-2.30(12h)；3.16-3.66(6h)；4.20-4.39(3h)；7.67-8.31(2h)；12.70(1h)。

lc/ms(esi)：719.4；741.5；(计算的([m+h]⁺)：719.6；([m+na]⁺)：741.6)。

分子b15：通过分子b14与boc-乙二胺之间的偶联获得的产物

通过对b14(32.00g，44.50mmol)在二氯甲烷种的溶液和boc-乙二胺(8.56g，53.40mmol)应用与用于制备分子a27的方法类似的方法，在通过柱色谱在硅胶(乙酸乙酯、甲醇)上纯化后得到无色油状物。

收率：24.5g(64％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.16-2.42(65h)；2.89-3.14(4h)；3.17-3.66(6h)；4.11-4.43(3h)；6.77(1h)；7.38-8.23(3h)。

lc/ms(esi)：861.7；(计算的([m+h]⁺)：861.7)。

分子ba6

通过对分子b15(24.50g，28.45mmol)应用与用于制备分子ba5的方法类似的方法，在于乙腈中重结晶后得到白色固体。

收率：19.7g(91％)

¹hnmr(dmso-d6，ppm)：0.85(6h)；1.10-2.40(58h)；2.51-2.62(2h)；2.90-3.16(2h)；3.16-3.67(6h)；4.04-4.47(3h)；7.33-8.27(3h)。

lc/ms(esi)：761.5；(计算的([m+h]⁺)：761.6)。

实施例ba7：分子ba7

分子b16：通过n-(叔-丁氧基羰基)-1，6-二氨基己烷与分子b8之间的反应得到的产物

通过对分子b8(10g，13.14mmol)和n-(叔-丁氧基羰基)-1，6-二氨基己烷(3.41g，15.77mmol)应用与用于制备分子a27的方法类似的方法，在于乙腈中重结晶后得到白色固体。

收率：10.7g(85％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(6h)；1.17-2.40(79h)；3.00-3.71(10h)；4.26-4.58(3h)；4.67(1h)；6.74(1h)；7.34-7.49(2h)。

lc/ms(esi)：959.9；(计算的([m+h]⁺)：959.8)。

分子ba7

在对分子b16(10.5g，10.94mmol)应用与用于制备分子ba1的方法类似的方法后，将2nnaoh水溶液滴加到冷却至0℃的反应介质中。水相用二氯甲烷萃取，然后有机相用5％nacl水溶液洗涤3次。在经na2so4干燥后，对有机相进行过滤，真空浓缩，并将残基物在乙腈中重结晶。

收率：5.4g(58％)

¹hnmr(cdcl3，ppm)：0.88(6h)；1.19-2.40(72h)；2.67(2h)；3.03-3.70(8h)；4.26-4.57(3h)；6.71(1h)；7.39-7.49(2h)。

lc/ms(esi)：859.8；(计算的([m+h]⁺)：859.7)。

bb：共聚氨基酸的合成

式vii或viia的统计共聚氨基酸

表1e

部分bb：共聚氨基酸的合成

实施例bb1：共聚氨基酸bb1-被分子ba2修饰并且数均分子量(mn)为2400g/mol的聚l-谷氨酸钠

共聚氨基酸bb1-1：源自由己胺引发的l-谷氨酸γ苄酯n-羧酸酐的聚合的相对数均分子量(mn)为3860g/mol的聚-l-谷氨酸钠

将l-谷氨酸γ氨苄酯n-羧酸酐(90.0g，342mmol)在预先于烘箱中干燥的圆底烧瓶中真空放置30min，然后引入无水dmf(465ml)。然后将混合物在氩气下搅拌直至溶解完成，冷却至4℃，然后快速引入己胺(1.8ml，14mmol)。将混合物在4℃与室温之间搅拌2天。然后将反应混合物在65℃下加热4h，冷却至室温，然后在搅拌下逐滴倒入冷的二异丙基醚(6l)中。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚(500ml，然后250ml)洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到聚(γ-苄基-l-谷氨酸)酸(pblg)。

在4℃下，将33％氢溴酸溶液(hbr)的乙酸溶液(135ml，0.77mol)滴加到pblg(42.1g)在三氟乙酸(tfa，325ml)的溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，然后在搅拌下逐滴倒入二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(1.6l)上。搅拌1h30后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙醚和水的1∶1(v/v)混合物(200ml)洗涤。

然后通过加入10n氢氧化钠水溶液，然后加入1n氢氧化钠水溶液将ph调整至7，将得到的固体溶解于水(1l)中。溶解后，通过加入水以获得1.5l的终体积来将理论浓度调整至25g/l的理论值。

将溶液通过0.45-μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来进行纯化。

然后通过加入37％盐酸溶液酸化水溶液直至ph为2。搅拌4h后，过滤得到的沉淀，然后在30℃下真空干燥，得到相对于聚氧乙烯标准(peg)的数均分子量(mn)为3860g/mol的聚-l-谷氨酸。

共聚氨基酸bb1

将共聚氨基酸bb-1(10.0g)在30-40℃下溶解于dmf(700ml)中，然后冷却至0℃。将分子ba2的盐酸盐(2.95g，3.8mmol)悬浮在dmf(45ml)中，然后向该悬浮液中加入三乙胺(0.39g，3.8mmol)，然后在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完成。在0℃下，将n-甲基吗啉(nmm，7.6g，75mmol)在dmf(14ml)中的溶液和氯甲酸乙酯(ecf，8.1g，75mmol)加入到共聚氨基酸的溶液中。在0℃下10min后，加入分子ba2溶液，将培养基在30℃保持1h。将反应介质逐滴倒入含有15％(重量)氯化钠和hcl(ph2)的6l水中，然后让其静置过夜。通过过滤收集沉淀物，用ph2的氯化钠溶液(1l)洗涤，并真空干燥约1h。将获得的白色固体溶解于水(600ml)中，并通过缓慢加入1nnaoh水溶液将ph调整至7。通过添加水将体积调整至700ml。在通过0.45-μm过滤器过滤后，通过针对0.9％nacl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来纯化获得的澄清溶液。排放后，将溶液通过0.2-μm过滤器过滤并在2-8℃下储存。

干提取物：19.7mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：23

基于¹hnmr：i＝0.05

共聚氨基酸bb1的计算平均分子量为4350g/mol。

hplc含水-sec(校准物peg)：mn＝2400g/mol。

实施例bb2：共聚氨基酸bb2-被分子ba2修饰并且数均分子量(mn)为4900g/mol的聚l-谷氨酸钠

在30-40℃下将通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量(mn)为4100g/mol(5.0g)的聚-l-谷氨酸溶解于dmf(205ml)中，然后保持在该温度。同时，使分子ba2的盐酸盐(1.44g，1.84mmol)悬浮在dmf(10ml)中，加入三乙胺(0.19g，1.84mmol)，然后在搅拌下将混合物稍微加热直至溶解完成。依次向共聚氨基酸在dmf中的溶液中加入nmm(3.7g，36.7mmol)、分子ba2的溶液，然后加入2-羟基吡啶n-氧化物(hopo，0.31g，2.76mmol)。然后将反应介质冷却至0℃，然后加入edc(0.53g，2.76mmol)并将介质的温度再次升至室温持续3h。在搅拌下将反应介质逐滴倒入1.55l含有15重量％的nacl和hcl(ph2)的水中。在添加结束时，用1nhcl溶液将ph重新调整至2，并将悬浮液静置过夜。通过过滤收集沉淀物，然后用100ml水漂洗。通过在搅拌下缓慢加入1nnaoh水溶液直至ph为7将得到的白色固体溶解于200ml水中，然后通过0.45-μm过滤器过滤溶液。通过针对0.9％nacl溶液，然后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来纯化获得的澄清溶液。将获得的溶液通过0.2-μm过滤器过滤并在2-8℃下储存。

干提取物：16.3mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：21

基于¹hnmr：i＝0.047

共聚氨基酸bb2的计算平均分子量为3932g/mol。

hplc含水-sec(校准物peg)：mn＝4900g/mol。

实施例bb3：共聚氨基酸bb3-被分子ba2修饰并且数均分子量(mn)为6400g/mol的聚l-谷氨酸钠

共聚氨基酸bb3-1：源自由l-亮氨酰胺引发的l-谷氨酸-γ-甲酯n-羧酸酐的聚合的数均分子量(mn)为17500g/mol的聚-l-谷氨酸。

通过按照专利申请fr-a-2801226中描述的方法，使用l-亮氨酰胺作为引发剂并对甲酯进行脱保护(通过使用37％盐酸溶液)来对谷氨酸的γ甲基n-羧酸酐进行聚合，得到在聚甲基丙烯酸甲酯标准(pmma)上相对数均分子量(mn)为17500g/mol的聚-l-谷氨酸。

通过对分子ba2的盐酸盐(3.23g，4.1mmol)和共聚氨基酸bb3-1(11g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到被分子ba2修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：27.5mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：34

基于¹hnmr：i＝0.049

共聚氨基酸bb3的计算平均分子量为6405g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝6400g/mol。

实施例bb4：共聚氨基酸bb4-被分子ba2修饰并且数均分子量(mn)为10500g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba2的盐酸盐(5g，6.35mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝10800g/mol的聚-l-谷氨酸(21.7g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到被分子ba2修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：28.2mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：65

基于¹hnmr：i＝0.04

共聚氨基酸bb4的计算平均分子量为11721g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝10500g/mol。

实施例bb5：共聚氨基酸bb5-在其一个末端处被乙酰基封端并被分子ba2修饰以及数均分子量(mn)为3600g/mol的聚l-谷氨酸钠

共聚氨基酸bb5-1：源自由己胺引发的l-谷氨酸γ-苄酯n-羧酸酐的聚合，并且在其一个末端处被乙酰基封端以及mn为3700g/mol的聚-l-谷氨酸。

将l-谷氨酸γ-苄酯n-羧酸酐(100.0g，380mmol)在预先于烘箱中干燥的圆底烧瓶中真空放置30分钟，然后引入无水dmf(250ml)。将混合物在氩气下搅拌直至溶解完成，冷却至4℃，然后快速引入己胺(2.3ml，17mmol)。将混合物在4℃与室温之间搅拌2天，然后在二异丙基醚(3.4l)中沉淀。通过过滤回收沉淀，用二异丙基醚(225ml)洗涤2次，然后干燥，得到白色固体，将其溶解于450ml的thf中。然后向该溶液中依次加入n，n-二异丙基乙胺(dipea，31ml，176mmol)，然后加入乙酸酐(17ml，176mmol)。在室温下搅拌一夜后，在搅拌的条件下在30min的持续时间内将溶液缓慢倒入二异丙基醚(3l)中。搅拌1h后，过滤沉淀物，用二异丙基醚(200ml)洗涤两次，然后在30℃下真空干燥，得到在其一端被乙酰基封端的聚(γ-苄基-l-谷氨酸)。

在4℃下，将33％的氢溴酸溶液(hbr)在乙酸(235ml，1.34mol)的溶液滴加到封端的共聚氨基酸(72g)在三氟乙酸(tfa，335ml)的溶液中。将混合物在室温下搅拌3h30，然后在搅拌的条件下逐滴倒入二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(4l)上。搅拌2h后，使非均相混合物静置过夜。通过过滤回收白色沉淀，用二异丙基醚和水的1∶1(v/v)混合物(340ml)洗涤，然后用水(340ml)洗涤。通过加入10n氢氧化钠水溶液，然后加入1n氢氧化钠水溶液将ph调整至7，将所得固体溶解于水(1.5l)中。溶解后，通过加入水至获得2.1l的终体积，将理论浓度调整至20g/l的理论值。将溶液通过0.45μm过滤器过滤，然后通过针对0.9％nacl溶液，随后针对水进行超滤直至渗透物的导电率小于50μs/cm来进行纯化。将共聚氨基酸的溶液浓缩直至获得1.8l的终体积。然后通过加入37％盐酸溶液酸化水溶液直至ph为2。搅拌4h后，过滤得到的沉淀，用水(330ml)洗涤，然后在30℃下真空干燥，得到相对于聚氧乙烯标准(peg)的数均分子量(mn)为3700g/mol的聚-l-谷氨酸。

共聚氨基酸bb5

通过对分子ba2的盐酸盐(6.92g，8.8mmol)和共聚氨基酸bb5-1(30.0g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到其一端被乙酰基封端并被分子ba2修饰的了聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：29.4mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：23

基于¹hnmr：i1＝0.042

共聚氨基酸bb5的计算平均分子量为4302g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3600g/mol。

实施例bb6：共聚氨基酸bb6-在其一个末端处被乙酰基团封端并被分子ba2修饰以及数均分子量(mn)为4100g/mol的聚l-谷氨酸钠

通过对分子ba2的盐酸盐(5.8g，7.4mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb5-1的方法类似的方法(使用氨替代己胺)获得的数均分子量mn＝3800g/mol的聚-l-谷氨酸(25g)应用与制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到其一端被乙酰基封端并被分子ba2修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：27.6mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：24

基于¹hnmr：i＝0.04

共聚氨基酸bb6的计算平均分子量为4387g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4100g/mol。

实施例bb7：共聚氨基酸bb7-被分子ba2修饰并且数均分子量(mn)为4200g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba2的盐酸盐(7.07g，9.0mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝3600g/mol的聚-l-谷氨酸(30.0g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到被分子ba2修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：28.3mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：22

基于¹hnmr：i＝0.042

共聚氨基酸bb7的计算平均分子量为4039g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4200g/mol。

实施例bb8：共聚氨基酸bb8-被分子ba2修饰并且数均分子量(mn)为5200g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba2的盐酸盐(0.85g，1.1mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝4100g/mol的聚-l-谷氨酸(5.0g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到被分子ba2修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：28.6mg/g

dp(基于¹hnmr估计)：21

基于¹hnmr：i＝0.026

共聚氨基酸bb8的计算平均分子量为3620g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝5200g/mol。

实施例bb9：共聚氨基酸bb9-被分子ba3修饰并且数均分子量(mn)为4700g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba3的盐酸盐(3.05g，3.6mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝4100g/mol的聚-l-谷氨酸(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到被分子ba3修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：28.6mg/g

dp(基于¹hnmr计算的)：26

基于¹hnmr：i＝0.05

共聚氨基酸bb9的计算平均分子量为4982g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4700g/mol。

实施例bb10：共聚氨基酸bb10一被分子ba3修饰并且数均分子量(mn)为4200g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba3的盐酸盐(1.90g，2.3mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝3500g/mol的聚-l-谷氨酸(10.0g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到被分子ba3修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：25.9mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：22

基于¹hnmr：i＝0.029

共聚氨基酸bb10的计算平均分子量为3872g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝4200g/mol。

实施例bb11：共聚氨基酸bbll-在其一个末端被乙酰基封端并被分子ba4修饰以及数均分子量(mn)为3900g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba4的盐酸盐(2.21g，2.2mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb5-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝3700g/mol的聚-l-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到其一端被乙酰基封端并被分子ba4修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：28.1mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：22

基于¹hnmr：i＝0.032

共聚氨基酸bb11的计算平均分子量为4118g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3900g/mol。

实施例bb12：共聚氨基酸bb12-在其一末端处被乙酰基封端并被分子ba3修饰以及数均分子量(mn)为3900g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba3的盐酸盐(1.9g，2.3mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb5-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝3600g/mol的聚-l-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸bb2的方法类似的方法，得到其一端被乙酰基封端并被分子ba3修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：26.7mg/g

dp(基于¹hnmr估算)：23

基于¹hnmr：i＝0.03

共聚氨基酸bb12的计算平均分子量为4145g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝3900g/mol。

实施例bb13：共聚氨基酸bb13-被分子bal修饰并且数均分子量(mn)为2800g/mol的聚-l-谷氨酸钠

通过对分子ba1的盐酸盐(3.65g，5mmol)和通过与用于制备共聚氨基酸bb1-1的方法类似的方法获得的数均分子量mn＝3600g/mol的聚-l-谷氨酸(10g)应用与用于制备共聚氨基酸bb1的方法类似的方法，得到被分子ba1修饰的聚-l-谷氨酸钠。

干提取物：25.6mg/g

dp(基于¹hnmr估计的)：25

基于¹hnmr：i＝0.08

共聚氨基酸bb13的计算平均分子量为5253g/mol。

hplc-含水sec(校准物peg)：mn＝2800g/mol。

部分c：

使用的胰高血糖素是源自肽合成过程的人胰高血糖素。其源自bachem公司(参考407473)。

实施例c1：2mg/ml的胰高血糖素溶液

将粉状胰高血糖素(80mg)引入45-ml烧瓶中。加入0.003n盐酸水溶液(40ml)。通过反复倒转管混合胰高血糖素粉末直至胰高血糖素完全溶解。然后将2mg/ml的胰高血糖素溶液通过膜(0.22μm)过滤。

实施例c2：4mg/ml的胰高血糖素溶液

将粉状胰高血糖素(160mg)引入45-ml烧瓶中。加入0.006n盐酸水溶液(40ml)。通过反复倒置管混合胰高血糖素粉末直至胰高血糖素完全溶解。然后将4mg/ml的胰高血糖素溶液通过膜(0.22μm)过滤。

实施例c3：6mg/ml的胰高血糖素溶液

将粉状胰高血糖素(240mg)引入45-ml烧瓶中。加入0.01n盐酸水溶液(40ml)。通过反复倒置管混合胰高血糖素粉末直至胰高血糖素完全溶解。然后将6mg/ml的胰高血糖素溶液通过膜(0.22μm)过滤。

实施例c4：10mg/ml的胰高血糖素溶液

将粉状胰高血糖素(400mg)引入45-ml烧瓶中。加入0.01n盐酸水溶液(40ml)。通过反复倒置管混合胰高血糖素粉末直至胰高血糖素完全溶解。然后将10mg/ml的胰高血糖素溶液通过膜(0.22μm)过滤。

进行测试以验证聚氨基酸是否可能使胰高血糖素增溶，并测定使胰高血糖素增溶所需的共聚氨基酸的最小浓度。

实施例ca2：共聚氨基酸ab21的浓度为可变的并且胰高血糖素浓度为1mg/ml的组合物。

在精密天平上称取x′mg共聚氨基酸ab21，并加入2ml包含间甲酚(46mm)、甘油(548mm)的10mm磷酸盐缓冲溶液。搅拌组合物直至共聚氨基酸溶解，然后将溶液通过膜(0.22μm)进行过滤。

将2ml如实施例c1中制备的胰高血糖素溶液与2ml如上制备的共聚氨基酸溶液混合，得到包含xmg/ml的共聚氨基酸和1mg/ml的胰高血糖素的组合物。

进行目视检查以确定是否获得澄清溶液。最低浓度的结果示于表5中。

实施例ca4：共聚氨基酸bb2的浓度为可变的并且胰高血糖素浓度为1mg/ml的组合物。

以与实施例ca2中所述相同的方式，制备包含xmg/ml的共聚氨基酸bb2和1mg/ml的胰高血糖素的组合物。

进行目视检查以确定是否获得澄清溶液。最低浓度的结果示于表5中。

实施例ca6：共聚氨基酸bb9的浓度为可变的并且胰高血糖素浓度为1mg/ml的组合物。

以与实施例ca2中所述相同的方式，制备包含xmg/ml的共聚氨基酸bb9和1mg/ml的胰高血糖素的组合物。

进行目视检查以确定是否获得澄清溶液。最低浓度的结果示于表5中。

表5：用于使人胰高血糖素(1mg/ml)增溶的共聚氨基酸的最低浓度(以mg/ml计)

根据本发明用共聚氨基酸制备浓度系列，得到以下稳定溶液。

实施例cb2：共聚氨基酸ab1为15mg/ml和胰高血糖素为1mg/ml的溶液

在精密天平上称取60mg共聚氨基酸ab1，并加入2ml包含间甲酚(46mm)、甘油(548mm)的10mm磷酸盐缓冲溶液。搅拌组合物直至共聚氨基酸溶解，然后将溶液通过膜(0.22μm)进行过滤。

将2ml如实施例c1中制备的胰高血糖素溶液与2ml如上制备的共聚氨基酸abl溶液混合。然后制备该溶液的三份各自1ml的样品，并于37℃下静置。

实施例cb3：共聚氨基酸ab5为10mg/ml和胰高血糖素为1mg/ml的溶液

在精密天平上称取40mg共聚氨基酸ab5，并加入2ml包含间甲酚(46mm)、甘油(548mm)的10mm磷酸盐缓冲溶液。搅拌组合物直至共聚氨基酸溶解，然后将溶液通过膜(0.22μm)进行过滤。