用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法与流程

本发明在国立卫生研究院(nationalinstitutesofhealth)颁布的授权编号ro1-dk090588下在政府支持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。

对相关申请的交叉引用

本申请要求2016年9月7日提交的美国临时申请号62/384,390的权益，其整个公开内容通过引用并入本文。

序列表

本申请含有已经通过efs-web以ascii格式提交的序列表并特此通过引用整体并入。所述ascii副本(创建于2017年9月6日)的名称为35926_0495_wo_565205_sl.txt且是1,200字节大小。

本发明涉及代谢疾病的领域。具体地，本发明涉及胰岛素抵抗(insulinresistance)的治疗。

背景技术：

在i型糖尿病(也被称作胰岛素依赖型糖尿病(iddm)或青少年糖尿病)中，胰腺几乎不产生或根本不产生胰岛素。认为i型糖尿病部分地源自对胰腺的产生胰岛素的β-细胞的自身免疫攻击。

ii型糖尿病(t2dm)(也被称作非胰岛素依赖型糖尿病(niddm)或成年发作的糖尿病)大部分由胰岛素抵抗造成并最终导致β-细胞耗竭，从而导致β-细胞破坏。胰岛素抵抗与对胰岛素的周围组织应答的病损有关。在遗传上易感的人中，t2dm主要是由于肥胖且并非由于缺乏锻炼。它占糖尿病病例的约90％。自1960年以来t2dm的发病率已经与肥胖平行地显著增加。认为它折磨在美国的大约1820万人。t2dm通常开始于中年或老年。但是，作为肥胖流行病的结果，显著更年轻的患者被诊断出该病症。ii型糖尿病与短10年的预期寿命有关。

胰岛素抵抗通常被视作这样的病理学状况：其中细胞不能对激素胰岛素的正常作用产生应答。当身体在胰岛素抵抗的条件下产生胰岛素时，身体中的细胞是对胰岛素有抗性的(resistant)且不能有效地使用它，从而导致高血糖。

在t2dm的早期阶段，显著的异常是降低的胰岛素敏感性。在该阶段，通过本领域已知的多种措施和药物可以逆转高血糖症。响应于逐渐增加的胰岛素抵抗，β-细胞被迫产生更多的胰岛素，或被触发以增殖和/或粒化，从而产生甚至更多的胰岛素。胰岛素的过度产生或β-细胞的过度活性然后可以导致β-细胞耗竭，从而导致β-细胞群体的破坏。胰腺因而不再可以提供适当水平的胰岛素，从而导致在血液中升高的葡萄糖水平。最终，明显的高血糖症和高脂血症发生，从而导致与糖尿病有关的破坏性的长期并发症，包括心血管疾病、肾衰竭和失明。

胰岛素抵抗存在于几乎所有的肥胖个体中(paoletti等人,vaschealthriskmanag2:145-152)。肥胖有关的胰岛素抵抗极大地增加了t2dm、高血压、血脂异常和非酒精性脂肪肝病的风险，它们一起被称作代谢综合征或胰岛素抵抗综合征(reaven,diabetes,37:1595-1607(1988))。

胰岛素抵抗和t2dm与增加的心脏病发作、中风、截肢术、糖尿病性视网膜病变和肾衰竭风险有关。对于极端病例，肢体的循环受到影响，可能需要截肢术。听力、视力和认知能力的丧失也已经与这些病症关联。

在儿童和成年人中的胰岛素抵抗的控制基本上基于饮食和生活方式改变，包括更健康的饮食习惯和增加的锻炼。这些实践在提高胰岛素敏感性方面和在减慢疾病的进展方面可以是非常有效的，但是它们难以应用，且实际上不会被大多数患者遵循。t2dm可以用促进胰岛素敏感性的药物(例如，噻唑烷二酮类(thiazolidinedionesthes))治疗，但是它们在降低该疾病的进展速率方面的效力是非常低的。在该疾病的最晚期阶段需要胰岛素治疗。

噻唑烷二酮类(诸如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)结合过氧化物酶体增殖物激活受体，即一组在细胞核内的受体分子。这些受体的正常配体是游离脂肪酸(ffa)和类花生酸。当被激活时，所述受体迁移至dna，从而激活许多特定基因的转录。这些不同基因的激活导致：1)减小胰岛素抵抗，2)改变脂肪细胞分化，3)抑制vegf诱导的血管生成，4)降低瘦素水平(导致增加的食欲)，5)降低某些白介素(例如，il-6)水平，和6)增加脂联素水平。但是，噻唑烷二酮摄入经常与重量增加有关。在降低疾病进展速率方面的效力是低的。因而，仍然需要更有效的对胰岛素抵抗的疗法。

仍然没有完全理解肥胖如何促进胰岛素抵抗，尽管已经提出了几种可能的机制。游离脂肪酸和促炎细胞因子的血浆浓度、内质网(er)应激和氧化性应激都在肥胖中升高，且已经被证实会诱导胰岛素抵抗。但是，它们可能是仅在长期过量营养物摄入以后才发生的晚期事件。

在营养过剩中，过量的葡萄糖被消费且大量的葡萄糖经由糖酵解和tca循环而代谢，从而导致在线粒体电子传递链中增加的nadh和fadh2产生和增加的活性氧类别(ros)。当ros的产生超过它们的解毒时，氧化性应激发生。氧化性应激可以在蛋白中造成可逆的或不可逆的变化。可逆的变化发生在半胱氨酸残基中，且可以被抗氧化蛋白修复。另一方面，氧化性应激可以通过反应性羰基(主要是醛类和酮类)的形成直接地或间接地诱导对蛋白的不可逆损伤。赖氨酸或精氨酸残基的直接蛋白羰基化通过金属阳离子与过氧化氢的fenton反应而发生，从而形成谷氨酸半醛。间接羰基化可以通过反应性的α,β-不饱和醛类(它们是多不饱和脂肪酸(pufa)的氧化修饰的产物)发生。

最常见的反应性醛是4-羟基壬烯醛(4-hne)。4-hne经由迈克尔加成和希夫碱形成与蛋白的半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸残基反应。羰基衍生物(即醛类和酮类)的引入会改变多肽链的构象，从而导致蛋白的部分或完全灭活。因为蛋白羰基化是不可逆的过程，它对细胞是有害的。已经报道了在t2dm中和在糖尿病大鼠的肝中的4-hne增加。

在2015年报道的研究中，健康男性摄入约6000千卡/天的常见美国饮食[约50％碳水化合物(cho)、约35％脂肪和约15％蛋白]持续1周。该饮食造成3.5kg的快速重量增加以及全身和脂肪组织胰岛素抵抗和氧化性应激的快速发生(2-3天以后)，但是没有炎症或er应激。boden等人,sciencetranslationmedicine,7(304):304re7(2015年9月9日)。在脂肪组织中，氧化性应激与几种glut4翻译后修饰有关，包括广泛的glut4羰基化以及紧密靠近葡萄糖运输通道的hne和谷氨酸半醛的加成。上文出处。glut4是脂肪组织中的主要的促进胰岛素的葡萄糖转运蛋白。羰基化通常造成蛋白交联以及蛋白功能的丧失或改变(schaur,mol.aspectsmed.24:149-159(2003)且可以靶向受影响的蛋白用于被26s蛋白酶体选择性降解(kastle等人,curr.pharm.des.17:4007-4022(2011))。

尽管有这些进步，仍然需要用于预防和治疗胰岛素抵抗的治疗剂，特别是在肥胖患者中，所述肥胖患者通常遭受胰岛素抵抗或最易于发生胰岛素抵抗和最终的ii型糖尿病。

技术实现要素：

在一个实施方案中，一种用于在有此需要的受试者中增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的方法包括给所述受试者施用有效量的根据式i的化合物或其药学上有效的盐：

其中：

r¹选自氢、-(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烯基、-(c1-c8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(ara)(c1-c6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(heteroara)(c1-c6)烷基，其中在所述被取代的芳(c1-c6)烷基和被取代的杂芳(c1-c6)烷基上的取代基选自卤素、-cn、-no2、-nh2、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基)]2、-oh、卤代(halo)(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、-sh、(c1-c6)烷硫基(thio(c1-c6)alkyl)、-sonh2、-so2nh2、-so-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-nhso2(c1-c6)烷基和-nhso2nh2；

r²选自氢、-(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烯基、-(c1-c8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(c1-c6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(c1-c6)烷基，其中在所述被取代的芳(c1-c6)烷基和被取代的杂芳(c1-c6)烷基上的取代基选自卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、卤代(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、-sh、(c1-c6)烷硫基、-sonh2、-so2nh2、-so-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-nhso2(c1-c6)烷基和-nhso2nh2；

r³、r⁴、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹³和r¹⁴独立地选自氢和-(c1-c6)烷基；

r⁵和r⁶独立地选自氢、-(c1-c6)烷基和-oh，前提条件是，r⁵和r⁶不可以是-oh；

r¹¹和r¹²独立地选自氢、-(c1-c6)烷基和-oh，前提条件是，r¹¹和r¹²不可以是-oh；

m是1-4的整数；

n是0-4的整数

o是0-4的整数；

p是1-4的整数；

q是0-4的整数；且

r是0-4的整数。

还提供了一种在有此需要的受试者中治疗胰岛素抵抗的方法，所述方法包括给所述患者施用有效量的根据式i的化合物或其药学上有效的盐。

还提供了一种在有此需要的受试者中治疗胰岛素抵抗障碍的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的根据式i的化合物或其药学上有效的盐。

还提供了一种在有此需要的受试者中减轻胰岛素抵抗障碍的方法，所述方法包括给所述个体施用有效量的根据式i的化合物或其药学上有效的盐。胰岛素抵抗障碍包括，作为示例且不作为限制，糖尿病、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、x综合征、高血液压力(highbloodpressure)、高血压(hypertension)、高血液胆固醇、高脂血症、血脂异常、动脉粥样硬化性疾病、高血糖症、高胰岛素血症、高前胰岛素血症(hyperproinsulinemia)、葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance)、延迟的胰岛素释放、冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、认知功能障碍、视网膜病变、周围神经病、肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、妊娠的并发症、月经失调、不育、不规则排卵、多囊卵巢综合征(pcos)、脂质营养不良、胆固醇有关的障碍、痛风、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨关节炎和骨质疏松症。

在某些实施方案中，所述受试者罹患胰岛素抵抗、降低的胰岛素敏感性或胰岛素抵抗障碍。在其它实施方案中，所述患者处于发生这些病症的风险中，并预防性地施用式i的化合物，以延迟这样的病症的发作，或当经历所述病症时降低严重程度(severity)。

还提供了用于在受试者中增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的根据式i的化合物及其药学上有效的盐。还提供了用于在受试者中治疗胰岛素抵抗的根据式i的化合物及其药学上有效的盐。还提供了用于在受试者中治疗胰岛素抵抗障碍的根据式i的化合物及其药学上有效的盐。还提供了用于在受试者中减轻胰岛素抵抗障碍的根据式i的化合物及其药学上有效的盐。

还提供了一种用于在受试者中增加胰岛素敏感性、降低胰岛素抵抗和/或预防胰岛素抵抗的药物，所述药物含有根据式i的化合物或其药学上有效的盐。还提供了一种用于在受试者中治疗胰岛素抵抗的药物，所述药物含有根据式i的化合物或其药学上有效的盐。还提供了一种用于在受试者中治疗胰岛素抵抗障碍的药物，所述药物含有根据式i的化合物或其药学上有效的盐。还提供了一种用于在受试者中减轻胰岛素抵抗障碍的药物。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴中的每一个也独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，m+n+o的总和是在2-10的范围内，且p+q+r的总和是在1-10的范围内。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，m是3；p是4；n、o、q和r中的每一个是0。在某些这样的实施方案中，r³、r⁴、r⁹和r¹⁰独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁹和r¹⁰是氢。

在某些实施方案中，式i的化合物是(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸或其药学上有效的盐。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，m是4；n是2；o是0；p是3；q是1；且r是0。在某些这样的实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²是氢。

在某些实施方案中，式i的化合物是(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。

在前述方法和根据式i的化合物或其药学上有效的盐的用途的某些实施方案中，m是4；n是1；o是0；p是3；q是1；且r是0。在某些这样的实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²是氢。

在某些实施方案中，式i的化合物是(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。

还提供了根据式i’的化合物或其药学上有效的盐：

其中：

r¹选自氢、-(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烯基、-(c1-c8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(c1-c6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(c1-c6)烷基，其中在所述被取代的芳(c1-c6)烷基和被取代的杂芳(c1-c6)烷基上的取代基选自卤素、-cn、-no2、-nh2、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基)]2、-oh、卤代(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、-sh、(c1-c6)烷硫基、-sonh2、-so2nh2、-so-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-nhso2(c1-c6)烷基和-nhso2nh2；

r²选自氢、-(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烯基、-(c1-c8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(c1-c6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(c1-c6)烷基，其中在所述被取代的芳(c1-c6)烷基和被取代的杂芳(c1-c6)烷基上的取代基选自卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、卤代(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、-sh、(c1-c6)烷硫基、-sonh2、-so2nh2、-so-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-nhso2(c1-c6)烷基和-nhso2nh2；

r³、r⁴、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹³和r¹⁴独立地选自氢和-(c1-c6)烷基；

r⁵和r⁶独立地选自氢、-(c1-c6)烷基和-oh，前提条件是，r⁵和r⁶不可以是-oh；

r¹¹和r¹²独立地选自氢、-(c1-c6)烷基和-oh，前提条件是，r¹¹和r¹²不可以是-oh；

m是1-4的整数；

n是0-4的整数

o是0-4的整数；

p是1-4的整数；

q是0-4的整数；且

r是0-4的整数；

前提条件是：

(i)当p+q+r的总和是1时，那么m+n+o的总和是5或更大；

(ii)当p+q+r的总和是2时，那么m+n+o的总和是5或更大；

(iii)当p+q+r的总和是3时，m+n+o的总和是3，或者是5或更大；且

(iv)当p+q+r的总和是4时，m+n+o的总和是3，或者是6或更大。

根据式i’的化合物的某些实施方案，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。

根据式i’的化合物或其药学上有效的盐的某些实施方案，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。

根据式i’的化合物或其药学上有效的盐的某些实施方案，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。

根据式i’的化合物或其药学上有效的盐的某些实施方案，m+n+o的总和是在2-10的范围内，且p+q+r的总和是在1-10的范围内。

根据式i’的化合物或其药学上有效的盐的某些实施方案，m是3；p是4；n、o、q和r中的每一个是0。根据某些这样的实施方案，r³、r⁴、r⁹和r¹⁰独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。根据某些这样的实施方案，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁹和r¹⁰是氢。

在某些实施方案中，所述式i’的化合物是(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸或其药学上有效的盐。

根据式i’的化合物或其药学上有效的盐的某些实施方案，m是4；n是2；o是0；p是3；q是1；且r是0。在某些这样的实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²是氢。

在某些实施方案中，所述式i’的化合物是(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。

根据式i’的化合物或其药学上有效的盐的某些实施方案，m是4；n是1；o是0；p是3；q是1；且r是0。在某些这样的实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些这样的实施方案中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁹、r¹⁰、r¹¹和r¹²是氢。

在某些实施方案中，所述式i’的化合物是(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。

如在本发明中关于公开的物质组合物和方法所预见到的，在一个方面，本发明的实施方案包含本文中公开的组分和/或步骤。在另一个方面，本发明的实施方案基本上由本文中公开的组分和/或步骤组成。在另一个方面，本发明的实施方案由本文中公开的组分和/或步骤组成。

附图说明

图1a呈现的多个反应监测(mrm)数据表明了在过表达glut4的3t3-l1细胞中hne诱导的k264-hne加合物(adduct)的转换(transition)的增加。将所述细胞用20μm4-hne处理4小时。然后使用mrm数据计算羰基化glut4的量。

图1b显示了从图1a中的mrm数据计算的羰基化glut4数据。将在人类中发现的glut4肽的4个转换用于定量。

图2显示了4-hne和h2o2对胰岛素诱导的3t3-l1脂肪细胞葡萄糖摄取的影响。4-hne和h2o2处理分别使葡萄糖摄取减少了32％和66％。4-hne和h2o2的组合导致葡萄糖摄取的98％减少。

图3a是通过检测脂肪组织中的加合的(adducted)glut4片段ltgwadvsgvlaelkdek-4hne(seqidno:2)而确定的glut4羰基化水平的图，所述glut4片段构成glut4氨基酸247-264(ltgwadvsgvlaelkdek,seqidno:1)，所述脂肪组织来自瘦个体和来自瘦的(lean)过度营养的胰岛素抵抗的个体。将hp70-1用作内部对照。

图3b是通过检测脂肪组织中的加合的glut4片段ltgwadvsgvlaelkdek-4hne(seqidno:2)而确定的glut4羰基化水平的图，所述脂肪组织来自肥胖的非糖尿病个体、肥胖的前驱糖尿病(pre-diabetic)个体和肥胖的糖尿病个体。将hp70-1用作内部对照。

图3c显示了在图3a-3b的肥胖的非糖尿病的、肥胖的前驱糖尿病的和肥胖的糖尿病的个体集合的脂肪组织中的羰基化的glut4的百分比。

图3d是通过相对于胰岛素抵抗标志物homa-ir的水平检测加合的glut4片段ltgwadvsgvlaelkdek-4hne(seqidno:2)而确定的glut4羰基化的图。

图4显示了在口服施用10mg/kg/天(模型化为在12小时中的6个口服剂量)以后在血浆中的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的预测浓度-时间曲线。

图5是3t3l1脂肪细胞的葡萄糖摄取的图。将细胞用指定浓度的药物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)处理并通过与100μm的4hne/h2o2一起温育而暴露于氧化性应激，随后进行¹³c6-葡萄糖摄取测定。所述药物以剂量依赖性的方式阻止了4-hne和h2o2的葡萄糖摄取减少效应。

图6a描绘了在与4-nhe一起温育之前apl的质谱数据。

图6b描绘了与4-nhe一起温育1小时以后apl的质谱数据。所述数据表明，apl与4-nhe形成加合物。

图7是小鼠中的血糖水平的图，给所述小鼠饲喂常规食物(chow)饮食或高脂肪饮食(hfd)，随后是不含或含有(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(10μg/ml)(“apl”)的水。

图8a是(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)的减少经治疗的个体的脂肪组织中的营养过剩诱导的glut4羰基化的作用的图。动物接受含有和不含(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)的高脂肪饮食(hfd)。误差棒代表平均值±均值标准差。使用双尾studentst-检验执行统计。显著性水平是**p<0.02。

图8b是(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)在接受高脂肪饮食的动物中减少禁食葡萄糖水平的作用的图。动物接受含有和不含(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)的高脂肪饮食(hfd)。误差棒代表平均值±均值标准差。使用双尾studentst-检验执行统计。显著性水平是*p<0.05。“未治疗”接受hfd和媒介物。

图8c是在接受下述治疗的小鼠上的葡萄糖时间试验的图：(i)高脂肪饮食(hfd)+吡格列酮,(ii)hfd+媒介物,(iii)hfd+(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐和(hfd-apl)和(iv)食物饮食对照。数据点代表平均值±均值标准差。

图8d显示了从图8c的曲线计算的曲线下面积。误差棒代表平均值±均值标准差。使用双尾studentst-检验执行统计。显著性水平是*p<0.05。

图9是用(10mg/kg/天)和不用(“对照”)药物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)治疗的2周中饮食诱导的(hfd)肥胖小鼠的体重的图。

图10是以下小鼠的葡萄糖耐量试验的图：(i)接受50mg/kg每天2次口服(b.i.dp.o.)(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的db/db小鼠(“db/dbapl”)；(ii)db/db媒介物对照治疗的小鼠(“db/db媒介物”)；或(iii)二甲双胍杂合同窝对照小鼠(“对照同窝”)。治疗阶段是持续7天。

图11是如下治疗的6周龄db/db小鼠中的葡萄糖耐量试验的图：(i)50mg/kg每天2次口服(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)；(ii)媒介物(“媒介物”)；或(iii)50mg/kg每天2次口服二甲双胍(“二甲双胍”)。

图12是如在图11中治疗14天、但是继之以无治疗阶段另外14天的6周龄db/db小鼠中的葡萄糖耐量试验的图。在无治疗阶段结束时进行葡萄糖耐量试验：(i)50mg/kg每天2次口服(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl清除”)；(ii)媒介物(“媒介物”)；和(iii)50mg/kg每天2次口服二甲双胍(数据未显示)。使用双尾studentst-检验执行统计。显著性水平是*p<0.05。

图13是药物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)、(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐(mc180351)和(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐(mc180352)在暴露于4-hne和h2o2的胰岛素刺激的3t3-l1细胞中恢复葡萄糖摄取的作用的图:对照细胞，无胰岛素(c-无ins)；对照细胞，有胰岛素(c+ins)；4hne+h2o2治疗的细胞(4hne/h2o2)；用apl+4hne+h2o2治疗的细胞(“apl”)；用mc180351+4hne+h2o2治疗的细胞(“mc180351”)；和用mc180352+4hne+h2o2治疗的细胞(“mc180352”)。使用anova分析执行统计。显著性水平是*p<0.05。

定义

除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

尽管与本文描述的那些相似或相当的任何方法和材料可以用于实践本发明的试验，但是本文描述了优选的材料和方法。在描述和要求保护本发明时，将使用以下术语。还应该理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，且无意进行限制。

冠词“一个”和“一种”在本文中用于表示一个/种或超过一个/种(即，至少一个/种)该冠词的语法对象。作为例子，“一个元件”是指一个元件或超过一个元件。因而，例如，“一个细胞”的叙述包括多个相同类型的细胞。

当表示可测量的值诸如量、时间期间(temporalduration)等时，本文中使用的“约”意在包括从指定值的±20％或±10％、更优选地±5％、甚至更优选地±1％和更优选地±0.1％的变化，因为这样的变化适合执行公开的方法。

除非另有说明，否则术语“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指具有指定数目的碳原子的直链或支链烃基(即，c1-c6是指1-6个碳)。例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。最优选的是(c1-c6)烷基，更优选(c1-c3)烷基，特别是甲基和乙基。

除非另有说明，否则单独地或与其它术语组合地使用的术语“烯基”是指具有所述数目的碳原子且含有一个或多个双键的直链或支链烃基。例子包括乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基(烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基和1,4-戊二烯基。代表烯基的官能团由-ch2-ch＝ch2-例证。

除非另有说明，否则单独地或与其它术语组合地使用的术语“炔基”是指具有所述数目的碳原子且含有一个或多个三键的直链或支链烃基。

除非另有说明，否则单独地或与其它术语组合地使用的术语“烷氧基”是指经由氧原子连接至分子的其余部分的如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和更高同系物和异构体。烷氧基的烷基部分可以具有如上面关于烷基定义的指定数目的碳原子。优选的是(c1-c6)烷氧基，更优选(c1-c3)烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基。

术语“芳族”表示具有一个或多个多不饱和环的碳环或杂环，所述多不饱和环具有芳香特性(即具有(4n+2)个移位的π(pi)电子，其中n是整数)。

术语“芳基”表示含有至少一个芳族环的芳烃环系。所述芳族环可以任选地与其它芳烃环或非芳烃环稠合或以其它方式连接。芳基的例子包括，例如，苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘和联苯。芳基的优选例子包括苯基和萘基。

术语“芳烷基”表示被芳基取代的烷基。

本文中使用的“有效量”是指提供指示的治疗或预防益处的量，即，导致胰岛素抵抗的治疗和/或预防、和/或胰岛素敏感性的增加、或胰岛素抵抗障碍的治疗和/或预防的量。但是，应当理解，通过施用一个剂量不一定产生完全的治疗效果，其可能仅在施用一系列剂量之后产生。因而，可以在一次或多次施用中施用有效量。在治疗或预防应用的背景下，施用给受试者的活性剂的量将取决于疾病或病症的类型和严重程度以及受试者的特征，诸如一般健康、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。还将取决于疾病或病症的程度、严重程度和类型。技术人员将能够根据这些和其它因素确定适当的剂量。式i的化合物还可以与一种或多种另外的治疗性化合物组合施用。

除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”自身或作为另一个取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。优选地，卤素包括氟、氯或溴，更优选氟或氯。

术语“杂芳烷基”表示被杂芳基取代的烷基。

除非另有说明，否则术语“杂环”或“杂环基”或“杂环的”自身或作为另一个取代基的一部分是指未被取代的或被取代的由碳原子和至少一个选自n、o和s的杂原子组成的单环或多环杂环系。杂环通常含有5-10个环原子。除非另有说明，否则杂环系统可以在杂环系统的提供结构异构体的任何杂原子或碳原子处连接至另一个原子。

术语“杂芳基”或“杂芳族”表示具有芳香特性的杂环。

除非另有说明，否则术语“烃基”自身或作为另一个取代基的一部分是指具有指定的碳原子数目的直链或支链烃(即c1-c6是指1-6个碳)。例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。最优选的是(c1-c6)烷基，更优选(c1-c3)，特别是甲基和乙基。术语“不饱和烃基”是指含有至少一个双键或三键的烃基。

本文中使用的“个体”或“患者”或“受试者”(如在治疗的受试者中)是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人类；非人灵长类动物，例如猿和猴；狗；猫；牛；马；绵羊；和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼类和禽类。在一个实施方案中，所述个体是人类。在另一个实施方案中，所述个体是狗。

术语“胰岛素抵抗”具有它在本领域中的常见含义。胰岛素抵抗是一种生理状况，其中天然激素胰岛素变得在降低血糖方面不太有效。造成的血糖增加可能升高到正常范围以外的水平并造成不利的健康效应诸如代谢综合征、血脂异常和随后的ii型糖尿病。

“胰岛素抵抗障碍”表示由胰岛素抵抗造成或促进的任何疾病或病症。

术语“卤代烷基”是指这样的烷基：其中至少一个氢原子被卤素原子替代。术语“全卤代烷基”是指这样的卤代烷基：其中所有氢原子被卤素原子替代。一种优选的全卤代烷基是全氟烷基，特别是-(c1-c6)全氟烷基；更优选的是-(c1-c3)全氟烷基；最优选的是-cf3。

术语“卤代烷氧基”是指这样的烷氧基：其中至少一个氢原子被卤素原子替代。术语“全卤代烷氧基”是指这样的卤代烷氧基：其中所有氢原子被卤素原子替代。一种优选的全卤代烷氧基是全氟烷氧基，特别是-(c1-c6)全氟烷氧基；更优选的是-(c1-c3)全氟烷氧基；最优选的是-ocf3。

本文中使用的术语“药学上可接受的”表示，当将配制的化合物施用给患者时，不会显著地废除所述化合物的生物活性、药理学活性和/或其它性能的化合物制剂。在某些实施方案中，药学上可接受的制剂不会造成对患者的显著刺激。

术语“取代”是指，一个原子或多个原子的基团具有被替代的氢作为与另一个基团连接的取代基。对于芳基和杂芳基，术语“取代”表示任何取代水平，即单-、二-、三-、四-或五-取代，只要这样的取代被允许。独立地选择取代基，且取代可以是在任何化学上可接近的位置处。取代基可以包括，例如，来自卤代、氧基、叠氮基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烷基-硫基、烷基-硫基-烷基、烷氧基烷基、烷基氨基、三卤甲基、羟基、巯基、羟基、烷基甲硅烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、烯基、炔基、芳基和氨基基团的集合的基团(moieties)之一。包含碳链的取代基优选地含有1-6个、更优选地1-3个、最优选地1-2个碳原子。

作为在本文中使用的术语，“治疗”疾病是指降低受试者所经历的疾病或障碍的至少一种迹象或症状的频率或严重程度。治疗可以包括进一步疾病进展的延迟，或已经发生或预期发生的症状的严重程度的减轻，改善现有的症状和预防另外的症状。

范围：在本公开内容中，本发明的不同方面可以以范围格式呈现。应理解，以范围格式的描述仅是为了方便和简洁，并不应被解释为对本发明的范围的不可改变的限制。因此，范围的描述应当视作已经具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的各个数值。例如，范围的描述诸如从1至6应当视作已经具体地公开了子范围诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及在该范围内的各个数字，例如，1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。不管范围的宽度，这均适用。

具体实施方式

在下面描述了本发明的实施方案。但是，明确地指出，本发明不限于这些实施方案，而是也意图包括本领域技术人员会明白的修改及其等同方案。

某些条件诸如营养过剩可以导致氧化性应激和反应性醛诸如4-hne的产生，所述反应性醛经由迈克尔加成和希夫碱形成与蛋白的半胱氨酸、赖氨酸和组氨酸残基反应。4-hne可以在glut4(在脂肪组织中的主要的胰岛素促进的葡萄糖转运蛋白)上形成hne-michaels加合物。如在图1a中所示，用逆转录病毒转导成过表达glut4-snap蛋白的3t3-l1脂肪细胞在用4-hne处理后形成k264-hneglut4加合物。羰基化蛋白的量显示在图1b中。相同的k264-hneglut4加合物在人前驱糖尿病和糖尿病个体的脂肪组织中升高(图3b,3c)。

hne-加合导致glut-4功能的丧失和脂肪细胞胰岛素抵抗的发生，如在胰岛素刺激后脂肪细胞葡萄糖摄取的减少所指示的。如在图2中所示，在4-hne和h2o2处理、随后胰岛素刺激后，减少了3t3-l1脂肪细胞的葡萄糖摄取。

已经令人惊讶地发现，式i的化合物在增加胰岛素敏感性和/或降低胰岛素抵抗中是有效的。

已经发现式i的化合物会通过恢复胰岛素敏感性来克服脂肪细胞葡萄糖摄取病损。不希望受任何理论约束，式i的化合物与反应性醛诸如4-hne形成加合物，由此通过羰基化使4-hne从破坏蛋白诸如glut-4转向。如在图6a和6b中所示，化合物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(式i的化合物)与4-hne形成加合物，由此通过羰基化使4-hne从破坏glut-4转向。它具有逆转营养过剩诱导的葡萄糖摄取病损的作用。glut-4功能的恢复会导致脂肪细胞胰岛素敏感性的增强或恢复以及葡萄糖摄取的恢复或增强。

通过葡萄糖耐量试验测得的葡萄糖耐量降低与吡格列酮的仅中等葡萄糖耐量改善效果相比急剧改善(实施例11)。所述化合物也比二甲双胍更好地减轻葡萄糖耐量降低(实施例12-13)。二甲双胍是用于治疗ii型糖尿病的第一线药物。

所述化合物在前驱糖尿病和糖尿病阶段减轻葡萄糖耐量降低，从而指示所述化合物可以用于治疗前驱糖尿病(实施例12)和其中已经建立糖尿病表型的糖尿病。

下面的研究(实施例13)指示，所述化合物是糖尿病调节性的，不仅仅掩蔽该疾病。

式i的化合物可以用于治疗前驱糖尿病和其中已经建立糖尿病表型的糖尿病。认为所述化合物有效地抵消由营养过剩诱导的细胞中的葡萄糖摄取病损。

在需要这种治疗的受试者中施用式i的化合物来增加胰岛素敏感性和/或减轻胰岛素抵抗。

在葡萄糖开始从碳水化合物消化释放进血流中后，在体内产生胰岛素。在正常的情况下，身体的细胞通过吸收葡萄糖用于用作能量而对胰岛素刺激做出应答。需要胰岛素才能吸收葡萄糖的主要细胞类型是脂肪细胞和肌细胞。当身体在胰岛素抵抗的条件下产生胰岛素时，体内的这些细胞对胰岛素刺激具有抗性，从而导致高血糖。在胰腺中的β细胞会增加它们的胰岛素产生，进一步促成高血液胰岛素水平。留下的升高的血液胰岛素水平可能导致降低的胰岛素敏感性。具体地，t2dm从胰岛素抵抗产生，这意味着，正常分泌的胰岛素剂量不再足以控制血糖水平。

根据本发明，可以治疗由降低的胰岛素敏感性(或胰岛素抵抗)引起的任何病理学。式i的化合物因而可用于治疗与有关靶细胞对胰岛素调节的敏感性的缺失有关的任何病症。因而认为式i的化合物可用于治疗胰岛素抵抗障碍。“胰岛素抵抗障碍”表示由胰岛素抵抗造成或促进的任何疾病或病症。例子包括糖尿病、肥胖、代谢综合征、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、x综合征、高血液压力、高血压、高血液胆固醇、血脂异常、高脂血症、血脂异常、动脉粥样硬化性疾病(包括中风、冠状动脉疾病或心肌梗塞)、高血糖症、高胰岛素血症和/或高前胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、延迟的胰岛素释放、糖尿病并发症包括冠心病、心绞痛、充血性心力衰竭、中风、痴呆中的认知功能、视网膜病变、周围神经病、肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压肾硬化、某些类型的癌症(诸如子宫内膜、乳房、前列腺和结肠)、妊娠的并发症、差的雌性生殖健康(诸如月经失调、不育、不规则排卵、多囊卵巢综合征(pcos))、脂质营养不良、胆固醇有关的障碍(诸如胆石、胆囊炎和胆石症)、痛风、阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题、骨关节炎以及骨丢失(例如骨质疏松症)的预防和治疗。

除了与胰岛素抵抗有关的病理学状况以外，可以施用式i的化合物来治疗低胰岛素产生的病症，例如iddm的病例，其中保留某种有限水平的胰岛素产生，尽管在减少的量。

化合物

用于用在治疗胰岛素抵抗的方法中的化合物具有式i的结构，

和其药学上可接受的盐，

其中：

r¹选自氢、-(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烯基、-(c1-c8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(c1-c6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(c1-c6)烷基，其中在所述被取代的芳(c1-c6)烷基和被取代的杂芳(c1-c6)烷基上的取代基选自卤素、-cn、-no2、-nh2、-nh(c1-c6)烷基、-n[(c1-c6)烷基)]2、-oh、卤代(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、-sh、(c1-c6)烷硫基、-sonh2、-so2nh2、-so-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-nhso2(c1-c6)烷基和-nhso2nh2；

r²选自氢、-(c1-c8)烷基、-(c1-c8)烯基、-(c1-c8)炔基、未被取代的或被取代的-芳(c1-c6)烷基、未被取代的或被取代的-杂芳(c1-c6)烷基，其中在所述被取代的芳(c1-c6)烷基和被取代的杂芳(c1-c6)烷基上的取代基选自卤素、-cn、-no2、-nh2、-oh、卤代(c1-c6)烷基、-(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷氧基、-sh、(c1-c6)烷硫基、-sonh2、-so2nh2、-so-(c1-c6)烷基、-so2-(c1-c6)烷基、-nhso2(c1-c6)烷基和-nhso2nh2；

r³、r⁴、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹³和r¹⁴独立地选自氢和-(c1-c6)烷基；

r⁵和r⁶独立地选自氢、-(c1-c6)烷基和-oh，前提条件是，r⁵和r⁶不可以是-oh；

r¹¹和r¹²独立地选自氢、-(c1-c6)烷基和-oh，前提条件是，r¹¹和r¹²不可以是-oh；

m是1、2、3或4；

n是0、1、2、3或4；

o是0、1、2、3或4；

p是1、2、3或4；

q是0、1、2、3或4；且

r是0、1、2、3或4。

在某些实施方案中，包含r¹和/或r²的卤代(c1-c6)烷基和/或卤代(c1-c6)烷氧基选自全卤代(c1-c6)烷基和全卤代(c1-c6)。

在某些实施方案中，r¹选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r²选自氢或-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在前述实施方案中，所述-(c1-c8)烷基优选地是-(c1-c6)烷基，更优选-(c1-c3)烷基，更优选甲基或乙基。在某些实施方案中，r¹和r²是氢。

在某些实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。所述-(c1-c8)烷基优选地是-(c1-c6)烷基，更优选-(c1-c3)烷基，更优选甲基或乙基。在某些实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸是氢。

在某些实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。所述-(c1-c8)烷基优选地是-(c1-c6)烷基，更优选-(c1-c3)烷基，更优选甲基或乙基。在某些实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴是氢。

在某些实施方案中，根据以上方案，r³至r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r³至r¹⁴是氢。

在式i的化合物的某些实施方案中，m+n+o的总和是在从2至10、9、8、7、6、5、4或3的范围内；在从3至10、9、8、7、6、5或4的范围内；或在从4至10、9、8、7、6或5的范围内。在某些实施方案中，m+n+o的总和是12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2。

在式i的化合物的某些实施方案中，p+q+r的总和是在从1至10、9、8、7、6、5、4、3或2的范围内；在从2至10、9、8、7、6、5、4或3的范围内；在从3至10、9、8、7、6、5或4的范围内；或在从4至10、9、8、7、6或5的范围内。在某些实施方案中，p+q+r的总和是12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1。

在定义m+n+o的总和和/或定义p+q+r的总和的前述实施方案的某些实施方案中，r³至r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r³至r¹⁴是氢。

在式i的化合物的某些优选的实施方案中，m是3；p是4；且n、o、q和r中的每一个是0。在某些这样的实施方案中，r³、r⁴、r⁹和r¹⁰独立地选自氢和-(c1-c8)烷基，优选氢。在某些这样的实施方案中，r¹和r²可以独立地选自氢和-(c1-c8)烷基，优选氢。

在另一个实施方案中，提供了根据式i'的新的化合物及其药学上有效的盐

其中r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁴、m、n、o、p、q和r如上面关于式i所定义，前提条件是：

(i)当p+q+r的总和是1时，那么m+n+o的总和是5或更大；

(ii)当p+q+r的总和是2时，m+n+o的总和是5或更大；

(iii)当p+q+r的总和是3时，m+n+o的总和是3，或者是更大；和

(iv)当p+q+r的总和是4时，m+n+o的总和是3，或者是6或更大。

在某些实施方案中，当p+q+r的总和是2时，m+n+o的总和是6或更大、7或更大、8或更大、9或更大或10或更大。

在某些实施方案中，当p+q+r的总和是3时，m+n+o的总和是5或更大、6或更大、7或更大、8或更大、9或更大或10或更大。

在某些实施方案中，当p+q+r的总和是4时，m+n+o的总和是7或更大、8或更大、9或更大或10或更大。

在优选的实施方案中，当p+q+r的总和是4时，m+n+o的总和是3。

在某些实施方案中，其中p+q+r的总和是1，那么m+n+o的总和是5或更大、6或更大、7或更大、8或更大、9或更大或10或更大。

在式i'的新的化合物的某些实施方案中，r¹选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r²选自氢或-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在前述实施方案中，所述-(c1-c8)烷基优选地是-(c1-c6)烷基，更优选-(c1-c3)烷基，更优选甲基或乙基。在某些实施方案中，r¹和r²是氢。

在式i'的新的化合物的某些实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。所述-(c1-c8)烷基优选地是-(c1-c6)烷基，更优选-(c1-c3)烷基，更优选甲基或乙基。在某些实施方案中，r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷和r⁸是氢。

在式i'的新的化合物的某些实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。所述-(c1-c8)烷基优选地是-(c1-c6)烷基，更优选-(c1-c3)烷基，更优选甲基或乙基。在某些实施方案中，r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³和r¹⁴是氢。

在式i'的新的化合物的某些实施方案中，根据以上方案，r³至r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r³至r¹⁴是氢。

在式i'的新的化合物的某些实施方案中，m+n+o的总和是在从2至10、9、8、7、6、5、4或3的范围内；在从3至10、9、8、7、6、5或4的范围内；或在从4至10、9、8、7、6或5的范围内。在某些实施方案中，m+n+o的总和是12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2。m+n+o的总和的选择遵守上面关于式i'的条件(i)、(ii)、(iii)和(iv)。

在式i'的化合物的某些实施方案中，p+q+r的总和是在从1至10、9、8、7、6、5、4或2的范围内；在从2至10、9、8、7、6、5、4或3的范围内；在从3至10、9、8、7、6、5或4的范围内；或在从4至10、9、8、7、6或5的范围内。在某些实施方案中，p+q+r的总和是12、11、10、9、8、7、6、5、4、3或2。p+q+r的总和的选择遵守上面的条件(i)、(ii)、(iii)和(iv)。

在定义m+n+o的总和和/或定义p+q+r的总和的前述实施方案中的某些中，r³至r¹⁴中的每一个独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r³至r¹⁴是氢。

在式i'的化合物的某些优选的实施方案中，m是3；p是4；且n、o、q和r中的每一个是0。所述化合物因此具有式ic的结构，

其中每个r³、每个r⁴、每个r⁹和每个r¹⁰独立地选自氢和-(c1-c8)烷基。在某些实施方案中，r³、r⁴、r⁹和r¹⁰是氢。在式ic的化合物的某些实施方案中，r¹和r²独立地选自氢和-(c1-c8)烷基，且优选地是氢。特别优选的是化合物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸或其药学上有效的盐。其一种优选的盐是(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐。

在式i'的化合物的某些优选的实施方案中，m是4；n是2；p是3；且o、q和r中的每一个是0。特别优选的是化合物(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。其一种优选的盐是(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐。

在式i'的化合物的某些优选的实施方案中，m是4；n是1；p是3；且o、q和r中的每一个是0。特别优选的是化合物(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸或其药学上有效的盐。其一种优选的盐是(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐。

合成方案

根据方案1-16可以制备式i的化合物，其中：

a是

b是

且

r¹和r2如关于式i所定义。

根据方案4-8和14-16的一般方法可以制备式i的化合物。使用在方案1-3中所示的一般方法，可以制备某些式i的化合物，其被鉴别为具有式ia的结构。类似地，使用在方案9-13中所示的一般方法，可以制备某些式i的化合物，其被鉴别为具有式ib的结构。可以明白，式ia和ib的化合物是这样的式i的化合物：其中m是1，且r³和r⁴各自是氢。

根据方案1，在有碱诸如三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠(sodiumhexamethyldisilazide)、六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)、叔丁醇钾或叔丁醇钠等存在下，在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(1)的化合物与式(2)的化合物反应，以得到式(3)的化合物，所述式(1)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方式制备的化合物，其中pg¹是选自例如三苯基甲基(三苯甲基)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(carbobenzyloxy)(cbz)的保护基，且pg²选自例如9-芴基甲基(fm)、c1-6烷基和c3-7支链烷基，所述式(2)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中x是离去基团诸如溴、氯、碘、甲磺酸酯(methanesulfonate)、甲苯基磺酸酯(tolylsulfonate)等。

根据方案1，然后在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土(celite)载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯(palladiumonsilica)、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、炭载铂(platinumoncarbon)、硫酸钡载铂、硅藻土载铂、碳酸钙载铂、碳酸钡载铂、二氧化硅载铂(platinumonsilica)、氧化铝载铂、炭载铑(rhodiumoncarbon)、硫酸钡载铑、硅藻土载铑、碳酸钙载铑、碳酸钡载铑、二氧化硅载铑(rhodiumonsilica)、氧化铝载铑等存在下，在溶剂诸如乙醇、甲醇、四氢呋喃、1,4-二烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、环己烷、n,n-二甲基甲酰胺等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(3)的化合物与氢反应，以得到式(4)的化合物。

根据方案1，然后任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(ia)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂、哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(ia)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与氢反应，以得到式(ia)的化合物。

可替换地，根据方案2，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸三氟甲磺酸等反应，以得到式(4a)的化合物。可替换地，根据方案2，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸锂等反应，以得到式(4a)的化合物。

根据方案2，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇或甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4a)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶或2,6-卢剔啶等反应，以得到式(ia)的化合物。可替换地，根据方案2，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4a)的化合物与氢反应，以得到式(ia)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4a)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等反应，以得到式(ia)的化合物。

根据方案3，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(4b)的化合物。可替换地，根据方案3，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(4b)的化合物。

根据方案3，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4b)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(ia)的化合物。可替换地，根据方案3，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4b)的化合物与氢反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，根据方案3，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(4b)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(ia)的化合物。

根据方案4，在有碱诸如三甲胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠等存在下，在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(5)的化合物与式(6)的化合物反应，以得到式(7)的化合物，所述式(5)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方式制备的化合物，其中pg¹是选自例如三苯基甲基(三苯甲基)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(cbz)的保护基，且pg²选自例如9-芴基甲基(fm)、c1-6烷基和c3-7支链烷基，所述式(6)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中x是离去基团诸如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯基磺酸酯等，且pg³是选自例如叔丁基氧基羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(cbz)的保护基。

根据方案4，然后任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。

可替换地，根据方案4，然后在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与氢反应，以得到式(i)的化合物。

根据方案5，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7a)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(7a)的化合物。

根据方案5，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7a)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(7b)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7a)的化合物与氢反应，以得到式(7b)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7a)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7b)的化合物。在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7b)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7b)的化合物与氢反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7b)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(i)的化合物。

根据方案6，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(7c)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与氢反应，以得到式(7c)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7c)的化合物。

根据方案6，然后任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7c)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7d)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7c)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(7d)的化合物。

根据方案6，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7d)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂例如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7d)的化合物与氢反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7d)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(i)的化合物。

根据方案7，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(7e)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与氢反应，以得到式(7e)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7e)的化合物。

根据方案7，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7e)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7f)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7e)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(7f)的化合物。

根据方案7，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7f)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂例如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7f)的化合物与氢反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7f)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(i)的化合物。

根据方案8，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7g)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(7g)的化合物。

根据方案8，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7g)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(7h)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂例如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7g)的化合物与氢反应，以得到式(7h)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7g)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(7h)的化合物。

根据方案8，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7h)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂例如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7h)的化合物与氢反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(7h)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等反应，以得到式(i)的化合物。

根据方案9，在有还原剂诸如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化锂等存在下，任选地在有酸诸如乙酸、甲酸、三氟乙酸、盐酸等存在下，任选地在有路易斯酸诸如三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛、氯化锡等存在下，在有溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(8)(formula(9))的化合物与式(9)的化合物反应，以得到式(10)的化合物，所述式(8)(formula(9))的化合物是一种已知的化合物或通过已知方式制备的化合物，其中pg¹是选自例如三苯基甲基(三苯甲基)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(cbz)的保护基，且pg²选自例如9-芴基甲基(fm)、c1-6烷基和c3-7支链烷基，所述式(9)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中pg³是选自例如三苯基甲基(三苯甲基)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(cbz)的保护基。

根据方案9，然后任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(8)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂、哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与氢反应，以得到式(ib)的化合物。

根据方案10，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10a)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(10a)的化合物。

根据方案10，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10a)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(10b)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10a)的化合物与氢反应，以得到式(10b)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10a)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10b)的化合物。

根据方案10，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10b)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(i)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10b)的化合物与氢反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10b)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(ib)的化合物。

根据方案11，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(10c)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与氢反应，以得到式(10c)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10c)的化合物。

根据方案11，然后任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10c)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10d)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10c)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(10d)的化合物。

然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10d)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10d)的化合物与氢反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10d)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(ib)的化合物。

根据方案12，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(10e)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与氢反应，以得到式(10e)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10e)的化合物。

根据方案12，然后任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10e)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10f)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10e)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(10f)的化合物。

根据方案12，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10f)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10f)的化合物与氢反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10f)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(ib)的化合物。

根据方案13，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10g)的化合物。可替换地，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10)的化合物与碱诸如氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸锂等反应，以得到式(10g)的化合物。

根据方案13，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10g)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(10h)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10g)的化合物与氢反应，以得到式(10h)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10g)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(10h)的化合物。

根据方案13，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10h)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10h)的化合物与氢反应，以得到式(ib)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(10h)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸等反应，以得到式(ib)的化合物。

根据方案14，在有碱诸如氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠等存在下，在溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(11)的化合物与式(12)的化合物反应，以得到式(13)的化合物，所述式(11)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中pg⁴是选自例如三苯基甲基(三苯甲基)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(cbz)的保护基，所述式(12)的化合物是一种已知的化合物或通过已知方法制备的化合物，其中x是离去基团诸如溴、氯、碘、甲磺酸酯、甲苯基磺酸酯等，且pg⁵是选自例如三苯基甲基(三苯甲基)、叔丁氧羰基(boc)、9-芴基甲氧羰基(fmoc)和苄氧羰基(cbz)的保护基。

根据方案14，然后任选地在有水存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与酸诸如盐酸、硫酸、磷酸等反应，以得到式i的化合物。

根据方案15，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(14)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与氢反应，以得到式(14)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(14)的化合物。

根据方案15，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(14)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(15)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(14)的化合物与氢反应，以得到式(15)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(14)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(15)的化合物。

根据方案15，然后任选地在有水存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(15)的化合物与酸诸如盐酸、硫酸、磷酸等反应，以得到式i的化合物。

根据方案16，在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(16)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与氢反应，以得到式(16)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(13)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(16)的化合物。

根据方案16，然后在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(16)的化合物与碱诸如哌啶、吡啶、2,6-卢剔啶等反应，以得到式(17)的化合物。可替换地，在有催化剂诸如炭载钯、硫酸钡载钯、硅藻土载钯、碳酸钙载钯、碳酸钡载钯、二氧化硅载钯、氧化铝载钯、乙酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、双(乙腈)二氯化钯[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等存在下，在有溶剂诸如四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(16)的化合物与氢反应，以得到式(17)的化合物。可替换地，任选地在溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙醇、甲醇等中，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(16)的化合物与酸诸如乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、三氟甲磺酸等反应，以得到式(17)的化合物。

根据方案16，然后任选地在有水存在下，任选地使用加热，任选地使用微波辐射，使式(17)的化合物与酸诸如盐酸、硫酸、磷酸等反应，以得到式(i)的化合物。

在前述过程中，某些对反应条件敏感的官能团可以用保护基保护。保护基是否则与执行特定反应所需的条件不相容的化学官能团的衍生物，其在所述反应已经实现后可以被除去以重新产生原始官能团，后者由此被认为已经“被保护”。作为用于合成本发明的化合物的任何试剂的结构组分的任何化学官能团可以任选地用化学保护基保护，只要这样的保护基在本发明的化合物的合成中是有用的。当指示保护基时，本领域技术人员知道如何选择这样的基团以及可以用于选择性地引入和选择性地除去它们的方法，因为选择和使用保护基的方法已经被广泛地记载在化学文献中。用于选择、掺入和除去化学保护基的技术可以参见，例如，theodoraw.greene,peterg.m.wuts的protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sonsltd.，其整个公开内容通过引用并入本文。

本领域技术人员将理解，描述的方法不是可以合成式i的化合物的唯一方式，并且众多合成有机反应都可能用在合成本发明的化合物中。本领域技术人员知道如何选择和实现适当的合成途径。通过参考文献可以鉴别合适的合成方法，所述文献包括文献来源诸如comprehensiveorganicsynthesis,b.m.trost和i.fleming编(pergamonpress,1991),comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformations,a.r.katritzky,o.meth-cohn,和c.w.rees编(pergamonpress,1996),comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformationsii,a.r.katritzky和r.j.k.taylor(编)(elsevier,第2版,2004),comprehensiveheterocyclicchemistry,a.r.katritzky和c.w.rees编(pergamonpress,1984),和comprehensiveheterocyclicchemistryii,a.r.katritzky,c.w.rees,和e.f.v.scriven编(pergamonpress,1996)。

通过标准技术诸如过滤、液-液萃取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法，可以将式i的化合物和中间体从它们的反应混合物分离和纯化。

应该理解，当本发明的式i的化合物含有一个或多个手性中心时，所述化合物可以以下述形式存在并且可以分离为下述形式：纯的对映体或非对映体形式，或外消旋混合物。因此，本发明包括在胰岛素抵抗的治疗中具有生物活性的本发明的化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物。

手性中心存在于式i的化合物的α-氨基酸官能团的α-碳中。式i的化合物的特征在于，根据cahn-ingold-prelog规则，围绕包含的α-氨基酸官能团的α-碳的(s)绝对构型，

如化合物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸(式i的化合物)举例说明的：

根据某些实施方案，关于围绕包含的α-氨基酸官能团的α-碳的构型，式i的化合物是一种分离的(s)旋光异构体。“分离的旋光异构体”是指已经从具有相同化学式的相应旋光异构体中基本上纯化出的化合物。优选地，按重量计，所述分离的异构体是至少约80％纯，更优选地至少85％纯，更优选地至少90％纯，更优选地至少95％纯，甚至更优选地至少98％纯，最优选地至少约99％纯，余量由对应的(r)对映异构体构成。在某些实施方案中，除了痕量的(r)对映异构体以外，所述分离的(s)对映异构体不含有对应的(r)对映异构体。

盐

当被能够形成盐的基团或原子适当地取代时，式i的化合物可以呈盐的形式。这样的基团和原子是有机化学领域的普通技术人员众所周知的。术语“盐”包括作为本发明的化合物的游离酸或游离碱的加成盐。术语“药学上可接受的盐”表示具有在一定范围内的毒性谱的盐，所述范围会在制药应用中提供实用性。尽管如此药学上不可接受的盐可以具有例如高结晶度的性能，其在本发明的实施中是有用的，例如，如用在本发明的化合物的合成、纯化或配制过程中。

合适的药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸或从有机酸制备。无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别的有机酸，其例子包括甲酸、乙酸、特戊酸、丙酸、糠酸、粘酸、羟乙磺酸、琥珀酸、羟乙酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸、樟脑磺酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受的酸加成盐的例子包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。

本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，包括碱金属盐、碱土金属盐和过渡金属盐，例如，如钙盐、镁盐、钾盐、钠盐和锌盐。药学上可接受的碱加成盐也包括从碱性胺例如，n,n’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、氨丁三醇、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。药学上不可接受的碱加成盐的例子包括锂盐和氰酸盐。

所有这些盐可以通过常规方式从对应的根据式i的化合物制备，例如，通过使适当的酸或碱与根据式i的化合物反应。优选地，所述盐呈晶体形式，且优选地通过使所述盐从合适的溶剂中结晶来制备。本领域技术人员将知道如何制备和选择合适的盐形式，例如，如在handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse，p.h.stahl和c.g.wermuth(wiley-vch2002)中所述。

药物组合物和治疗施用

药物组合物包含药学上可接受的载体和根据式i的化合物或其药学上可接受的盐。

所述化合物可以与药学上可接受的载体组合以药物组合物的形式施用。在这样的制剂中的活性成分或试剂(即式i的化合物)可以占所述制剂的0.1-99.99重量％。“药学上可接受的载体”是指与所述制剂的其它成分相容且对接受者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。

所述活性剂优选地与药学上可接受的载体一起施用，所述载体基于选择的施用途径和标准药学实践而选择。根据药物制剂领域中的标准实践，可以将所述活性剂配制成剂型。参见alphonsogennaro,编,remington’spharmaceuticalsciences,第18版(1990),mackpublishingco.,easton,pa。合适的剂型可以包含，例如，片剂、胶囊剂、溶液、胃肠外溶液、糖锭、栓剂或混悬剂。

对于胃肠外施用，可以将所述活性剂与合适的载体或稀释剂诸如水、油(尤其是植物油)、乙醇、盐水溶液、水性右旋糖(葡萄糖)和有关的糖溶液、甘油或二醇诸如丙二醇或聚乙二醇混合。用于胃肠外施用的溶液优选地含有所述活性剂的水溶性盐。也可以加入稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。合适的抗氧化剂包括亚硫酸盐、抗坏血酸、柠檬酸及其盐和edta钠。合适的防腐剂包括苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。用于胃肠外施用的组合物可以呈水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂的形式。

对于口服施用，可以将所述活性剂与一种或多种用于制备片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒或其它合适口服剂型的固体无活性成分组合。例如，可以将所述活性剂与至少一种赋形剂诸如填充剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶液阻滞剂、吸收促进剂、润湿剂吸收剂或润滑剂组合。根据一个片剂实施方案，可以将所述活性剂与羧甲纤维素钙、硬脂酸镁、甘露醇和淀粉组合，然后通过常规压片方法形成片剂。

使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供期望的释放特性)、其它聚合物基质、凝胶、透性膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体和/或微球，也可以配制本发明的药物组合物从而提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。

一般而言，控释制剂是能够在要求的速率释放活性成分以在合乎需要的时间段中维持恒定的药理学活性的药物组合物。这样的剂型在预定的时间段中向身体提供药物的供应并从而在比常规非控制制剂更长的时间段中将药物水平维持在治疗范围内。

美国专利号5,674,533公开了用于施用莫吉司坦(一种有效的外周性镇咳药)的呈液体剂型的控释药物组合物。美国专利号5,059,595描述了用于治疗器质性精神紊乱的使用胃耐受片剂的活性剂的控释。美国专利号5,591,767描述了用于控释的液体贮库透皮贴剂。美国专利号5,120,548公开了包含可溶胀的聚合物的控释药物递送装置。美国专利号5,073,543描述了含有被神经节苷脂-脂质体媒介物包封的营养因子的控释制剂。美国专利号5,639,476公开了具有包衣的稳定固体控释制剂，所述包衣源自疏水丙烯酸聚合物的水性分散体。已知用于用在控释制剂中的可生物降解的微粒。美国专利号5,733,566描述了释放抗寄生虫组合物的聚合微粒的应用。

活性成分的控释可以由各种诱导物刺激，例如ph、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。存在各种药物释放机制。例如，在一个实施方案中，控释组分在施用给患者以后可以膨胀并形成多孔的开口，所述开口足够大以释放活性成分。在本发明的上下文中，术语“控释组分”在本文中被定义为促进药物组合物中的活性成分的控释的一种或多种化合物，诸如聚合物、聚合物基质、凝胶、透性膜、脂质体和/或微球。在另一个实施方案中，所述控释组分是可生物降解的，通过暴露于体内的水性环境、ph、温度或酶而被诱导。在另一个实施方案中，可以使用溶胶-凝胶，其中将活性成分掺入在室温为固体的溶胶-凝胶基质中。将该基质植入患者(优选哺乳动物)，所述患者具有足够高以诱导溶胶-凝胶基质的凝胶形成的体温，由此将活性成分释放进患者中。

用于配制药物组合物的组分具有高纯度且基本上不含有潜在有害的污染物(例如，至少国家食品级，通常至少分析级，和更典型地至少药用级)。尤其是对于人消费，优选地在如在美国食品和药品管理局的适用条例中定义的良好生产规范(goodmanufacturingpractice)标准下制备或配制所述组合物。例如，合适的制剂可以是无菌的和/或基本上等渗的和/或完全符合美国食品和药品管理局的所有良好生产规范条例。

可以以方便的方式施用式i的化合物。合适的局部(topical)途径包括口服、直肠、吸入(包括鼻)、外用(topical)(包括含服和舌下)、透皮和阴道，优选穿过表皮。式i的化合物还可以用于胃肠外施用(包括皮下、静脉内、肌肉内、真皮内、动脉内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选途径可以随例如接受者的状况而变化。

医师将确定最合适的活性剂的剂量，且它将随施用形式和选择的特定化合物而变化，此外，它将随多种因素而变化，所述因素包括、但不限于在治疗下的患者和患者的年龄、正在治疗的病症的严重程度、施用途径等。医师通常希望从实质上小于化合物的最适剂量的小剂量开始治疗，并以小增量增加剂量，直到达到在所述情况下的最适效果。一般地发现，当口服地施用所述组合物时，将需要较大量的活性剂才能产生与胃肠外地施用的较小量相同的效果。所述化合物以与可比较的治疗剂相同的方式是有用的，且剂量水平属于与这些其它治疗剂通常所用相同的数量级。

例如，可以利用约0.05至约50mg/kg/天的日剂量，更优选约0.1至约10mg/kg/天。也涵盖更高或更低的剂量，因为在某些情况下可能必须使用在这些范围外的剂量。可以将日剂量分割，诸如均匀地分割成每天定量给药的2-4次/天。优选地以单元剂型配制所述组合物，每个剂量含有约1至约1000mg，更典型地约1至约500mg，更典型地，约10至约100mg活性剂/单元剂量。术语“单元剂型”表示适合作为用于人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上离散的单元，每个单元含有经计算会产生希望的治疗效果的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。

可以进行所述治疗必要长的阶段，无论是在单个连续期间，还是在不连续期间。治疗医师将知道基于患者应答如何增加、减少、或中断治疗。可以根据需要重复治疗计划。根据一个实施方案，每天1次施用式i的化合物。

通常通过胰岛素抵抗的改善(即，胰岛素敏感性的增加)来确定治疗效力。使用胰岛素抵抗的体内稳态模型评估(homa-ir)指数，可以在治疗之前、过程中和之后评估胰岛素抵抗。将homa-ir值计算为禁食葡萄糖水平(毫摩尔/升)×禁食胰岛素水平(微单位(microunit)/毫升)/22.5。3.0的值会鉴别出没有糖尿病的人群中的最高四分位数(ascaso等人,diabetescare,2003,26:3320)。

通过a1c试验也可以评估治疗效力，所述a1c试验指示在先前3个月中个体的血糖水平的平均值。参见，nathan,diabetescare,32(12):e160(2009)。

以下非限制性实施例例证了公开的主题的实践。

实施例

实施例1

下述研究证实了由glut4羰基化引起的功能病损和胰岛素抵抗之间的直接关联。产生了glut4-snap融合构建体。然后将3t3-l1脂肪细胞用所述构建体通过逆转录病毒转导以过表达glut4-snap蛋白。转导以后24小时，将所述细胞用和不用20μm4-hne处理另外的4小时。选择该4-hne剂量，因为它类似于生理学水平且是无毒的。为了鉴别和量化glut4羰基化(k264nhe-加合物或r265和r246谷氨酸半醛加合物)，开发并验证了基于质谱法的多反应监测(mrm)方法。该高通量方法不需要抗体，是稳健的，且在亚-皮摩尔水平是灵敏的。

结果显示在图1a-1b中，从而指示用20μm的4-hne处理4小时会诱导k264-hne加合物在过表达glut4的3t3-l1细胞中的形成。在图1a中呈现的mrm数据表明hne诱导的k264-hne加合物的转换的增加。然后使用数据计算在图1b中呈现的羰基化glut4的量。将在人类中发现的glut4肽的傅里叶转换用于定量。

实施例2

下述研究证实了4-hne和h2o2对葡萄糖运输的影响。将3t3-l1脂肪细胞(1x10⁶)用500μm4-hne或h2o2或二者的组合处理4小时，然后用100nm胰岛素刺激60分钟。通过特定的mrm方法测量葡萄糖摄取。在图2中呈现的数据表明，4-hne和h2o2处理分别使3t3-l1脂肪细胞的葡萄糖摄取减少了32％和66％。

实施例3

下述研究证实，glut4羰基化(4hne加合)存在于胰岛素抵抗的、前驱糖尿病的和糖尿病的人个体的脂肪组织中。

a.脂肪组织样品制备

使用mem-perplusmembraneproteinextractionkit(thermoscientific#89842)和1x蛋白酶抑制剂(piercehaltproteaseinhibitorcocktail100x)从脂肪组织(约200mg)提取蛋白。将组织在冰上温育10min，然后在1000rpm匀浆化2min，并将蛋白通过在10,000g离心15min进行分离。

b.消化

将30微升每种样品用10μldl-二硫苏糖醇(5mg/ml)在37℃变性20min，并用10μl碘乙酰胺(12.5mg/ml)在37℃烷基化20min。将样品用25mmnh4hco3(450μl)稀释，并加入10μl胰蛋白酶进行蛋白消化。使用1％终浓度的甲酸停止消化并将所述肽离子化。

c.stagetips处理

将经消化的肽脱盐和通过stagetips(thermoscientific,westpalmbeach,fl)净化，其中使用色谱c18珠子进行固定化。简而言之，将固相c18柱用乙腈100％活化并在缓冲液a(水-0.1％甲酸)上平衡。使样品穿过尖部2次，将样品通过用缓冲液a洗涤2次进行脱盐，并用50μl洗脱缓冲液(85％乙腈，0.1％甲酸)和50μl乙腈洗脱。将样品在速度真空中干燥30分钟并在mrm分析中用50μl85％乙腈、15％甲酸0.1％和115μl缓冲液a重新悬浮。

d.多反应监测(mrm)

mrm-ms是一种基于定量质谱法的靶技术，其产生与它们的对应前体离子有关的独特碎片离子。这些离子可以在复杂基质样品中检测和定量。通过测量碎片离子的强度，得到肽的定量。为了检测羰基化glut4，选择特定的肽。具有3倍电荷质量的羰基化glut4序列ltgwadvsgvlaelkdek-4hne(seqidno:2)的母离子是696.381m/z。在母离子的碎片化以后，鉴别出相对子离子1101.94、788.4758、917.5138、988.5555、722.4186和481.9482m/z并用于定量羰基化的glut4肽。并且，还开发了用于相同肽的glut4未修饰的序列的mrm方法。将相对羰基化glut4估计为羰基化肽相对于所有glut4肽信号的总和的百分比。选择来自热休克70kda蛋白1a/1b(与glut4无关的蛋白)的独立肽作为内部标准品。该内部标准品肽允许相对定量，因为它被用于相同样品内的每种glut4肽的强度的标准化。

用与tsqquantum^tmultra(thermoscientific)三重四极杆偶联的dionexultimate^tm3000srlcnanohplc系统(thermoscientific)执行mrm分析。将pinpoint^tm软件用于方法开发和质谱仪参数的优化以及用于肽定量。通过液相色谱法分离肽，将5μl样品注射进nanohplc系统中并在c18柱(acclaimrslc,thermoscientific)上进行分离。在0.300μl/min的流速用缓冲液a(0.1％(v/v)甲酸)和缓冲液b(含有0.1％(v/v)甲酸的乙腈)的梯度执行洗脱。在22.5min中执行从5％b至30％b的线性梯度，随后是用90％b进行7min的洗涤步骤，并将柱重新平衡14min，总周期为50min长。使用2,000v的离子喷射电压和200℃的温度以正离子化模式进行质谱法分析。将喷雾器和气流设定在30psi。

利用前述mrm方案对比来自以下组的脂肪样品中的glut4修饰：(i)瘦的胰岛素抵抗的；(ii)瘦的胰岛素抵抗的且营养过剩；(iii)肥胖的非糖尿病的；(iv)肥胖的前驱糖尿病的和(v)肥胖的糖尿病的。瘦的个体和瘦且营养过剩胰岛素抵抗的个体的脂肪组织的对比揭示，在瘦的但是胰岛素抵抗的且接受高卡路里饮食(hypercaloricdiet)的受试者中glut4-k264-nhe-加合物的水平增加了至少2.5倍(图3a)。在肥胖的非糖尿病的受试者、肥胖的前驱糖尿病的受试者和肥胖的糖尿病的受试者中的脂肪组织glut4k264nhe-加合物水平的对比揭示，在前驱糖尿病个体和糖尿病个体中增加了glut4羰基化(图3b)。

为了确定在5个研究组中羰基化的glut4的百分比，采用mrm方法来检测总glut4。在图3c中的结果表明，增加的glut4羰基化水平发生在胰岛素抵抗的(即，前驱糖尿病的和糖尿病的)受试者中。约50％glut4羰基化等于报道的7天营养过剩以后胰岛素刺激的葡萄糖摄取(gir)的约50％下降。

在图3d中的结果证实，glut4羰基化随胰岛素抵抗的胰岛素抵抗标志物hba1c(糖化的血红蛋白)标志物线性地增加。

实施例4

(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐

如下制备(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸。

a.(s)-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将二碳酸二叔丁酯(733μl,3.189mmol)加入l-(-)-α-氨基-ε-己内酰胺盐酸盐(500mg,3.037mmol)和三乙胺(847μl,6.074mmol)在无水四氢呋喃(4ml)中的悬浮液中。将得到的悬浮液在室温搅拌过夜并浓缩。将残余的白色固体在乙酸乙酯和水之间分配。除去水层。将有机层用1n盐酸水溶液洗涤2次，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次，经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到纯的标题化合物作为白色固体。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ6.45(bd,j＝5.8hz,1h),4.18-4.30(m,1h),3.17-3.30(m,2h),1.70-2.03(m,4h),1.48-1.57(m,1h),1.45(s,9h),1.28-1.42(m,1h)；ms(esi):m/z250.8(m+na)⁺。

b.(s)-(1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将双(三甲基硅烷基)氨基钠(2.524mmol；2.5ml1.0m在四氢呋喃中的溶液)加入(s)-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(288mg,1.262mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中的溶液中。

将得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。将3-(boc-氨基)丙基溴(2.524mmol；470μl)一次性加入并将反应物在室温搅拌28小时。

将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。除去水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物使用0-100％的乙酸乙酯在己烷类中的梯度溶剂系统通过硅胶上的柱色谱法纯化，以得到作为无色油的标题化合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.96(bd,j＝5.0hz,1h),5.32(bs,1h),4.36(m,1h),3.45-3.62(m,2h),3.33-3.41(m,1h),3.08-3.22(m,2h),2.97-3.06(m,1h),2.02-2.09(m,1h),1.92-2.00(m,1h),1.76-1.87(m,2h),1.61-1.70(m,2h),1.40-1.50(m,19h),1.31-1.38(m,1h)；ms(esi):m/z407.8(m+na)⁺。

c.(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的制备

将(s)-(1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.2596mmol)溶解在12n盐酸水溶液(4ml)中。将得到的溶液在室温搅拌，直到所有起泡已经停止。将它转移至微波反应瓶并在160℃加热90分钟。浓缩后，得到作为浅黄褐色固体的纯的标题化合物。¹hnmr(400mhz,d2o)δ4.00(t,j＝6.3hz,1h),3.08-3.20(m,6h),1.90-2.15(m,4h),1.72-1.83(m,2h),1.43-1.62(m,2h)；ms(esi):m/z203.9(m+h)⁺。

实施例5

(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐体外和稳定性研究

下述研究证实了(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的溶解度和溶液稳定性。

a.溶解度

确定标题化合物以至少10mm的浓度可溶于水或dmso。在磷酸盐缓冲盐水(pbs)溶解度测定(pbs:136.9mmnacl,2.68mmkcl,8.1mmna2hpo4；1.47mmkh2po4；+/-0.9mmcacl2；+/-0.49mmmgcl2；ph7.4)，没有ca或mg(ca/mg会干扰测定)中，标题化合物具有>200μm的溶解度(在标准方案中试验的最大浓度)。

b.肝微粒体稳定性

在1μm化合物和0.5mg/ml大鼠或人微粒体蛋白，在37℃，用2mmnadph(标准体外筛选浓度)，试验了在有肝微粒体存在下标题化合物的稳定性。结果如下:(a)大鼠(混合的spraguedawley；雄性):t1/2>60min；clint<23μl/min/mg蛋白；(b)人(混合的雄性和雌性):t1/2>60min；clint<23μl/min/mg蛋白。“t1/2”值是为各个测定采用的最大时间。在这些测定中在任何时间点没有看到该化合物的显著损失。

c.溶液稳定性

在下述介质中以下述浓度试验了标题化合物的稳定性：(i)1μm在小鼠(雄性c57bl/6)血浆中，(ii)1μm在pbs(含有ca和mg)中(对照处理)；(iii)5μm在刺激的胃液(sgf；0.2％nacl；84mmhcl；0.32％胃蛋白酶；ph1.2)中；(iv)5μm在刺激的肠液(sif；50mmkp,ph6.8；10mg/ml胰酶)中；和(v)5μm在pbs(+ca和mg)中(对照处理)。结果如下：(i)1μm在小鼠血浆中，在37℃，t1/2>6小时；(ii)1μm在pbs中，在37℃，t1/2>6小时；(iii)5μm在sgf中，在37℃，t1/2>3小时；(iv)5μm在sif中，在37℃，t1/2>3小时；和(v)5μm在pbs中，在37℃，t1/2>3小时。“t1/2”值是为各个测定采用的最大时间。在这些测定中在任何时间点没有看到该化合物的显著损失。

实施例6

(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐静脉内和口服药代动力学研究

下述研究证实了(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的静脉内和口服药代动力学行为。

a.方法

用小鼠(charlesriver)(n＝3)进行药代动力学研究。所述动物在受控的12小时光照-黑暗循环下自由接近水和标准实验室食物。在至少1周的顺应阶段以后，给小鼠施用如下剂量：5mg/kg标题化合物((s))-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐)静脉内地，或10mg/kg口服地。对于静脉内和口服施用，将所述化合物溶解在盐水中。在静脉内施用以后，在10min、30min、1、2、4、8和24小时收集血液样品。对于经口管饲法，在15min、30min、1、2、4、8和24小时收集血液样品。将血液样品收集在含有100单位/ml的肝素钠的塑胶试管中，并在6000×g离心10min以得到血浆，在分析之前将其在-20℃保存。

使用lc/ms/ms(api4000,absciex)定量小鼠血浆中的标题化合物浓度。简而言之，将50μl小鼠血浆加入100μl含有内部标准品(10ng/ml地尔硫卓)的乙腈中。将所述混合物涡旋和离心，并将5μl上清液注射进lc/ms/ms中用于分析。在watersc18柱(2.1×50mm,3.5μm粒度)上执行分离。流动相由0.2％的在水中的五氟丙酸:乙腈组成，梯度洗脱。将处于阳离子多反应监测(mrm)模式的配备电喷射源的sciexapi4000质谱法系统用于检测。为标题化合物和地尔硫卓监测的mrm转换分别是m/z204.4/84.2和m/z415/178。(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸的保留时间是12.5min，且地尔硫卓的保留时间是14min。定量范围为25-1000ng/ml。

b.结果-静脉内药代动力学

在表1中总结了((s))-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸的静脉内药代动力学数据。标题化合物具有0.414l/kg的分配容积(vss)和2.53小时的半衰期(t1/2)。

表1:体内药代动力学性能

c.结果-口服药代动力学

在表1中总结了((s))-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸的口服药代动力学数据。在口服定量施用后，标题化合物的生物利用度(f)是大约100％。清除率(cl)和半衰期类似于静脉内研究，但是vss更高(2.1l/kg相对于0.4l/kg)。

d.在饮用水中的口服定量施用的预测(projected)剂量

在图4中显示了在饮用水中10mg/kg/天的预测c-t特性(模型化为在12小时中的6个口服剂量)。最大预测浓度是0.82μg/ml，且最小浓度是0.1μg/ml。可以成比例地调节剂量以达到所需浓度。

实施例7

在3t3-l1脂肪细胞中的葡萄糖摄取的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐抑制

如下确定(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐对脂肪细胞中的葡萄糖摄取病损的影响。

a.3t3-l1细胞培养：

根据atcc指南使用化学诱导的分化使3t3-l1mouseembryonicfibroblasts,cl-173^tm分化成脂肪细胞。将分化的3t3-l1adipocyte4e⁶细胞在含有1％透析的胎牛血清(参考号26400gibco)的、不含葡萄糖的培养基(rpmi参考号11879gibco)中在37℃温育过夜。在化合物暴露之前，将细胞用不含葡萄糖的培养基洗涤并温育1h。将细胞在有和没有递增浓度(0.1、1、10和100μm)的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(标题化合物)存在下在37℃温育2h，随后是在不含葡萄糖的磷酸盐缓冲液中的3个洗涤步骤。然后通过在不含葡萄糖的培养基中在37℃与100μm的4hne/h2o2一起温育各1h将细胞暴露于氧化性应激。温育以后，将细胞进行洗涤步骤并如以前所报道执行¹³c6^-葡萄糖摄取测定(datta等人,cellcycle.2016年9月；15(17):2288-98.doi:10.1080/15384101.2016.1190054.(2016年5月31日电子公开))。

b.葡萄糖摄取

将细胞用pbs洗涤，随后加入含有20mm¹³c6葡萄糖、10mm2-氟脱氧葡萄糖(2-fdg)和10pm胰岛素(sigmai5500)的、不含葡萄糖的dmem培养基，在37℃温育1小时。2-fdg是葡萄糖代谢的抑制剂，因而阻止葡萄糖分解并允许其积累以进一步测量和定量。将细胞收获，用1xpbs洗涤3次，并将细胞沉淀物在10μl-per缓冲液中裂解，在4℃温育10min，并加入90μl缓冲液a(20mm氢氧化铵和20mm乙酸铵)用于代谢物提取和进一步分析。

c.代谢物提取

将来自上清细胞培养基或来自细胞裂解物的蛋白用3体积的乙腈沉淀，并将液相在速度真空中浓缩(dietmair等人,analbiochem.2010,404:155-64)。将含有代谢物的干燥沉淀物重新悬浮在缓冲液a中并用于测量代谢物。

d.多反应监测(mrm)

使用watersxevotm三重四极杆串联质谱仪(waterscorp.,manchester,uk)进行¹³c6葡萄糖的检测。将intellistart软件用于¹³c6葡萄糖代谢物的方法开发和质谱仪参数的优化(为了最好代谢物转化检测条件)。开发了用于检测¹³c6葡萄糖代谢物的uplc/ms/ms方法，将其用于在小于6分钟中完全分离和鉴别每个样品的代谢提取物，包括化合物的快速洗脱和随后mrm。使用代谢物标准品在加热至40℃的acquity(100mm×2.1mm,1.7μm)behamidec18柱中证实了该方法，其中采用0.4ml/min的流速，流动相a和b分别是20mm氢氧化铵和20mm的乙酸铵在乙腈中的溶液，并使用下述梯度：0％b，0-1min；0％b至50％b，1-2.5min；50％b至90％b，2.5-3.2min；90％b至0％b，3.2-4min；总运行时间5min。收集色谱和质谱图数据，并用watersmasslynxv4.1软件分析。使用分析物峰面积比相对于浓度的线性回归分析得到定量。前体和碎片离子的比率允许准确定量所有靶代谢物。使用0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、50和100μm的浓度的¹³c6葡萄糖代谢物执行标准校正曲线。

e.结果

结果显示在图5中。标题化合物(“apl”)能够以剂量依赖性的方式阻止由4-hne和h2o2诱导的葡萄糖摄取病损。

实施例8

(s)-2-氨基-6-((6-氨基己基)氨基)己酸三盐酸盐

如下制备(s)-2-氨基-6-((6-氨基己基)氨基)己酸三盐酸盐：

(a)(s)-(1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)己基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备

将双(三甲基硅烷基)氨基锂(0.8760mmol；876μl的1.0m在thf中的溶液)加入(s)-(2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.4380mmol；100mg)在无水四氢呋喃(1ml)中的溶液中。将得到的悬浮液在室温搅拌30分钟。一次性加入n-boc-6-溴己胺(0.8760mmol；245mg)。将反应物在室温搅拌48小时，并然后在60℃搅拌18小时。将它浓缩并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。除去水层。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物使用0-40％的乙酸乙酯在己烷类中的梯度溶剂系统通过硅胶上的柱色谱法纯化以得到作为无色油的标题化合物。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.00(bd,j＝5.8hz,1h),4.56(bs,1h),4.33(m,1h),3.43-3.52(m,2h),3.36-3.41(m,1h),3.25-3.33(m,1h),3.15-3.23(m,1h),3.05-3.13(m,2h),1.89-1.98(m,1h),1.74-1.88(m,3h),1.41-1.54(m,22h),1.27-1.36(m,5h)；ms(esi):m/z428.3[(m+h)⁺]。

(b)(s)-2-氨基-6-((6-氨基己基)氨基)己酸三盐酸盐的制备

将(s)-(1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)己基)-2-氧代氮杂环庚烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.0215mmol；9.2mg)溶解在12n盐酸水溶液(1ml)中。将该溶液在室温搅拌，直到所有起泡已经停止。将它转移至微波反应瓶并在160℃加热90分钟。浓缩后，得到作为淡黄色油的纯标题化合物。¹hnmr(400mhz,d2o)δ4.08(t,j＝6.4hz,1h),2.98-3.10(m,6h),1.92-2.06(m,2h),1.64-1.81(m,6h),1.40-1.57(m,6h)；ms(esi):m/z246.2[(m+h)⁺]。

实施例9

(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐与4-hne形成加合物

下述研究证实，本发明的化合物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐与4-hne形成加合物，由此通过通过羰基化使4-hne从破坏glut-4转向。实验设计是将等摩尔量(10μm)的apl(卡匹帕明)与4-hne一起温育并在37℃温育1小时之前和之后通过质谱法测量加合物形成。

结果显示在图6a和6b中。如在图6a中所示，在加入4-hne之前检测apl。如在图6b中所示，在温育1小时以后，apl与4-hne形成加合物。

实施例10

过度营养的动物中的葡萄糖摄取病损的逆转

如下证实了(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐在逆转营养过剩诱导的葡萄糖摄取病损中的作用。

给24只8-周龄c57bl/6j小鼠饲喂常规食物饮食或高脂肪饮食(hfd,60％的脂肪含量)。8只动物接受食物饮食1周，8只动物已经用hfd饲喂2周且连续饲喂相同饮食另外1周(共3周饲喂)，且8只动物在动物选择时开始hfd(2周饲喂)。将每个组分成两半，4只动物接受常规水且其它4只接受溶解在水中的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(10μg/ml)。将动物禁食5小时，称重，并通过尾巴切断测量血糖。另外，腹膜内地施用葡萄糖(1mg/g体重)。在葡萄糖施用以后20、40和80分钟，测量另外的葡萄糖水平。还腹膜内地施用重葡萄糖(heavyglucose)以进一步测量从组织的葡萄糖摄取。在140分钟再次获取葡萄糖水平。将动物在麻醉(异氟烷)下安乐死，并收集血液、肝、脂肪和肌肉。

在图7中的结果证实，活性剂(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐有效地抵消细胞中由营养过剩诱导的葡萄糖摄取病损。

实施例11

在过度营养的动物中的glut4羰基化的减少–进一步研究

下述进一步研究证实了(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的减少用高脂肪饮食饲喂的小鼠的脂肪组织中的glut4羰基化的作用。

a.方法.

选择32只8-周龄c57bl/6j小鼠并随机分离。给小鼠(n＝8)随意饲喂2周食物饮食或高脂肪饮食(hfd,60％的脂肪含量)。将每个组分成两半，8只动物接受常规水且其它8只接受溶解在水中的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐，从而每天施用约10mg药物/kg小鼠体重。作为另一个实验性对照(n＝8)，一组接受hfd的小鼠也接受吡格列酮(10mg/kg)。吡格列酮是一种众所周知的抗糖尿病剂。它具有增加向细胞中的葡萄糖摄取的能力。还已经证实吡格列酮会减少蛋白羰基化(xu,q.,hahn,w.s.和bernlohr,d.a.(2014)detectingproteincarbonylationinadiposetissueandinculturedadipocytes.methodsinenzymology538,249-261,doi:10.1016/b978-0-12-800280-3.00014-1)。在2周结束时，将动物禁食5小时，称重，并将它们的尾巴切断以测量禁食血糖水平。此后立即腹膜内地施用葡萄糖(1mg/g体重)。在葡萄糖时间试验(gtt)中在葡萄糖施用以后20、40、80和140分钟测量葡萄糖水平。将动物在麻醉(异氟烷)下安乐死。收集血液、肝、脂肪和肌肉组织并快速冷冻用于研究。

通过上述的mrm方法测量在hfd饲喂的对照动物和接受(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的hfd动物中的脂肪组织的glut4羰基化水平。

在14天中测量在有和没有(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(10mg/kg/天)存在下饮食诱导的(hfd)小鼠的体重。

b.结果:glut4羰基化的水平.

如在图8a中所示(n＝8；p<0.02)，所述活性剂(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)再次有效地减少经治疗的个体的脂肪组织中的营养过剩诱导的glut4羰基化。所述药物有效地使glut4羰基化减少约50％(图8a)。

c.结果:葡萄糖耐量试验.

为了确定化合物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐对葡萄糖耐量的影响，对接受(i)hfd+吡格列酮、(ii)hfd+媒介物、(iii)hfd+(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐和(iv)食物饮食(对照)的小鼠进行葡萄糖耐量试验(gtt)。如在图8b中指示的，药物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)降低了禁食葡萄糖水平。

图8c显示了动物组(i)至(iv)的葡萄糖时间试验的结果。与食物对照相比，在hfd中的葡萄糖耐量受损。令人感兴趣的是，在用(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐治疗的小鼠中，葡萄糖耐量试验急剧改善。吡格列酮仅表现出中等葡萄糖耐量改善。吡格列酮结果与公开的数据一致(xu,q.,hahn,w.s.和bernlohr,d.a.(2014)detectingproteincarbonylationinadiposetissueandinculturedadipocytes.methodsinenzymology538,249-261,doi:10.1016/b978-0-12-800280-3.00014-1)。

当计算图8c的葡萄糖耐量试验数据的曲线下面积时，得到类似的结果。图8c的曲线下面积在图8d中表示为条形图。

在图8a-8d中，所有数据点和误差棒代表平均值±均值标准差。使用双尾student氏t-检验执行统计，且显著性水平是*p<0.05；**p<0.02。

d.结果:体重

图9显示了用10mg/kg/天的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)和不用apl(“对照”)治疗期间饮食诱导的(hfd)肥胖小鼠在2周中的体重。所述药物对体重没有影响。相反，已知吡格列酮会造成水保留和重量增加。并且，体重没有下降的事实是缺乏显著毒性的证据。

实施例12

在瘦素肥胖的(db/db)小鼠中在前驱糖尿病和糖尿病阶段中葡萄糖耐量降低的减轻

下述研究证实了(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐在前驱糖尿病阶段中减轻葡萄糖耐量降低的作用。

瘦素受体敲除的(db/db)小鼠具有严重的、快速的、自发的和早发的肥胖和胰岛素抵抗，其最早在4周龄可识别。使用这些动物(每组5只)在前驱糖尿病水平确定(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐对葡萄糖耐量降低的作用。组由以下小鼠组成：(i)每天2次口服施用50mg/kg的(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的db/db小鼠；(ii)db/db媒介物对照治疗的小鼠；和(iii)杂合同窝对照小鼠。治疗阶段是持续7天。如上所述执行葡萄糖耐量试验。在图10中所示的结果证实，(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)使前驱糖尿病的db/db小鼠中的葡萄糖耐量降低正常化。

为了确定在建立糖尿病以后(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐对葡萄糖耐量降低的作用，将6周龄db/db小鼠用药物(50mg/kg每天2次口服)治疗14天。将阳性对照组用相同剂量的二甲双胍治疗。在图11中的结果指示，(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)比二甲双胍(用于治疗ii型糖尿病的第一线药物)更好地减轻葡萄糖耐量降低。结果确定，所述药物可以用于治疗前驱糖尿病和其中已经建立糖尿病表型的糖尿病。

实施例13

瘦素肥胖的(db/db)小鼠中的疾病进展的延迟

为了评估(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐是否延迟向糖尿病的进展或仅仅在治疗阶段中掩蔽糖尿病，将(i)db/db小鼠、(ii)db/db媒介物对照治疗的小鼠和(iii)杂合同窝对照小鼠用和不用(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐或二甲双胍(50mg/kg每天2次口服)治疗14天。14天治疗阶段之后是另一个14天阶段(“清除期”)，其中不施用治疗。在图12中的结果表明，即使在治疗除去后14天以后，(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(“apl”)仍然有效地减轻葡萄糖耐量降低。结果指示，所述药物是糖尿病调节性的。它不是仅仅掩蔽该疾病。

实施例14

下述研究证实了(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐的减轻glut4羰基化和预防由4-hne和h2o2诱导的葡萄糖摄取病损的能力。将胰岛素刺激的3t3-l1脂肪细胞用药物(s)-2-氨基-6-((3-氨基丙基)氨基)己酸二盐酸盐(10μm)预处理12小时，随后暴露于4hne和h2o2另外4小时。通过上述的mrm方法测量被3t3-l1脂肪细胞摄入的葡萄糖的量。在图13中的结果显示了所述药物在下述中恢复葡萄糖摄取的作用：暴露于4-hne和h2o2的胰岛素刺激的3t3-l1细胞；对照细胞，无胰岛素(c-noins)；对照细胞，有胰岛素(c+ins)；用4hne+h2o2处理的细胞(4hne/h2o2)，和用药物+4hne+h2o2处理的细胞(“apl”)。

实施例15

(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐

如下制备(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐。

a.(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯的制备

在-78℃将无水二甲亚砜(83ul)逐滴加入草酰氯(50ul)在无水二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟以后，逐滴加入6-(叔丁氧基-羰基氨基)-1-己烷醇(115mg,0.53mmol)在无水二氯甲烷(1ml)中的溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌45分钟。加入三乙胺(368ul)，并使反应物温热至室温。将该溶液在旋转蒸发器上浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(86mg,75％收率)，将其不经进一步纯化地使用。

b.(s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己基)氨基)-戊酸的制备

向n-α-苄氧基羰基-l-鸟氨酸(94mg,0.352mmol)在含有乙酸(100ul)的无水甲醇(2ml)中的搅拌悬浮液中，加入(6-氧代己基)氨基甲酸叔丁酯(114mg,0.528mmol)在无水甲醇(1.9ml)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入氰基硼氢化钠(66mg,1.057mmol)并将反应物在室温搅拌过夜。在旋转蒸发器上浓缩以后，将残余物在乙酸乙酯和1m硫酸氢钾水溶液之间分配。除去水层。将有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将得到的残余物使用10-100％的乙腈在水(含有0.1％甲酸调节剂)中的梯度通过反相色谱法(c18柱)纯化。得到作为淡黄色油的标题化合物(87mg,53％收率)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ3.94(t,j＝5.92hz,0.5h),3.63(m,0.5h),2.99-3.13(m,6h),1.65-2.04(m,8h),1.43(m,4h)；ms(esi):m/z466.2[(m+h)⁺]。

(c)(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐的制备

将(s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-((6-((叔丁氧基羰基)氨基)己基)氨基)戊酸(18mg,0.039mmol))在6n盐酸水溶液(4ml)中的溶液回流2小时。将该溶液在旋转蒸发器上浓缩以得到作为淡黄色油的标题化合物(12mg,90％收率)。¹hnmr(400mhz,d2o)δ4.27(m,0.5h),3.95(m,0.5h),3.33-3.48(m,6h),2.00-2.37(m,8h),1.77(m,4h)；ms(esi):m/z232.2[(m+h)⁺]。

d.(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐在暴露于4-hne和h2o2的胰岛素刺激的3t3-l1细胞中恢复葡萄糖摄取的作用

将胰岛素刺激的3t3-l1脂肪细胞用药物(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸二盐酸盐(10μm)预处理12小时，随后暴露于4hne和h2o2另外4小时。通过上述的mrm方法测量被3t3-l1脂肪细胞摄入的葡萄糖的量。图13包括结果:用(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐(mc-180351)处理的细胞。显示的数据证实了(s)-2-氨基-5-((6-氨基己基)氨基)戊酸三盐酸盐的减少glut4羰基化和预防由4-hne和h2o2诱导的葡萄糖摄取病损的能力。

实施例16

(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐

如下制备(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐。

a.(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯的制备

在-78℃将无水二甲亚砜(58ul)逐滴加入草酰氯(35ul)在无水二氯甲烷(1.5ml)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟以后，逐滴加入6-(叔丁氧基-羰基氨基)-1-戊烷醇(75mg,0.37mmol)在无水二氯甲烷(0.75ml)中的溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌45分钟。加入三乙胺(257ul)，并使反应物温热至室温。将该溶液在旋转蒸发器上浓缩以得到作为灰白色固体的标题化合物(52mg,70％收率)，将其不经进一步纯化地使用。

b.(s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)-戊酸的制备

向n-α-苄氧基羰基-l-鸟氨酸(35mg,0.13mmol)在含有乙酸(38ul)的无水甲醇(1ml)中的搅拌悬浮液中，加入(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,0.20mmol)在无水甲醇(1.0ml)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入氰基硼氢化钠(25mg,0.40mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。在旋转蒸发器上浓缩以后，将残余物在乙酸乙酯和1m硫酸氢钾水溶液之间分配。除去水层。将有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将得到的残余物使用10-100％的乙腈在水(含有0.1％甲酸调节剂)中的梯度通过反相色谱法(c18柱)纯化。得到作为无色油的标题化合物(34mg,58％收率)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ7.26-7.38(m,5h),5.08(s,2h),4.03(m,1h),2.90-3.07(m,6h),1.87(m,1h),1.65-1.79(m,5h),1.34-1.54(m,13h)；ms(esi):m/z452.30[(m+h)⁺]。

c.(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐的制备

将(s)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5-((5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)氨基)戊酸(20mg,0.044mmol))在6n盐酸水溶液(4ml)中的溶液回流2小时。将该溶液在旋转蒸发器上浓缩以得到作为淡黄色油的标题化合物(12mg,88％收率)。¹hnmr(400mhz,cd3od)δ4.06(t,j＝5.36hz,1h),3.06(m,4h),2.96(t,j＝7.52hz,2h),1.88-2.10(m,4h),1.68-1.83(m,4h),1.47-1.55(m,2h)；ms(esi):m/z218.2[(m+h)⁺]。

d.(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐在暴露于4-hne和h2o2的胰岛素刺激的3t3-l1细胞中恢复葡萄糖摄取的作用

将胰岛素刺激的3t3-l1脂肪细胞用药物(s)-2-氨基-5-((5-氨基庚基)氨基)戊酸二盐酸盐(10μm)预处理12小时，随后暴露于4hne和h2o2另外4小时。通过上述的mrm方法测量被3t3-l1脂肪细胞摄入的葡萄糖的量。图13包括结果:用(s)-2-氨基-5-((5-氨基戊基)氨基)戊酸三盐酸盐(mc-180352)处理的细胞。显示的数据证实了(s)-2-氨基-5-((5-氨基庚基)氨基)戊酸二盐酸盐的减少glut4羰基化和预防由4-hne和h2o2诱导的葡萄糖摄取病损的能力。

在本文中引用的每个和每篇专利、专利申请、genbank记录和出版物的公开内容特此通过引用整体并入本文。

尽管已经参考具体实施方案公开了本发明，显然，本领域技术人员可以设计本发明的其它实施方案和变体，而不背离在本发明的实践中使用的真实精神和范围。所附权利要求意图解释为包括所有这样的实施方案和等同变体。

序列表

<110>templeuniversity-ofthecommonwealthsystemofhigher

education

merali,salim

barrero,carlosa.

childers,waynee.

morton,georgec.

<120>用于治疗胰岛素抵抗的组合物和方法

<130>35926-0495-00-wo-565205

<150>us62/384,390

<151>2016-09-07

<160>2

<170>patentinversion3.5

<210>1

<211>18

<212>prt

<213>智人

<220>

<221>misc_feature

<222>(1)..(18)

<223>glut4的片段(氨基酸247-264)

<400>1

leuthrglytrpalaaspvalserglyvalleualagluleulysasp

151015

glulys

<210>2

<211>18

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>合成制备的加合物

<220>

<221>mod_res

<222>(18)..(18)

<223>glut4-k264-nhe-加合物:连接至末端赖氨酸的4-nhe加合物

(对应于glut4的赖氨酸264)

<400>2

leuthrglytrpalaaspvalserglyvalleualagluleulysasp

151015

glulys