本发明涉及三环杂环化合物、包含至少一种三环杂环化合物的组合物以及使用三环杂环化合物治疗或预防个体中的hiv感染的方法。
背景技术
被称为人类免疫缺陷病毒(hiv)的逆转录病毒，特别是已知为hiv1型(hiv-1)病毒和hiv2型(hiv-2)病毒的毒株，是复杂疾病的病原体，所述复杂疾病包括免疫系统的进行性地破坏(获得性免疫缺陷综合征；艾滋病)以及中枢和周围神经系统的退化。逆转录病毒复制的共同特征是通过病毒编码的整合酶将+前病毒dna插入宿主细胞基因组中，这是人t淋巴细胞和单核细胞样细胞中hiv复制的必需步骤。整合被认为是由整合酶通过如下三个步骤介导：稳定的核蛋白复合物与病毒dna序列的组装；从线性前病毒dna的3'末端裂解两个核苷酸，并在宿主靶位点上产生的交错切口处共价连接前病毒dna的凹陷的3’oh末端。该过程的第四步，即修复合成所产生的缺口，可以由细胞酶完成。
hiv的核苷酸测序显示在一个开放阅读框中存在pol基因[ratner,l.etal.,nature,313,277(1985)]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、整合酶和hiv蛋白酶的证据[toh,h.etal.,emboj.4,1267(1985)；power,m.d.etal.,science,231,1567(1986)；pearl,l.h.etal.,nature,329,351(1987)]。已证明所有这三种酶都是hiv复制所必需的。
已知一些作为hiv复制的抑制剂的抗病毒化合物是治疗aids和类似疾病的有效药剂，包括逆转录酶抑制剂如叠氮胸苷(azt)和依法韦仑，蛋白酶抑制剂如茚地那韦和奈非那韦。本发明的化合物为hiv整合酶的抑制剂以及hiv复制的抑制剂。
以下参考文献可以作为感兴趣的
背景技术：
国际公开第wo11/045330号和第wo11/121105号公开了具有hiv整合酶抑制活性的大环化合物。
kinzeletal.,tet.letters2007,48(37):pp.6552-6555公开了作为hiv1整合酶抑制剂的支架的四氢吡啶并嘧啶酮的合成。
ferraraetal.,tet.letters2007,48(37),pp.8379-8382公开了可用作hiv整合酶抑制剂的六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲酰胺衍生物的合成。
muragliaetal.,j.med.chem.2008,51:861-874公开了作为强效和可口服生物利用的hiv-1整合酶抑制剂的双环嘧啶酮的设计和合成。
us2004/229909公开了具有整合酶抑制活性的某些化合物。
us7232819和us2007/0083045公开了作为hiv整合酶抑制剂的某些5,6-二羟基嘧啶-4-甲酰胺。
us7169780、us7217713和us2007/0123524公开了作为hiv整合酶抑制剂的某些n-取代的5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺。
us7279487公开了可用作hiv整合酶抑制剂的某些羟基萘啶酮甲酰胺。
us7135467和us7037908公开了可用作hiv整合酶抑制剂的某些嘧啶甲酰胺。
us7211572公开了某些含氮稠环化合物，它们是hiv整合酶抑制剂。
us7414045公开了某些四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲酰胺、六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因甲酰胺，以及可用作hiv整合酶抑制剂的相关化合物。
us8129385公开了某些六氢-2h-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺，以及可用作hiv整合酶抑制剂的相关化合物。
wo2006/103399公开了某些四氢-4h-嘧啶并氧氮杂
us2007/0142635公开了制备六氢嘧啶并[1,2-a]吖庚因-2-甲酸酯和相关化合物的方法。
us2007/0149556公开了具有hiv整合酶抑制活性的某些羟基嘧啶酮衍生物。
可用作hiv整合酶抑制剂的各种嘧啶酮化合物也公开于us7115601、us7157447、us7173022、us7176196、us7192948、us7273859和us7419969中。
us2007/0111984公开了可用作hiv整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。
us2006/0276466、us2007/0049606、us2007/0111985、us2007/0112190、us2007/0281917、us2008/0004265各自公开了可用作hiv整合酶抑制剂的一系列双环嘧啶酮化合物。
us7462608和us7649015各自公开了磷酸酯和膦酸酯取代的杂环，它们分别用作hivnnrti抑制剂和hiv蛋白酶抑制剂。
技术实现要素：
一方面，本发明提供式(i)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
a为–c(r2)-；
x为5或6-元单环杂芳基或-n(r5)c(o)-；
y选自-o-、-n(r5)-或-ch(r3)-，或者-a-y-为–c(r2)＝ch-；
z为–c(o)-、-ch(r4)-或键，使得：(i)当y为-o-或-n(r5)-时，z为键，(b)当y为-ch(r3)-时，z为键或-ch(r4)，以及(iii)当-a-y-为-c(r2)＝ch-时，z为键；
r1为任选地被1至3个基团取代的苯基，所述1至3个基团各自独立地选自c1-c6烷基，卤素、-o-(c1-c6烷基)、c1-c6卤代烷基、-o-(c1-c6卤代烷基)、-cn、-no2、-n(r4)2、-c(o)or6、-c(o)n(r4)2和-nhc(o)r6；
r2选自h、c1-c6烷基、-o-(c1-c6烷基)和-n(r4)2；
r3选自h、c1-c6烷基和-o-(c1-c6烷基)；
r4在每次出现时独立地选自h、c1-c6烷基和-o-(c1-c6烷基)；
r5在每次出现时独立地为h或c1-c6烷基；
r6在每次出现时独立地选自h、c1-c6烷基和c3-c7环烷基；
r7a为h；
r7b为h，或者r7a和r7b，同它们各自所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环c3-c7环烷基或螺环4-至7-元单环杂环烷基；并且
r8选自c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-o-(c1-c6烷基)、c3-c7环烷基和-(c1-c6亚烷基)-c3-c7环烷基。
式(i)的化合物(本文中也称为“三环杂环化合物”)及其药学上可接受的盐或前药可用于例如抑制hiv病毒复制或复制子活性，或用于治疗或预防个体中的hiv感染。不囿于任何具体理论，据信所述三环杂环化合物通过抑制hiv整合酶来抑制hiv病毒复制。
因此，本发明提供了治疗或预防个体中hiv感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种三环杂环化合物。
在下面的详细说明中阐述了本发明的细节。
尽管与本文描述的方法和材料类似的任何方法和材料均可用于实践或测试本发明，但下文描述了示例性的方法和材料。本发明的其他实施方案、方面和特征要么在随后的说明书、实施例和所附权利要求中进一步描述，要么将从其中显而易见地得出。
具体实施方式
本发明包括三环杂环化合物、包含至少一种三环杂环化合物的组合物以及使用三环杂环化合物治疗或预防个体中hiv感染的方法。
定义和缩写
本文使用的术语具有它们的通常含义，并且这些术语的含义在每次出现时是独立的。尽管如此，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。除非另有说明，否则无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义均适用。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“-o-烷基”等的“烷基”部分。
除非另有说明，否则如本文以及贯穿本发明所使用的以下术语应被理解为具有以下含义：
“个体”是人或非人哺乳动物。在一个实施方案中，个体是人。在另一个实施方案中，个体是灵长类动物。在另一个实施方案中，个体是猴子。在另一个实施方案中，个体是黑猩猩。在又一个实施方案中，个体是恒河猴。
本文所用的术语“有效量”是指当施用于患有hiv感染或aids的个体时，三环杂环化合物和/或另外的治疗剂，或其组合物有效抑制hiv复制并产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果的量。在本发明的组合疗法中，有效量可以是指每种单独药剂或作为一个整体的组合，其中所施用的所有药剂的量在一起是有效的，但是其中组合中的成分药剂可以不以有效量单独存在。
本文所用的关于hiv病毒感染或aids的术语“预防”是指降低hiv感染或aids的可能性或严重程度。
本文所用的术语“烷基”是指其中一个氢原子被键代替的脂族烃基。烷基可以是直链或支链的并含有约1至约20个碳原子。在一个实施方案中，烷基含有约1至约12个碳原子。在不同的实施方案中，烷基含有1至6个碳原子(c1-c6烷基)或约1至约4个碳原子(c1-c4烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、异戊基、正己基、异己基和新己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-o-烷基、-o-芳基、-亚烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(环烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(o)oh和–c(o)o-烷基。在一个实施方案中，烷基是直链的。在另一个实施方案中，烷基是支链的。除非另有说明，否则烷基是未取代的。
本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且其中的一个氢原子被键代替的脂族烃基。烯基可以是直链或支链的并且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有约2至约6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-o-烷基、-o-芳基、-亚烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(环烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(o)oh和–c(o)o-烷基。术语“c2-c6烯基”是指具有2至6个碳原子的烯基。除非另有说明，否则烯基是未取代的。
本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键并且其中的一个氢原子被键代替的脂族烃基。炔基可以是直链或支链的并且含有约2至约15个碳原子。在一个实施方案中，炔基含有约2至约12个碳原子。在另一个实施方案中，炔基含有约2至约6个碳原子。炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的或被一个或多个可以相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-o-烷基、-o-芳基、-亚烷基-o-烷基、烷硫基、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-nh(环烷基)、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-环烷基、-c(o)oh和–c(o)o-烷基。术语“c2-c6炔基”是指具有2至6个碳原子的炔基。除非另有说明，否则炔基是未取代的。
本文所用的术语“亚烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个氢原子被键代替。亚烷基的非限制性实例包括–ch2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch(ch3)-和-ch2ch(ch3)ch2-。在一个实施方案中，亚烷基具有1至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基具有约3至约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烷基是支链的。在另一个实施方案中，亚烷基是直链的。在一个实施方案中，亚烷基是-ch2-。术语“c1-c6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的亚烷基。术语“c1-c3亚烷基”是指具有1至3个碳原子的亚烷基。
本文所用的术语“亚烯基”是指如上定义的烯基，其中烯基的一个氢原子被键代替。亚烯基的非限制性实例包括-ch＝ch-、-ch＝chch2-、-ch2ch＝ch-、-ch2ch＝chch2-、-ch＝chch2ch2-、-ch2ch2ch＝ch-和-ch(ch3)ch＝ch-。在一个实施方案中，亚烯基具有2至约6个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基具有约3至约5个碳原子。在另一个实施方案中，亚烯基是支链的。在另一个实施方案中，亚烯基是直链的。术语“c2-c6亚烯基”是指具有2至6个碳原子的亚烯基。术语“c3-c5亚烯基”是指具有3至5个碳原子的亚烯基。
本文所用的术语“芳基”是指包含约6至约14个碳原子的芳族单环或多环环系。在一个实施方案中，芳基含有约6至约10个碳原子。芳基任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。在一个实施方案中，芳基可任选与环烷基或环烷酰基稠合。芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。在一个实施方案中，芳基是苯基。除非另有说明，否则芳基是未取代的。
本文所用的术语“亚芳基”是指通过从如上定义的芳基的环碳中除去氢原子而衍生自芳基的二价基团。亚芳基可衍生自包含约6至约14个碳原子的单环或多环环系。在一个实施方案中，亚芳基含有约6至约10个碳原子。在另一个实施方案中，亚芳基是亚萘基。在另一个实施方案中，亚芳基是亚苯基。亚芳基任选地被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。亚芳基是二价的，并且亚芳基上的任一个可用键都可以连接到亚芳基侧面的任一个基团。例如，基团“a-亚芳基-b”，其中亚芳基是：
它应被理解为表示以下两者：
在一个实施方案中，亚芳基可任选地与环烷基或环烷酰基稠合。亚芳基的非限制性实例包括亚苯基和亚萘基。在一个实施方案中，亚芳基是未取代的。在另一个实施方案中，亚芳基是：
除非另有说明，否则亚芳基是未取代的。
本文所用的术语“环烷基”是指包含约3至约10个环碳原子的非芳族单环或多环饱和环系。在一个实施方案中，环烷基含有约5至约10个环碳原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，环烷基含有约5至约6个环原子。术语“环烷基”还包括如上定义的环烷基，所述环烷基与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘基、降冰片基和金刚烷基。环烷基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。在一个实施方案中，环烷基是未取代的。术语“3至7-元环烷基”是指具有3至7个环碳原子的环烷基。除非另有说明，否则环烷基是未取代的。环烷基的环碳原子可以被官能化为羰基。这类环烷基(在本文中也称为“环烷酰基”)的示例性实例包括但不限于环丁酰基：
本文所用的术语“卤素”是指-f、-cl、-br或-i。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子被卤素代替。在一个实施方案中，卤代烷基具有1至6个碳原子。在另一个实施方案中，卤代烷基被1至3个f原子取代。卤代烷基的非限制性实例包括-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cl和-ccl3。术语“c1-c6卤代烷基”是指具有1-6个碳原子的卤代烷基。
本文所用的术语“羟烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢原子已被-oh基团代替。在一个实施方案中，羟烷基具有1至6个碳原子。羟烷基的非限制性实例包括-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh和-ch2ch(oh)ch3。术语“c1-c6羟烷基”是指具有1-6个碳原子的羟烷基。
本文所用的术语“杂芳基”是指包含约5至约14个环原子的芳族单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为o、n或s且其余环原子为碳原子。在一个实施方案中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的。在另一个实施方案中，杂芳基是双环的并且具有9或10个环原子。杂芳基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。杂芳基通过环碳原子连接，并且杂芳基的任一氮原子可任选被氧化成相应的n-氧化物。术语“杂芳基”还包括与苯环稠合的如上定义的杂芳基。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括n-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、氧代吲哚基(oxindolyl)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咕基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等，以及它们的所有异构形式。术语“杂芳基”还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。在一个实施方案中，杂芳基是5-元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是6-元单环杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基包含与苯环稠合的5-至6-元单环杂芳基。除非另有说明，否则杂芳基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烷基”是指包含3至约11个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中1至4个环原子独立地为o、s、n或si，其余环原子为碳原子。杂环烷基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有约5至约8个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的并且具有约8至约11个环原子。在另一个实施方案中，杂环烷基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烷基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烷基是双环的。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烷基环中的任何-nh基团都可以以被保护的形式存在，例如，作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；这种受保护的杂环烷基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烷基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上定义的杂环烷基。杂环烷基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。杂环烷基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。单环杂环烷基环的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、δ-内酰胺、δ-内酯等，以及它们的所有异构体。
杂环烷基的环碳原子可以被官能化为羰基。这种杂环烷基的示例性实例是：
在一个实施方案中，杂环烷基是5-元单环杂环烷基。在另一个实施方案中，杂环烷基是6-元单环杂环烷基。术语“4至7-元单环杂环烷基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烷基。术语“5至8-元单环杂环烷基”是指具有5至8个环原子的单环杂环烷基。术语“8至11-元双环杂环烷基”是指具有8至11个环原子的双环杂环烷基。除非另有说明，杂环烷基是未取代的。
本文所用的术语“杂环烯基”是指如上定义的杂环烷基，其是非芳族的并且含有至少一个在两个相邻的环原子之间的内环双键。杂环烯基可以通过环碳、环硅原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，杂环烯基是单环的并且具有约3至约7个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是单环的并且具有约5至约8个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是双环的并且具有约8至约11个环原子。在另一个实施方案中，杂环烯基是单环的并且具有5或6个环原子。在一个实施方案中，杂环烯基是单环的。在另一个实施方案中，杂环烯基是双环的。在环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。杂环烯基环中的任一-nh基团可以被取代或以被保护的形式存在，例如作为-n(boc)、-n(cbz)、-n(tos)基团等；这种受保护的杂环烯基被认为是本发明的一部分。术语“杂环烯基”还包括与芳基(例如苯)或杂芳基环稠合的如上定义的杂环烯基。杂环烯基任选被一个或多个“环系取代基”取代，所述“环系取代基”可以相同或不同并且如下文所定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应的n-氧化物、s-氧化物或s,s-二氧化物。
杂环烯基的环碳原子可以被官能化为羰基。这种杂环烯基的示例性实例是：
在一个实施方案中，杂环烯基是5-元单环杂环烯基。在另一个实施方案中，杂环烯基是6-元单环杂环烯基。术语“4至7-元单环杂环烯基”是指具有4至7个环原子的单环杂环烯基。术语“5至8元-单环杂环烯基”是指具有5至8个环原子的单环杂环烯基。术语“8至11-元双环杂环烯基”是指具有8至11个环原子的双环杂环烯基。除非另有说明，否则杂环烯基是未取代的。
本文所用的术语“环系取代基”是指与芳族或非芳族环系连接的取代基，例如，其代替环系上的可用氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-oh、羟烷基、卤代烷基、-o-烷基、-o-卤代烷基、-亚烷基-o-烷基、-o-芳基、-o-亚烷基-芳基、酰基、-c(o)-芳基、卤素、-no2、-cn、-sf5、-c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-亚烷基-芳基、-s(o)-烷基、-s(o)2-烷基、-s(o)-芳基、-s(o)2-芳基、-s(o)-杂芳基、-s(o)2-杂芳基、-s-烷基、-s-芳基、-s-杂芳基、-s-亚烷基-芳基、-s-亚烷基-杂芳基、-s(o)2-亚烷基-芳基、-s(o)2-亚烷基-杂芳基、-si(烷基)2、-si(芳基)2、-si(杂芳基)2、-si(烷基)(芳基)、-si(烷基)(环烷基)、-si(烷基)(杂芳基)、环烷基、杂环烷基、-oc(o)-烷基、-oc(o)-芳基、-oc(o)-环烷基、-c(＝n-cn)-nh2、-c(＝nh)-nh2、-c(＝nh))-nh(烷基)、-n(y1)(y2)、-亚烷基-n(y1)(y2)、-c(o)n(y1)(y2)和-s(o)2n(y1)(y2)、其中y1和y2可以相同或不同，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。“环系取代基”还可以指同时代替环系上两个相邻碳原子上的两个可用氢(每个碳上一个h)的单个部分。这种部分的实例是亚甲二氧基、亚乙二氧基、-c(ch3)2-等，其形成诸如以下的部分：
术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定基团的取代基代替，条件是不超过现有条件下指定原子的正常价态，并且所述取代产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物。“稳定的化合物”或“稳定的结构”是指足够稳固从而经受住从反应混合物分离至可用的纯度并配制成有效治疗剂的化合物。
本文所用的术语“基本上纯化的形式”是指化合物从合成工艺(例如从反应混合物)、天然来源或其组合中分离后，化合物的物理状态。“基本上纯化的形式”还指从本文所述的或本领域技术人员所熟知的纯化方法或工艺(例如色谱法，重结晶等)获得纯度足以通过本文所述的或本领域技术人员所熟知的分析技术表征的化合物之后，化合物的物理状态。
还应注意，假定本文的文本、方案、实施例和表中具有不满足化合价的任一碳原子和杂原子具有足够数量的氢原子以满足化合价。
当化合物中的官能团被称为“被保护的”时，这意味着当化合物进行反应时，该基团处于修饰形式以阻止在被保护位点处不希望的副反应。本领域普通技术人员会认识到合适的保护基团，参考标准教科书(如t.w.greeneetal,protectivegroupsinorganicsynthesis(1991),wiley,newyork.)也会认识到合适的保护基团。
当任何取代基或变量(例如，r4和r5)在任何组分或式(i)中出现不止一次时，除非另有说明，否则其在每次出现时的定义与其在其他各次出现时的定义无关。
本文所用的术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定成分的产品，以及由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。
本文还考虑了本发明化合物的前药和溶剂化物。对前药的讨论提供于t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems(1987)14ofthea.c.s.symposiumseries和bioreversiblecarriersindrugdesign,(1987)edwardb.roche,ed.,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress中。术语“前药”是指在体内转化以提供三环杂环化合物或该化合物的药学上可接受的盐的化合物(例如药物前体)。转化可以通过各种机制(例如通过代谢过程或化学过程)发生，例如通过在血液中的水解。举例来说，如果三环杂环化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，那么前药可包含通过用诸如以下的基团代替所述酸基团的氢原子而形成的酯：(c1–c8)烷基、(c2-c12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的n-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(n-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-邻苯二甲酰基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-n,n-(c1-c2)烷基氨基(c2-c3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(c1-c2)烷基、n,n-二(c1-c2)烷基氨基甲酰基-(c1-c2)烷基和哌啶代-、吡咯烷代-或吗啉代(c2-c3)烷基等。
类似地，如果三环杂环化合物含有醇官能团，则可以通过用诸如以下的基团代替醇基的一个或多个氢原子来形成前药：(c1-c6)烷酰氧基甲基、1-((c1-c6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((c1-c6)烷酰氧基)乙基、(c1-c6)烷氧基羰氧基甲基、n-(c1-c6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(c1-c6)烷酰基、α-氨基(c1-c4)烷基、α-氨基(c1-c4)亚烷基-芳基、芳酰基和α-氨酰基、或α-氨酰基-α-氨酰基，其中每个α-氨酰基独立地选自天然存在的l-氨基酸或糖基(通过除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基而产生的基团)。
如果三环杂环化合物包含胺官能团，则可以通过用诸如以下的基团代替胺基中的氢原子来形成前药：r-羰基-，ro-羰基-，nrr’-羰基，其中r和r’各自独立地为(c1-c10)烷基、(c3-c7)环烷基、苄基、天然α-氨酰基、-c(oh)c(o)oy1(其中y1是h、(c1-c6)烷基或苄基)、-c(oy2)y3(其中y2是(c1-c4)烷基，y3是(c1-c6)烷基；羧基(c1-c6)烷基；氨基(c1-c4)烷基或单-n-(c1-c6)烷基氨基烷基或二-n,n-(c1-c6)烷基氨基烷基；-c(y4)y5(其中y4是h或甲基，y5是单-n-(c1-c6)烷基氨基吗啉基或二-n,n-(c1-c6)烷基氨基吗啉基；哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下基团：(1)通过酯化羟基化合物的羟基得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如任选地被例如卤素、c1-4烷基，-o-(c1-4烷基)或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯，包括对应于天然和非天然氨基酸的氨基酸酯(例如l-缬氨酰基或l-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯；和(5)单磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可以通过例如c1-20醇或其反应性衍生物或通过2,3-二(c6-24)酰基甘油进一步酯化。
一种或多种本发明化合物可以以非溶剂化形式以及用药学上可接受的溶剂(如水，乙醇等)溶剂化的形式存在，并且本发明旨在包括溶剂化和非溶剂化形式。“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物，甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是水的溶剂化物。
可任选地将一种或多种本发明化合物转化为溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。因此，例如，m.cairaetal,j.pharmaceuticalsci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯和水中制备抗真菌剂氟康唑的溶剂化物。e.c.vantonderetal,aapspharmscitech.,5(1),article12(2004)和a.l.binghametal,chem.commun.,603-604(2001)描述了溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备。典型的非限制性方法包括在高于室温的温度下将本发明化合物溶解在所需量的所需溶剂(有机物或水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离晶体。分析技术，例如ir光谱法，显示作为溶剂化物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
三环杂环化合物可以形成盐，这些盐也在本发明的范围内。除非另有说明，否则本文提及三环杂环化合物应理解为包括其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当三环杂环化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)并且其被包括在本文所用的术语“盐”中。在一个实施方案中，盐是药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐。在另一个实施方案中，盐不是药学上可接受的盐。式(i)的化合物的盐可以例如通过使三环杂环化合物与一定量的酸或碱(例如等量)在介质(如盐在其中沉淀的介质)或水性介质中反应然后冻干来形成。
示例性的酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)等。另外，通常认为适合于由碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸讨论于，例如，p.stahletal,camilleg.(eds.)handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.(2002)zurich:wiley-vch；s.bergeetal,journalofpharmaceuticalsciences(1977)66(1)1-19；p.gould,internationalj.ofpharmaceutics(1986)33201-217；andersonetal,thepracticeofmedicinalchemistry(1996),academicpress,newyork；theorangebook(美国食品药品监督管理局，华盛顿特区，在其网站上)中。这些公开内容在此通过引用并入本文。
示例性的碱式盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁胺、胆碱形成的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲基酯、硫酸二乙基酯和硫酸二丁基酯)，长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳基烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等。
所有这些酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，并且所有酸式盐和碱式盐都被认为等同于用于本发明目的的相应化合物的游离形式。
非对映异构体混合物可以通过本领域技术人员熟知的方法(例如通过色谱法和/或分级结晶)，基于它们的物理化学差异分离成它们各自的非对映异构体。可如下分离对映异构体：与适当的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体，将各非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。也可以通过使用手性起始原料或通过采用盐拆分技术来制备立体化学纯的化合物。而且，一些三环杂环化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本发明的一部分。也可以使用手性色谱技术直接分离对映异构体。
三环杂环化合物也可以以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包括在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本发明中。
除非另有说明，否则本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物、水合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯的化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体，光学异构体等)，例如由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的那些，包括对映异构形式(甚至可以在不存在非对称碳原子的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，都包括在本发明的范围内。如果三环杂环化合物包含双键或稠合环，则顺式和反式形式以及混合物都包括在本发明的范围内。
当手性碳原子上的取代基被描述为外消旋物时(通过使用与手性中心键合的直线)，应当理解，所述取代基基团的α和β构型都被认为是本发明的一部分。例如，如下所示的本发明化合物
应被理解为包括在指定手性中心处的两种立体异构体，它们的结构如下：
在下面的实施例部分中，已经纯化为单独的立体异构体的本发明化合物有时以外消旋形式描述，但使用一个或多个术语辨别：“非对映异构体1”、“非对映异构体2”、“对映异构体a”和“对映异构体b”。在这种情况下，尚未测定每种分离的非对映异构体和对映异构中心的绝对立体化学，并且上面使用的术语用于表示各个纯化的立体化学纯化合物。
本发明化合物的各立体异构体可以，例如，基本上不含其它异构体，或者可以，例如，混合为外消旋体或可以与所有其他立体异构体或其他选定的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有由iupac1974recommendations定义的s或r构型。术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
在式(i)的化合物中，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明旨在包括通式i化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(h)的不同同位素形式包括氕((1h)和氘(2h)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作用于表征生物样品的标准品的化合物。同位素富集的式(i)的化合物可以通过本领域技术人员熟知的常规技术或通过类似于本文方案和实施例中所描述的方法，使用适当的富含同位素的试剂和/或中间体来制备，无需过度实验。一个实施方案中，式(i)的化合物的一个或多个氢原子被氘代替。
三环杂环化合物可用于治疗或预防个体的hiv感染的人药和兽药。在一个实施方案中，三环杂环化合物可以是hiv病毒复制的抑制剂。在一个具体实施方案中，三环杂环化合物是hiv-1的抑制剂。因此，三环杂环化合物可用于治疗hiv感染和aids。根据本发明，可以将三环杂环化合物施用至需要治疗或预防hiv感染的个体。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中hiv感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种三环杂环化合物或其药学上可接受的盐。在一个具体实施方案中，本发明提供了用于治疗个体中aids的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种三环杂环化合物或其药学上可接受的盐。
缩写语表
ac＝乙酰基
acn＝乙腈
acoh＝乙酸
bn＝苄基
boc＝叔丁氧基羰基
boc2o＝叔丁氧基羰基酸酐
cdi＝n,n’-羰基二咪唑
dast＝(二乙氨基)三氟化硫
dess-martin试剂＝1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮
dipea＝n,n-二异丙基乙胺
dmb＝2,4-二甲氧基苄基
dmf＝二甲基甲酰胺
dmso＝二甲基亚砜
et＝乙基
etoac＝乙酸乙酯
h＝小时
hatu＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
hcl＝盐酸
hoat＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
hplc＝高压液相色谱
khmds＝六甲基二硅氮烷钾
lcms＝液相色谱-质谱
ipa＝异丙醇
lihmds＝六甲基二硅氮烷锂
m-cpba＝间氯过氧苯甲酸
meoh＝甲醇
ms＝质谱
me＝甲基
mei＝碘甲烷
min＝分钟
mscl＝甲磺酰氯
nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺
nis＝n-碘代琥珀酰亚胺
nhs＝正常人血清
nmo＝n-甲基吗啉-n-氧化物
nmr＝核磁共振光谱
pd/c＝钯碳
pd(oac)2＝乙酸钯(ii)
ph＝苯基
py·so3＝三氧化硫-吡啶络合物
pd(pph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
rp-hplc＝反相高压液相色谱
rt＝室温
sfc＝超临界流体色谱
tbaf＝四正丁基氟化铵
tempo＝2,2,6,6-四甲基哌啶-n-氧化物tfa＝三氟乙酸
thf＝四氢呋喃
thp＝四氢吡喃基
tlc＝薄层色谱
式(i)的化合物
本发明提供式(i)的三环杂环化合物：
及其药学上可接受的盐，其中a、x、y、z、r1、r7a、r7b和r8如上文式(i)的化合物所定义。
在一个实施方案中，本发明提供式(i)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
基团-a-y-z-选自-ch(r2)-、-ch2-n(r5)-c(o)-ch2-、-ch(r2)-ch(r3)-ch(r4)-和-c(r2)＝ch-；
x为二唑基或-n(r5)c(o)-；
r1为任选地被1-3个基团取代的苯基，所述1-3个基团各自独立地选自cl和f；
r2为h或-o-(c1-c6烷基)；
r4在每次出现时独立地选自h和c1-c6烷基；
r5在每次出现时独立地为h或c1-c6烷基；
r7a为h；
r7b为h，或者r7a和r7b，同它们各自所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环4-至7-元单环杂环烷基；并且
r8选自c1-c6烷基、-(c1-c6亚烷基)-o-(c1-c6烷基)和-(c1-c6亚烷基)-c3-c7环烷基。
在一个实施方案中，a为-ch2-。
在另一个实施方案中，a为–ch(-o-c1-c6烷基)-。
在另一个实施方案中，a为–ch(-och3)-。
在一个实施方案中，y为-ch2-。
在另一个实施方案中，y为-n(c1-c6烷基)-。
在另一个实施方案中，y为–n(ch3)-。
在一个实施方案中，z为-ch2-。
在另一个实施方案中，z为-c(o)-。
在另一个实施方案中，z为键。
在一个实施方案中，-a-y-z-基团为-ch(r2)-ch2-。
在另一个实施方案中，-a-y-z-基团为-ch2-n(r5)-c(o)-ch2-。
在另一个实施方案中，-a-y-z-基团为-ch(r2)-ch(r3)-ch(r4)-。
在另一个实施方案中，-a-y-z-基团为-c(r2)＝ch-。
在一个实施方案中，-a-y-z-基团为-ch(-och3)-ch2-。
在另一个实施方案中，-a-y-z-基团为-ch2-n(ch3)-c(o)-。
在另一个实施方案中，-a-y-z-基团为–ch2-ch2-ch2-。
在另一个实施方案中，-a-y-z-基团为-ch＝ch-。
在一个实施方案中，x为–nhc(o)-。
在另一个实施方案中，x为5或6-元杂芳基。
在另一个实施方案中，x为5-元杂芳基。
在又一个实施方案中，x为二唑基或噻二唑基。
在另一个实施方案中，x为二唑基。
在一个实施方案中，r1为苯基，其被各自独立地选自c1-c6烷基、卤素和-o-(c1-c6烷基)的1-3个基团取代；
在一个实施方案中，r1为苯基，其被各自独立地选自cl和f的1-3个基团取代。
在另一个实施方案中，r1选自：
在一个实施方案中，r7a和r7b各自为h。
在另一个实施方案中，r7a和r7b，同它们所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环4至7-元杂环烷基。
在另一个实施方案中，r7a和r7b，同它们所连接的共同碳原子一起，连接以形成螺环四氢呋喃基。
在一个实施方案中，r8为c1-c6烷基。
在另一个实施方案中，r8为-(c1-c6亚烷基)-o-(c1-c6烷基)。
在另一个实施方案中，r8为-(c1-c6亚烷基)-c3-c7环烷基。
在又一个实施方案中，r8选自甲基、乙基、异丙基、-ch2ch2och3和-ch2-环丙基。
在一个实施方案中，式(i)的化合物的变量a、x、y、z、r1、r7a、r7b和r8彼此独立地选择。
在另一个实施方案中，式(i)化合物为基本上纯化的形式。
应理解，任一前述实施方案可与一个或多个单独的实施方案组合。
本发明的其他实施方案包括以下：
(a)药物组合物，其包含有效量的式(i)化合物和药学上可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，进一步包含选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(c)(b)的药物组合物，其中hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(d)药物组合，其为(i)式(i)的化合物和(ii)选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(i)的化合物和第二治疗剂各自的用量使得该组合有效抑制hiv复制，或使该组合有效用于治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度。
(e)(d)的组合，其中hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(f)抑制有需要的个体中的hiv复制的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(i)的化合物。
(g)在有需要的个体中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(i)的化合物。
(h)(g)的方法，其中式(i)的化合物与有效量的至少一种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合施用。
(i)(h)的方法，其中所述hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(j)抑制有需要的个体中的hiv复制的方法，所述方法包括向个体施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
(k)在有需要的个体中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用(a)、(b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。
本发明的另外的实施方案包括以下：
(l)药物组合物，其包含有效量的式的i)化合物的药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(m)(1)的药物组合物，进一步包括选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(n)(m)的药物组合物，其中所述hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(o)药物组合，其为(i)式(i)的化合物的药学上可接受的盐和(ii)选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂；其中式(i)的化合物的药学上可接受的盐和第二治疗剂各自的用量使得该组合有效抑制hiv复制，或使得该组合有效治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度。
(p)(o)的组合，其中所述hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(q)抑制有需要的个体中的hiv复制的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(i)的化合物的药学上可接受的盐。
(r)在有需要的个体中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(i)化合物的药学上可接受的盐。
(s)(r)的方法，其中式(i)的化合物的药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合施用。
(t)(s)的方法，其中hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivns5b聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
(u)抑制有需要的个体中的hiv复制的方法，所述方法包括向个体施用(1)、(m)或(n)的药物组合物或(o)或(p)的组合。
(v)在有需要的个体中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用(1)、(m)或(n)的药物组合物或(o)或(p)的组合。
本发明的其他实施方案包括以下：
(w)药物组合物，其包含有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
(x)(w)的药物组合物，进一步包含选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂。
(y)(x)的药物组合物，其中所述hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(z)药物组合，其为(i)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，和(ii)第二治疗剂，所述第二治疗剂选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂；其中式(i)的化合物和第二治疗剂各自的用量使得该组合有效抑制hiv复制，或使该组合有效治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度。
(aa)(z)的组合，其中所述hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(bb)抑制有需要的个体中的hiv复制的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
(cc)在有需要的个体中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
(dd)(cc)的方法，其中式(i)的化合物或其药学上可接受的盐与有效量的至少一种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的第二治疗剂联合施用。
(ee)(dd)的方法，其中所述hiv抗病毒剂为选自hiv蛋白酶抑制剂和hivnnrti抑制剂的抗病毒剂。
(ff)抑制有需要的个体中的hiv复制的方法，所述方法包括向个体施用(w)、(x)或(y)的药物组合物或(z)或(aa)的组合。
(gg)在有需要的个体中治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度的方法，所述方法包括向个体施用(w)、(x)或(y)的药物组合物或(z)或(aa)的组合。
本发明还包括本发明化合物的如下用途：(i)在(a)医疗、(b)抑制hiv复制或(c)治疗hiv感染和/或降低hiv感染可能性或hiv感染的症状的严重程度中的用途，(ii)作为用于(a)医疗、(b)抑制hiv复制或(c)治疗hiv感染和/或降低hiv感染可能性或hiv感染的症状的严重程度的药物的用途，或(iii)在制备用于(a)医疗、(b)抑制hiv复制或(c)治疗hiv感染和/或降低hiv感染可能性或hiv感染的症状的严重程度的药物中的用途。在这些用途中，本发明化合物可任选与一种或多种选自hiv抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂的第二治疗剂组合使用。
本发明的另外的实施方案包括上文(a)-(gg)中所述的药物组合物、组合和方法以及前一段中所述的用途，其中本文使用的本发明化合物为以下之一的化合物：上述化合物的实施方案、方面、类别、子类别或特征。在所有这些实施方案中，视情况而定，化合物可任选地以药学上可接受的盐或水合物的形式使用。
还应理解，作为上述(a)至(gg)提供的组合物和方法的实施方案应被理解为包括化合物的所有实施方案，包括由实施方案的组合产生的这些实施方案。
式(i)的化合物的非限制性实例包括以下实施例中所述的化合物2-40，及其药学上可接受的盐。
制备式(i)的化合物的方法
可根据有机合成领域技术人员已知的方法，由已知或容易制备的起始原料制备式(i)的化合物。可用于制备式(i)的化合物的方法在下面的实施例中列出，并概括在下面的方案中。对于有机合成领域技术人员来说，替代的合成途径和类似结构是显而易见的。
方案1描述了可用于制备式(i)的化合物的方法，其中-a-y-z-基团是-ch(-o-c1-c6烷基)-ch2-。
方案1
其中ra为-x-ch2-r1。
将式a的吡喃酮化合物与适当官能化的胺偶联，得到酰胺b，酰胺b在氢氧化铵的存在下转化为吡啶酮c。然后用合适的氨基转移试剂将化合物c转化为化合物d。然后在酸的存在下用醛或酮处理化合物d，得到缩醛胺e，保护缩醛胺e的氮，得到叔丁基氨基甲酸酯f。温和酸性脱保护得到化合物g，将其氧化，得到化合物h。碱性条件下转移亚甲基，提供化合物i，卤化化合物i，提供化合物j。o-烷基化提供化合物k，化合物k经受过渡金属介导的羰基化或交叉偶联，得到化合物l。最后，脱保护提供化合物m。
方案2描述了可用于制备式(i)的化合物的方法，其中-a-y-z-基团是-ch2-o-c(o)-。
方案2
其中ra为-x-ch2-r1。
用合适的卤素转移试剂处理化合物c(来自方案1)，得到化合物n。然后用合适的氨基转移试剂将化合物n转化为化合物o。然后在酸的存在下用醛或酮处理化合物o，得到缩醛胺p，缩醛胺p经受过渡金属介导的羰基化或交叉偶联，得到化合物q。温和酸性脱保护提供化合物r，使用羰基转移试剂环化化合物r，得到化合物s。最后，脱保护提供化合物t。
方案3描述了可用于制备式(i)的化合物的方法，其中-a-y-z-基团为-ch2-n(r5)-c(o)-。
方案3
其中ra为–x-ch2-r1。
温和酸性脱保护化合物e(来自方案1)，得到化合物u，使用试剂如亚硫酰氯将化合物u转化为化合物v。然后用适当官能化的胺处理化合物v，得到化合物w，使用羰基转移试剂环化化合物w，得到化合物x。然后卤素转移得到化合物y，化合物y经历过渡金属介导的羰基化或交叉偶联，得到化合物z。最后，脱保护得到化合物aa。
方案4描述了可用于制备式(i)的化合物的方法，其中-a-y-z-基团为-ch2-ch2-。
方案4
其中ra为-x-ch2-r1。
bb的烯丙基化产生cc，然后通过氧化裂解将cc转化为dd。dd用诸如甲胺的thf溶液的试剂进行胺化，得到ee。ee的甲磺酰化提供ff，然后将ff脱保护以产生gg。gg的氨基转移和环化提供hh，然后在酸存在下用醛或酮处理hh以提供ii。ii用诸如nis的试剂进行卤化，得到jj。jj经历羰基化或交叉偶联以提供kk，然后将kk脱保护以提供ll。
实施例
一般方法
本文所述的化合物可根据以下方案和实施例的工艺，使用适当的材料制备，并通过以下具体实施例进一步举例说明。然而，实施例中示出的化合物不应被解释为形成被认作是本发明的唯一类型。实施例进一步示出了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，可以使用以下制备工艺的条件和方法的已知变化形式来制备这些化合物。除非另有说明，否则浓缩是指在减压下(例如旋转蒸发)除去挥发性组分。除非另有说明，否则所有温度均为摄氏度。除非另有说明，否则质谱(ms)通过电喷雾离子质谱(esi)以正离子检测模式测量，m/z是指[m+h]+离子。除非另有说明，否则在环境温度下在400-500mhz下记录1hnmr光谱。除非另有说明，否则rp-hplc是指在c18官能化的制备或半制备型柱上的反相hplc，使用乙腈和用三氟乙酸改性的水作为洗脱液进行梯度洗脱，并将级分冻干或通过旋转蒸发真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，使用快速色谱系统(例如isco或biotage)和市售的预填充的硅胶柱，使用所述溶剂系统洗脱。除非在实验方法和化合物表中另有说明，否则本文所述的化合物以外消旋体形式合成。对于立体异构体，对映异构体a是指较早洗脱的对映异构体，对映异构体b是指在分离点处较晚洗脱的对映异构体，并且对于给定的对映异构系列，在整个合成顺序的其余部分维持该命名法，无论后续的中间体和最终化合物是否可能具有相同或相反的洗脱顺序。非对映异构体1是指较早洗脱的非对映异构体，非对映异构体2是指较晚洗脱的非对映异构体，对于给定的非对映异构系列，在整个合成顺序的其余部分维持该命名法，无论后续的中间体和最终化合物是否可能具有相同或相反的洗脱顺序。
实施例1
中间化合物1的制备
步骤a-中间体化合物int-1a的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持的100l反应器中加入5-羟基-2-(羟甲基)-4h-吡喃-4-酮(5kg，35.18mol，1.00当量)的二氯甲烷(50l)溶液以及3,4-二氢-2h-吡喃(3.54kg，42.08mol，1.20当量)。然后在10℃下在20分钟内分几批加入对甲苯磺酸一水合物(60g，315mmol，0.01当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。用氢氧化钠(5mol/l)将溶液调节至ph7。将有机相用1×10l盐水洗涤，真空浓缩，得到int-1a，其不经进一步纯化即可使用。
步骤b-中间体化合物int-1b的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持的50l4颈圆底烧瓶中加入int-1a(5.5kg，24.31mol，1.00当量)的水(27.5l)溶液、氢氧化钠(973.5g，24.34mol，1.00当量)、甲醛(2.15kg，26.49mol，1.09当量，37％水溶液)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后使用乙酸调节至ph5。用5×20l乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层。将所得混合物用5l盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到int-1b，其不经进一步纯化即可使用。
步骤c-中间体化合物int-1c的合成
向用惰性氮气氛吹扫并保持50l4颈圆底烧瓶中加入int-1b(5.6kg，21.85mol，1.00当量)的n,n-二甲基甲酰胺溶液(20l)、碳酸钾(6.04kg，43.70mol，2.00当量)和苄基溴(3.93kg，22.98mol，1.05当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过倒入100l水淬灭反应。所得溶液用3×20l乙酸乙酯萃取，合并有机层，真空浓缩，得到int-1c，其无需进一步纯化即可使用。
步骤c-中间体化合物1的合成
向50l4颈圆底烧瓶中加入int-1c(5kg，14.44mol，1.00当量)的二氯甲烷(25l)溶液、kbr(343.6g，2.89mol，0.20当量)水(5l)溶液、khco3(5.058kg，50.58mol，3.50当量)水(20l)溶液和2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(tempo)(40.75g，0.02当量)。然后在5℃下，在搅拌下4小时内逐滴加入naclo(30kg，32％)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。用2×10l二氯甲烷萃取所得溶液，合并水层。用盐酸水溶液(6mol/l)将溶液的ph值调节至3。用3×20l乙酸乙酯萃取所得溶液，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到中间体化合物1。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(5h,m),6.66(1h,s),5.65(2h,s),4.76(1h,s),4.64(1h,m),4.45(1h,m),3.82(1h,m),3.58(1h,m),1.69-1.90(6h,m)。c19h20o7质量的计算值:360.1，实测值361.1(m+h)+。
实施例2
化合物2的制备
步骤a-中间体化合物int-2a的合成
向中间体化合物1(3.0g，8.3mmol)的无水n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入2-甲氧基乙胺(750mg，10.0mmol)、1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.7g，10.0mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.6g，20mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化粗产物，得到int-2a。c22h27no7质量的计算值：417.2，实测值418.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-2b的合成
向化合物int-2a(2.5g，5.9mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入氢氧化铵(28％水溶液，3ml)，将混合物在室温下搅拌2天。浓缩混合物，得到粗化合物int-2b，其无需进一步纯化即可使用。c22h28n2o6质量的计算值：416.2，实测值417.2(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-2c的合成
在0℃下，向int-2b(2.0g，4.8mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(885mg，5mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，用饱和nahco3水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分真空浓缩，得到int-2c，其不经进一步纯化即可使用。c22h27brn2o6质量的计算值：494.1,496.1，实测值495.1，497.1(m+h)+。
步骤d-中间化合物int-2d的合成
向int-2c(1.9g，3.85mmol)和k2co3(690mg，5mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(895mg，4.5mmol)。将混合物在20℃下搅拌3天。过滤并浓缩后，使用制备型rp-hplc纯化所得残余物，得到int-2d。c22h28brn3o6质量的计算值：509.1，511.1，实测值510.1，512.1(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-2e的合成
向int-2d(700mg，1.38mmol)和乙酸(3ml)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入多聚甲醛(41mg，1.38mmol)。将混合物在70℃下搅拌12小时。浓缩后，使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-2e。1hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.55-7.57(m,2h),7.31-7.40(m,3h),5.89-5.93(t,j＝8.0hz,1h),5.17(s,2h),5.06-5.09(m,1h),4.84-4.87(m,1h),4.75-4.77(t,j＝4.0hz,1h),4.52-4.54(m,2h),3.80-3.85(m,1h),3.62-3.65(m,2h),3.47-3.54(m,3h),3.32(s,3h),1.58-1.78(m,2h),1.53-1.57(m,4h)。c23h28brn3o6质量的计算值：521.1，523.1，实测值522.1，524.1，(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-2f的合成
向int-2e(100mg，0.19mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入1-(2,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2)-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(96mg，0.3mmol)、cs2co3(78mg，0.24mmol)和pd(pph3)4(21mg，0.019mmol)。将混合物在80℃下搅拌16小时，冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-2f，其不经进一步纯化即可使用。c33h35f2n5o6质量的计算值：635.3，实测值636.1(m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-2g的合成
在0℃下，向int-2f(80mg，0.13mmol)的乙酸乙酯(15ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，1ml，4.0mmol)溶液。将混合物在20℃下搅拌1小时并真空浓缩，得到int-2g，其无需进一步纯化即可使用。c28h27f2n5o5质量的计算值：551.2，实测值552.1(m+h)+。
步骤h-中间体化合物int-2h的合成
在0℃下，向int-2g(60mg，0.11mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(24mg，0.15mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时，然后真空浓缩，得到int-2h，其不经进一步纯化即可使用。c29h25f2n5o6质量的计算值：577.2，实测值578.1(m+h)+。
步骤i-化合物2的合成
向int-2h(43mg，0.07mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，用制备型rp-hplc纯化所得残余物，得到化合物2。1hnmr(400mhz,cd3cn)7.98(s,1h),7.56(s,1h),7.28-7.34(m,1h),6.96-7.03(m,2h),5.38(s,2h),5.37(s,2h),5.31(s,2h),3.74-3.76(t,j＝4.0hz,2h),3.60-3.62(t,j＝4.0hz,2h),3.34(s,3h)。c22h19f2n5o6质量的计算值：487.1，实测值488.1(m+h)+。
实施例3
化合物3的制备
步骤a-中间体化合物int-3a的合成
向int-2e(40mg，0.08mmol)在二甲基亚砜(1ml)和甲醇(4ml)中的溶液加入(2,4-二氟代苯基)甲胺(55mg，0.38mmol)。将混合物在80℃下在一氧化碳(1atm)下搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层并真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1)纯化所得残余物，得到化合物int-3a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.07(s,1h),7.44-7.63(m,2h),7.30-7.36(m,4h),6.80-7.26(m,1h),5.31-5.54(m,1h),5.23-5.29(m,3h),4.67-4.80(m,1h),4.64(d,j＝5.6hz,2h),4.51(d,j＝8.0hz,2h),3.79-3.81(m,1h),3.67-3.70(m,5h),3.50(s,3h),1.72-1.76(m,2h),1.60(s,3h),1.25(m,2h)。c31h34f2n4o7质量的计算值：612.2，实测值613.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-3b的合成
在0℃下向int-3a(30mg，0.05mmol)的乙酸乙酯(1ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，0.3ml)溶液。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后真空浓缩，得到粗int-3b，其不经进一步纯化即可使用。c26h26f2n4o6质量的计算值：528.2，实测值529.1(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-3c的合成
在20℃下向int-3b(20mg，0.04mmol)和4-二甲基氨基吡啶(40mg，0.32mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(40mg，0.24mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯从水中萃取。合并的有机部分用10％hcl水溶液洗涤，真空浓缩，使用制备型硅胶tlc(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1：1)纯化所得残余物，得到int-3c。c27h24f2n4o7质量的计算值：554.2，实测值555.1(m+h)+。
步骤d-化合物3的合成
将int-3c(16mg，0.032mmol)在三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(1ml)中的溶液在20℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，用制备型rp-hplc纯化所得残余物，得到化合物3。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.44-7.48(m,1h),6.93-6.98(m,2h),5.95(s,2h),5.49(s,2h),4.60(s,2h),3.77-3.83(m,2h),3.65-3.67(m,2h),3.38(s,3h)。c20h18f2n4o7质量的计算值：464.1，实测值465.1(m+h)+。
实施例4
化合物4的制备
步骤a-中间体化合物int-4a的合成
在25℃下向中间化合物1(2.1g，6.0mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入hoat(1.6g，12.0mmol)、hatu(4.5g，12.0mmol)和丙-2-胺(1ml)。将混合物在25℃下搅拌36小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥并浓缩。使用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯5：1至1：1)纯化所得残余物，得到int-4a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝7.2hz,1h),7.35-7.39(m,5h),6.57(s,1h),5.37(s,2h),4.72(s,1h),4.61-4.57(m,1h),4.39-4.44(m,1h),3.97-4.06(m,1h),3.76-3.82(m,1h),3.49-3.54(m,1h),1.84-1.50(m,6h),0.94(d,j＝6.8hz,6h)。c22h27no6质量的计算值：401.2，实测值402.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-4b的合成
在25℃下用氢氧化铵(28％水溶液，30ml)处理int-4a(1.4g，3.0mmol)的乙醇(10ml)溶液。将混合物在25℃下搅拌20小时，然后浓缩，得到int-4b，其不经进一步纯化即可使用。c22h28n2o5质量的计算值：400.2，实测值401.2(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-4c的合成
将int-4b(1.4g，3.0mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶液用k2co3(828mg，6.0mmol)和o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(716mg，3.6mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌20小时，然后过滤。使用制备型rp-hplc纯化粗产物，得到int-4c。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝5.6hz,1h),7.36-7.39(m,2h),7.28-7.30(m,3h),6.39(s,1h),5.33(s,2h),5.07-5.11(m,2h),4.68-4.73(m,2h),4.49(d,j＝14.4hz,1h),4.03-4.12(m,1h),3.79-3.85(m,1h),3.51-3.56(m,1h),1.54-1.86(m,6h),1.08(d,j＝6.4hz,6h)。c22h29n3o5质量的计算值：415.2，实测值416.2(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-4d的合成
向化合物int-4c(100mg，0.24mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入多聚甲醛(18mg，0.6mmol)和乙酸(0.8ml)。将混合物加热至80℃，保持3小时，然后真空浓缩，得到粗产物int-4d，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.45-7.46(m,2h),7.29-7.30(m,3h),6.68(s,1h),5.19(s,2h),4.76-4.78(m,2h),4.61-4.64(s,3h),4.07-4.08(m,1h),3.82-3.84(m,1h),3.52-3.55(m,1h),1.57-2.00(m,6h),1.22(d,j＝6.8hz,6h)；c23h29n3o5质量的计算值：427.2，实测值428.2(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-4e的合成
在0℃下向化合物int-4d(52mg，0.121mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，1.5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌20分钟，然后真空浓缩，得到粗int-4e，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。c18h21n3o4质量的计算值：343.2，实测值344.2(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-4f的合成
在0℃下向化合物int-4e(40mg，0.116mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入socl2(0.1mg，0.166mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时，然后真空浓缩，得到粗int-4f，其无需进一步纯化即可使用。c18h20cln3o3质量的计算值：361.1，实测值362.2(m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-4g的合成
将化合物int-4f(40mg，0.086mmol)与menh2溶解于甲醇(5ml)中，将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物真空浓缩，得到粗产物int-4g(37mg，收率：94.8％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤。c19h24n4o3质量的计算值：356.2，实测值357.2(m+h)+。
步骤h-中间体化合物int-4h的合成
向粗int-4g(37mg，0.103mmol)的二甲基亚砜/二氯甲烷(1ml/10ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(101mg，0.82mmol)和cdi(101mg，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后用二氯甲烷(20ml)稀释，用0.5％hcl水溶液和水(15ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到粗产物int-4h，其无需进一步纯化即可使用。c20h22n4o4质量的计算值：382.2，实测值383.2(m+h)+。
步骤i-中间体化合物int-4i的合成
向化合物int-4h(30mg，0.078mmol)的乙腈(20ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(20mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。使用制备型tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到化合物int-4i。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.53-7.55(m,2h),7.34-7.37(m,3h),5.26(s,2h),5.17(s,2h),4.64-4.65(s,2h),4.64(m,1h),3.06(s,3h),1.30(d,j＝8hz,6h)。c20h21brn4o4质量的计算值：460.1，实测值461.1(m+h)+。
步骤j-中间体化合物int-4j的合成
将int-4i(17mg，0.037mmol)在二甲基亚砜(2ml)和甲醇(6ml)中的溶液用(2,4-二氟代苯基)甲胺(26mg，0.184mmol)、n,n-二异丙基乙胺(24mg，0.18mmol)和pd(pph3)4(1.53mg，0.0013mmol)处理。将混合物在一氧化碳(1atm)下在80℃下搅拌15小时，冷却至室温并用水(4ml)淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取，有机部分用水洗涤并真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(二氯甲烷：meoh＝20：1)纯化所得残余物，得到int-4j。c28h27f2n5o5质量的计算值：551.2，实测值552.2(m+h)+。
步骤k-化合物4的合成
在25℃下，将int-4j(17mg，0.031mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液用三氟乙酸(2ml)处理。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。使用制备型rp-hplc纯化所得残余物，得到化合物4。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.45-7.50(m,1h),6.94-7.00(m,2h),5.37(s,2h),5.13(s,2h),4.75-4.80(m,1h),4.62(s,2h),3.02(s,3h),1.36(t,j＝6.8hz,6h)。c21h21f2n5o5质量的计算值：461.2，实测值462.2(m+h)+。
实施例5
化合物5的制备
使用实施例4中描述的方法制备化合物5。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.45-7.51(m,1h),6.94-7.00(m,2h),5.43(s,2h),5.13(s,2h),4.62(s,2h),3.82(t,j＝9.6hz,2h),3.68(t,j＝9.6hz,2h),3.40(m,3h),3.02(s,3h)。c21h21f2n5o6质量的计算值：477.1，实测值478.2(m+h)+。
实施例6
化合物6的制备
步骤a-中间体化合物int-6a的合成
在室温下，向化合物int-4i(25mg，0.053mmol)的二噁烷(5ml)溶液中加入cs2co3(35mg，0.108mmol)、pd(pph3)4(20mg，0.02mmol)和1-(2,4-二氟苄基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(34mg，0.108mmol)。将混合物在130℃下用微波辐射加热1小时。过滤混合物，使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到化合物int-6a。c30h28f2n6o4质量的计算值：574.2，实测值575.2(m+h)+。
步骤b-化合物6的合成
在25℃下，向化合物int-6a(18mg，0.031mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后真空浓缩。使用制备型rp-hplc纯化所得残余物，得到化合物6。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.13(s,1h),7.74(s,1h),7.38-7.44(m,1h),6.98-7.07(m,2h),5.45-5.48(m,4h),4.77-4.84(m,1h),4.60(s,2h),2.79(s,3h),1.37(t,j＝6.8hz,6h)。c23h22f2n6o4质量的计算值：484.2，实测值485.2(m+h)+。
实施例7
化合物7的制备
步骤a-中间体化合物int-7a的合成
向int-4d(900mg，2.105mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(25.7mg，0.211mmol)和二碳酸二叔丁酯(689mg，3.16mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化所得残余物，得到int-7a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.47-7.48(m,2h),7.30-7.31(m,3h),6.66(d,j＝16.0hz,1h),5.25(s,2h),4.71-4.73(m,5h),4.42-4.57(m,1h),3.78-3.83(m,1h),3.52-3.54(m,1h),1.57-1.87(m,6h),1.45(s,9h),1.20(dd,j＝6.8,6.8hz,6h)。
步骤b-中间体化合物int-7b的合成
将int-7a(450mg，0.855mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液用hcl的乙酸乙酯(4m，6ml)溶液处理。将混合物在0℃下搅拌2小时，然后真空浓缩。使用制备型tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-7b。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46-7.48(m,2h),7.30-7.31(m,3h),6.67(s,1h),5.16-5.34(m,2h),4.60-4.68(m,3h),1.45(s,9h),1.20(dd,j＝6.8,6.8hz,6h)。
步骤c-中间体化合物int-7c的合成
向int-7b(250mg，0.564mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(947mg，7.33mmol)、二甲基亚砜(881mg，11.27mmol)和吡啶-so3(219mg，1.378mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，用hcl水溶液(0.5m)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到粗产物int-7c，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46-7.48(m,2h),7.30-7.31(m,3h),6.78(s,1h),5.16-5.19(m,2h),4.56-4.61(m,2h),1.43(s,9h),1.24(m,6h)。
步骤d-中间体化合物int-7d的合成
向三甲基碘化锍(285mg，1.812mmol)的二甲基亚砜(6ml)溶液中加入氢化钠(54.4mg，2.265mmol)，将混合物在室温下搅拌40分钟。向混合物中加入int-7c(200mg，0.453mmol)的二甲基亚砜(2ml)溶液，并在室温下搅拌30分钟。将混合物在0℃下用水(4ml)稀释并过滤。使用制备型hplc纯化滤液，得到int-7d。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.49-7.50(m,2h),7.33-7.34(m,3h),7.15(s,1h),5.54(t,j＝13.2hz,1h),5.29(s,2h),4.80-4.82(m,1h),4.50-4.59(m,2h),3.82-3.86(m,1h),3.38-3.42(m,1h),1.24(d,j＝6.4hz,1h)；c19h21n3o4质量的计算值：355.2，实测值356.2(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-7e的合成
向int-7d(30mg，0.084mmol)的乙腈(8ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(22.54mg，0.127mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，真空浓缩，使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-7e。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.50-7.51(m,2h),7.30-7.32(m,3h),5.51(t,j＝13.2hz,1h),5.26(dd,j＝6.8,6.8hz,2h),4.67-4.70(m,3h),4.18-4.19(m,1h),3.61-3.64(m,1h),1.18-1.26(m,6h)；c19h20brn3o4质量的计算值：433.1，实测值434.2(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-7f的合成
在0℃下，向int-7e(20mg，0.046mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(1.105mg，0.046mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，用碘甲烷(6.54mg，0.046mmol)处理，在0℃下搅拌2小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-7f。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.48-7.50(m,2h),7.28-7.30(m,3h),5.51(t,j＝13.2hz,1h),5.17-5.25(m,2h),4.04-4.12(m,3h),3.83-3.86(m,1h),3.52(s,3h),1.16(d,j＝7.2hz,6h)；c20h22brn3o4质量的计算值：447.1，实测值448.2(m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-7g的合成
向int-7f(20mg，0.045mmol)在甲醇(3ml)和二甲基亚砜(1ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(11.60mg，0.010mmol)、(2,4-二氟代苯基)甲胺(12.8mg，0.09mmol)和n,n-二异丙基乙胺(5.6mg，0.05mmol)。将混合物在一氧化碳(1atm)下在90℃下搅拌2小时，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型tlc(乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-7g。1hnmr(400mhz,cd3od)7.43-7.60(m,6h),6.91-6.95(m,2h),5.95(d,j＝4.2hz,1h),5.26(dd,j＝6.8,6.8hz,2h),4.77-4.79(m,2h),4.58-4.63(m,3h),4.03-4.06(m,1h),3.86-3.89(m,1h),3.45(s,1h),1.16-1.24(m,6h)；c28h28f2n4o5质量的计算值：538.2，实测值539.3(m+h)+。
步骤h-化合物7的合成
在室温下，用氯化锂(11.8mg，0.28mmol)处理int-7g(15mg，0.028mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。将混合物在110℃下搅拌30分钟，冷却至室温并使用制备型rp-hplc直接纯化，得到化合物7。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.45-7.46(m,1h),6.95-6.98(m,2h),5.98-6.00(d,1h),5.10-5.20(m,1h),4.63-4.66(m,2h),4.29-4.32(m,3h),3.94-3.97(m,1h),3.49(s,3h),3.30-3.40(m,2h),1.24-1.35(m,6h)；c21h22f2n4o5质量的计算值：448.2，实测值449.2(m+h)+。
实施例8
化合物8的制备
步骤a-中间体化合物int-8a的合成
在0℃下，向化合物1(72g，199.7mmol)、2-甲氧基乙胺(30g，398mmol)、hoat(35.4g，259.7mmol)、hatu(98.78g，261.1mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(500ml)中的溶液加入n,n-二异丙基乙胺(71.02g，600mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水(150ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1.5：1)纯化所得残余物，得到int-8a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.09(brs,1h),7.28-7.51(m,5h),6.59(s,1h),5.41(s,2h),4.69-4.78(m,1h),4.61(d,j＝15.3hz,1h),4.42(d,j＝15.3hz,1h),3.77-3.86(m,1h),3.45-3.58(m,3h),3.36-3.43(m,2h),3.28(s,3h),1.51-1.78(m,6h)。c22h27no7质量的计算值：417.2，实测值418.1(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-8b的合成
将int-8a(24g，57.5mmol)和氢氧化铵(28％水溶液，77ml)在乙醇(50ml)中的溶液在25℃下搅拌20小时。将混合物真空浓缩，得到int-8b，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.60(s,1h),7.23-7.52(m,5h),6.29-6.43(m,1h),5.49(s,2h),4.35-4.77(m,4h),3.93(m,1h),3.39-3.69(m,4h),3.18-3.36(m,3h),1.54-1.92(m,6h)。c22h28n2o6质量的计算值：416.2，实测值417.2(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-8c的合成
在25℃下，在搅拌下向int-8b(23g，45.2mmol)和k2co3(12.50g，90mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液分批加入o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(13.51g，67.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌26小时。通过tlc(乙酸乙酯)监测反应进程。过滤混合物，使用制备型rp-hplc(含有0.05％nh4oh的水/乙腈)纯化滤液，得到int-8c。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.15-10.35(m,1h),8.59(s,1h),7.20-7.48(m,5h),6.36(s,1h),5.47(s,2h),4.45-4.69(m,3h),3.90-3.99(m,1h),3.36-3.64(m,4h),3.21-3.34(m,3h),1.47-1.86(m,6h)。c22h29n3o6质量的计算值：431.2，实测值432.3(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-8d的合成
向int-8c(12.5g，29.0mmol)在乙酸(10ml)和四氢呋喃(100ml)中的溶液加入多聚甲醛(0.869g，29.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷中，用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯至乙酸乙酯：甲醇＝9：1)纯化所得残余物，得到int-8d。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.48(d,j＝5.5hz,2h),7.29(d,j＝5.9hz,3h),6.65(s,1h),5.37(t,j＝6.3hz,1h),5.23(s,2h),4.48(s,2h),3.73(s,2h),3.49-3.62(m,3h),3.34(s,3h),3.18-3.24(m,1h),2.88(s,2h),1.47-1.86(m,6h)。c23h29n3o6质量的计算值：443.2，实测值444.2(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-8e的合成
将int-8d(9g，20.3mmol)、三乙胺(8.49ml，60.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.42ml，40.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液用4-二甲基氨基吡啶(0.248g，2.029mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌16小时，真空浓缩，使用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：1至1：2)纯化所得残余物，得到int-8e。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.20-7.57(m,5h),6.63(d,j＝12.9hz,1h),5.10-5.36(m,3h),4.84(d,j＝3.5hz,1h),4.67-4.73(m,1h),4.53(s,1h),3.99(d,j＝13.7hz,1h),3.51(d,j＝5.1hz,2h),3.42(dd,j＝6.26,12.5hz,1h),3.29(brs,6h),1.54-1.98(m,6h),1.06-1.50(m,9h)。c28h37n3o8质量的计算值：543.3，实测值544.2(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-8f的合成
在0℃下，向int-8e(9g，16.56mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，4.14ml)溶液。将混合物在25℃下搅拌10分钟，然后真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100：2)纯化所得残余物，得到int-8f。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝6.4hz,2h),7.30-7.40(m,3h),7.17(s,1h),5.33(d,j＝9.2hz,1h),5.19(d,j＝9.2hz,1h),5.12(d,j＝11.2hz,2h),4.97(s,1h),4.77(d,j＝14.8hz,1h),4.39(d,j＝14.8hz,1h),3.94(d,j＝12.8hz,2h),3.47(s,2h),3.26-3.34(m,3h),1.42(s,9h)。c23h29n3o7质量的计算值：459.2，实测值460.2(m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-8g的合成
用三氧化硫吡啶络合物(37.4g，235mmol))处理int-8f(9g，10.88mmol)、二甲基亚砜(15.44ml，217mmol)和n,n-二异丙基乙胺(24.7ml，141.6mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌16小时，用二氯甲烷稀释，用hcl水溶液(1n)和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到int-8g，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.81(s,1h),7.52(d,j＝6.4hz,2h),7.21-7.32(m,3h),6.81-6.88(m,1h),5.50(d,j＝10.6hz,1h),5.24-5.36(m,2h),4.79(d,j＝13.6hz,1h),4.19(d,j＝14.4hz,1h),3.43-3.53(m,3h),3.26-3.31(m,3h),1.35(s,9h)。c23h27n3o7质量的计算值：457.2，实测值458.2(m+h)+。
步骤h-中间体化合物int-8h的合成
向三甲基碘化锍(2140mg，10.48mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入nah(840mg，21mmol)，在25℃下，将混合物在氮气氛下搅拌2小时。在0℃下，逐滴加入int-8g(1.2g，2.62mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(15ml)溶液处理该混合物，在0℃下将混合物在氮气下搅拌10分钟。在0℃下将混合物用水(4ml)稀释并过滤。使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到int-8h。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.48(d,j＝5.1hz,2h),7.29(d,j＝5.6hz,3h),6.65(s,1h),5.37(t,j＝6.4hz,1h),5.23(s,2h),4.48(s,2h),3.73(s,2h),3.62(s,1h),3.55(t,j＝4.8hz,2h),3.34(s,3h),3.23(s,1h)。c19h21n3o5质量的计算值：371.1，实测值372.2(m+h)+。
步骤i-中间体化合物int-8i的合成
将n-溴代琥珀酰亚胺(144mg，0.808mmol)加入到int-8h(200mg，0.539mmol)的乙腈(10ml)溶液中。将混合物在25℃下搅拌3小时，然后真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝8：1)纯化所得残余物，得到int-8i。1hnmr:(400mhz,cd3od)δ7.49-7.51(m,2h),7.29-7.30(m,3h),5.47-5.49(m,1h),5.28(d,j＝10.4hz1h),5.20(d,j＝10.4hz1h),4.63-4.66(m,1h),4.37-4.40(m,1h),3.64-3.84(m,1h),3.56-3.63(m,4h),3.32-3.34(m,4h)。c19h20brn3o5质量的计算值：449.1,451.1，实测值450.1,452.1(m+h)+。
步骤j-中间体化合物int-8j-1(对映异构体a)和int-8j-2(对映异构体b)的合成
在0℃下，用氢化钠(6.92mg，0.289mmol)处理int-8i(100mg，0.222mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(47.3mg，0.332mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到为外消旋体的int-8j。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.52(d,j＝6.4hz,2h),7.25-7.36(m,3h),5.25-5.35(m,2h),5.21(d,j＝10.4hz,1h),4.62-4.73(m,2h),4.39(d,j＝10.4hz,1h),3.79-3.96(m,3h),3.50-3.64(m,5h),3.36(s,3h)。c20h22brn3o5质量的计算值：463.1,465.1，实测值464.0，466.0(m+h)+。
用sfc(ad，250mm×30mm，10μm，sc-co2/甲醇＝55/45，80ml/min)完成对映异构体的拆分，得到int-8j-1(对映异构体a)和int-8j-2(对映异构体b)。
步骤k-中间体化合物int-8k的合成
将int-8j-1(对映异构体a)(20mg，0.043mmol)、(2,4-二氟代苯基)甲胺(18.50mg，0.129mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.038ml，0.215mmol)在二甲基亚砜(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液用pd(ph3p)4(24.89mg，0.022mmol)处理。将混合物在89℃下在一氧化碳(1atm)下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用hcl水溶液(1n，5ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-8k。1hnmr:(400mhz,cd3od)δ7.52-7.59(m,2h),7.45-7.52(m,1h),7.30-7.38(m,3h),6.94-7.04(m,2h),5.95(d,j＝5.6hz,1h),5.20-5.35(m,2h),4.74(d,j＝11.2hz,1h),4.65(d,j＝7.2hz,2h),4.35-4.39(m,1h),3.84-3.94(m,2h),3.61-3.69(m,1h),3.57-3.61(m,2h),3.48-3.52(m,3h),3.38(s,3h),3.12(dd,j＝5.2,11.0hz,1h)。c28h28f2n4o6质量的计算值：554.2，实测值555.2(m+h)+。
步骤l-化合物8的合成
将int-8k(5mg，0.009mmol)和氯化锂(3.82mg，0.09mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在80℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，过滤，使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到化合物8。1hnmr0361628-0112-1:(400mhz,cd3od)δ7.36-7.48(m,1h),6.83-7.01(m,2h),5.91(d,j＝4.4hz,1h),4.44-4.70(m,3h),3.88(d,j＝10.4hz,2h),3.52-3.75(m,3h),3.30-3.51(m,6h),3.09-3.27(m,2h)。c21h22f2n4o6质量的计算值：464.2，实测值465.2(m+h)+。
实施例9
化合物9的制备
使用实施例8中描述的方法由int-8j-2(对映异构体b)制备化合物9。
1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.36-7.49(m,1h),6.82-7.02(m,2h),5.90(d,j＝4.4hz,1h),4.83(s,1h),4.45-4.71(m,3h),3.88(d,j＝10.4hz,2h),3.50-3.73(m,3h),3.29-3.49(m,6h),3.09-3.19(m,1h)。c21h22f2n4o6质量的计算值：464.2，实测值465.2(m+h)+。
使用实施例8和9中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备本发明的以下化合物。
实施例10
化合物17的制备
步骤a-中间体化合物int-10a的合成
向化合物1(15g，41.6mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入6-氯代-苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(34.6g，62.4mmol)、n,n-二异丙基乙胺(10.76g，83mmol)和环丙基甲胺(5.92g，83mmol)，将混合物在20℃下搅拌16小时。加入水(100ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水(100ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化所得残余物，得到化合物int-10a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.45-7.46(m,2h),7.36-7.37(m,2h),6.58(s,1h),5.36(s,2h),4.75-4.77(m,1h),4.60(d,j＝16hz,1h),4.47(d,j＝16hz,1h),3.83-3.89(m,1h),3.53-3.56(m,1h),3.33-3.37(m,2h),1.57-1.76(m,6h),1.12-1.14(m,1h),0.59-0.60(m,2h),0.36-0.37(m,2h)。c23h27no6质量的计算值：413.2，实测值414.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-10b的合成
将化合物int-10a(8g，19.35mmol)和氢氧化铵(28％水溶液，60ml)的乙醇(30ml)溶液在22℃下搅拌20小时。将混合物真空浓缩，得到粗化合物int-10b，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.31-7.32(m,2h),7.21-7.22(m,3h),6.44(s,1h),5.28(s,2h),4.42-4.59(m,3h),3.79-3.81(m,1h),3.41-3.44(m,1h),2.97-2.99(m,2h),1.45-1.65(m,6h),0.65-0.75(m,1h),0.28-0.37(m,2h),0.09-0.10(m,2h)。c23h28n2o5质量的计算值：412.2，实测值413.2(m+h)++。
步骤c-中间体化合物int-10c的合成
在25℃下，在搅拌下，向int-10b(3g，7.3mmol)和k2co3(3.0g，21.8mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中分批加入o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(2.2g，10.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，使用制备型rp-hplc(含有0.05％nh4oh的水/乙腈)纯化滤液，得到int-10c。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.11-7.14(m,2h),7.22-7.24(m,3h),6.45(s,1h),4.94(s,2h),4.43-4.57(m,3h),3.64-3.68(m,1h),3.35-3.38(m,1h),2.96-2.97(m,2h),1.37-1.68(m,6h),0.71-0.75(m,1h),0.22-0.24(m,2h),0.09-0.10(m,2h)。c23h29n3o5质量的计算值：427.2，实测值428.2(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-10d的合成
向int-10c(4g，3.96mmol)在乙酸(2ml)和四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入多聚甲醛(0.309g，10.3mmol)。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，将所得残余物溶于二氯甲烷(50ml)中，用nahco3、盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到int-10d，其不经进一步纯化即可使用。c24h29n3o5质量的计算值：439.2，实测值440.2(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-10e的合成
向int-10d(3.5mg，7.9mmol)、三乙胺(2.22ml，15.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.70ml，15.93mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.097g，0.796mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，使用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：1至1：2)纯化所得残余物，得到int-10e。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.47-7.48(m,2h),7.29-7.30(m,3h),6.64(d,j＝14.4hz,1h),5.18-5.42(m,3h),4.42-4.73(m,5h),3.78-3.80(m,1h),3.50-3.55(m,2h),3.19-2.21(m,1h),1.57-1.77(m,6h),1.45(s,1h),1.05-1.09(m,1h),0.54-0.61(m,2h),0.34-0.35(m,2h)。c29h37n3o7质量的计算值：539.3，实测值540.1(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-10f的合成
在0℃下，向int-10e(3.2g，5.93mmol)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，4ml)溶液。将混合物在20℃下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100：2)纯化所得残余物，得到int-10f。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.12-7.13(m,2h),6.95-6.96(m,3h),6.52(s,1h),5.08(d,j＝14hz,1h),4.92(d,j＝10hz,1h),4.86(d,j＝10hz,2h),4.30(d,j＝16hz,1h),4.10(d,j＝16hz,1h),3.18-3.23(m,1h),2.98-3.10(m,2h),2.83-2.88(m,1h),1.11(s,9h).0.65-0.75(m,1h),0.20-0.27(m,2h),0.05-0.10(m,2h)。c24h29n3o6质量的计算值：455.2，实测值456.2(m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-10g的合成
向int-10f(2.2g，4.83mmol)、二甲基亚砜(6.86ml，97mmol)和n,n-二异丙基乙胺(10.97ml，62.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(9.22g，58mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷(150ml)稀释。有机相用hcl水溶液(1n，3×25ml)和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到int-10g，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.54(s,1h),7.23-7.25(m,2h),6.96-7.00(m,3h),6.58(s,1h),5.10-5.23(m,2h),4.36-4.49(m,2h),3.29-3.36(m,1h),2.86-2.92(m,1h),1.07(s,9h),0.65-0.75(m,1h),0.26-0.30(m,2h),0.10-0.16(m,2h)。c24h27n3o6质量的计算值：453.2，实测值454.2(m+h)+。
步骤h-中间体化合物int-10h的合成
将三甲基碘化锍(360mg，1.76mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液用nah(152mg，3.79mmol)处理，在20℃下，将混合物在氮气氛下搅拌1.5小时。在20℃下，将int-10g(200mg，0.441mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(12ml)溶液滴加到混合物中，在20℃下将混合物在氮气下搅拌30分钟。将混合物在0℃下用水(2ml)稀释并过滤。使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到int-10h。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.16-7.17(m,2h),6.96-7.00(m,3h),6.84(s,1h),5.20(t,j＝12.4hz,1h),4.94(s,2h),4.34(s,2h),3.48-3.50(m,1h),3.00-3.16(m,3h),0.70-0.78(m,1h),0.22-0.27(m,2h),0.14-0.26(m,2h)。c20h21n3o4质量的计算值：367.2，实测值368.2(m+h)+。
步骤i-中间体化合物int-10i的合成
将n-溴代琥珀酰亚胺(145mg，0.817mmol)加入到int-10h(200mg，0.554mmol)的乙腈(5ml)溶液中。将混合物在25℃下搅拌20分钟。将混合物真空浓缩，使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝14：1)纯化所得残余物，得到int-10i。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.54-7.56(m,2h),7.31-7.35(m,3h),5.51-5.54(m,1h),5.31(d,j＝10hz,1h),5.24(d,j＝10.4hz,1h),4.76-4.76(m,1h),4.44-4.46(m,1h),3.55-3.62(m,2h),3.36-3.40(m,2h),1.12-1.14(m,1h),0.57-0.61(m,2h),0.35-0.38(m,2h)。c20h20brn3o4质量的计算值：445.1，实测值446.1(m+h)+。
步骤j-中间体化合物int-10j-1(对映异构体a)和int-10j-2(对映异构体b)的合成
在25℃下，向int-10i(142mg，0.318mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(25.5mg，0.636mmol)。在25℃下搅拌2分钟后，加入碘甲烷(90mg，0.636mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌5分钟，然后用水(5ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝12：1)纯化所得残余物，得到为外消旋体的int-10j。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.54(d,j＝6hz,2h),7.32-7.34(m,3h),5.22-5.35(m,3h),4.78(d,j＝10.4hz,1h),4.43(d,j＝10.4hz,1h),3.85-3.88(m,1h),3.55-3.62(m,4h),3.36-3.38(m,2h),1.12-1.14(m,1h),0.57-0.62(m,2h),0.35-0.37(m,2h)。c21h22brn3o4质量的计算值：459.1，实测值460.0(m+h)+。
用sfc(ad，250mm×30mm，10μm，sc-co2/甲醇60/40，80ml/min)完成拆分，得到int-10j-1(对映异构体a)和int-10j-2(对映异构体b)。
步骤k-中间体化合物int-10k的合成
向化合物int-10j-1(14mg，0.030mmol)、(2,4-二氟代苯基)甲胺(8.71mg，0.061mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.010ml，0.061mmol)在二甲基亚砜(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液中加入pd(ph3p)4(3.51mg，3.04mmol)。将混合物在90℃下在一氧化碳(1atm)下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，用hcl水溶液(1n，4ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到int-10k。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.29-7.52(m,6h),6.95-6.97(m,2h),5.95(d,j＝4.8hz,1h),5.19-5.32(m,2h),4.60-4.64(m,3h),4.33-4.36(m,1h),3.62-3.89(m,2h),3.57-3.62(m,2h),3.47(s,3h),0.73-0.75(m,1h),0.56-0.58(m,2h),0.35-0.37(m,2h)。c29h28f2n4o5质量的计算值：550.2，实测值551.2(m+h)+。
步骤l-化合物17的合成
将int-10k(16mg，0.029mmol)和氯化锂(4.93mg，0.116mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液在80℃下搅拌3小时。过滤混合物，使用制备型rp-hplc纯化滤液，得到化合物17。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.41-7.47(m,1h),7.91-6.99(m,2h),5.95(d,j＝5.60hz,1h),4.64-4.68(m,2h),4.53-4.61(m,2h),3.92(d,j＝10.06hz,1h),3.63-3.65(m,2h),3.47(s,3h),3.18-3.21(m,1h),1.12-1.14(m,1h),0.59-0.60(m,2h),0.36-0.37(m,2h)。c22h22f2n4o5质量的计算值：460.2，实测值461.2(m+h)+。
实施例11
化合物18的制备
使用实施例10中描述的方法由int-10j-2(对映异构体b)制备化合物18。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.41-7.47(m,1h),7.91-6.99(m,2h),5.95(d,j＝5.60hz,1h),4.64-4.68(m,2h),4.54-4.61(m,2h),3.93(d,j＝10.10hz,1h),3.63-3.65(m,2h),3.47(s,3h),3.18-3.21(m,1h),1.12-1.14(m,1h),0.59-0.60(m,2h),0.36-0.37(m,2h)。c22h22f2n4o5质量的计算值：460.2，实测值461.2(m+h)+。
使用实施例10和11中描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备本发明的以下化合物。
实施例12
化合物22的制备
步骤a-中间体化合物int-12a的合成
在0℃下，向化合物1(25g，69.4mmol)、乙胺盐酸盐(11.31g，139mmol)和6-氯代-苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(61.6g，111mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物中加入n,n-二异丙基乙胺(36.3ml，208mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1.5：1)纯化所得残余物，得到int-12a。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.66(brs,1h),7.30-7.50(m,5h),6.60(s,1h),5.38(s,2h),4.73(s,1h),4.41-4.63(m,2h),3.75-3.85(m,1h),3.50-3.60(m,1h),3.20-3.30(m,2h),1.50-1.75(m,6h),0.95(t,j＝7.6hz,3h)。c21h25no6质量的计算值：387.2，实测值388.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-12b的合成
向int-12a(20g，46.5mmol)的乙醇(70ml)溶液中加入氢氧化铵(28％水溶液，17.89ml，465mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到int-12b，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.25-7.50(m,5h),6.58(s,1h),5.41(s,2h),4.50-5.00(m,3h),3.80-4.00(m,1h),3.50-3.60(m,1h),3.26(q,j＝7.6hz,2h),1.50-1.70(m,6h),1.02(t,j＝7.0hz,3h)。c21h26n2o5质量的计算值：386.2，实测值387.2(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-12c的合成
在0℃下，向int-12b(19g，41.8mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入k2co3(11.55g，84mmol)和o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(12.48g，62.7mmol)。将得到的混合物在25℃下搅拌48小时。过滤混合物，真空浓缩滤液。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯的石油醚溶液：33％至100％，然后meoh的乙酸乙酯溶液：0至15％)纯化所得残余物，得到int-12c。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.25-7.55(m,5h),6.65(s,1h),5.12(s,2h),4.50-4.80(m,3h),3.83-3.86(m,1h),3.55-3.58(m,1h),3.20-3.30(m,2h),1.55-2.02(m,6h),1.12(t,j＝7.2hz,3h)。c21h27n3o5质量的计算值：401.2，实测值402.1(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-12d的合成
向int-12c(11g，20.90mmol)在thf(40ml)和acoh(4.00ml)中的溶液中加入多聚甲醛(1.556ml，20.90mmol)。将所得混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，将所得残余物用饱和nahco3水溶液(2×50ml)处理。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，浓缩滤液。使用硅胶柱色谱法(石油醚的乙酸乙酯溶液：25％至80％)纯化所得残余物，得到int-12d。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.47-7.49(m,2h),7.30-7.34(m,3h),6.68(s,1h),5.20(s,2h),4.75-4.78(m,2h),4.60(d,j＝14.8hz,1h),4.47(s,2h),3.77-3.90(t,j＝5.2hz,1h),3.49-3.56(m,3h),1.60-1.78(m,6h),1.19-1.26(m,3h)。c22h27n3o5质量的计算值：413.2，实测值414.2(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-12e的合成
向int-12d(8.14g，17.72mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.14ml，35.4mmol)、三乙胺(5.38g，53.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.216g，1.772mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯的石油醚溶液：25％至50％)纯化所得残余物，得到int-12e。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.61(d,j＝7.2hz,2h),7.27-7.35(m,3h),6.60(d,j＝10.8hz,1h),5.44(d,j＝10.8hz,1h),5.32(d,j＝10.8hz,1h),5.15(d,j＝12.8hz,1h),4.32-4.50(m,2h),3.61-3.65(m,2h),3.40-3.54(m,2h),1.52-2.05(m,6h),1.43(s,9h),1.22(t,j＝7.0hz,3h)。c27h35n3o7质量的计算值：513.2，实测值514.3(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-12f的合成
向int-12e(6g，11.68mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯溶液(4m，3ml)，将混合物在20℃下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，使用硅胶色谱法(乙酸乙酯：meoh＝100：2)纯化所得残余物，得到int-12f。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.45-7.50(m,2h),7.29-7.40(m,3h),6.68(s,1h),5.10-5.30(m,2h),4.37-4.60(m,2h),3.50-3.60(m,1h),3.30-3.40(m,1h),1.46(s,9h),1.20(t,j＝6.8hz,3h)。
步骤g-中间体化合物int-12g的合成
向int-12f(4.4g，10.25mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(23.26ml，133mmol)、dmso(14.54ml，205mmol)和吡啶-三氧化硫络合物(19.55g，123mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用hcl水溶液(0.5m，50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到int-12g。1hnmr(400mhz,cd3od):δ9.80(s,1h),7.50-7.60(m,2h),7.26-7.34(m,3h),6.86(s,1h),4.80-5.50(m,4h),3.50-3.70(m,1h),3.25-3.35(m,1h),1.40(s,9h),1.21(t,j＝7.4hz,3h)。c22h25n3o6质量的计算值：427.2，实测值428.1(m+h)+。
步骤h-中间体化合物int-12h的合成
向三甲基碘化锍(344mg，1.684mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入nah(135mg，3.37mmol)，并将混合物在20℃下搅拌1.5小时。将混合物用int-12g(200mg，0.421mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(12.00ml)溶液处理，并在20℃下搅拌30分钟。将混合物用水处理并过滤。使用制备型rp-hplc纯化滤液，得到int-12h。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.51-7.52(m,2h),7.34-7.36(m,3h),7.20(s,1h),5.55-5.58(d,j＝7.2hz,1h),5.29(s,2h),4.63(s,2h),3.83-3.85(m,1h),3.62-3.68(t,j＝7.2hz,2h),3.41-3.43(m,1h),1.24-1.28(d,j＝7.0hz,3h)。c18h19n3o4质量的计算值：341.1，实测值：341.9(m+h)+。
步骤i-中间体化合物int-12i的合成
向int-12h(60mg，0.176mmol)的乙腈(8ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(37.5mg，0.211mmol)。将混合物在25℃下搅拌30分钟，真空浓缩，使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-12i。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.52-7.53(m,2h),7.31-7.32(m,3h),5.49-7.52(m,1h),5.26(dd,j＝6.4,6.4hz,2h),4.63(d,j＝6.4hz,1h),4.36(d,j＝6.4hz,1h),3.58-3.61(m,3h),3.35-3.39(m,1h),1.23(t,j＝14hz,3h)；c18h18brn3o4质量的计算值：419.0,421.0，实测值420.0，422.0(m+h)++。
步骤j-中间体化合物int-12j的合成
在0℃下，向int-12i(50mg，0.119mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(2.86mg，0.119mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，用碘甲烷(16.89mg，0.119mmol)处理，并在0℃下搅拌20分钟。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用na2so4干燥，真空浓缩，使用制备型tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-12j。c19h20brn3o4质量的计算值：433.1,435.1，实测值434.1，436.1(m+h)+。
步骤k-中间体化合物int-12k-1(对映异构体a)和int-12k-2(对映异构体b)的合成
向int-12j(40mg，0.092mmol)在甲醇(3ml)和二甲基亚砜(1ml)中的溶液中加入pd(pph3)4(11.60mg，0.010mmol)、(2,4-二氟代苯基)甲胺(26.4mg，0.184mmol)和n,n-二异丙基乙胺(11.90mg，0.092mmol)。将混合物在90℃下在一氧化碳(1atm)下搅拌40分钟。将混合物冷却至室温，用hcl水溶液(1n，4ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到为外消旋体的int-12k。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.54-7.56(m,2h),7.23-7.32(m,4h),6.71-6.78(m,2h),6.03(s,1h),5.26(dd,j＝8,8hz,2h),4.54-4.64(m,2h),4.30(d,j＝6.4hz,1h),4.16(d,j＝6.4hz,1h),3.70-3.72(m,1h),3.58-3.59(m,2h),3.45(s,3h),3.39-3.41(m,1h),2.88-2.90(m,1h),1.23(t,j＝14hz,3h)；c27h26f2n4o5质量的计算值：524.2，实测值525.2(m+h)。
用sfc(ad，250mm×30mm，10μm，sc-co2/甲醇55/45，80ml/min)完成对映异构体的拆分，得到int-12k-1(对映异构体a)和int-12k-2(对映异构体b)。
步骤l-化合物22的合成
向int-12k-1(对映异构体a)(15mg，0.028mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氯化锂(12.12mg，0.286mmol)。将混合物在110℃下搅拌30分钟，冷却至室温并使用制备型rp-hplc直接纯化，得到化合物22。1hnmr0346110-0182-1:(400mhz,cd3od)δ7.40-7.46(m,1h),6.91-6.98(m,2h),5.93-5.94(m,1h),4.82-4.83(m,1h),4.50(dd,j＝8,8hz,2h),4.45(d,j＝9.8hz,1h),3.91(d,j＝9.8hz,1h),3.61-3.92(m,2h),3.46(s,3h),3.14-3.17(m,1h),1.25(t,j＝14.0hz,3h)；c20h20f2n4o5质量的计算值：434.1，实测值435.2(m+h)+。
实施例13
化合物23的制备
使用实施例12中描述的方法由int-12k-2(对映异构体b)制备化合物23。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.40-7.46(m,1h),6.91-6.98(m,2h),5.93-5.95(m,1h),4.82-4.85(m,1h),4.50(dd,j＝8.0,8.0hz,2h),4.45(d,j＝9.8hz,1h),3.91(d,j＝9.8hz,1h),3.61-3.92(m,2h),3.46(s,3h),3.14-3.19(m,1h),1.25(t,j＝14.0hz,3h)；c20h20f2n4o5质量的计算值：434.1，实测值435.2(m+h)+。
使用实施例12和13中制备的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
asfc(ad，250mm×30mm，10μm，sc-co2/乙醇+0.1％nh4oh65:35，80ml/min)
bsfc(oj，250mm×30mm，10μm，sc-co2/乙醇65:35，80ml/min)
实施例14
化合物28的制备
步骤a-中间体化合物int-14a的合成
向化合物1(53.75g，149.21mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(49.88g，298.42mmol)、hoat(26.40g，193.9mmol)和hatu(73.75g，193.93mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(57.83g，447.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(150ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水(200ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(100％乙酸乙酯：石油醚＝1：1.5)纯化所得残余物，得到int-14a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.11-7.33(m,5h),6.42-6.62(m,3h),5.24(s,2h),4.73(s,1h),4.33-4.56(m,4h),3.64-3.87(m,7h),3.50(dd,j＝5.2,10.4hz,2h),1.61(dd,j＝5.1,10.4hz,6h)。c28h31no8质量的计算值：509.2，实测值510.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-14b的合成
将int-14a(30.1g，59.08mmol)和氢氧化铵(28％水溶液，40ml)在乙醇(30ml)中的溶液在20℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到int-14b，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.07-7.29(m,5h),6.39-6.60(m,3h),5.30(s,2h),4.57-4.72(m,3h),4.35-4.46(m,2h),3.70-3.94(m,7h),3.38-3.59(m,2h),1.57(s,6h)。c28h32n2o7质量的计算值：508.2，实测值509.2(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-14c的合成
在20℃下，在搅拌下向int-14b(30.1g，47.34mmol)和k2co3(13.09g，94.8mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液中分批加入o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(14.15g，70.95)。将反应混合物在20℃下搅拌48小时。过滤混合物，使用制备型rp-hplc(含有0.05％nh4oh的水/乙腈)纯化滤液，得到int-14c。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.17-7.35(m,5h),6.58-6.66(m,1h),6.45(d,j＝1.6hz,1h),6.26(dd,j＝2.0,8.2hz,1h),5.00-5.14(m,2h),4.55-4.81(m,3h),4.41(s,2h),3.63-3.94(m,7h),3.54(d,j＝11.3hz,2h),1.50-1.85(m,6h)。c28h33n3o7质量计算值：523.2，实测值524.2(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-14d的合成
将多聚甲醛(0.614g，20.53mmol)加入到int-14c(10.75g，20.53mmol)在四氢呋喃(50ml)和乙酸(10.75ml)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌18小时。将混合物真空浓缩，得到int-14d，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.18-7.34(m,5h),6.62(s,1h),6.56(d,j＝2.0hz,1h),6.50(dd,j＝2.0,8.2hz,1h),5.12-5.21(m,2h),4.53-4.73(m,5h),4.41(s,2h),3.73-3.84(m,7h),3.41-3.58(m,2h),1.52-1.74(m,6h)。c29h33n3o7质量的计算值：535.2，实测值536.2(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-14e的合成
向int-14d(6.02g，11.2mmol)、三乙胺(4.69ml，33.71mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.220ml，22.49mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.137g，1.12mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，使用硅胶柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝1：1至1：2)纯化所得残余物，得到int-14e。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.07-7.48(m,6h),6.42-6.69(m,3h),5.11-5.35(m,3h),4.60-4.75(m,3h),4.35-4.53(m,2h),3.72-3.92(m,6h),3.37-3.64(m,3h),1.54-1.92(m,6h),1.07-1.49(m,9h)。c34h41n3o9质量的计算值：635.3，实测值636.2(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-14f的合成
在0℃下，向int-14e(4.95g，9.10mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，4.14ml)溶液。将混合物在25℃下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩并使用硅胶柱色谱法纯化(乙酸乙酯：甲醇＝100：2)，得到int-14f。1hnmr(400mhz,cd3od)δ6.99-7.26(m,6h),6.45-6.62(m,3h),6.15-6.31(m,2h),4.66-4.79(m,4h),4.25-4.41(m,2h),3.74(d,j＝2.0hz,6h),1.06-1.56(m,9h)。c29h33n3o8质量的计算值：551.2，实测值552.1(m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-14g的合成
向int-14f(2.75g，4.99mmol)、二甲基亚砜(7.09ml，99.7mmol)和n,n-二异丙基乙胺(11.33ml，64.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(9.53g，59.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用hcl水溶液(1n，15ml)稀释，用hcl水溶液(1n，3×20ml)和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩，得到int-14g，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.75(s,1h),7.45(d,j＝3.5hz,2h),7.19-7.32(m,3h),6.81(s,1h),6.30-6.51(m,3h),5.48(d,j＝10.5hz,2h),5.30(d,j＝5.5hz,1h),4.83-4.90(m,1h),4.55(d,j＝13.7hz,1h),4.38(d,j＝14.1hz,1h),3.76(d,j＝9.8hz,6h),1.29(s,9h)。c29h31n3o8质量的计算值：549.2，实测值550.1。(m+h)+。
步骤h-中间体化合物int-14h的合成
在氮气氛和搅拌下，向三甲基碘化锍(1093mg，5.33mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(26ml)溶液中加入nah(215mg，5.33mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。在0℃下向混合物中滴加int-14g(2330mg，5.33mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(3ml)溶液，在氮气气氛下将混合物在0℃下搅拌10分钟。将混合物在0℃下用水(2ml)稀释并过滤。使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到int-14h。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.48(d,j＝5.1hz,2h),7.29(d,j＝5.9hz,3h),6.65(s,1h),5.37(t,j＝6.3hz,1h),5.23(s,2h),4.48(s,4h),3.73(s,4h),3.62(s,1h),3.55(t,j＝4.9hz,2h),3.34(s,3h),3.23(s,1h)。c25h25n3o6质量的计算值：463.2，实测值464.1(m+h)+。
步骤i-中间体化合物int-14i的合成
向int-14h(600mg，1.294mmol)和氢化钠(156mg，6.48mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中加入碘甲烷(1102mg，7.76mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机相用无水na2so4干燥并过滤。将滤液真空浓缩，使用制备型硅胶tlc(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化所得残余物，得到int-14i。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.25(d,j＝8.6hz,1h),6.71(s,1h),6.41-6.58(m,2h),5.03-5.13(m,1h),4.88-4.91(m,2h),4.55-4.69(m,3h),4.40(d,j＝10.6hz,1h),3.54-4.00(m,9h),3.43(s,3h)。c26h27n3o6质量的计算值：477.2，实测值478.2(m+h)+。
步骤j-中间体化合物int-14j的合成
将int-14i(200mg，0.498mmol)在三氟乙酸(5ml)中的混合物在微波辐射下在110℃下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，使用制备型硅胶tlc(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化所得残余物，得到int-14j。1hnmr(400mhz,cd3od)δ5.28(s,1h),4.37-4.63(m,3h),4.00(s,3h),3.66(s,2h),3.50(s,3h)。c11h13n3o4质量的计算值：251.1，实测值252.2(m+h)+。
步骤k-中间体化合物int-14k的合成
向int-14j(60mg，0.238mmol)和k2co3(66.0mg，00.478mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入mei(0.044ml，0.716mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。使用制备型rp-hplc纯化混合物，得到int-14k。1hnmr(400mhz,cd3od)δ5.40-5.55(m,1h),4.73-4.90(m,3h),4.12-4.30(m,3h),3.80-3.92(m,2h),3.55-3.64(m,3h),3.19-3.27(m,3h)。c12h15n3o4质量的计算值：265.1，实测值266.2(m+h)+。
步骤l-中间体化合物int-14l的合成
向int-14k(40mg，0.159mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(42.5mg，0.239mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。使用制备型硅胶tlc(二氯甲烷：甲醇＝10：1)直接纯化混合物，得到int-14l。1hnmr(400mhz,cd3od)δ5.30(s,1h),4.67(s,1h),4.64(s,1h),3.92(s,3h),3.52(s,3h),3.31-3.34(m,2h),3.15(s,3h)。c12h14brn3o4质量的计算值：343.0,345.0，实测值344.1,346.1(m+h)+。
步骤m-中间体化合物int-14m-1(对映异构体a)和int-14m-2(对映异构体b)的合成
向int-14l(30mg，0.087mmol)、(2,4-二氟代苯基)甲胺(37.42mg，0.261mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.076ml，0.436mmol)在二甲基亚砜(1ml)和甲醇(3ml)中的溶液中一次性加入pd(ph3p)4(50.4mg，0.0435mmol)。将混合物在90℃下在一氧化碳(1atm)下搅拌5小时。将混合物冷却至室温并过滤。使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到为外消旋体的int-14m。1hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.40-7.50(m,1h),6.85-7.00(m,2h),6.94(d,j＝5.6hz,1h),4.58-4.70(m,2h),4.40(d,j＝10.4hz,1h),3.94(s,3h),3.85(d,j＝10.4hz,1h),3.46(s,3h),3.10-3.15(m,4h),2.70(d,j＝12.0hz,1h)。c20h20f2n4o5质量的计算值：434.1，实测值435.2(m+h)+。
用sfc(ad，250mm×30mm，10μm，sc-co2/i-proh＝60/40，80ml/min)完成对映异构体的拆分，得到int-14m-1(对映异构体a)和int-14m-2(对映异构体b)。
步骤n-化合物28的合成
将int-14m-1(3.0mg，6.9μmol)和氯化锂(2.9mg，0.069mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在80℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温并过滤。使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到化合物28。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.42(d,j＝7.2hz,1h),6.93(d,j＝10.8hz,2h),5.94(s,1h),4.61(d,j＝14.0hz,2h),4.44(s,2h),3.81-4.00(m,2h),3.37-3.56(m,3h),3.04-3.24(m,3h)。c19h18f2n4o5质量的计算值：420.1，实测值421.2(m+h)+。
实施例15
化合物29的制备
使用实施例14中所描述的方法由int-14m-2(对映异构体b)制备化合物29。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.42(dd,j＝7.6,14.7hz,1h),6.85-7.01(m,2h),5.93(d,j＝5.2hz,1h),4.53-4.67(m,2h),4.44(d,j＝8.4hz,2h),3.89(d,j＝10.4hz,2h),3.39-3.57(m,3h),3.03-3.21(m,3h)。c19h18f2n4o5质量的计算值：420.1，实测值421.2(m+h)+。
使用实施例14和15中所描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
asfc(oj,250mmx30mm,10μm,sc-co2/乙醇＝65/35,80ml/min)
bsfc(as,250mmx30mm,50μm,sc-co2/乙醇＝60/40,40ml/min)
实施例16
化合物34的制备
步骤a-中间体化合物int-16a的合成
将int-12i(50mg，0.119mmol)和二乙基氨基三氟化硫(dast)(19.2mg，0.12mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液在20℃下搅拌16小时。将混合物用水(5ml)稀释，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机部分用盐水(15ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型tlc(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化所得残余物，得到int-16a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.98(brs,1h),7.60(d,j＝6.2hz,2h),7.31(d,j＝7.8hz,3h),6.59-6.68(m,1h),5.51(brs,2h),5.29(s,2h),3.68(d,j＝7.0hz,2h),1.26(t,j＝6.8hz,3h)。c18h16brn3o3质量的计算值：401.0，403.0；实测值402.1，404.1(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-16b的合成
向int-16a(40mg，0.28mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.081ml，0.49mmol)、(氧二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦)(dpephos)(15.1mg，0.03mmol)的混合物中加入二甲基亚砜(2ml)。将混合物在20℃下搅拌5分钟，然后用添加的pd(oac)2(4.2mg，0.02mmol)处理。将混合物在一氧化碳(1atm)下在90℃下搅拌3小时。将混合物用hcl水溶液(1n，3ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝9：1)纯化粗产物，得到int-16b。1hnmr(400mhz,cd3od)δ8.00(brs,1h),7.54-7.65(m,1h),7.18-7.53(m,5h),6.92(brs,2h),6.41-6.61(m,1h),5.40-5.62(m,2h),5.15-5.40(m,2h),4.61(brs,2h),3.65(brs,1h),3.44(brs,1h),1.26(brs,3h)。c26h22f2n4o4的质量的计算值：492.2，实测值493.3(m+h)+。
步骤c-化合物34的合成
将氯化锂(8.1mg，0.19mmol)和int-16b(18.7mg，0.04mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液在80℃下搅拌3小时。过滤混合物，用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到化合物34。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.84-8.05(m,1h),7.43(brs,2h),6.91-6.98(m,1h),5.62-5.74(m,1h),4.85-4.89(m,2h),4.65(brs,2h),3.69-3.85(m,2h),1.30(d,j＝11.7hz,3h)。c19h16f2n4o4质量的计算值：402.1，实测值403.2(m+h)+。
实施例17
化合物35的制备
将化合物34(30mg，0.061mmol)和pd/c(5mg)在甲醇(10ml)中的混合物在20℃下在氢气(1atm)下搅拌13小时。过滤混合物，滤液真空浓缩。使用制备型rp-hplc纯化所得残余物，得到化合物35。1hnmr(400mhz,二甲亚砜-d6)δ10.77-10.80(m,1h),7.33-7.41(m,1h),7.19-7.23(m,1h),7.00-7.05(m,1h),4.46-4.48(m,4h),3.45-3.90(m,2h),2.63(s,2h),2.29(m,2h),1.08-1.14(m,3h)。c19h18f2n4o4质量的计算值：404.1，实测值405.2(m+h)+。
实施例18
化合物36的制备
步骤a-中间体化合物int-18a的合成
在氮气下，在10℃下向2-(三苯基亚正膦基)乙醛(256mg，0.842mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入int-12g(300mg，0.702mmol)。将混合物在10℃下搅拌18小时。将混合物用水(30ml)淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机部分用无水na2so4干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到int-18a。1hnmr(400mhz,cd3od)δ9.95-9.97(m,1h),7.51-7.60(m,2h),7.21-7.24(m,3h),6.52(s,1h),5.31-5.33(m,1h),5.14-5.17(m,1h),5.02-5.05(m,1h),4.81-4.84(m,1h),3.53-3.60(m,2h),3.18-3.26(m,2h),1.28(s,9h),1.08-1.14(m,3h)。c24h27n3o6质量的计算值：453.2，实测值454.1(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-18b的合成
向int-18a(200mg，0.442mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入nabh4(50.06mg，1.324mmol)。将混合物在10℃下搅拌3小时。将混合物用水(15ml)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝10：1)纯化所得残余物，得到int-18b。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.46-7.47(m,2h),7.32-7.34(m,3h),6.45(s,1h),5.17-5.34(m,3h),4.79-4.82(m,1h),3.62-3.63(m,3h),3.55-3.59(m,1h),3.16-3.17(m,1h),2.74-2.77(m,1h),2.65-2.68(m,1h),1.81-1.87(m,2h),1.47(s,9h),1.20-1.24(m,3h)。c24h31n3o6质量的计算值：457.2，实测值458.1(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-18c的合成
向int-18b(100mg，0.218mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三乙胺(66.4mg，0.656mmol)，然后加入甲磺酰氯(50.08mg，0.438mmol)。将混合物在10℃下搅拌18小时。反应用水(10ml)淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到int-18c。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.53-7.55(m,2h),7.20-7.26(m,3h),6.19(s,1h),5.29-5.31(m,1h),5.14-5.15(m,1h),5.00-5.03(m,1h),4.66-4.69(m,1h),4.15-4.19(m,2h),3.52-3.56(m,1h),3.29-3.30(m,1h),3.06-3.07(m,1h),2.92(s,3h),2.63-2.67(m,1h),2.46-2.50(m,1h),1.40(s,9h),1.12-1.37(m,3h)。c25h33n3o8s质量的计算值：535.2，实测值536.2(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-18d的合成
将int-18c(100mg，0.185mmol)的1％hcl甲醇(5ml)溶液在55℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到int-18d，其无需进一步纯化即可使用。c20h25n3o6s质量的计算值：435.1，实测值436.1(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-18e的合成
向int-18d(80mg，0.185mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入碳酸铯(297.5mg，0.920mmol)。将混合物在55℃下搅拌4小时，然后过滤，将滤液真空浓缩，得到int-18e，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr0356873-0093-1a:(400mhz,cd3od)δ7.39-7.40(m,2h),7.23-7.24(m,3h),6.33(s,1h),5.10(s,2h),4.36-4.50(m,3h),3.46-3.56(m,3h),3.15-3.19(m,2h),1.97-2.00(m,2h),1.10-1.13(m,3h)。c19h21n3o3质量的计算值：339.2，实测值339.9(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-18f的合成
向int-18e(40mg，0.117mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入n-溴代琥珀酰亚胺(105mg，0.589mmol)。将混合物在20℃下搅拌10分钟。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到int-18f。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.49-7.50(m,2h),7.31-7.33(m,3h),5.20(s,2h),4.59(s,2h),3.52-3.54(m,2h),3.26-3.28(m,2h),3.06-3.10(m,2h),2.09-2.12(m,2h),1.19-1.22(m,3h)。c19h20brn3o3质量的计算值：417.1，419.1；实测值418.1，420.1((m+h)+。
步骤g-中间体化合物int-18g的合成
向int-18f(33mg，0.079mmol)在二甲基亚砜(1ml)和甲醇(4ml)中的溶液中加入(2,4-二氟苯基)甲胺(22.4mg，0.16mmol)、dipea(0.3ml)和pd(pph3)4(44mg)。将混合物在80℃下搅拌1小时，冷却至室温，用水(3ml)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用无水na2so4干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝14：1)纯化所得残余物，得到int-18g。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.39-7.49(m,3h),7.21-7.23(m,3h),6.84-6.89(m,2h),5.11(s,2h),4.60(s,2h),4.49(s,2h),3.46-3.48(m,2h),3.42-3.44(m,2h),3.15-3.17(m,2h),1.93-1.98(m,2h),1.10-1.14(m,3h)。c27h26f2n4o4质量的计算值：508.2，实测值509.3(m+h)+。
步骤h-化合物36的合成
向int-18g(13.2mg，0.026mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入licl(11.04mg，0.259mmol)。将混合物加热至100℃，保持30分钟，冷却至室温并过滤。使用制备型rp-hplc直接纯化滤液，得到化合物36。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.50-7.56(m,1h),6.92-6.95(m,2h),4.80(s,2h),4.55(s,2h),3.57-3.62(m,2h),3.42-3.44(m,2h),3.20-3.23(m,2h),2.01-2.04(m,2h),1.22-1.25(m,3h)。c20h20f2n4o4质量的计算值：418.1，实测值419.0(m+h)+。
实施例19
化合物37的制备
步骤a-中间体化合物int-19a的合成
在0℃下，向化合物1(10g，27.8mmol)、6-氯代-苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(24.63g，44.4mmol)和甲胺盐酸盐(3.75g，55.5mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(100ml)中的搅拌的溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(14.54ml，83mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(500ml)中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯的石油醚溶液：0至50％)纯化所得残余物，得到int-19a。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(brs,1h),7.39-7.41(m,5h),6.61(s,1h),5.38(s,2h),4.74-4.75(m,1h),4.62(d,j＝15.2hz,1h),4.44(d,j＝15.2hz,1h),3.79-3.84(m,1h),3.53-3.56(m,1h),3.89(s,3h),1.56-3.04(m,6h)。c20h23no6质量的计算值：373.2，实测值374.2(m+h)+。
步骤b-中间体化合物int-19b的合成
将int-19a(9.85g，20.06mmol)和氢氧化铵(28％水溶液，170ml)在乙醇(100ml)中的溶液在20℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，得到int-19b，其不经进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(brs,1h),7.27-7.41(m,5h),6.40(s,1h),5.46(s,2h),4.68-4.69(m,1h),4.65(d,j＝15.2hz,1h),4.55(d,j＝15.2hz,1h),3.99-4.00(m,1h),3.57-3.60(m,1h),3.88(s,3h),1.59-1.88(m,6h)。c20h24n2o5质量的计算值：372.2，实测值373.1(m+h)+。
步骤c-中间体化合物int-19c的合成
在0℃下，向int-19b(9.35g，20.09mmol)和k2co3(3.78g，20.09mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中的搅拌的溶液中加入o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(8.00g，40.2mmol)。将得到的混合物在20℃下搅拌24小时。过滤混合物，使用制备型rp-hplc(含有0.05％nh4oh的水/乙腈)纯化滤液，得到int-19c。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.28-7.41(m,5h),6.63(s,1h),5.11(s,2h),4.85-4.86(m,1h),4.76-4.84(m,1h),3.82-3.88(m,1h),3.54-3.57(m,1h),3.82(s,3h),1.57-1.58(m,6h)。c20h25n3o5质量的计算值：387.2，实测值388.1(m+h)+。
步骤d-中间体化合物int-19d的合成
向int-19c(168mg，0.412mmol)和乙酸(0.1ml)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中加入二氢呋喃-3(2h)-酮(643mg，7.47mmol)。将所得混合物在75℃下加热20小时。过滤混合物，使用制备型rp-hplc(含有0.05％nh4oh的水/乙腈)纯化滤液，得到int-19d。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.36(d,j＝3.2hz,2h),7.29(t,j＝5.6hz,3h),6.66(s,1h),5.25(s,2h),4.48-4.87(m,2h),4.50-4.56(m,1h),3.98-3.99(m,2h),3.81-3.86(m,2h),3.53-3.55(m,2h),3.02(s,3h),1.56-1.89(m,8h)。c24h29n3o6质量的计算值：455.2，实测值456.0(m+h)+。
步骤e-中间体化合物int-19e的合成
向int-19d(2g，4.53mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.055g，0.453mmol)、三乙胺(1.263ml，9.06mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.104ml，9.06mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，使用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化所得残余物，得到int-19e。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.63(d,j＝13.8hz,2h),7.27-7.35(m,3h),6.60-6.65(m,1h),5.45(d,j＝10.8hz,1h),5.21(d,j＝10.8hz,1h),4.61-4.74(m,2h),4.51-4.54(m,1h),3.81-3.98(m,2h),3.71-3.79(m,2h),3.53-3.55(m,2h),3.10(s,3h),1.40-3.08(m,8h),1.39(s,9h)。c29h37n3o8质量的计算值：555.3，实测值556.1(m+h)+。
步骤f-中间体化合物int-19f的合成
向int-19e(1.8g，3.24mmol)的乙酸乙酯(20ml)溶液中加入hcl的乙酸乙酯(4m，1ml)溶液，将混合物在20℃下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，并使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：甲醇＝100：2)纯化所得残余物，得到int-19f。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.26-7.32(m,5h),6.68(s,1h),5.42-5.44(m,1h),5.19-5.28(m,1h),4.52-4.56(m,1h),4.36-4.40(m,1h),3.96-4.04(m,2h),3.62-3.75(m,2h),3.08(s,3h),3.17-3.20(m,2h),1.38(s,9h)。c24h29n3o7质量的计算值：471.2，实测值473.1(m+h)++。
步骤g-中间体化合物int-19g的合成
向int-19f(1.1g，3.333mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入n,n-二异丙基乙胺(5.30ml，30.3mmol)、二甲基亚砜(3.31ml，46.7mmol)和三氧化硫吡啶络合物(4.46g，28.0mmol)，将混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用hcl水溶液(0.5m，10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液真空浓缩，得到int-19g，其无需进一步纯化即可使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.79(s,1h),7.41-7.43(m,1h),7.19-7.23(m,1h),6.79(s,1h),5.55-5.61(m,1h),5.27-5.31(m,1h),3.56-3.59(m,2h),3.00-3.05(m,2h),3.55(s,3h),3.17-3.20(m,2h),1.36(s,9h)。c24h27n3o7质量的计算值：469.2，实测值488.3(m+h3o)+。
步骤h-中间体化合物int-19h的合成
在20℃下，用氢化钠(147mg，3.66mmol)处理三甲基碘化锍(348mg，1.704mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(8ml)溶液。在氮气下将混合物在20℃下搅拌1.5小时。在20℃下，将int-19g(200mg，0.426mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(12ml)溶液滴加到混合物中。在氮气氛下将混合物在20℃下搅拌10分钟，然后在0℃下用水(3ml)稀释。使用制备型rp-hplc直接纯化混合物，得到int-19h。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.30-7.45(m,5h),7.06(s,1h),5.43-5.47(m,1h),5.32(m,2h),3.63-3.99(m,6h),3.10-3.15(m,3h),3.09(s,3h)。c20h21n3o5质量的计算值：383.1，实测值384.1(m+h)+。
步骤i-中间体化合物int-19i的合成
用n-溴代琥珀酰亚胺(58.5mg，0.329mmol)处理int-19h(84mg，0.219mmol)的乙腈(3ml)溶液。将混合物在20℃下搅拌10分钟，然后使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝14：1)直接纯化，得到int-19i。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.42-7.43(m,2h),7.29-7.30(m,3h),5.45-5.49(m,1h),5.35-5.37(m,1h),5.23-5.33(m,1h),3.59-4.08(m,6h),3.63-3.99(m,4h),3.13(s,3h),3.10-3.15(m,3h)。c20h20brn3o5质量的计算值：461.1，463.1；实测值462.1，464.2(m+h)+。
步骤j-中间体化合物int-19j的合成
在18℃下，向int-19i(100mg，0.216mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入氢化钠(26.0mg，0.649mmol)和碘甲烷(307mg，3.163mmol)，将混合物在18℃下搅拌5分钟。加入水(5ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机部分用盐水洗涤并真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(乙酸乙酯：甲醇＝14：1)纯化所得残余物，得到int-19j。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.39-7.42(m,2h),7.26-7.28(m,3h),5.33-5.38(m,1h),5.18-5.23(m,2h),3.52-3.41(m,2h),3.50(s,3h),3.11(s,3h),3.10-3.15(m,3h)。c21h22brn3o5质量的计算值：475.1，477.1，实测值476.1，478.1(m+h)+。
步骤k-中间体化合物int-19k-1a，int-19k-1b，int-19k-2a和int-19k-2b的合成
将int-19j(90mg，0.189mmol)在二甲基亚砜(2ml)和甲醇(2ml)中的溶液用(2,4-二氟代苯基)甲胺(54.1mg，0.378mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.066ml，0.378mmol)和pd(ph3p)4(21.83mg，0.019mmol)处理。将混合物在90℃下在一氧化碳(1atm)下加热3小时。加入乙酸乙酯(10ml)并过滤反应混合物。将滤液用hcl水溶液(0.5m，4ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液真空浓缩。使用制备型硅胶tlc(100％乙酸乙酯)纯化所得残余物，得到int-19k-1(非对映异构体1，在硅胶上的rf较高)和int-19k-2(非对映异构体2，在硅胶上rf较低)。
int-19k-1(非对映异构体1)1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.19-7.62(m,7h),6.83-6.88(m,1h),5.81-5.82(m,1h),5.27-5.31(m,1h),5.13-5.16(m,1h),4.49-4.55(m,2h),3.73-4.05(m,6h),3.55(s,3h),3.04(s,3h),3.09-3.12(m,2h)。c29h28f2n4o6质量的计算值：566.2，实测值567.3(m+h)+。
int-19k-2(非对映异构体2)1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.19-7.66(m,7h),6.86-6.88(m,1h),5.76-5.77(m,1h),5.24-5.27(m,1h),5.13-5.16(m,1h),4.53-4.59(m,2h),3.46-4.02(m,6h),3.35(s,3h),3.04(s,3h),3.05-3.23(m,2h)。c29h28f2n4o6质量的计算值：566.2，实测值567.3(m+h)+。
使用sfc(oj，250mm×30mm，5μm，在sc-co2中的含有0.05％nh4oh的30％甲醇，80ml/min)完成int-19k-1(非对映异构体1)的拆分，得到int-19k-1a(非对映异构体1，对映异构体a)和int-19k-1b(非对映异构体1，对映异构体b)。
使用sfc(oj，250mm×30mm，5μm，在sc-co2中的含有0.05％nh4oh的30％甲醇，80ml/min)完成int-19k-2(非对映异构体2)的拆分，得到int-19k-2a(非对映异构体2，对映异构体a)和int-19k-2b(非对映异构体2，对映异构体b)。
步骤l-化合物37的合成(非对映异构体1，对映异构体a)
向int-19k-1a(非对映异构体1，对映异构体a)(5mg，8.83μmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氯化锂(0.374mg，8.83μmol)。将混合物在80℃加热3小时，冷却至室温并使用制备型rp-hplc直接纯化，得到化合物37。1hnmr(400mhz,cd3od)δ7.40-7.46(m,1h),6.90-6.98(m,2h),5.93(d,j＝4.4hz,1h),4.60-4.68(m,3h),4.32(d,j＝11.6hz,1h),3.84-4.12(m,4h),3.45(s,3h),3.21(s,3h),3.47-3.52(m,1h),3.06-3.14(m,1h)。c22h22f2n4o6质量的计算值：476.2，实测值477.2(m+h)+。
使用实施例19中所描述的方法，替换适当的反应物和/或试剂，制备以下本发明化合物。
实施例20
化合物int-20f的制备
步骤a-化合物int-20a的合成
向在15℃下搅拌的3-羟基吡啶甲酸(340g，2.44mol)的2.8lmeoh溶液中加入h2so4(720g，7.33mol)。用油浴将反应加热至65℃并搅拌2小时。冷却至室温后，通过缓慢加入饱和na2co3水溶液将反应内容物中和至ph＝7。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥。过滤后，将滤液真空浓缩，得到化合物int-20a。粗产物无需进一步纯化即可用于接下来的反应。1hnmr(400mhz,cdc13)δ10.62(s,1h),6.28(d,j＝4.4hz,2h),4.05(s,3h)。
步骤b-化合物int-20b的合成
向在15℃下搅拌的化合物int-20a(50g，327mmol)在h2o(5.0l)中的混合物中加入溴(157g，979mmol)。将混合物在15℃下搅拌5小时。过滤所得混合物，滤饼用水洗涤并真空干燥，得到化合物int-20b。粗产物无需进一步纯化即可用于接下来的反应。1hnmr(400mhz,cdc13)δ11.37(s,1h),7.87(s,1h),4.07(s,3h)。
步骤c-化合物int-20c的合成
向在15℃下搅拌的化合物int-20b(200g，643mmol)的丙酮(4.0l)溶液中加入cs2co3(377g，1.160mol)，然后滴加碘甲烷(274g，1930mmol)。将反应在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温后，过滤。将滤饼用丙酮洗涤，并通过硅胶色谱法纯化，使用石油醚：etoac＝25：1至10：1洗脱，得到化合物int-20c。1hnmr(400mhz,cdc13)δ7.85(s,1h),3.99(s,3h),3.98(s,3h)。
步骤d-化合物int-20d的合成
向在15℃下搅拌的化合物int-20c(350g，1080mmol，1.0当量)的thf(1.8l)溶液中加入h2o(350ml)，然后加入氢氧化锂一水合物(54g，1300mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。真空除去溶剂，得到为黄色固体的化合物int-20d。粗产物无需进一步纯化即可用于接下来的反应。1hmr(400mhz,dmso-d6)δ7.73(s,1h),3.83(s,3h)。
步骤e-化合物int-20e的合成
向在0-5℃下搅拌的化合物int-20d(240g，757mmol)和dmf(1.50l)的溶液中缓慢加入nah(115g，2.88mol，60重量％)。将其在0～5℃下搅拌30分钟，然后加入(4-甲氧基苯基)甲醇(157g，1.14mol)的dmf(1.50l)溶液。将反应在0-5℃下搅拌30分钟，然后温热至15℃并搅拌2小时。通过加入1l饱和nh4cl水溶液淬灭反应，并用4nhcl水溶液酸化至ph＝4-5。用乙酸乙酯萃取所得混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，然后在真空下浓缩，得到化合物int-20e。c15h14nbro5质量的计算值：367.0，实测值389.8(m+na)+。
步骤f-化合物int-20f的合成
向在15℃下搅拌的化合物6(290g，788mmol)和k2co3(272g，1970mmol)在dmf(2.5l)中的混合物中缓慢加入碘甲烷(355g，2360mmol)。将反应在15℃下搅拌12小时。将反应混合物用1.5l水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，然后在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝10：1-2：1洗脱。合并含有产物的级分并在真空下浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚重结晶。过滤收集固体，将固体用石油醚洗涤，真空干燥，得到化合物int-20f。1hmr(400mhz,cdc13):δ7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.16(s,1h),6.95(d,j＝8.8hz,2h),5.10(s,2h),3.95(s,3h),3.91(s,3h),3.84(s,3h)。
实施例21
化合物41的制备
步骤a-化合物int-21a的合成
在25℃下，向化合物int-20f(10g，26.2mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入烯丙基三丁基锡烷(17.33g，52.3mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.512g，1.308mmol)。将溶液脱气并用氮气吹扫三次，将所得混合物在氮气球下在110℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(40ml)淬灭，并用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用石油醚/etoac＝3/1洗脱，得到化合物int-21a。1hmr(400mhz,cdc13)δ:7.33-7.35(m,2h),6.88-6.94(m,3h),5.94-6.04(m,1h),5.13-5.17(m,2h),5.08(s,2h),3.94(s,3h),3.88(s,3h),3.82(s,3h),3.54(d,j＝6.8hz,2h)。c19h21n5o质量的计算值：343.1，实测值344.1(m+h)+。
步骤b-化合物int-21b的合成
将化合物int-21a(6.2g，18.06mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液在-78℃下用o3气体鼓泡15分钟。然后，加入硼氢化钠(1.025g，27.1mmol)并将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(40ml)淬灭，并用乙酸乙酯(40ml×3)萃取。将合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/meoh＝10/1洗脱，得到化合物int-21b。c18h21n6o质量的计算值：347.1，实测值348.1(m+h)+。
步骤c-化合物int-21c的合成
向在25℃下搅拌的化合物int-21b(2.4g，6.91mmol)的thf(35ml)溶液中加入2n甲胺的thf溶液(34.5ml，69.1mmol)。将反应在25℃下搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/meoh＝10/1洗脱，得到化合物int-21c。1hnmr(400mhz,cdc13)δ:7.41(s,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),6.92(m,3h),5.09(s,2h),3.99(t,j＝5.6hz,2h),3.89(s,3h),3.82(s,3h)2.98(t,j＝5.2hz,2h),2.93(t,j＝5.6hz,3h)。c18h22n2o5质量的计算值：346.1，实测值347.0(m+h)+。
步骤d-化合物int-21d的合成
向在0℃下搅拌的化合物int-21c(2.3g，6.64mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入三乙胺(2.78ml，19.92mmol)和甲磺酸酐(1.735g，9.96mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。用水(20ml)淬灭，并用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机相用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/meoh＝10/1洗脱，得到化合物int-21d。1hnmr(400mhz,cdc13)δ:7.64(s,1h),7.34(d,j＝8.4hz,2h),6.92(m,3h),5.10(s,2h),4.65(t,j＝6.0hz,2h),3.92(s,3h),3.82(s,3h)3.12(t,j＝6.0hz,2h),2.97(d,j＝5.2hz,3h),2.89(s,3h)。c19h24n2o7s质量的计算值：424.1，实测值424.9(m+h)+。
步骤e-化合物int-21e的合成
在25℃下，向化合物int-21d(2.1g，4.95mmol)的meoh(25ml)溶液中加入pd/c(0.526g，0.495mmol)。将反应混合物在氢气球下在25℃下搅拌3小时。过滤所得混合物，并将滤液真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/meoh＝10/1洗脱，得到化合物int-21e。1hnmr(400mhz,cdc13)δ:8.31(s,1h),6.40(s,1h),4.49(t,j＝6.0hz,2h),4.14(s,3h),3.10(s,3h),3.04(m,5h)。c11h16n2o6s质量的计算值：304.1，实测值304.9(m+h)+。
步骤f-化合物int-21f的合成
在25℃下，向化合物int-21e(300mg，0.986mmol)的mecn(6ml)溶液中加入碳酸铯(1285mg，3.94mmol)和o-(2,4-二硝基苯基)羟胺(393mg，1.972mmol)。将反应在25℃下搅拌3小时。过滤所得混合物，并通过制备型hplc纯化滤液(柱：watersxselectc18150mm*30mm*5μm；条件：水(0.1％tfa)-acn，开始b0％，结束b20％，梯度时间(min)10，100％b保持时间(min)2，流速(ml/min)25)，得到化合物int-21f。c10h13n3o3质量的计算值：223.1，实测值224.0(m+h)+。
步骤g-化合物int-21g的合成
在25℃下，向化合物int-21f(60mg，0.269mmol)的1,1-二氯乙烷(3ml)溶液中加入二甲氧基甲烷(614mg，8.06mmol)和甲磺酸(155mg，1.613mmol)。在氮气球下将溶液在120℃下搅拌4小时。将混合物真空浓缩，并通过制备型hplc(柱：watersxselectc18150mm*30mm*5μm，条件：水(0.1％tfa)-acn，开始b0％，结束b20％，梯度时间(min)10，100％b保持时间(min)2，流速(ml/min)25)纯化残余物，得到化合物int-21g。c11h13n3o3质量的计算值：235.1，实测值236.1(m+h)+。
步骤h-化合物int-21h的合成
在25℃下，向化合物int-21g(37mg，0.157mmol)的meoh(4ml)溶液中加入nis(70.8mg，0.315mmol)和m-cpba(27.1mg，0.157mmol)。在氮气球下将反应在70℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤混合物，滤液通过制备型hplc纯化(柱：watersxselectc18150mm×30mm×5μm，条件：水(0.1％tfa)-acn，开始b0％，结束b40％，梯度时间(min)10，100％b保持时间(min)2，流速(ml/min)25)，得到为黄色油状物的化合物int-21h。1hnmr(400mhz,cdc13)δ:4.59(s,2h),3.92(s,3h),3.54(m,2h),3.46(m,2h),3.15(s,3h)。c11h12in3o3质量的计算值：361.0，实测值362.0(m+h)+。
步骤i-化合物int-21i的合成
向化合物int-21h(28mg，0.078mmol)的dmso(3ml)溶液中加入(2,4,6-三氟代苯基)甲胺(125mg，0.775mmol)、dipea(0.135ml，0.775mmol)和pd(pph3)4(17.92mg，0.016mmol)。将混合物脱气并用co吹扫三次。将所得混合物在90℃下在一氧化碳气球下搅拌2小时。用水(10ml)淬灭，并用etoac(20ml×3)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/meoh＝10/1洗脱，得到化合物int-21i。1hnmr(400mhz,cdc13)δ:10.82(s,1h),6.59(m,2h),4.54(m,2h),4.34(s,2h),4.00(s,3h),3.97(m,2h),3.32(m,2h),3.12(s,3h)。c19h17f3n4o4质量的计算值：422.1，实测值422.9(m+h)+。
步骤j-化合物41的合成
向在25℃下搅拌的化合物int-21i(18mg，0.043mmol)的acn(2ml)溶液中加入溴化镁(23.54mg，0.128mmol)。将混合物在氮气球下在25℃下搅拌1小时。将反应混合物用meoh(1ml)稀释，并将所得溶液通过制备型hplc纯化(柱：bostongreenods150mm*30mm，5μm，条件：水(0.1％tfa)-can，开始b30％，结束b60％，梯度时间(min)10，100％b保持时间(min)2，流速(ml/min)25)，得到为白色固体的化合物41。1hnmr(400mhz,cdc13)δ:10.75(s,1h),6.65(t,j＝8.0hz,2h),4.62(d,j＝5.6hz,2h),4.46(s,2h),3.95(m,2h),3.41(m,2h),3.18(s,3h)。c18h15f3n4o4质量的计算值：408.1，实测值408.9(m+h)+。
实施例22
化合物42和化合物43的制备
使用实施例21中所描述的方法，在步骤i中用适当的苄胺代替(2,4,6-三氟代苯基)甲胺，制备化合物42和43。
化合物42：1hmr(400mhz,cdc13)δ:10.80(s,1h),7.35(m,1h),6.82(m,2h),4.60(d,j＝4.8hz,2h),4.48(s,2h),3.94(m,2h),3.42(m,2h),3.19(s,3h)。c18h16f2n4o4质量的计算值：390.1，实测值391.0(m+h)+。
化合物43：1hmr(400mhz,cdc13)δ:10.80(s,1h),7.29(m,1h),6.85(m,1h),4.70(d,j＝5.6hz,2h),4.47(s,2h),3.95(m,2h),3.42(m,2h),3.19(s,3h)。c18h15c1f2n4o4的计算值：424.1，实测值425.0(m+h)+。
测定对hiv复制的抑制
该测定可用于评估本发明化合物抑制hiv复制的能力。该测定是动力学测定，其使用报告细胞系(mt4-gag-gfp)来定量每轮复制中感染的新细胞的数量。
在rpmi+10％fbs中以低感染复数(moi)用hiv-1(nl4-3毒株)大量感染mt4-gfp细胞(250000个细胞/ml)，持续24小时。然后将细胞在rpmi+10％fbs中洗涤一次，并重悬于rpmi+0％正常人血清(nhs)中。在echo上将测试化合物在dmso中连续稀释。将感染的mt4-gfp细胞加入到具有透明底部的384孔聚-d-赖氨酸包覆的黑色板中，其中放置了经稀释的测试化合物。将细胞以每孔8000个细胞接种，并将最终的dmso浓度调节至0.4％。然后使用acumenex3在孵育后24和48小时定量感染的细胞(绿色gfp细胞)。使用48小时时感染细胞的数量除以24小时时感染细胞的数量来确定病毒繁殖率(r0)。通过[1-(r-r三联药物(tripledrug))/(rdmso-r三联药物)]*100计算病毒生长抑制百分比。化合物效力ip或ic50可以使用4-参数剂量响应曲线分析来确定。
使用该测定方案测试本发明的示例性化合物，结果显示在下表中。
治疗或预防hiv感染
三环杂环化合物可用于抑制hiv，抑制hiv整合酶，治疗hiv感染和/或降低hiv感染的可能性或hiv感染的症状的严重程度，以及抑制基于细胞的系统中的hiv病毒复制和/或hiv病毒生产。例如，三环杂环化合物可用于在怀疑过去暴露于hiv(通过诸如输血、体液交换、咬伤、意外针刺、或在手术或其他医疗程序中暴露于个体血液的方式)之后治疗hiv感染。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体中的hiv感染的方法，所述方法包括向个体施用有效量的至少一种三环杂环化合物或其药学上可接受的盐或前药。在一个具体实施方案中，所施用的量有效治疗或预防个体中的hiv感染。在另一个具体的实施方案中，施用的量有效抑制个体中的hiv病毒复制和/或病毒产生。在一个实施方案中，hiv感染已发展为aids。
三环杂环化合物还可用于准备和实施抗病毒化合物的筛选试验。例如，三环杂环化合物可用于鉴定具有突变的耐药性hiv细胞系，该细胞系是用于筛选更强效的抗病毒化合物的优异工具。此外，三环杂环化合物可用于建立或确定其他抗病毒药物与hiv整合酶的结合位点。
本发明的组合物和组合可用于治疗患有与任何hiv基因型相关的感染的个体。
组合疗法
在另一个实施方案中，用于治疗或预防hiv感染的本发明方法可以进一步包括施用一种或多种不是三环杂环化合物的另外的治疗剂。
在一个实施方案中，另外的治疗剂是抗病毒剂。
在另一个实施方案中，另外的治疗剂是免疫调节剂，例如免疫抑制剂。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗个体中的病毒感染的方法，该方法包括向个体施用：(i)至少一种三环杂环化合物(其可包括两种或更多种不同的三环杂环化合物)或其药学上可接受的盐或前药，和(ii)至少一种不是三环杂环化合物的另外的治疗剂，其中所施用的量共同有效治疗或预防病毒感染。
当向个体施用本发明的组合疗法时，组合中的治疗剂或包含治疗剂的药物组合物或组合物可以以任何顺序施用，例如顺序施用、同时施用，一起施用、同时施用等。这种组合疗法中各种活性成分的量可以是不同的量(不同的剂量)或相同的量(相同的剂量)。因此，为了非限制性说明的目的，三环杂环化合物和另外的治疗剂可以以固定的量(剂量)存在于单个剂量单位(例如胶囊，片剂等)中。
在一个实施方案中，在另外的治疗剂发挥其预防或治疗作用的期间施用至少一种三环杂环化合物，或反之亦然。
在另一个实施方案中，至少一种三环杂环化合物和另外的治疗剂的施用剂量为当这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量。
在另一个实施方案中，至少一种三环杂环化合物和另外的治疗剂的施用剂量低于当这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量。
在又一个实施方案中，至少一种三环杂环化合物和另外的治疗剂协同作用，并且所施用的剂量低于当这些药剂作为单一疗法用于治疗病毒感染时通常采用的剂量。
在一个实施方案中，至少一种三环杂环化合物和另外的治疗剂存在于同一组合物中。在一个实施方案中，该组合物适合口服施用。在另一个实施方案中，该组合物适用于静脉内施用。在另一个实施方案中，该组合物适用于皮下施用。在另一个实施方案中，该组合物适用于肠胃外施用。
可以使用本发明的组合治疗方法治疗或预防的病毒感染和病毒相关紊乱包括但不限于上面列出的那些。
在一个实施方案中，病毒感染是hiv感染。
在另一个实施方案中，病毒感染是aids。
至少一种三环杂环化合物和另外的治疗剂可以叠加作用或协同作用。协同组合可以允许使用较低剂量的组合疗法的一种或多种药剂和/或较低频率的施用组合疗法的一种或多种药剂。较低剂量或较低频率施用一种或多种药剂可降低治疗毒性而不降低治疗功效。
在一个实施方案中，至少一种三环杂环化合物和另外的治疗剂的施用可以抑制病毒感染对这些药剂的耐药性。
如上所述，本发明还涉及式i化合物与一种或多种抗hiv剂的用途。“抗hiv剂”是直接或间接有效抑制hiv逆转录酶或hiv复制或感染所需的另一种酶，治疗或预防hiv感染，和/或治疗、预防或延迟aids的发病或进展的任何药剂。应理解，抗hiv剂有效治疗或预防hiv感染或aids和/或由其引起或与其相关的疾病或病症，或延迟它们的发作或进展。例如，无论是在暴露前和/或暴露后，本发明的化合物可以与有效量的一种或多种选自hiv抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或用于治疗hiv感染或aids的疫苗的抗hiv剂组合并有效地施用。适合与本发明化合物组合使用的hiv抗病毒剂包括，例如，如下表a中列出的那些：
表a
ei＝进入抑制剂；fi＝融合抑制剂；pi＝蛋白酶抑制剂；nrti＝核苷类逆转录酶抑制剂；ii＝整合酶抑制剂；nnrti＝非核苷类逆转录酶抑制剂。表中列出的一些药物以盐的形式使用；例如，阿巴卡韦硫酸盐，茚地那韦硫酸盐，阿扎那韦硫酸盐，奈非那韦甲磺酸盐。
在一个实施方案中，一种或多种抗hiv药物选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦、地瑞纳韦、阿扎那韦、恩曲他滨、替诺福韦、利匹韦林和洛匹那韦。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与拉米夫定组合使用。
在又一个实施方案中，式(i)的化合物与阿扎那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与地瑞纳韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与利匹韦林组合使用。
在一个实施方案中，式(i)的化合物与拉米夫定和阿巴卡韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与地瑞纳韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与恩曲他滨和替诺福韦组合使用。
在又一个实施方案中，式(i)的化合物与阿扎那韦组合使用。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与利托那韦和洛匹那韦组合使用。
在一个实施方案中，式(i)的化合物与阿巴卡韦和拉米夫定组合使用。
在另一个实施方案中，式(i)的化合物与洛匹那韦和利托那韦组合使用。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(i)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或前药；(ii)药学上可接受的载体；(iii)选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦的一种或多种另外的抗hiv剂，或其药学上可接受的盐或前药，其中组分(i)和(iii)的存在量一起有效用于在有需要的个体中治疗或预防hiv感染或治疗或预防aids或延迟aids的发作或进展。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的个体中治疗或预防hiv感染或治疗或预防aids或延迟aids的发作或进展的方法，所述方法包括向个体施用(i)式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或前药和(ii)选自拉米夫定、阿巴卡韦、利托那韦和洛匹那韦的一种或多种另外的抗hiv剂，或其药学上可接受的盐或前药，其中组分(i)和(ii)的施用量一起有效地用于在有需要的个体中治疗或预防hiv感染，或者治疗或预防aids或延迟aids的发作或进展。
应当理解，本发明化合物与抗hiv剂的组合的范围不限于表a中列出的hiv抗病毒药，但原则上包括与可用于治疗或预防aids的任意药物组合物的任意组合。hiv抗病毒剂和其它药剂通常以本领域所报道的常规剂量范围和方案用于这些组合中，包括，例如，physicians'deskreference,thomsonpdr,thomsonpdr,第57版(2003)，第58版(2004)第59版(2005)等中记载的剂量。这些组合中本发明化合物的剂量范围与上文所描述的一样。
用于治疗或预防hiv感染的本发明组合疗法中使用的其他药剂的剂量和给药方案可由主治临床医师考虑包装说明书中批准的剂量和给药方案；个体的年龄、性别和总体健康状况；以及病毒感染或相关疾病或病症的类型和严重程度后确定。当组合施用时，三环杂环化合物和其他试剂可以同时施用(即，在相同的组合物中或在单独的组合物中一个接一个地施用)或顺序施用。当组合的组分以不同的给药方案给药时(例如，一种组分每天施用一次，另一种组分每六小时施用一次)，或者当药物组合物不同(例如一种是片剂，一种是胶囊)时，这是特别有用的。因此，包含单独剂型的试剂盒是有利的。
组合物和施用
当施用于个体时，三环杂环化合物可以作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用。本发明提供药物组合物，其包含有效量的至少一种三环杂环化合物和药学上可接受的载体。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常与适当的载体材料混合施用，所述载体材料根据预期的施用形式(即口服片剂、胶囊剂(固体填充的，半固体填充的或液体填充的)、用于构建的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等)适当选择并且符合常规的药学实践。例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服施用而言，活性药物组分可与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以包含约0.5至约95％的本发明组合物。片剂，粉剂，扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服施用的固体剂型。
此外，当期望或需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、海藻酸钠，羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中，可提及的用于这些剂型中的有硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。在适当的情况下也可包括甜味剂和调味剂和防腐剂。
液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，并且可包括用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液。
液体形式制剂还可包括用于鼻内施用的溶液。
还包括固体形式的制剂，所述固体形式的制剂旨在在使用前不久被转化为液体形式的制剂，用于口服或肠胃外施用。这些液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
为了制备栓剂，首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并通过搅拌将活性成分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入尺寸适宜的模具中，使其冷却，从而固化。
另外，本发明的组合物可以配制成持续释放形式，以提供任何一种或多种组分或活性成分的速率受控的释放，从而优化治疗效果，即抗病毒活性等。用于持续释放的合适剂型包括含有具有不同崩解速率的层的分层片剂或用活性组分浸渍并成形为片剂形式的控释聚合物基质或含有这种经浸渍或包封的多孔聚合物基质的胶囊。
在一个实施方案中，口服施用一种或多种三环杂环化合物。
在另一个实施方案中，静脉内施用一种或多种三环杂环化合物。
在一个实施方案中，包含至少一种三环杂环化合物的药物制剂是单位剂型形式。在这种形式中，制剂细分为含有有效量的活性成分的单位剂量。
组合物可分别根据常规的混合，制粒或包衣方法制备，并且在一个实施方案中，本发明的组合物可包含按重量或体积计约0.1％至约99％的三环杂环化合物。在各种实施方案中，本发明的组合物在一个实施方案中可包含按重量或体积计约1％至约70％或约5％至约60％的三环杂环化合物。
式i的化合物可以以每天0.001至1000mg/kg哺乳动物(例如人)体重的剂量范围以单剂量或分剂量口服施用。一个剂量范围是每天0.01至500mg/kg体重，以单剂量或分剂量口服。另一剂量范围每天0.1至100mg/kg体重，以单剂量或分剂量口服。对于口服施用，组合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250，300、400和500毫克活性成分的片剂或胶囊剂的形式提供，以根据症状调整用于待治疗个体的剂量。用于任何特定个体的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率，药物组合、特定病症的严重程度以及接受治疗的宿主。
为方便起见，如果需要，可以将总的每日剂量分割并在一天中分批施用。在一个实施方案中，每日剂量一次施用。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时内以两个分剂量施用。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时内以三个分剂量施用。在另一个实施方案中，总的每日剂量在24小时内以四个分剂量施用。
三环杂环化合物的单位剂量可以以不同的频率施用。在一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每日施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每周施用两次。在另一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每周施用一次。在又一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每两周施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每月施用一次。在又一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每两个月施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每3个月施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每6个月施用一次。在另一个实施方案中，单位剂量的三环杂环化合物可以每年施用一次。
三环杂环化合物的施用量和施用频率将根据主治临床医生的判断在考虑诸如个体的年龄、状况和大小以及所治疗的症状的严重程度等因素后调整。本发明的组合物可以进一步包含选自本文上面列出的那些的一种或多种另外的治疗剂。
试剂盒
在一个方面，本发明提供试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种三环杂环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
另一方面，本发明提供了试剂盒，其包含一定量的至少一种三环杂环化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或前药，以及一定量的至少一种上文列出的另外的治疗剂，其中所述两种或更多种活性成分的量产生所需的治疗效果。在一个实施方案中，一种或多种三环杂环化合物和一种或多种另外的治疗剂在同一容器中提供。在一个实施方案中，一种或多种三环杂环化合物和一种或多种另外的治疗剂在单独的容器中提供。
本发明不受实施例中公开的具体实施方案的限制，这些实施例旨在说明本发明的一些方面，并且功能上等同的任何实施方案都在本发明的范围内。实际上，除了本文所示和所述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且旨在落入所附权利要求的范围内。
本文引用了许多参考文献，它们的全部公开内容通过引用并入本文。