发明涉及一种含玻璃酸钠的滴眼液及其制备方法。
背景技术：
：干眼症(DryEye)即角结膜干燥症，是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适或眼表组织病变特征的多种疾病的总称。干眼症在我国的发病率也呈现逐年增长趋势。玻璃酸钠又名透明质酸钠(SodiumHyaluronate，HA-Na)是由鸡冠提取法或微生物发酵法获得的酸性粘多糖大分子，是一种高粘弹性、有极好生物相容性的生物大分子，它能够明显延长泪膜破裂时间，对眼角膜结膜有良好的保护作用。玻璃酸钠是一种大分子粘多糖，在一些物理及化学因素影响下致使分子量降低，不宜在室温下长期保存，同时，也利于细菌生长，制备成滴眼液多次滴用后易被污染长菌。为解决这一问题，或在玻璃酸钠滴眼液中加入抑菌剂，如日本参天制药株式会社开发的多剂量玻璃酸钠滴眼剂，含抑菌剂的0.1％HA-Na5ml；或采用单剂量包装，如日本参天制药株式会社的不含防腐剂的0.1％和0.3％HA-Na0.4ml；或采用特殊的无菌装置，如URSAPHARMArzneimittelGmbH的海露玻璃酸钠滴眼液0.1％HA-Na10ml。含有常用抑菌剂的玻璃酸钠滴眼液，不适于长期使用，因为抑菌剂长期应用能降低角膜结膜上皮细胞生存活性，造成角结膜损伤，并会引发炎症，并不适用于敏感人群；采用单剂量分装或无菌装置的不含抑菌剂的玻璃酸钠滴眼剂，生产成本无疑会大幅增加。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种不使用常规抑菌剂的多剂量玻璃酸钠滴眼液，该滴眼液成分简单，成本较低，稳定性好，刺激性低，效果良好。为解决上述技术问题，本发明公开了一种玻璃酸钠滴眼液，其包含如下的组分：玻璃酸钠0.05-1.0％(w/v)、1,3-丁二醇0.2-1.5％(w/v)及水。优选包含如下的组分：玻璃酸钠0.06-0.5％(w/v)、1,3-丁二醇0.3-0.8％(w/v)及余量的水。更优选包含如下的组分：玻璃酸钠0.1％(w/v)、1,3-丁二醇0.5％(w/v)及余量的水。本发明所公开的玻璃酸钠滴眼液，其还可添加渗透压调节剂，所述渗透压调节剂为氯化钠、甘露醇、甘油中的一种或多种。优选组方为：玻璃酸钠0.1％(w/v)、1,3-丁二醇0.4％(w/v)、甘油0.2％(w/v)及余量的水。本发明所公开的玻璃酸钠滴眼液，可采用如下步骤制备：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇加入用水总量的3/5–4/5搅拌混合后定容至用水总量，得药液；b.将步骤a所得药液经0.22–0.45μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得；1,3-丁二醇的安全性值得肯定，常作为化妆品的保湿剂和溶剂使用，对人的粘膜和皮肤无刺激作用，在保湿方面，由于丁二醇是小分子保湿成份，所以抓水比例很小，本发明研究人员意外发现，1,3-丁二醇与玻璃酸钠在一定的组成比例下配比，很低的浓度即有较好的抑菌作用，并且有利于提升玻璃酸钠的稳定性，不需要再添加稳定剂，即可使玻璃酸钠滴眼液在常温下稳定性良好。因此，本发明所公开的玻璃酸钠滴眼液成分简单，可多剂量分装，稳定性好，刺激性低，效果良好，有一定的市场优势。具体实施方式以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。实施例1处方：物料组成处方配比玻璃酸钠1.0g1,3-丁二醇8.0g水定容至1000ml制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇加入注射用水600ml(温度60-70℃)搅拌混合后加水定容至1000ml，得药液；b.将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得。实施例2处方：物料组成处方配比玻璃酸钠10.0g1,3-丁二醇2.0g水定容至1000ml制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇加入注射用水700ml(温度60-70℃)搅拌混合后加水定容至1000ml，得药液；b.将步骤a所得药液经0.45μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得。实施例3处方：物料组成处方配比玻璃酸钠1.0g1,3-丁二醇5.0g水定容至1000ml制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇加入注射用水650ml(温度60-70℃)搅拌混合后加水定容至1000ml，得药液；b.将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得。实施例4处方：物料组成处方配比玻璃酸钠3.0g1,3-丁二醇3.0g氯化钠1.0g水定容至1000ml制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇、氯化钠加入注射用水650ml(温度60-70℃)搅拌混合后加水定容至1000ml，得药液；b.将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得。实施例5处方：物料组成处方配比玻璃酸钠1.0g1,3-丁二醇2.0g氯化钠4.0g水定容至1000ml制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇、氯化钠加入注射用水650ml(温度60-70℃)搅拌混合后加水定容至1000ml，得药液；b.将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得。实施例6处方：制备方法：a.称取玻璃酸钠、1,3-丁二醇、甘油加入注射用水650ml(温度60-70℃)搅拌混合后加水定容至1000ml，得药液；b.将步骤a所得药液经0.22μm微孔滤膜过滤；c.将步骤b所得药液分装，热压灭菌即得。对比组别采用相同制备方法制备，处方如下对比例1对比例2对比例3玻璃酸钠1.0g1.0g1.0g1,3-丁二醇氯化钠6.0g5.0g甘油6.0g三氯叔丁醇2g水定容至1000ml定容至1000ml定容至1000ml本发明以上实施例所制备的玻璃酸钠滴眼液的分析测试结果如下：(1)以上实施例及对比例所制备的玻璃酸钠滴眼液进行抑菌效力检查(参照《中国药典》2015年版四部通则1121抑菌效力检查法测定)，以上实施例所制备的玻璃酸钠滴眼液抑菌效力均达到A标准，优于对比例，具体结果见表1。表1抑菌效力测定结果(2)实施例1,3,5,6所制备的玻璃酸钠滴眼液与参比制剂1(0.1％HA-Na5ml，日本参天制药株式会社)及参比制剂2(0.1％HA-Na0.4ml，日本参天制药株式会社)及对比例3作为试药，进行了高频次长周期的兔眼刺激性实验，试验方法如下：采用成年新西兰大白兔同体自身对照，每组选用家兔5只，实验前24h内在裂隙灯显微镜下对每只家兔作双眼检查(包括使用荧光素钠检查)，并记录角膜、虹膜及结膜情况。因为滴眼液的使用剂，每次将试药0.1mL滴入左侧眼结膜囊内，右侧用0.9％生理盐水作对照，轻合眼睑10s，每天滴眼12次，每次间隔1h，连续使用30d，在每日给药前以及最后一次给药后的1、2、4、24、48、72h观察眼部情况，并按表2进行眼刺激反应评分，按表2的要求将每个观察时间点每只家兔的眼角膜、虹膜、结膜和分泌物的刺激反应分值相加得总积分，再将同组的积分总和除以观察时间点数，即可得到其眼刺激性反应的平均分值试验结果显示实施例1,3,5,6所制备的玻璃酸钠滴眼液刺激性与参比制剂2相似，优于参比制剂1及对比例3。具体结果见表3。表2眼刺激性评价标准分值评价0～3无刺激性4～8轻度刺激性9～12中度刺激性13～16重度刺激性表3各试药多次给药后眼刺激性结果(3)稳定性结果显示：实施例及对比例样品置于高温40℃，湿度75％条件放置，0、6月进行玻璃酸钠含量和分子量检测，评价其稳定性。以葡萄糖醛酸内酯标示比色测定玻璃酸钠含量；用毛细管E内径为0.6～0.7mm的乌氏粘度计，照粘度测定法测定，求出特性粘度〔n〕，按公式(n)＝0.036M0.78，求出平均分子量。实施例1～6加速条件下放置6个月玻璃酸钠的分子量变化均在10％以内，稳定性皆较好，远优于对比例。具体结果见下表4。表4稳定性试验结果当前第1页1 2 3